JPS584766A - １−（３−ハロ−２−ピリジニル）ピペラジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗うつ剤活性及び抗高血圧剤の鎮静副作用を
阻止する能力を有する新規１−（３−へロー２−ピリジ
ニル）ピペラジン及びその薬学的に許容される塩に関す
るものである。本発明は更にこれら新規化合物を製造す
る方法、新規化合物からなる薬学的組成物、及びうつ病
剤又は抗高血圧剤によって誘起された鎮静をこれら新規
化合物で治療する方法に関するものである。

ピペラジニル化合物は有用な薬理学的性質を有する化合
物のなかにあって特に普遍的なものである。ピペラジニ
ルピラジン（米国特許第４．０８１．５４２号及び４．
０８２．８４４号）ピペラジニルキノキサリン（フラン
ス特許第２、２３６．４９９号）及び２−ピペラジニル
−５（及び／或は６）−置換ピリジン（米国特許第４．
０７８．０６３号）は無食欲誘発性物質として知られて
いる。これらの物質は捷だセロトニンのレヘルに対する
薬理学的影響の故に抗抑制剤活性を有（７ているとも言
われている。

こ＼に於て、本発明は１−（３−ハロー２＝ピリジニル
）ピペラジンを供給するものである。この物質は抗うつ
剤であり、α２−アドレナリン受容体部位を選択的に拮
抗するというこれらの物質の能力の故に、抗高血圧剤の
鎮静作用を阻屯するという活性を有する。

（７） 鎮静の複雑な臨床的な段階は、中枢神経系に於るモノア
ミン類の機能的な欠陥に関係している、という概念は現
在広く受は入れられている。多くの生化学的及び臨床的
な観察は、鎮静的な病気の多くの形能は脳の機能的に重
要な部位に於るアドレナリン活性の低下と関連している
という提案を支持している。例えば、アミトリブチリン
及びイミプラミンなどの古典的な抗うつ剤は、ノルエピ
ネフィリン及び／或はセロトニンのニューロン性の再吸
収全阻止するように働き、それによってモノアミンの神
経伝達剤としての能力を高めると信じられている。

ノルエピネフィリン再吸収遮断剤と選択的なα２−アド
レナリン受容体拮抗剤の組合せは、これらの効果は少々
くとも相加的であるが、本発明のもう１つの見地を形成
している。

神経伝達剤であるノルエピネフィリンに対する後シナプ
シス性対応を媒介するα、−アドレナリン受容体に加え
て、他のアドレナリ（８） ン受容体が交感神経末端又はその近くに存在する。これ
ら後者の受容体α２−アドレナリン受容体は、衝撃によ
って誘起される前シナプシス末端からのノルエピネフィ
リンの放出を抑制することによって、ノルアドレナリン
性の神経伝達を調節する負のフィードバック系の一部を
形成している。α２−アドレナリン受容体の活性化は、
通常神経衝撃によって神経末端から放出されるノルエピ
ネフィリンの量を減少させ、−万（ｔ　２−アドレナリ
ン受容体の拮抗はノルエピネフィリンの放出を増加させ
る。従ってα２−アドレナリン受容体を遮断する分子は
、ノルアドレナリン機能を向上させ、アドレナリン機能
の絶対的又は相対的な欠乏と関係した鎮静全治療するた
めの別の手段を提供する。

生体内に於てノルエピネフィリンの再吸収を阻害する最
小の性質を有するということが報告されている臨床的に
有効な抗うつ剤であるミアンセリンは、α２−アドレナ
リン受容体を遮断する。しかし、ミアンセリンはα１−
又はα２−アドレナリン受容体に対して、何らの重要な
選択性ケ示すことができない。

このことは、ミアンセリンは生体内に於てはα２−受容
体を遮断するのに必要な投葉量とはＹ等しい量でα１−
受容体を遮断するということを示唆している（　Ｃ１ｉ
ｎＣ１１ｎｅｓｃｈ　　等、Ａｒｃｈ、　　Ｉｎｔ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、　２４２　。

５９　（１，９７９）　）。

本発明の化合物はα２−アドレナリン受容体に対して高
等に選択的であり、より非選択的なα、−２α２−拮抗
剤に比較して明確な治療上の利点を有している。α１　
（又は後シナプシス性の）遮断は、α２−遮断によって
開始されるノルアドレナリン性の伝達の増加を妨害する
から、α２−アドレナリン受容体全選択的に拮抗する化
合物はノルアドレナリン性シナプシスに於る神経伝達の
高捷りを誘起する。更に、α、−受容体遮断の性質が減
少した分子、例えば本発明の化合物は、望捷しからざる
副作用である直立性低血圧病を起こすことが少ない（５
ｙｎｄｅｒ　、　Ｐｈａｒｍａｋｏｐｓｙｃｈｉａｔ１
３　、６２　（１９８０）　）。

ある種の抗高血圧剤によっておこる鎮静の限られた副作
用は、前シナプシス性のＣ２−アドレナリン受容体の刺
激と関連していると信じられている。しかし、これら血
圧低下剤による血圧の低下は、これらの受容体に関連し
ておらず、むしろ後シナプシス性のアドレナリン受容体
に関連している（　Ｂｉｒｃｈ　％　。

Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　６８　、１０７
　Ｐ　（１９７９）　）。

選択的なＣ２−受容体の拮抗剤は、ある種の血圧降下剤
によって誘起される鎮静の逆の作用を減少させるのに有
用なはずである。例えば、選択的なＣ２−受容体の遮断
剤、ヨヒンビンはクロニジンによって起る鎮静（Ｄｒｅ
ｗ等、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　６７　
、１３３　（１９７９））及びねずみに於るメチルドー
パの運動性の鎮静効果（Ｃ１ｉｎＣ１１ｎｅｓｃｈ等、
　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、、２４４．２３
１（１９８０）　）（１１） を拮抗する。更に、ヨヒンビンは人間に於るクロニジン
によって誘起される鎮静を減少させることが報告されて
いる（　Ａｕｔｒｅｔ等。

Ｅｕｒ、　　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　　１２　、　３１９（１９７７））。

本発明の化合物は、Ｃ２−アドレナリン受容体に対して
高度に選択的であり、血圧降下作用に影響するととなく
抗高血圧剤の鎮静効果を効率的に減少させる。

本発明は１−（３−ハロー２−ピリジニル）ピペラジン
又はその薬学的に許容される塩に関するものである。こ
こに言うハロとは塩素。

臭素、又は弗素、特に弗素のことである。

本発明の範囲内に入る薬学的に許容される塩には、薬学
的に許容される酸−付加塩が含腫れる。これらの酸−付
加塩の調製に有用な酸には、なかんずく、ハロゲン化水
素酸（例えば塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリ
ン酸等の無機酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、ク
エン酸、酢酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、サ
リチル酸、コハク酸、（１２） テオフィリン、８−クロロテオフィリン、ｐ−アミノＩ
安息香酸、ｐ−アセトアミド安息香酸、メタンスルホン
酸又はエタンジスルホン酸等の有機酸が含まれる。

本発明の新規化合物は弐Ｉの２−Ｙ−３−ハローピリジ
ンと式ＩＴのピペラジンとの反応によって調製される。

反応順序は次の通りである： ■ Ｉ　　　　　　ｎ　　　　　　　　　ｌｌ１１■ 式中、Ｙはハロゲン、特に塩素、メタンスルホニルオキ
シ等のＣ１−、アルキルスルホニルオキシ；又はベンゼ
ンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシ等の
アリールスルホニルオキシ；メタンスルホニルオキシ等
のＣ１−、アルキルスルホニルオキシ：ベンゼンスルホ
ニル又はトルエンスルホニル等のベンゼノイド　アリー
ルスルホニルであり、Ｒ１は−Ｈ又は−Ｃ−Ｒ’である
。Ｒ′は水素、１ Ｃ，−Ｓアルキル、フェニル、トリル、キシリル等のベ
ンゼノイドアリール、ｃ、　　３　アルコオキシ、フェ
ノキシ、トリルオキシ、キシリルオキシ等のベンゼノイ
ドアリールオキシ又は−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２及びＲ３は独
立して水素又はｃ、　−３アルキルであり、或はＲ２と
Ｒ３が共同してテトラメチレン、ペンタメチレン又は−
（ＣＨ２）２０　（ＣＨ２）２−を形成する）である。

工程Ａははソ室温から約２００℃までの範囲の温度で、
好１しくけ不活性雰囲気下、例えばＮ２、Ｈｅ又はＡｒ
、に於て、多量の式■の所望する化合物が得られる捷で
、典型的には約０，２５から約５日間、好ましくは約０
．５から約３日間の期間遂行する。

この反応は溶媒の存在しない条件下、或はＣ２−５アル
カノール、好脣しくけブタノール、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の不活
性な有機溶媒の存在下で行なう。

工程Ｂに対しては、酸性又は塩基性の加水分解条件を用
いる。塩基性加水分解には、ＫＯＨやＮ　ａ　ＯＨなど
のアルカリ金属水酸化物が好捷しい。最良の結果を得る
ためには少なくとも２モル当量の塩基が必要であるが、
２−１０当量の過剰量が好ましい。溶媒はＮ２０を使用
することが可能であるが、メタノール、エタノール、エ
チレングリコール又はＤＭＦ等の水と混和する補助溶媒
を添加することも可能である。加水分解は約室温から約
２００℃の範囲の温度に於て、好寸しくはＮ２、Ｈｅ又
はＡｒ等の不活性雰囲気下、典型的には約１時間から約
２日間、好ましくは約３時間から１日間行なう。

酸加水分解には、稀釈した又は濃厚な水性（１５） の鉱酸、例えばＨＣｌ又はＨＢｒ、又は稀釈した又は濃
厚な硫酸が好捷しい。エタノール、酢酸、エチレングリ
コール等の水と混和する有機溶媒を添加することが可能
である。反応温度は約室温から約１５０℃の範囲にわた
り、不活性な雰囲気が好ましい。約１時間から２日間の
反応時間が要求されるが、好ましいのは３時間から１日
間である。

他の１つの方法は、ピペラジン窒素からのＮ−アルキル
、アルケニル又はアルアルキル基の除去からなっている
。これらの基はエーテル、クロロホルム、トルエン又は
ベンゼン等の無水の非プロトン性の溶媒中、０℃から溶
媒の沸点までの間の温度に於て、１当量のシアトゲン　
プロミド、カルボアルコオキシハライド、カルボハロア
ルコオキシハライド、カルボアルケノキシ　ハライド、
カルボアリールオキシ　ハライド又はカルボアリールア
ルコオキシ　ハライドとの反応によって除去され、構造
■ （１６） ■ の化合物を与える。

式中、Ｒ２は−ＣＮ又は−Ｃ−ＯＲ３であり、１ Ｒ３はＣ１−３アルキル、ハロｃ１−３　　アルキル、
ビニル又は１−プロペニル等のＣ２−、アルケニル、フ
ェニル等のベンゼノイド　アリール、又はフェニル−Ｃ
１−３アルキル等のベンゼノイドアリールＣ８−３アル
キルである。

これらの基Ｒ２は、次いで置換基−Ｃ−Ｒ’１ の加水分解について記述したのと同様の酸又はアルカリ
加水分解によって除去される。

カルバメートｖ１のうちのあるものは他の方法によって
２級アミンに変換される。例えばβ、β、β−トリクロ
ロエチル　カルバメート（Ｃα３ＣＨ２ｏＣ−Ｎ′）は
ｃｌ−３アルカノ＼ −ル又は水性の酢酸中、過剰の亜鉛末と加熱することに
よって２級アミンに変換される。

アルケニル　カルバメート（例えば ）Ｉ ＣＨ２＝ＣＨ−ＱＣ−Ｎぐ）はＣ１−３アルカノール中
の無水のＩ（α、又は酢酸中のＨＢｒ、又は酢酸水中の
Ｈｇ（ＯＡｃ）２で処理するととにより除去される。

好ましい脱アルキル方法は、３級アミンをエーテル、Ｃ
■（Ｃ３又はトルエン等の無水の非プロトン性の溶媒中
、約０°から約５０℃に於て１−３日間ホスゲン（ＣＯ
偽）と反応させ次いで激しく攪拌しながら約２５℃から
約１０′０℃に於て過剰の水を加え、■−１２時間処理
する。

０−Ｃ−α １ＣＨ２０ ７Ｎ　ＣＨ３→、−Ｎ　ＣＨ３→７Ｎ　ＣＣ／！　　→
　、−’ＮＨＨα十ｃｏ２」＝α−十ＣＨ３α Ｎ−ベンジル誘導体の場合、アルアルキル化は」二連し
たすべての方法、及びＰｄ、Ｐｔ。

ＰｔＯ２又はラネーニッケル触媒を用い、約１気圧から
約５０気圧のもとて３時間ないし１日間、アルコール、
酢酸又はＩ（２０等の溶媒中水素添加することによって
除去することが可能である。

他のもう１つの方法は以下に記すとおシであり、ピリジ
ン−Ｎ−オキシドの還元からなっている。

適した還元剤はスズ、亜鉛、几又は無機又は有機の酸中
の２酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、亜砒酸ナトリ
ウム、蓚酸第１鉄−粒状化した鉛、及びパラジウム炭素
、ラネーニッケル等を用いた触媒的水素添加である。

適した溶媒には、水、酢酸、低級アルコール（１９） 等の極性の溶媒が含まれる。反応は約Ｏ℃から約１５０
℃で行々う。

もう１つの方法は以下のようなピペラジン環の形成から
なるものである。

式中、Ｘは同−又は異なるものであって、ハロゲン、ト
シルオキシ、メシルオキシ、又はトリアルキルアンモニ
ウム等の置換され得る基である。一般に」−述の反応は
、反応試薬を水、ジメチルホルムアミド、アルコール等
の極性溶媒中、約０℃から約２５０℃に加熱することに
よって進行する。

患者に於てα２−アドレナリン受容体を選択的に拮抗す
るというこの新規の方法では、新規化合物又は薬学的に
許容されるその塩を、１日当り体重ｌ　Ｋ９について約
０．０１ないし約２０　ｍｇ、好ましくは１日当り体重
Ｉ　Ｋｇについ（２０） て約０．１から約ｌ　Ｑ　ｍｇの範囲の量分１回投与又
は２ないし４回に分けて投与する。

これらの投薬は抗高血圧治療によってひきおこされる抑
制又は鎮静を治療するうえで有用である。

ノルエピネフィリン内吸収遮断剤の抗鎮静剤と併用する
場合、各々の薬剤の投与量を半分にすることが推奨され
る。

上述した投与の場合、本発明の化合物又はその薬学的に
許容される塩は、経口、腹腔、皮下、静脈又は筋肉内投
与する。」二連の薬剤は経口的に、例えば錠剤、トロー
チ、カプセル、大丸薬、懸濁液、シロップ、ウェハー、
チューインガム又は当業界に於て認められている方法に
よって調製されたもの、で投与するのが好寸しい。その
ような治療上有用な組成物又は調製物中の活性化合物の
量は、適当な投与量が得られるように調製する。

実施例１゜ ■−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピペラジン２塩
酸塩 ４、０　ｍｌのｎ−ブタノール中の２−クロロ−３−フ
ルオロピリジン（５００ｗｒｙ、４．２５ミリモル）と
無水ピペラジン（３，６６ｆ、４２．５ミリモル）の溶
′ｇｇ、ヲ攪拌しながら１８時間攪拌する。真空中で濃
縮乾固した後、残渣’Ｔｈトルエンと稀カセイソーダ溶
液（５％Ｗ／Ｖ　）の間で分配する。トルエン相を飽和
食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して０．６
５　ｆの油とする。この油、をエタノール性塩化水素で
処理し、粗物質を最少量のメタノール：エタノール（１
：１）混液に溶かし、酢酸エチルを加えて濁りを生じさ
せることによって結晶化し、０．３８９（３５％収率）
の生成物、融点２０３−２１０℃ケ得る。

計算値：　ＣａＨＨＦＮ３　・２Ｈα：Ｃ，４２，５３
；Ｈ，５，５５；Ｎ、　１６．５３実測値　Ｃ，４２，
１６：　Ｈ，５，６４；　Ｎ、　１６．３９実施例１に
記載したのと実質的に同じ方法により、そこで使用した
２−クロロ−３−フルオロピリジンの代りに等モル量の
３−ブロモ−２−クロロピリジン又は２，３−ジクロロ
ピリジンを使用することによってそれぞれ１−（３−フ
ロモー２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩、融点１８０℃
（分角イ）及び１−（３−クロロ−２−ピリジル）ピペ
ラジン塩酸塩、融点１４２−１４４℃が 生産される。

実施例２ ｌ−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピ段階Ａ：　　
１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−４−カルボ゛
エトキシ　ピペ ラジンの調製 ６０フｎｌのｎ−ブタノール中の２−クロロ−３−フル
オロピリジン（６５０ｎｒｇ、５．０６ミリモル）とエ
チルＮ−ピペラジノ力ルポキシレート（］、、　６　］
グ、１０，２ミリモル）溶液を窒素下で攪拌しながら１
８時間還流する。減圧下で濃縮乾固した後、残渣を酢酸
エチル及（２３） び水の混液に溶かす。酢酸エチル相を再び水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し沢過し、濃縮する。１−（３
−フルオロ−２−ピリジニル）ピペラジンのＮ−カルボ
エトキシ誘導体を更にシリカゲル６０（２３０−４，０
０メツシユ）のクロマトグラフィーによって精製する。

段階Ｂ：　　１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピ
ペラジン　２塩酸塩の調製 ５０ｍ７！の６Ｎ塩酸中の１−（３−フルオロ−２−ピ
リジニル）−４−カルボエトキシピペラジン溶液をＮ２
下で６時間攪拌しながら還流する。残渣をエタノール−
酢酸エチルから再結晶化すると１−（３−フルオロ−２
＝ピリジニル）ピペラジン　２塩酸塩が得られる。

実施例３゜ ■−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピペラジン　マ
レイン酸水素塩 段階Ａ：　　１−（３−フルオロ−２−ピリジ（２４） ニル）−４−ホルミルピペラジン の調製 ４０　ｍ１２のｎ−ブタノール中の２−クロロ−３−フ
ルオロピリジン（５００ｍｇ、４．２５ミリモル）と１
−ピペラジン　カルボキサアルデヒド（９７０渭グ、８
．５０ミリモル）の溶液を攪拌しながら窒素下で１８時
間攪拌する。

真空中で濃縮乾固した後、残渣をトルエンと水の間で分
配する。トルエン抽出物を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮して油とする。このＮ−ホル
ミル誘導体をシリカゲル６０（２３０−４，００メツシ
ユ）のクロマトグラフィーに」二って精製する。

段階Ｂ：　　１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピ
ペラジン　マレイン酸水素 塩の調製 １０チの水酸化ナトリウム溶液１２ｍ１ｆ含有する５０
ｍｅのエタノール中の１−（３−フルオロ−２−ピリジ
ニル）−４−ホルミルピペラジン溶液を攪拌しながら、
窒素下で１０時間還流する。減圧下、４．０−４−５℃
に於て大部分のエタノールを除去した後、有機生成物ヲ
トルエンで抽出する。このトルエン抽出物を飽和食塩水
で洗い、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ｒ過（〜、濃
縮して油とする。この油をエタノールに溶かし、当量の
マレイン酸で処理し、酢酸エチルを添加すると１−（３
−フルオロ−２−ピリジニル）ピペラジンのマレイン酸
水素塩が沈殿する。

１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピペラジン　　
マレイン酸水素塩は融点１６５−１６６℃を有する。

実施例４ ■−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピペラジン　マ
レイン酸水素塩 段階Ａ　　Ｉ−メチル−４−（３−フルオロ−２−ピリ
ジニル）ピペラジンの調 製 ５０ｍ１のｎ−ブタノール中の２−クロロ−３−フルオ
ロピリジン（１，Ｏｙ、８．５ミリモル）及びＮ−メチ
ルビペラジンの溶液全１８時間攪拌しながら還流する。

減圧下、５０℃で濃縮した後、残渣をエチルエーテルと
５．０％ＮａＯＨ溶液間で分配する。酢酸エチル相を飽
和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、沢過し、減圧
下で濃縮する。油状の生成物をメタノール中のフマール
酸で処理し、エチルエーテルで沈殿させることによりフ
マール酸水素塩、融点１４．８−ｔ　４．９℃に変換す
る。

段階Ｂ：　　］−（］３−フルオロー２−ピリジニルピ
ペラジン　マレイン酸水素 塩 ２５ｍ１のトルエン中の１−メチル−４−（３−フルオ
ロ−２−ピリジニル）ピペラジン（０，９８Ｓ’、５．
０ミリモル）溶液を水浴で冷却しながら、これにトルエ
ン中の１２．５％溶液のホスゲン３９６７を加える。５
−１０℃で、１時間攪拌した後、この混合液を２〇−２
５℃にもどし、この温度に３日間保つ。次いで１０’ｍ
ｌの水を加え、混合液を激しく５０℃（２７） で６時間攪拌する。水相を除去し、１０係ＮａＯＨ溶液
で塩基性にし、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル抽出物を飽和Ｎａ（！−Ｈ２０溶液で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、１過し、濃縮して油とする。こ
の油をエタノールに溶かし、当量のマレイン酸で処理し
、酢酸エチルを加えるとマレイン酸水素塩が沈殿する。

実施例５゜ １−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピペラジン　２
塩酸塩 段階Ａ：　１−ベンジル−４−（３−フルオロ−２−ピ
リジニル）ピペラジン ２塩酸塩の調製 ５０ｍ１のｎ−ブタノール中の２−クロロ−３−フルオ
ロピリジン（１，Ｏｆ、８．０５ミリモル）とＮ−ペン
シルピペラジン（３，Ｏｆ、１７ミリモル）の溶液を攪
拌しながら２４時間還流する。減圧下、５０℃で濃縮後
、残渣を酢酸エチル及び５チの水酸化ナトリウム溶（２
８） 液間で分配する。Ｉ・ルエン相を飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、沢過し、濃縮して油とする
。この油をエタノール性塩化水素で処理し、エタノール
−酢酸エチル混液から再結晶化すると１−ベンジル−４
−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピペラジンの２塩
酸塩が？４７られる。

段階Ｂ：　　１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピ
ペラジン　２塩酸塩の調製 ２０　ｍｅの氷酢酸中の１−ベンジル−４＝（３−フル
オロ−２−ピリジニル）ピペラジン　２塩酸塩（５００
ｙｎｇ、１．８ミリモル）溶液を、２気圧の水素雰囲気
中１００■の酸化白金触媒と共に５０℃で振とうし、１
当量の水素が吸収される寸で反応を行なう。触媒をｒ去
し、ｆ”　Ｋ１．　ｋ減圧下で濃縮する。残渣をエタノ
ール−酢酸エチル混液がら再結晶化すると１−（３−フ
ルオロ−２−ピリジニル）ピペラジンの２塩酸塩が得ら
れる。

実施例６゜ １−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピペラジン　２
塩酸塩 段階Ａ　　２−クロロ−３−フルオロピリジン　Ｎ−オ
キシドの調製 ７０−の氷酢酸中の２−クロロ−３−フルオロピリジン
（１１，８ｆｔ’、０．１０モル）と１１、４　ｍｌＶ
の３０係過酸化水素の混合物を７５℃で４時間攪拌する
。更に３０％の過酸化水素、３Ｘ５ｍｌ！’１ｉ＝２４
時間にわたって添加し、次いで３ゴの飽和亜硫酸ナトリ
ウム溶液を加える。この反応混合液を減圧下、５５−６
０℃に於て約２５ｍ７！に濃縮し、３０ｔｎｌの水でう
すめ、炭酸カリウムで塩基性にする。粗Ｎ−オキシドを
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沢
過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフ
ィー（２７０ＭｅＯＨ−９８％　ＣＨα３　（Ｖ／ｖ）
　　混液）によって２−クロロ−３−フルオロピリジン
Ｎ−オキシドが液体として得られる。

段階Ｂ：　　２−（１−ピペラジニル）−３−フルオロ
ピリジン　Ｎ−オキシド １５　ｍｅのｎ−ブタノール中の２−クロロ−３−フル
オロピリジン　Ｎ−オキシド（４，００ｍｑ、３．０ミ
リモル）及びピペラジン（１，３ｆ。

１５ミリモル）の溶液を攪拌しながら２０時間還流する
。減圧下、５５　６０℃で濃縮後残置ヲシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、５０襲のメタノール−塩化メ
チレン混合溶媒によって粗Ｎ−オキシドを溶出する。適
当な溶出区分ヲ儂縮すると油状残渣の表題化合物が得ら
れる。

段階Ｃ：　　Ｉ−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピ
ペラジン　２塩酸塩の調製 １０ゴの氷酢酸中の３−フルオロ−２−ピペラジニル　
ピリジン　Ｎ−オキシド溶液を約８５℃に加温し、無水
塩化水素ガスを飽和させ、２酸化硫黄を少しずつ流しな
がら１時間処理する。減圧下で酢酸を除去し、残渣をエ
タノール−酢酸エチル混液から結晶化させて表題化合物
を得る。

（３１） 実施例７゜ １−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピペラジン　マ
レイン酸水素塩 段階Ａ：　　２−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノヨー３−フルオ ロピリジンの調製 ５０ｍｅのｎ−ブタノール中の２−クロロ−３−フルオ
ロピリジン（ｉ、　ｏ　ｙ、８．５ミリモル）及びジェ
タノールアミン（２，１ｆ、２０ミリモル）の溶ＷＬを
窒素下で攪拌しながら２０時間還流する。減圧下、約５
０℃で大部分のｎ−ブタノールを除去した後、残渣を酢
酸エチルと５係の水酸化ナトリウム溶液の間で分配する
。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ｐ過し、濃縮する。残渣をシリカゲル６０
（２３０−４００メツシユ）のクロマトグラフィーで精
製すると２−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノヨー３−フルオロピリジンが得られる。

（３２） 段階Ｂ：　　２−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノコ−３−フルオロピ リジン塩酸塩 段階へのジオール生成物（８００ｙ７ｇ、４．０ミリモ
ル）ヲ、水浴によって約５℃に冷却しｆＡ　１０　ｍｌ
の塩化チオニルに加える。この溶液を約２０℃にもどし
、次いで６時間還流しながら攪拌する。未反応の塩化チ
オニルを減圧下、約４５℃で除去する。１０　ｍｌのト
ルエンを加え、次いで約５０℃に於て減圧下で濃縮する
。この工程を更に２回繰り返し、残った２塩化物塩酸塩
から未反応の塩化チオニルを完全に除去する。

段階Ｃ：　　１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピ
ペラジン　マレイン酸水素 塩 段階Ｂからの粗２塩化物塩酸塩残渣を５０−の無水エタ
ノールに溶かし、無水アンモニアを２０℃で飽和させ、
密封容器巾約１００℃で２０時間加熱する。約４０−４
５℃で減圧上濃縮した後、生成物をトルエンで抽出する
。このトルエン抽出物を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ｒ過して濃縮し油とする。この油を
シリカゲル６０　（２３０−４００メツシユ）のクロマ
トグラフィーにかけ、アンモニアを飽和させた５％メタ
ノール−９５裂クロロホルム混液で溶出し、エタノール
−酢酸エチル中で１当量のマレイン酸によりマレイン酸
水素塩に変換する。

実施例８゜ ■−（３−へロー２−ピリジル）ピペラジン及び関連化
合物のアドレナリン受容体へのα、−及びα２−アドレ
ナリン受容体結合は、■−（３−ハロー２−ピリジル）
ピペラジン及び表■に示した他の構造的に関連した数種
の化合物について決定した。

α、−アドレナリン受容体への結合の程度は、Ｇｒｅｅ
ｎｇｒａｓｓ及びＢｒｅｍｎｅｒ　、　Ｅｕｒ、　Ｊ。

決定し、表１中でＫ　ｉ　　と１〜で表しである。

Ｋ１　は子牛の大脳皮質に於ける〔３Ｈ〕　プラゾシン
結合部位に対する各化合物の親和性を表している。

α２−アドレナリン受容体への結合はＬｙｏｎ及びＲａ
ｎｄａｌｌ　、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　２６　
、１１２１（１９８０）　　の方法によって決定し、同
様に表ＩのＫｉ　　として表しである１、この値は子牛
の大脳皮質に於けるｒ”’ｒｒ）クロニジン結合部位に
対する各化合物の親和性を示している。

表１ ｌ−（３−ハロー２−ピリジル）ピペラジン及び関連化
合物のアドレナリン受容体部位へアドレナリン結合 １　　　３−Ｆ　　　Ｈ７，６５０００６５８２３−α
　　Ｈ７，８２０００２５６ ３３−Ｂｒ　　　Ｈ１１１７００１５５４、３−Ｔ　　
　　Ｈ２６１５００５８５ａ）３−Ｂｒ　　−ＣＨ３３
，１２００６５６ｂ）　　６−（Ｊ！Ｈ１８５００２６
７・）　　　ＨＨ３５２９００８３ ８ｄ）５−Ｑ！　　　Ｈｉ、０００　　　−　　　−９
ｄ＞　　６−Ｃ１４Ｈ１２７２４００１，９１０３−Ｃ
１４Ｈ１６０２６０００１６３ａ）Ａｎｎ、Ｐｈａｒｍ
、ｆｒａｎｃ、３２，５６９　　（１９７４）ｂ）米国
特許第４，０７８，０６３ ｃ）　　　　　　　　　３，７７３，９５１ｄ）　　　
　　　　　　４，０８２，８４４（３６） 試験した化合物のうち、本発明の化合物（１，２及び３
　）　ｉｌ：、化合物５を除き明らかにα２−アドレナ
リン受容体に対し最も強い親和性を示し、α、−アドレ
ナリン受容体に対しては最も弱い親和性（最高のＫｉ）
’（ｉ７示した。従ってこれら本発明の化合物は他の試
験した化合物に比較して最大の選択性又は最大のＫｉ、
　／　Ｋｉ（ｆ　　比を有している。

実施例９ 澱粉　　　　　　　　８７ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　７活性酸分
、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを一緒に混合する
。この混合物を用いて適当な大きさの硬殻カプセルヲ満
し、カプセルの全重量が１００　ｍｇと々るようにする
。

実施例１０ ノルエピネフィリン再吸収遮断剤全含有しアミトリブチ
リン塩酸塩　　　　　　　　　１５澱粉　　　　　　　
　７５ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　７活性酸
分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを一緒に混合す
る。この混合物を用いて適当な大きさの硬殻カプセルを
満し、カプセルの全重量が１００　ｍｇとなるようにす
る。

実施例１１゜ メチルドーパ　　　　　　　　　　　　２５０澱粉　　
　　　　　　２１９ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２５活性成
分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを一緒に混合す
る。この混合物を用いて適当な大きさの硬殻カプセルを
満し、カプセルの全重量が５００７ｎＱとなるようにす
る。

出願人　　　メルク　エンド　カムパニーインコーポレ
ーテツド （３９） 手続補正書 昭和５７年　８月１５１１ 特許庁長官若杉和夫　殿 １．１印−の表示昭和５７年　特許願第８８１７１　　
号２　発明の名称 １−（３−ハロー２−ピリジニル）ピペラジン３　補正
をする者 氏　名　メルク　エンド　カムパ＝−インコーポレーテ
ツド（名称） ４、代理人 ５・　補正の対象　　明細Ｊ１の１−発明の詳細な説明
」の４１ｕ＆　補正の内容　別紙のとおり （１］明細店第３５頁第１２行目の 「２−ピリジル」を 「２−ピリジニル」と訂正する。

（２）同上第６６頁第３〜１１行目記載の表１のアドレ
ナリン結合Ｋｉ（ｎＭ）を下記の通り訂正する。

８．３　　２３００　　　　２７７ ７．９　　　１８００　　　　２２８ １１　　　　　　１４８（］　　　　　　　　１３５４
２　　　１６００　　　　３８ ２．９　　　１６０　　　　５５ １８　　　　５．００　　　　２６ ３７　　　　　　２４００　　　　　　　　６５１０Ｄ
Ｄ　　　　　　　　　−−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　２−Ｙ−３−ハロピリジン（Ｙはハロゲン、Ｃｌ
   −５フルキルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオ
   キシ又はトルエンスルホニルオキシである）をピペラジ
   ンで処理することからなる１−（３−ハロー２−ピリジ
   ニル）ピペラジンの製造方法（ハロは塩素、臭素又は弗
   素である）。 ２　ハロが弗素であり、Ｙが塩素である特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ■ の３−ハロピリジン（式中、Ｙは弗素、塩素、　臭素、
   　沃素、　Ｃｌ−５フルキルスルホニルオキシ、又はベ
   ンゼノイド　アリ゛−ルスル（１）−Ａ７（ ホニルである）の構造式 ｂ）構造式 〔式中、Ｒ１は水素、Ｃ８−、アルキル、ベンゼノイド
   アリール、Ｃ１−５アルコオキシ、ベンゼノイド　アリ
   ールオキシ、又は 又はＣ３−３アルキルであり、又はＲ２及びＲ３は共同
   してテトラメチレン、ペンタメチレン又は−（ＣＨ２）
   ２０　（ＣＨ２）２−を形成する）である〕の化合物の
   酸又は塩基による処理、 Ｃ）構造式 ％式％（２） の化合物（式中、Ｒ２は−ＣＮ　又は −Ｃ−ＯＲ３であり、Ｒ３けハローＣ３−、アル１ キル、ｃ、、　　４　アルケニル又ｄ、ベンゼノイドア
   リールＣ４−、アルキルである）の酸又は塩基による処
   理、 ｄ）Ｒ″がＣＣｌ、ＣＩ■２−　である化合物のＣ１−
   ３アルカノール又は水性酢酸中に於る熱及び亜鉛による
   処理、 ｅ）Ｒ３がＣ２−４アルケニルである化合物のｃ、−３
   フルカノール又は酢酸中に於る無水ハロゲン化水素によ
   る処理、又は水性酢酸中の　　Ｏによる処理、 １ １−Ｉｇ　（ＯＣＣＨ３）２ ｆ）構造式 ｇ）構造式 の化合物の水素添加触媒存在下に於る水素による処理、 ｈ）構造式 の化合物の還元剤による処理、 １）構造式 の化合物のアンモニアによる処理（式中、Ｘ基は同−又
   は異なるものであり、Ｘはハロ、トシルオキシ、メシル
   オキシ又はトリアルキルアンモニウムである）からなる
   ことを特徴とする構造式 （式中、ハロは」篇素、臭素、又は弗素である。）の１
   −　（３−ハロー２−ピリジニル）ピペラジンの製造方
   法。 ４、　ハロが弗素である特許請求の範囲第３項記載の方
   法。 ５　ハロが塩素、臭素又に１弗素である化合物１−（３
   −ハロー２−ピリジニル）ピペラジン又はその薬学的に
   ＩＹ１容される塩。 ６．１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピペラジン
   又はその薬学的に許容される塩である特許請求の範囲第
   ５項記載の化合物。 ７、　薬学的な担体及び抗うつ剤としての有効量の１−
   （３−ハロー２−ピリジニル）ピペラジン又はその薬学
   的に許容される塩からなる抗うつ薬学的処方物。 ８、化合物が１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピ
   ペラジン又はその薬学的に許容される担体である特許請
   求の範囲第７項記載の処方物。 ９、薬学的な相体、ノルエピネフィリンの再吸収を阻止
   することによって作用する抗うつ剤の有効量及び１−（
   ３−ハロー２−ピリジニル）ピペラジン又はその薬学的
   に許容される塩の抗うつ的な有効量からなる抗うつ的な
   薬学的処方物。 １０、　　化合物が１−（３−フルオロ−２−ピリジニ
   ル）ピペラジン又はその薬学的に許容される塩である特
   許請求の範囲第９項記載の抗うつ的処方物。