JPS5828280B2 - ステロイドユウドウタイノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は近年医薬として注目されてきた１α位に水酸基
を有する活性型のビタミンＤ類、例えばｌα−ヒドロキ
シコレカルシフェロール、１α・２５−ジヒドロキシコ
レカルシフェロール、１α・２４−ジヒドロキシコレカ
ルシフェロール等の合成中間体として重要である１ ・
４・６−トリエン３−オンステロイド類の新規かつ有用
な製造方法に関する。

従来、種々活性型ビタミンＤ類、特に側鎖に水酸基を有
する活性型ビタミンＤ類を製造するための出発物質とし
ては、コレステロール、フコステロール等が知られてい
る。

しかしながら、フコステロールは１α・２４−ジヒドロ
キシコレカルシフェロール等の原料としては有用である
にもかかわらず、その製造はすべて植物からの抽出とい
う方法に依存しており、原料としての入手が極めて困難
で工業生産上好ましくない。

また、コレスタ−ルヲ用いて１α・２５−ジヒドロキシ
コレカルシフェロールを製造する場合においても、２５
位に水酸基を導入するためには長い工程と繁雑な処理手
段を必要としていた。

つまりコレスタン系のステロイド類の側鎖に水酸基を導
入するための有用な方法であるマズール（Ｍａｚｕｒ
）らの方法〔ジャーナル オン ザ ケミカル ソサイ
アテイケミカルコミニュケーション（Ｊ、 Ｃ，Ｓ、
Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ ） １９７４年１５頁〕はコレス
テロールのように２重結合の存在する化合物には、２重
結合の開裂という好ましくない副反応を伴うためそのま
ま適用できず、一旦２重結合を保護するという手段が不
可欠であり、従って工程数も長くなり、収率の低下は避
けられなかった。

本発明により、容易に入手し得る原料でありながら、従
来活性型のビタミンＤ類の合成には容易に使用し得なか
ったコレスタノール、リトコール酸（１ｉｔｈｏｃｈｏ
ｌｉｃ ａｃｉｄ ）の使用を可能にした。

すなわち、本発明は一般式（Ｉ） （式中Ｒ１、Ｒ３は同−又は異なって、各々水素原子、
水酸基又は保護された水酸基を意味し、Ｒ２は水素原子
又はＲ１と一緒になって２４位の炭素原子とともにカル
ボニル基を意味する）で示される１・４−ジェノン体を
２・３−ジクロロ−５・６−ジシアツハイドロキノンの
存在下クロラニルで処理することを特徴とする一般式（
Ｈ）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じものを意味す
る）で示される１・４・Ｅ−）ジェノン体の製法に関す
る。

本発明の方法によって得られる１・４・６−ドリエノン
体として具体例を挙げるならば、２５ヒドロキシ−コレ
スタート４・６− ） ＩＪエン３−オン、コレスタ−
１・４・６−トリエン−３オン、コレスタ−１４・６−
） ’Ｊエンー３・２４−ジオン、２４−ヒドロキシ
−コレスタ−１・４・６−ドリエンー３−オン等であり
、これらは公知方法、例えば特開昭５０〜８４５５５号
および特開昭５０−８４５６０号等の方法に従い、容易
に対応する活性型ビタミンＤ類とすることができる。

本発明の方法で一般式（Ｉ）で示される化合物は、対応
スるコレスタノール類、例えば２５−ヒドロキシコレス
タノール、２４−ヒドロキシコレスタノール等を特公昭
３９−６６７２号の方法に付すことにより容易に得られ
る。

本発明の方法を用いることによりコレステロールを用い
た場合のような５位の２重結合の保護という繁雑な手段
は解消され、又リトコール酸を原料として用いることに
よりフコステロールのように原料入手上の問題も解決さ
れた。

本発明は一般式（Ｉ）で示されるコレスタート４−ジェ
ノン類を出発物質とし、一工程で一般式（■）で示され
るコレスタート４・６−トリエノン類を高収率で得る新
規かつ有用な方法である。

参考までにリトコール酸を原料とし本発明の方法を用い
た１α・２４−ジヒドロ沫※キシコレカルシフェロール
の合成法の一例ヲ式示する。

本発明の方法で化合物（Ｉ）を２・３−ジクロロ−５・
６−ジシアツハイドロキノンの存在下、フロラニールで
処理することにより化合物（ＩＩ）が得られる。

この際、反応は溶媒中で行なうのが好ましく、使用し得
る溶媒の例を挙げればジオキサンおよびｎ−アミルアル
コール、５ｅｅ−アミルアルコール等の高次アルコール
類である。

反応温度は使用する溶媒の還流温度が好ましい。

反応時間は通常数十時間必要とするが化合物（Ｉ）に対
する溶媒の比率を下げることにより反応時間を短縮する
こともできる。

添加剤である２・３−ジクロロ−５・６−ジシアツハイ
ドロキノンは、化合物（Ｉ）に対して１モル当量以上、
フロラニールは１モル当量以上必要とする。

反応混合物から化合物（ｎ）の単離は常法により、例え
ば溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー等の
手段に付すことにより行なわれる参考例 １ （ａ） 削り状マグネシウム７．２７ｆ？を乾燥エー
テル２００ｍ１に懸濁し、室温攪拌下臭化イソプロピル
２８．１ｍｌを乾燥エーテル１００ｒｎｌに溶解した溶
液を滴下し、滴下後３０分煮沸し、完全にマグネシウム
を溶解させる。

冷後、無水臭化カドミウムの粉末４３．５６′ｙを徐々
に加える。

１時間煮沸した後、エーテルを留去し、乾燥ベンゼンを
加えて溶媒置換する（沸点８０℃になるまで）。

一方アセチルリトコール酸１０１を塩化チオニル１００
ｍ１に溶解し室温で２時間放置後過剰の塩化チオニルを
減圧留去して製したアセチルリトコール酸クロライドを
乾燥ベンゼンに溶解した溶液を調製し、これを先のイソ
プロピルカドミウムのベンゼン溶液中に５〜７℃ではげ
しく攪拌しながら滴下する。

滴下５〜１０分後、冷水および５％塩酸を加え試薬を分
解した後ベンゼンを新たに加え、ベンゼン層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し約３００ｍ１に
する。

これに１規定水酸化カリウムのメタノール溶液１００ｍ
１を加え、室温で１夜放置し、エーテル抽出する。

水洗し上層を乾燥し、溶媒を留去すると結晶が析出する
。

石油エーテルでヨ＜洗い、５β−コレスタン−２４−オ
ン−３α−オール４．６６１（４８，４％）を得る。

融点１２３．５〜１２５℃。

マススペクトル：ｍ／ｅ ４０２ （Ｍ＋）、３９４
３７９ （ｂ）５β−コレスタン−２４−オン−３α−オール１
８７゜３ｍ９をメタノールに溶解し、水素化硼素ナトリ
ウム９０■をメタノールに溶解した液を水冷下加え、１
時間攪拌し、塩酸酸性後エーテル抽出し、水洗し、重炭
酸ナトリウム液で洗い、さらに水洗した後硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒留去する。

メタノールより５β−コレスタン−３α・２４−ジオー
ルの針状晶１８５＃ｊ（９８，３％）を得る。

元素分析値：Ｃ２□Ｈ４８０２として Ｈ 理論値（％） ８０．１４ １１．９６実測値（％）
８０．０２ １２．０１このものをメタノールで再
結晶をくりかえすか、またはアルミナを充填したカラム
クロマトグラフィーに付す（溶媒：クロロホルム）こと
によって容易に２４−エピマーを分離することができる
。

５β−コレスタン−３α・２４ξ１−ジオール白色針状
晶 （１ｅｓｓ ｐｏｌａｒ ）融点１２３〜１２４．５℃
５β−コレスタンー３α・２４ξ２−ジオール白色針状
晶 （ｍｏｒｅ ｐｏｌａｒ）融点１４３．５〜１４４．５
℃参考例 ２ （ａ）２５−ヒドロキシ−５α−コレスタノール３１９
■をジオキサン３０ｍ１！に溶解し、２・３シクロロー
５・６−ジシアツベンゾキノン６２４．２８■を加え、
１９時間加熱還流した。

冷後、析出する結晶（２・３−ジクロロ−５・６−ジシ
アツハイドロキノン）を沢去し、ジオキサンで洗う。

ｒ液を減圧乾固し、アルミナカラムクロマトグラフィー
に付す。

最初ベンゼン次いで１０％クロロホルム−ベンゼン、２
０％クロロホルム−ベンゼンで流出し、更に３０％クロ
ロホルム−ベンゼンで流出する部分から目的とする２５
−ヒドロキシ−コレスタート４−ジエン−３−オン１８
０■を得た。

このものはエーテルより再結晶すると融点１５１〜１５
３℃である。

、ＥｔｏＨ ＵＶスペクトル、λ ２４７（ｌｏｇε＝ａＸ ４．２３） マススペクトルｍ／ ｅ ： ３９８ （Ｍ＋）、３８
０ 参考例 ３ ５α−コレスタノール１？をジオキサン７０ｍ１に溶解
し、２・３−ジクロロ−５・６−ジシアツベンゾキノン
２．４１を加え、２７時間加熱還流する。

冷後沢過し、Ｆ液を濃縮後、残渣をアルミナ４０ｆを充
填したカラムクロマトグラフィーに付す。

ベンゼンで流出し、ＵＶスペクトルで２４６ｎｍを示す
部分より粗コレスタート４−ジエンー３−オン５２６■
を得る。

このものはメタノールより再結晶すると融点１０９．５
〜１１１”Ｃを示す。

参考例 ４ ５β−コレスタン−２４−オン−３α−オール９．２９
′ｙ′を乾燥ジオキサン１７３ｍ１に溶解し、２・３−
ジクロロ−５・６−ジシアツベンゾキノン１７．２９Ｐ
を加え、２０時間加熱還流する。

冷後、難溶性の２・３−ジクロロ−５・６−ジシアツハ
イドロキノンを戸別し、ジオキサンでよく洗い、涙液を
濃縮し、アルミナ８０１を充填したカラムクロマトグラ
フィーに付す。

クロロホルムで溶出し、流出液を濃縮乾固し、メタノー
ルより結晶化すると融点１４２〜１４４．５℃のコレス
タート４−シーｒ−７−３−２４−ジオ：／３．３９
ｆ？ （３７，０％）を得る。

マススペクトル： ｍ／ ｅ ３９６ （Ｍ＋）ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣ１３）：δ（ｐｐｍ）６．１０（Ｉ
Ｈ，ｄ）、６．１ ｓ （ｔＨ，ｄｄ）、７．０６ （
ＩＨ，ｄ ） 参考例 ５ ５β−コレスタン−３α・２４−ジオ−／１／１１７ｍ
９を乾燥ジオキサン２ｍｌに溶解し、２・３ジクロロ−
５・６−ジシアツベンゾキノン２１７■を加え、２０時
間加熱還流する。

参考例４と同様に処理して油状の２４−ヒドロキシ−コ
レスタ−１・４−ジエン−３−オン４４■（３８，２％
）を得る。

ＵＶスペクトル：λＥｔ０Ｈ２４３ｎｒｒＬａＸ ＮＭＲスペクトル：δ（ｐｐｍ ） ３．１〜３．５
（Ｉ Ｈｌｍ）、６．０９（ＬＨ，ｄ）、６．１９ （
ＩＨ，ｄｄ）、７．０７（ＩＨ，ｄ） マススペクトル：ｍ／ ｅ ３９８ （Ｍ＋）、３８０
実施例 １ ２５−ヒドロキシ−コレスタート４−ジエン３−オン５
９ｒｖを５ｍｌのジオキサンに溶解し、フロラニール４
４１ｎ９及び２・３−ジクロロ−５・６−ジシアツハイ
ドロキノン２０■を加え、沸騰水浴上２４時間加熱後、
更に２・３−ジクロロ５・６−ジシアツハイドロキノン
３０■を加え、また更に５０ｍ９を追加し計５日間加熱
を続げた。

この段階でＵＶスペクトルはほとんどトリエノン体の吸
収を示した。

溶媒を留去後、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィ
ーに付す。

最初ベンゼンで流出する部分から未反応のフロラニール
が少量流出し、クロロホルム−メタノール−１００：５
で流出する部分から５０■の結晶を得た。

この結晶をエーテルより再結晶すると融点１８０〜１８
３℃を示し、又別途製造した２５−ヒドロキシ−コレス
タート４・６−ドリエンー３−オンと混融しても融点降
下は示さなかった。

ｔｏＨ ＵＶスペクトル：λ ２２５．２５７、ａＸ ０２ 実施例 ２ コレスタート４−ジエン−３−オン５００■をジオキサ
ン４５ｍ１に溶解し、これにフロラニール３７４■およ
び２・３−ジクロロ−５・６−ジシアツハイドロキノン
１７０■を加え４２時間加熱還流し、更に２・３−ジク
ロロ−５・６−ジシアツハイドロキノン５０ｍＦ？を加
え、計６１時間加熱還流する。

冷後、沢過し、ｐ液を濃縮後、残渣をアルミナ２３ｆを
充填したカラムクロマトグラフィーに付す。

ベンゼンで最初に流出する部分より少量のフロラニール
が流出し、次いで粗トリエノン体４２１■（ＵＶにより
確認）が流出する。

これを再度アルミナ３０１を充填したカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒：ｎ−へキサン）に付すとコレスタート
４・６−） ＩＪエノン３−オンカ得られる。

このものはメタノールより再結晶すると融点８２．５〜
８３．５℃を示す。

ｔｏＨ ＵＶスペクトル：λ ２２９．２５１、ａＸ ９８ 実施例 ３ ２４−ヒドロキシ−コレスタート４−ジエン３−オン４
００■をジオキサン３５ｍ１に溶解し、フロラニール３
００ｒｖおよび２・３−ジクロロ５・６−ジシアツハイ
ドロキノン１５０■を加え、４０時間加熱還流する。

以下実施例１と同様に処埋し、２４−ヒドロキシ−コレ
スタート４・６トリエンー３−オン２４０■を得る。

ｔｏＨ Ｕｖスペクトル：λ ２９９．２５７、ａＸ ４３ｎｍ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒ１、Ｒ３は同−又は異なって、各々水素原子、
   水酸基又は保護された水酸基を意味し、Ｒ２は水素原子
   又はＲ１と一緒になって２４位の炭素原子とともにカル
   ボニル基を意味する）で示される１・４−ジェノン体を
   ２・３−ジクロロ−５・６−ジシアツハイドロキノンの
   存在下フロラニールで処理することを特徴とする一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じものを意味する）
   で示される１ ・４・６−ドリエノン体の製法。