JPH0368596A - １４α‐ヒドロキシ‐４‐アンドロステン‐３，６，１７‐トリオンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 崖且±生枡亙光立 本発明は、１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−
３，６，１７−トリオンの新規な製造方法に関する。

従来立技徨 １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１
７−）リオン〔以下化合物（１）と称する〕は、下記構
造式で表わされる強いアロマターゼ阻害活性を示す化合
物である。

上記化合物は、さきに本発明者らによりアロマターゼ阻
害活性を有する新規物質としてＴｌｌ！認される（特開
昭６３−１９２７９４号）と共に、一連のアロマターゼ
阻害活性を有する一連の誘導体の合成中間体としても有
用であることが開示されている（特開平１４３１１９３
号）。

化合物（１）は、その出発物質である４−アンドロステ
ソー３．１フージオンを微生物を利用した生物変換法に
より、６β、１４α−ジヒドロキシ−４−アンドロステ
ン−３，１７−ジオンをまず得た後、これを通常の酸化
反応により製造されるが（特開昭６３−１９２７９４号
）、効率よく、しかも大量に得ることに限界があった。

このため安価に、かつ容易に入手可能な化合物から本目
的化合物（１）を合成する方法の提供が要望されていた
。

Ｂ　＜”しよ゛と　るｉ 本発明者らは化合物（１）の有利な合成方法について、
鋭意研究を進めた結果、出発物質としての既知化合物で
ある３β、１４α−ジヒドロキシ−５−アンドロステン
−１７−オン〔以下化合物（ＩＩ）と称する〕を直接酸
化することにより容易に目的化合物である化合物（１）
が得られることを見出し、本発明をなすに至った。

したがって、本発明は、出発物質としての化合物（ＩＩ
）を酸化反応に付することにより、目的物質である化合
物（１）を高収率で大量に製造するための方法を提供す
ることを課題とする。

ｉ　　　゛　るための 本発明は、下記反応により、化合物（ＩＩ）から酸化反
応により化合物（Ｔ）を製造することを特徴とする。

原料物質となる化合物（ＩＩ）は「ジャーナルオブアメ
リカンケミカルソサエティＪ　（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ
）　、Ｚｎ２　（１９５２）　５５０６〜５５１１に記
載された既知物質である。該化合物を酸化反応に付する
ことにより、目的とする化合物（１）を得ることができ
る。化合物（Ｉｆ）の酸化反応は３β位の水酸基がケト
ン基に、４位の二重結合および６位にケトン基がそれぞ
れ導入され、選択的な酸化反応が生起する。

酸化剤には、オキソ酸もしくはその塩であれば使用可能
であり、単独または混合して使用することができる。オ
キソ酸としては、過塩素酸、塩素酸、過ヨウ素酸、ヨウ
素酸、過マンガン酸、硫酸、クロム酸、重クロム酸、無
水クロム酸、硝酸、亜硝酸、ビロリン酸、ホスホン酸等
が例示できる。

さらにはこれらの塩も使用可能である。さらに好ましく
は、クロム酸、重クロム酸、無水クロム酸およびこれら
の塩が例示できる。特に好ましくは、ジジーンズ試薬と
して知られている酸化クロムー硫酸混合酸化剤が例示で
きる。他に重クロム酸カリウムも使用できる。

これらの酸化剤と、酢酸もしくはアセトン、ベンゼン等
の有機溶媒に溶解した化合物（Ｉ［）を混合し撹拌しな
がら反応させる。反応終了後、過剰のオキソ酸酸化剤を
炭酸水素ナトリウム等の塩基性無機塩で中和し、溶剤と
してアセトンを使用した場合は０別後、そのまま減圧濃
縮し、酢酸、クロロホルム等などの溶剤の場合はクロロ
ホルム等で抽出し、乾燥後減圧下′でｍ縮する。残留物
を有ｍ溶媒、例えばメタノール等の適当な溶媒に溶解し
、室温もしくは°低温下で結晶させる。結晶を０別し目
的とする化合物（１）が得られる。

以下に参考例および実施例を示し本発明をさらに具体的
に説明する。

参考班 出発物質としての３β、１４α−ジヒドロキシ−５−ア
ンドロステン−１７−オン〔化合物（■）〕の合７ｉ！
：上述した「ジャーナルオブアメリカンケξカルソサエ
テ４　Ｊ　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａ＋ｗｅｒｉｃａ
ｎ　ＣｈｅｓｉａｌＳｏｃｉｅｔｙ）１４．５５０６〜
５５１１　（１９５２）に記載された既知化合物である
デヒドロイソアンドロステロンアセテートを氷酢酸に溶
かし、１５°Ｃに保ったまま、酢酸にとかした臭素（１
，１当量）を滴下した。滴下終了後、１０分間で室温に
戻し、そこへ粉にした大過剰の無水クロム酸を加え１時
間半、激しく撹拌した。その際、２〜３℃の温度上昇が
認められた。

過剰の固体クロム酸をデカントして除いた後、氷冷し、
３０％重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、残余のクロ
ム酸を還元した。等量の水を加え、クロロホルムで４回
抽出して、合わせたクロロホルム層を水洗し、乾燥濃縮
した。得られた油状物質を氷酢酸に溶かし、かきまぜな
がら１５分間かけて亜鉛末を徐々に加えた。室温で６時
間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ケーキ状物質は酢
酸で良く洗い、０液と洗浄液を合せて濃縮し、水で希釈
し、クロロホルムで抽出した。３０％水酸化ナトリウム
水溶液で中和して、溶媒を除いた後、ベンゼンに溶かし
、ヘキサンを加えて目的物３βアセトキシ−１４α−ヒ
ドロキシ−５−アンドロステン−１７−オンを得た。母
液は、アルミナによるクロマトグラフィーを行って目的
物を回収し、これを上記目的物とあわせてメタノールか
ら再結晶した。得られたアセテートを５％水酸化カリウ
ム−メタノール溶液中、１時間加熱還流することにより
、脱アセチル体を得、次いで、メタノールから再結晶を
行った。

本島の融点は２２５°Ｃ〜２２８°Ｃであった。

１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１
７−トリオン〔化合物（Ｉ）〕の合合成 実施例１ 参考例で得た化合物（ＩＩ）５ｇをアセトン１．５００
ｄに溶解した。さらに、こ、の溶液に、酸化クロム２６
．７ｇを濃硫酸２３Ｗ１−水４０ｄに溶かし、全体を水
でうすめ１００ｉｄとしたジゴーンズ試薬を１０ｄ加え
、０°Ｃで５分間撹拌した。その後イソプロピルアルコ
ール２００−を加え、さらに１０分間撹拌し、過剰の酸
化剤を還元した。還元終了後、炭酸水素ナトリウムを１
００ｇ加えて２０分間撹拌、中和した後、不溶物を濾別
し、その濾液を減圧下で濃縮し、１０℃に１夜放置し、
析出した結晶を０別し、目的とする化合＠！Ｉ　（１）
を４．７ｇ得た０本品の収率は９０．４％、融点は２５
８〜２６１”Ｃであった。

実施例２ 化合物（ＩＩ）５ｇを酢酸２００　Ｎ１に溶解し、重ク
ロム酸カリウム１５ｇを加え室温で４時間撹拌し、反応
させた。その復水８００−を加え、混合し、クロロホル
ム１０１００Ｏで抽出した。抽出したクロロホルム溶液
は、飽和食塩水５００ｇ／で３回洗浄し、さらに飽和炭
酸水素ナトリウム水５００−で洗浄し乾燥した後、減圧
濃縮し、残渣を４ｄのメタノールに溶解させた。このメ
タノール溶液を室温に一夜放置し、析出した結晶を０別
し、目的とする化合物（１）３ｇを得た０本品の収率は
５７．７％、融点は２５８〜２６１”Ｃであった。

実施例３ 化合物（Ｉｆ）５ｇを酢酸１００−およびベンゼン１０
０ｉｄの混合溶媒に溶解し、重クロム酸１５ｇを加えて
室温で６時間撹拌反応させた。その復水８０（ｌｄを加
え混合し、クロロホルムＩＯ００ｍｌで抽出した。

飽和食塩水５００ｄで３回洗浄し、更に飽和炭酸ナトリ
ウム水で２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
クロロホルム層を減圧下で蒸発させ、残渣を４−のメタ
ノールに溶解させた。メタノール溶液を５°Ｃで一夜放
置し、析出した結晶を０刑し目的とする化合物（１）　
２．３ｇ得た。本島の収率は４４．２％、融点は２５８
〜２６１℃であった。

発皿曵蓋来 本発明の実施により、３β、１４α−ジヒドロキシ５−
アンドロステン−１７−オン〔化合物（■）〕から高収
率に１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６
，１７−）リオン〔化合物（■）〕を合或することが可
能となる。特に、本発明の原料物質である化合物（Ｉｔ
）は、市販のデヒドロイファンドロステロンアセテート
から容易に合成できることから、安価な１４α−ヒドロ
キシ−４−アンドロステン−３，６゜１７−トリオン化
合物（１）の供給が可能となる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）３β、１４α−ジヒドロキシ−５−アンドロステ
   ン−１７−オンを酸化剤により酸化することを特徴とす
   る１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，
   １７−トリオンの製造方法。
2. （２）酸化剤がオキソ酸もしくはその塩であることを特
   徴とする請求項（１）に記載の方法。
3. （３）オキソ酸がクロム酸化合物もしくは、その無機塩
   であることを特徴とする請求項（２）に記載の方法。
4. （４）クロム酸化合物がクロム酸、重クロム酸であるこ
   とを特徴とする請求項（３）に記載の方法。