JPS58177967A - シクロアルカ〔ｃ〕ピロ−ルカルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式Ｉ 〔ただし式中、橋頭の炭凛原子４および（７＋ｎ）にお
ける水素原子は相互に関してシスまたはトランス配置で
存在し、そして炭素原子１におけるカルボキシル基は炭
素原子（７＋ｎ）における水素原子に関してシスまたは
トランス配置で存在することができ、そしてｎは１．２
または３であ〕、Ｒ１は水素、場合によりアミノまたは
（ｃ１〜ｃ４）−アシルアミノ好ましくは（ｃｌ−ｃ４
）−アルカノイルアミノまたｕ　ｄンゾイルア２ノによ
シ置換され良（ｃ１〜ｃ４）−アルキル％　（Ｃ２−Ｃ
６）−アルケニル、（Ｃ５−ＣＰ）−シクロアルキル、
（、Ｃ３−ＣＰ）−シクロアルケニル、（０，５〜Ｃ７
）−シクロアルキル−（Ｃ１〜ｃ４）−アルキル、また
は（ｃ　１−ｃ　２　）−アルキシ、（ｃｌ−Ｃ２）−
アルコキシまたは／１０ゲンにより置換されているかも
しれない（ｃ６〜Ｃ１ｏ）−アリールまたは一部水素添
加されｆｔ　（０６〜Ｃ１ｏ）　−アリール、そのアリ
ール基が上記と同様に置換されているかもしれない（Ｃ
４〜Ｃｌ０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
５〜７個または８〜１０個の環原子を有し、それらの１
個または２個の環原子は硫黄または酸素原子を表わし、
そして／またはそれらの１〜４個の環原子は窒素原子を
表わす単環性または双環性の複素環基、または天然に存
在するアミノ酸の側鎖であＣ１Ｒ２は水素、（０１〜Ｃ
６）−アルキル、（Ｃ２−０６）−アルケニルまたは（
０６〜Ｃ１ｏ）−アリール−（Ｃ１〜ｃ４）−アルキル
であり、Ｙは水素またはヒドロキシルでＴｏシ、ｚは水
素であるか、またはＹおよび２は一部になって酸素管表
わし、Ｘは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−０４）
−アルケニル、（Ｃ５−Ｃ？）−シクロアルキルまたは
（ｃ　１−ｃ　４　）−アルキル％（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ１〜ｃ４）
−アルキルアミノまたはメチレンジオキシによりモノ、
ジまたはトリ置換されているかもしれない（０６〜Ｃ１
ｏ）−７リールまたはインドール−５−イルである〕の
′ｇ、３Ｊ性アミノ酸の新規な銹導体およびそれらの生
理学的に許容しうる塩に関する。 適轟な塩は特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
塩、生理学的に許容しうるアミンとの塩、および無機ま
たは有機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫限、マレイン
酸ｔたはフマール酸との塩である。 本明細書中ではアリールは好ましくはフェニルまたはナ
フチルを意味するものと理解される。 アルキル扛直鎖または分枝鎖でありうる。 式Ｉの化合物は炭素１、炭素４、および炭素（７＋ｎ）
の位置に、そして星印（ト）を付し九側鎖の炭素原子に
おいてキラル炭素原子を有する。本発明はすべての中心
におけるＲ配装置ならびにＳ配置に関する。従って式Ｉ
の化合物は光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ化
合物またはその混合物の形態で存在することができる。 双ｌＩ系における炭素原子１および星印を付し友側鎖の
炭素原子が８配置を有するようなそれらの式Ｉの化合物
が好オしい。 式Ｉの好ましい化合物はＲ１が水素、（Ｃ１〜Ｃｇ）−
アルキル、　　（Ｃ２−ｃｇ−アルケニル、ベンジル、
４−アミノブチル、４−メトキシにメチルまたは４−エ
トキシベンジルでろＪ）　％　Ｒ２が水素、（ｃ　１−
ｃ　４　）−アルキルまたはベンジルであり、そしてＸ
が（ｃ　１−ｃ　２　）−アルキル、（Ｃ１−０２）−
アルコキシ、ヒドロキシル、弗素、塩業、臭素、アミノ
、（Ｃ１−Ｃａ　）−アルキルアミノ、ジー（ｃ’１−
Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロまたはメチレンジオキ
シによりモノまたはジ置換されているか、ま喪はメトキ
シによ、９）り置換されていてもよいフェニルである場
合の化合物である。 式■（ただし式中、ｎは１ｔたは２であシ、Ｒ１はメチ
ル、４−メトキシベンジルｔ７’Ｌｔｉ４−エトキシは
メチルであシ、そしてＸｉｔフェニルである）のそれら
の化合物がｑ＃に好ましく、それらのうちではＲ２が水
素またはエチルである場合のそれらの化合物が特定的に
記載される。 また本発明は式ｌの化合物の製造法に関する。 その方法の一つは式■ （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２％Ｘ、　Ｙおよび２は式ｌの
場合と同様に定義される）の化合物をベプチド化学にお
いて知られているアミド生成法に従って成層 （ただし式中、双ｆＩＩ系の配置および炭素１における
置換基の配置が式１０場合と同一であり、そしてｎは１
１．２または３であり、そしてＷ社訓水素分解によるか
または酸性条件下で除去することができる基特ににンジ
ルまたは第６級ブチル基である）の化合物と反応させ、
つぎに接触的水素添加を使用するかまたは酸で処理して
基Ｗを除去し、そして必要な場合にはさらに酸または塩
基で処理することにより基Ｒ２を除去して遊離のカルボ
ン酸を得ることからなる。 式ｌ（ただし式中、Ｙお工び２は一緒になって酸素を表
わす）の化合物を合成するための別Ｃｏ−ＣＨ−ＮＨ２ １ （ただし式中、双１ｍ糸および炭素１における置換基の
配置は式Ｉの場合と同じであシ、そしてｎおよびＲ１は
式Ｉと同様に定義され、セしてＷは式房と同様に定義さ
れる）の化合物をミハエル反応（ｒＯｒｇａｎｉｋｕｍ
　（Ｐｒａｃｔｌｃａｌｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ−
ｓｔｒｙ）　Ｊ第６版第４９２頁（１９６７年）参照〕
として知られている方法で式■ Ｒ２０２ｃ　−ＣＨ：ＣＨ−Ｃｏ　−Ｘ　　　　　（Ｖ
）（ただし式中　Ｒ２およびＸは式１と同様に定義され
る）の化合物と反応させ、そして上記と同様にして基Ｗ
を、そして必要な場合には基Ｒ２を除去するか、または
上記式■の化合物をマンニッヒ反応［ｒＢｕｌｌ、　Ｂ
ｏａ、　Ｃｈｉｎ、　ＦｒａｎｃｅＪ第６２５頁（１９
７３年）参照〕として知られている方法で上記式■の化
合物を一般式■（ただし式中　Ｒ２は式■と同様に定義
される）の化合物と、そして一般式■ ＯＨＣ’　−Ｃｏ　２Ｒ２Ｘ　−Ｃｏ−ＣＨ！ｌ（■）
（■） （ただし式中、Ｘは式■と同様に定義される）の化合物
と反応７させ、つぎに上記と同様にして基Ｗを、そして
必要な場合に祉基Ｒ２を除去して遊離のカルボキシル基
を得ることからなる。 上記式■の化合物［ｒＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｅｌｏｃ、　Ｊ第９３巻第２８９７頁（１９７１年）参
照〕を式■（ただし式中　Ｂ２およびＸは式ｌと同様に
定義される）の化合物と反応させ、得られたシッフ塩基
を還元し、つぎに上記と同様にして基Ｗを、そして必要
な場合には基Ｒ２を除去して遊離のカルボキシル基を得
るか、または上記の方法の一つにより得られた式Ｉ（た
だし式中、Ｙおよび２は一緒になって酸素を表わす）の
化合物を還元することにより、式■（ただし式中、Ｙお
よび２は水素である）の化合物を製造することもできる
。接触的水素添加が好ましい。シップ塩基は接触的にか
、電気分解によるか、または還元剤たとえば硼素錯体好
ましくは水素化硼素ナトリウムまたは水素化シアノ偉素
ナトリウムを用いて還元することができる。 また式ｌ（ただし式中、Ｙはヒドロキシルであり、そし
て２は水素である）の化合物はたとえば上記の方法の一
つによシ得られた化合物■（ただし式中、Ｙおよび２は
一緒になって酸素を表わす）を還元することにより得ら
れる。この還元は水素を用いて接触的にか％または他の
還元剤たとえば硼素錯体好ましくは水素化鈴素ナトリウ
ムを用いて行うことができる。 また本発明は弐■′ （ただし式中、炭素原子１．４および（７＋ｎ）は式ｍ
の場合と同一の配置を有し、ｎ／ｌ′１１．２または３
であり、そしてＷ′は弐■におけるＷと同一の意味を有
し、さらに水素をも表わす）の化合物に関する。本発明
においては式Ｉの化合物を合成する際にこれらの化合物
が出発物質として使用され、そして本発明に従ってつぎ
の方法によシそれらを製造することができる。 合成法の一つにおいて、出発物質は式■〔たたし式中、
炭素原子４および（７＋ｎ）における水素原子は相互に
関してシスまたはトランスの配置を有し、そしてｎは数
１．２または３を表わす〕の化合物である。 ｎが１である場合の式■の化合物は［Ｈθｌｖ。 Ｃｈｉｒｎ、　ＡｃｔａＪ第４２巻第６７頁（１９５９
年）において知られており、そしてｎが？である場合の
それらの化合物はｒＪ、　Ｏｒｇ、、　’Ｃｈｅｍ、　
Ｊ第２１巻第１６８７頁（１９５５年）において知られ
ている。 式■のこれらの化合物は既知の方法でアシル化され、そ
れにより脂肪族または芳香族アシル基好ましくはアセチ
ルまたはにンゾイル基が窒素原子と結合し、そして得ら
れたＮ−アシル化化合物は脂肪族アルコール好ましくｔ
−［１〜４個の炭素原子を有するアルカノール特にメタ
ノール中電気伝導性の塩の存在下０°〜＋４０℃の範囲
内の温度で陽極酸化を行うと式Ｘ Ｃ７１ （ただし式中、ｎは１．２または３であり、そしてＲ５
は（ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである）の化合物が得られ
るｌＪＬｌａｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第１７
１９頁（１９７８年）と同様である〕。 得うれる一般式Ｘ（２）化合物をｒ　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓＪ第１４１頁（１９８１年）の方
法により非プロトン性有機溶媒たとえは炭化水素、７１
０ゲン化炭化水素、エーテルまたはテトラヒドロフラン
中−６０℃〜＋２０℃好ましくＦｉ−４０℃〜±０℃の
範囲内の温度でルイス酸たとえば塩化亜鉛、塩化第一錫
、塩化第二錫、四塩化チタンまたは三弗化硼素・エーテ
ル化物好ましくは三弗化硼素エーテル（１１の存在下で
トリメチルシリルシアニドと反応させ、そして生成する
式Ｘｃ　ｙ　１ （ただし式中、炭素原子４および（７＋ｎ　）における
水素原子は相互に関してシスまたはトランス配置で存在
し、二）　ＩＪル基は炭素原子（７＋ｎ）における水素
原子に関してシスの位置に存在し５、セしてｎは上記の
意味をホする）の化合物を再結晶またはカラムクロマト
グラフィーによすｎ製して副生成物から分離（２、つぎ
に既知の方法で酸または塩基を作用させるεとにょシ加
水分解すると成層（ただし式中、ｗ′は水素である）の
化合物が得られ、そして後者の化合物は所望によりエス
テル化される。ニトリル基の酸加水分解において使用さ
れる酸は特に塩酸または臭化水素酸である。エステル化
はここでそして以後アミノ酸化学において慣用的である
方法を使用して行われる。 一般式ｍ′の化合物はまた式罵 葺 ム （ただし式中、炭素原子４および（７＋ｎ）におゆる水
素原子はシスまたはトランス配置で存在し、そしてｎは
上記の意味を有する）の化合物をＲツクマン転位により
それを鉱酸たとえば硫ｌｌｔたＦｉポリ燐酸と反応させ
るがまたはベンゼンスルｒｈニルｌ　ｏ　’）　ｌ’ｌ
　タＦｉ１）　−トルエンスルボニルクロリドおよび塩
基たとえばトリエチルアミンと反応させて式■ （ただし式中、ｎは上記の意味を有する）の化合物に変
換し、そしてこの化合物をへＯゲン化（ただし式中、ｎ
扛上記の意味を有し、そしてＨｈｌはへロケ゛ン原子好
ましくは塩素または臭素を表わす）の化合物を得ること
により製造できる。適当なハロゲン化剤の例は無機酸の
ハロゲン化物たとえば五塩化燐、スルフリルクロリド。 オキシ塩化燐、チオ゛ニルクロリド、または三臭化燐ま
たはハロゲンたとえば臭素である。五塩化燐またはオキ
シ塩化燐をスルフリルクロリドと組合わせて使用するの
が有利である。最初にイミドハライドが中間体として生
成し、そしてそれを上記のハロゲン化剤と反応させると
化合物が得られ、つぎにそれを塩基性条件下で好ましく
は水性アルカリ金属炭酸塩を使用して加水分解すると弐
窟の化合物が得られる。 つぎに弐店の化合物を極性のプロトン性溶媒たとえばア
ルコール好ましくはエタノール、ま九はカルボン酸たと
えば酢酸中で酸受容体たとえば酢酸ナトリームまたはト
リエチルアミンの存在下で接触的に還元すると式双 （喪だし式中％ｎおよびＨａｌは上記の意味を有する）
の化合物が得られる。適当な触媒はたとえばラネーニッ
ケルまたはパラジウムまたは白金／動物炭である。 また式Ｘｖの化合物は上記のハロゲン化剤をさらに少量
使用して弐■の化合物をハロゲン化することに−よシ直
接製造できる。 式ｘｖの化合物は周知のファボルスキー反応により塩基
の存在下で式Ｕ＋／（ただし式中、Ｗ′は水素である）
の化合物に変換され、そしてこれは所望によりエステル
化される。上記のファボルスキー反応はアルコール性溶
媒たとえばメタノール、エタノールまたは第３級ブタノ
ール中でか、または水またはそれらの混合物中２０℃〜
１４０℃好ましくは６０℃〜１００℃の範囲内の温度で
行われる。使用される塩基は有利にはアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、またはアル
カリ金属アルコレートたとえばナトリウムメチレートｔ
±はカリウム第３級ブタル−トである。。 式ｘｉの中間体はまた［ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ
第５８巻第５５７頁（１９６０年）に従って代用（ただ
し式中、ｎは上記の意味を有する）の不飽和ニトリルか
らミハエル付加によシそのニトリルをマロネートと反応
させ、ついで還元環化。 加水分解および脱カルボキシル化を行うことによシ製造
できる。 式ｌの化合物を製造する際に出発物質として使用される
式ｎ（たたし式中、Ｙおよび２は水素であシ、Ｒ１はメ
チルであり、Ｒ２はメチルまたはエチルであり、そして
ｘＦｉフェニルである）の化合物は知られている（ヨー
ロッパ特許出細第５７．２３１号明細書参照）。式Ｕの
化合物は檜株の方法で製造することができる。それらの
合成法の一つは上記式■のケトンから出発してマれを上
記式■の化合物および成層 （たたし式中、Ｒ１およびＷは上記の意味を有する）の
アミノカルボキシレートと反応させると式Ｘ■ （ただし式中、ｌＲ２、ＸおよびＷは上記の意味を有す
るが、ただしＷが加水素分解により除去しうる基特にイ
ンジルを表わす場合にはＲ２はＷのの意味を有すること
はできないものとする）の化合物が得られる。基Ｗがた
とえはパラジウムを用いて加水素分解により除去される
場合には式１（７’ｈだし式中、Ｙおよび２は水素であ
る）のそれらの化合物が得られる。基Ｗが不活性有機溶
媒たとえばジオキサン中で酸たとえばトリフルオロ酢酸
または塩酸により除去される場合には式■（ただし式中
、Ｙおよび２は一緒になって酸素を表わす）のそれらの
化合物が得られる。 ま几成層の化合物は既知の方法によりすなわちミハエル
付加によシ上記式Ｖの化合物を上記成層の化合物と反応
させることにより得られる。 この方法は式Ｘ■（念だし式中　Ｒ１はメチルでｉｈＪ
’　％　Ｒ２はエチルでＴｏす、そして又はアリールで
ある）のそれらの化合物を製造するのに牝に適している
。 成層の化合物はジアステレオ異性体の混合物として得ら
れる。星印を付したキラル炭素原子がそれぞれ日装置を
有するそれらの成鳥のジアステレオ異性体が好ましい。 これらは再結晶または（たとえはシリカゲルの）クロマ
トグラフィーによシ分離することができる。キラルな炭
素原子の配ａｈその後に行われる基Ｗの除去（おいても
保持される。 弐！の化合物を製造する際に出発物質として使用される
上記式■の化合物は上記式■の化合物から既知の方法で
、すなわちそれらを成魚（ただし式中、■は保護基であ
り、そしてＲ１は上記の意味を有する）のＮが保饅され
た２−アミノカルボン酸と反応させる仁とにより得られ
る。保護基Ｖとして使用することができる基すなわち反
応が完結したのちに再び除去される基の例はベンジルオ
キシカルボニルおよび第６級ブトキシカルボニルである
。 式罵の出発物質は式豆 月 （ただし式中、橋頭の炭素原子上の水素原子はシスまた
はトランス配置で存在することができ、そしてｎは上記
の意味を有する）を有する既知のケトンから通常の方法
で得られる。、ｎが１である場合の式への化合物は［Ｊ
、工ｎｄ１ａｎ　Ｃｈｅｍ、　Ｅｌｏｃ、Ｊ第３０巻第
８１５頁（１９５３年）により知られておシ、ｎが２で
ある場合のそれらの化合物はｒＪ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏ
ｃ、Ｊ第９２２頁（１９３１年）により知られておシ、
そしてｎが３である場合のそれらの化合物はｒＪ、　Ｃ
ｈｅ＋ｎ、　Ｂｏａ、Ｊ第３１５ｊｊ（１９５５年）に
より知られている。 式Ｉを有する化合物を製造するための式厘を有する化合
物の式ｍを有する化合物との既はペプチド化学において
知られている縮合反応によシ行われ、その際にたとえば
ジシクロへキシルカルボジイミドまたは１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールが縮合剤として加えられる。続いて
行われる基Ｗの加水素分解による除去においては好まし
くはパラジウムが触媒として使用されるが、他方酸性条
件下で基Ｗを除去する場合に使用される酸は好ましくは
トリフルオロ酢酸および塩化水素である。 式１’、Ｐ／およびＩの化合物を製造するための上記の
それぞれの反応においては、中間体の橋頭原子４および
（７＋ｎ）における配ｆｉは保持される０式に、Ｍおよ
び窟の出発物質祉合成により純粋なジアステレオ異性体
としてかまたは可能なジアステレオ異性体の混合物とし
て生成され、後者はクロマトグラフィーまたは結晶化に
よシ互いに分離することができる。 上記の方法によシ製造される成層′の化合物はラセミ混
合物として得られ、そして上記のようにつぎの合成段階
においてそれをそのｔまで使用することができる。しか
しながらそれらＦｉまたラセミ化合物を通常の方法によ
りたとえば光学活性の塩基または酸との塩形成により光
学的対掌体に分離したのちに、純粋な鏡像異性体の形態
で使用することもできる。 式Ｉの化合物がラセミ混合物として得られる場合には、
同様に通常の方法によりたとえば光学活性の塩基または
酸との塩形成によりそれらの鏡像異性体に分離すること
ができる。 式Ｉの新規な化合物はそれらの分子内塩の形態で存在す
る。それらは両性化合物であるので酸ならびに塩基との
塩を形成することができる。 これらの塩は通常の方法でそれらの化合物を１当量の酸
または塩基と反応させることにより製造される。 式ｌの化合物およびそれらの塩は持続性の強力な血圧降
下作用を有する。それらはアンギオテンシン変換酵素の
有効な阻害剤（Ａｃｍ１ｉｉ害剤）である。それら社務
々の原因による高血圧を制御するために使用することが
できる。それらはまた他の車圧降下活性、血管拡張活性
または利尿活性を有する化合物と組合わせることもでき
る。この種の活性化合物の代表例についてはたとえばＫ
ｒｈａｒｄｔ　−Ｒｕｓｃｈ１ｇ氏著ｒＡｒｚｎｅｔｍ
１ｔｔｅｘＪ第２版（１９７２年発行）に記載・されて
いる。それらは静脈内にか、皮下にか、または経口的に
投与することができる。 経口投与の場合に投与量は普通の体重を有する成人の患
者に対して１回の投与あたり１〜１００屏グ好ましくは
１〜４０８９でめシ、それは１日あたり約０．０１３〜
１３■／Ｋｌ好ましくは１日あたシα０１３〜ＣＬ５３
１１９／Ｋｌに相当する。これまで毒性が認められなか
ったので重篤な場合には投与量を増大することができる
。また投与量を低減することも可能であシ、そのようが
低減は利尿斉１が同時に投与される場合に特に適してい
る。 本発明による化合物は適当な薬学的処方物の形態で経口
的にかまたは非経口的に投与することができる。経口的
な投与形動の場合には活性化合物は通常この目的で使用
される添加剤たとえば賦形剤、安定剤ｔたは不活性な希
釈剤と混合せしめられ、そして適当な投与形態たとえば
錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性または油性の懸濁物ｔたは水性、アルコール性ま
たは油性の溶液として投与される。不活性な賦形剤とし
て使用すること、５ｘできる物質の例はアラビアプ゛ム
、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳糖、葡萄糖およ
び殿粉特にトウモロコシ殿粉であり、それらは乾燥顆粒
としてだけでなく湿潤顆粒としても処方することができ
る。適当な油性賦形剤または溶媒の例は植物油および動
物油たとえばヒマワリ油またはタラの肝油である。 それらを皮下にかまたは静脈内に投与するためには活性
化合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩を、その
ために通常使用される物質たとえと可溶化剤、乳化剤ま
たＬ別の補助剤とともにＳ解するか、懸淘するかまたは
乳化する。 新規な活性化合物および対応する生理学的に許容しうる
塩に対して溶媒として使用するのに適当な物質の例扛水
、生理学的塩化す）　＋３ウム溶液およびアルコールた
とえばエタノール　プロパンジオール’ｔ７’ｊはグリ
セロールであり、そしてまた糖源１＆たとえばグルコー
スまたはマンニトール溶液であ多、そしてさらに上記の
種々の溶媒の混合物であってもよい。 式１の化合物の著しく強い活性は下記の表の薬理学的デ
ータによシ支持される。 麻酔されたラットに不発明の化合物を十二指腸内（１，
ｄ、）にか筐たは静脈内（１、ｖ、）に投与する。 下記の化合物を投与して５０分彼に、アンギオテンシン
３１０叩によシ引き起こされた昇圧反応を５０１抑制す
るのに必要な投与量すなわちＫＤ５Ｑが示される。 記載されたすべての化合物において又はフェニルであり
、イシてＲ１はメチルである。記号ｎ１Ｘ、Ｙ％２％Ｒ
１およびＲ２は式ｉの化合物に関する。 Ｉ　　ＨＨＣ２Ｈｓ　　１Ｂ　＋　４８ｔ　８８０−８
　（ｉ　−ｄ−）Ｉ　　ＨＨＨ１Ｂ、　４８．８８　　
０．２　（１，ｖ、）２　　ＨＨＣ２Ｈ５１Ｂ、４８，
９８　　０．６（１，ｄ、）３　　ＨＨＣ２Ｈ５１８，
４８，１０８１，８（１，ｄ、）ｎＹＺＲ２双環部分の
配＠　　　ｗＤｓｏ　＜ｑＡｙ＞Ｉ　　ＨＨＣ２Ｈ５１
Ｂ、４Ｒ，８８１，０（１，ｄ、）２　　ＨＨＨ１８，
４Ｒ，９８０，３（１，ｖ、）２　　　）（）（Ｃ２Ｈ
５１Ｂ、　　４Ｒ，９日　　　　１．２　　（４，ａ、
）Ｓ　　ＨＨＣ２Ｈ５１８，４Ｒ，１０８２，１（１，
（１，）５　　ＨＨＨ１Ｂ、　　４８．　１０８　　０
．５　（ｉ、ｖ、）５　　ＨＨＨ１Ｂ、　　４Ｒ，１０
８０，６（１，ｖ、）１　−０−　　　Ｃ２Ｈ５１８，
４８，８８１，１（ｉ、ｄ、）２　−０−　　　Ｃ２Ｈ
５１Ｂ、４８，９８　　　１．４　　（１，ｄ、）本発
明をさらによく理解せしめるために以下に実施例をあけ
て説明するが本発明はそれらにより限定されるものでは
ない。 実施例　１ ω−（１Ｂ、４８．８８　）−オクタヒドロシクロにン
タ［ｃ）ピロール−１−カルボン酸 ａ）　　Ｎ−アセチル−シス−オクタヒドロシクロにン
夕〔Ｃ〕ビロール 無水テトラヒドロフラン３〇−中オクタヒドロシクロは
ンタ〔ｃ〕ピロール３ｆおよびトリエチルアミン４．２
−の溶液にアセチルクロリド２．１−を０℃で滴加する
。この混合物を０℃で１５分間攪拌した時点で、それを
水１５０ｍ１．で希釈し、ＩＮ塩酸で酸性にし、そして
メチレゾクロリドで抽出する。有機相を乾燥し、そして
濃縮する。その粗生成物を高度真空下で蒸留する。 収量２．４　ｆ　、　ｂ、ｐ、　７１　Ｃ／　Ｑ、２闇
。 ｂ）　　Ｎ−アセチル−２−メトキシ−シス−オクタヒ
ドロシクロはンタ〔ｃ〕ピロール ｒＩｄｅｂｊｇａ　Ａｎｎ、　Ｃ’ｈｅｍ、Ｊ第１，７
１９頁（１９７８年）の記載に従ってＮ−アセチルーシ
スーオクタヒドロシクｃ１インク〔Ｃ〕ビロール２，４
ｔをメタノール中テトラメチルアンモニウムテトラフル
オロボレートの存在下で陽ａ酸化に付す。溶媒を除去し
、残留物をエーテルに溶解し、その混合物を濾過し、そ
してＦｌを濃縮する。 ’Ｈ−ＮＭＲデータ！　易３＋３２７　　（２ｓ、０Ｃ
Ｒ３）２．１２＋２．０６　（２ｓ、　Ｃ”０ＣＪ（３
）Ｃ）■−（１８，４Ｂ、８ε）−Ｎ−アセチル−オク
タヒドロシクロペンタ［ｃｌ　ビロール−１−カルボニ
トリル メチレンクロリド５ｔｓｔ中のトリメチルシリルシアニ
ド１３１　ｆｌメチレンクロリド１５Ｉ１１／中Ｎ−ア
セチル−２−メトキシーシスーオクタヒドロシクａＪン
タ〔ｃ〕ピロール２．４１の＃！液に一４０℃で加える
。つぎに三弗化硼素エーテル化物１８８Ｆを滴加し、そ
してその温度を一６０℃に昇温せしめる。−２０℃で２
時間、干して０℃で２時間保持したのち水を加え、そし
てその混合物をメチレンクロリドで６回抽出する。有機
相を炭酸水素す）　ＩＪウム溶液および水で、そして飽
和塩化す）　ＩＪウムで洗浄し、乾燥し、そしてｐ液を
濃縮する。この操作により上記の表題化合物２．２１が
無色油状物の形態で得られる。 ＋１）　　（ｆ＝ｌ　−（１ｅ、ａｓ、ｓｇ　）−オク
タヒドロシクロペンタ（Ｑ］ピロール−１−カルボン酸 ω−（１Ｂ、ＡＢ、８Ｅ＋　）　−Ｎ−アセチル−オク
タヒドロシクロペンタ［ｃｌ　−１−カルボニトリル２
，２ｆを濃臭化水Ｘ酸８−中で２時間加熱沸騰させる。 臭化水素を留去し、残留物を少量のア七トンとともＫｍ
拌し、そして固体分を吸引Ｐ遇する。生成物の水性ｓ液
を弱塩基性イオン交換物質でｐＨ６，０に調節する。イ
オン交換物ＩＪＨを戸別し、その溶液を蒸発させ、そし
て残留物をメチレンクロリド、メタノール、氷酢酸およ
び水を２０：１０：０．５：０．５の割合で含む混合物
を用いてシリカゲルに通してｐ遇する。溶出液を濃縮（
７、そして残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕する
。収量１．６９％ｍ、ｐ、１９０〜１９５℃。 実施例１に記載された操作に従うと以下の実施例２およ
び３に記載された化合物が得られる。 実施例　２ ω−（１８，４８，８８）　−オＩｆｉ　ヒ）”ｏ　−
２Ｈ−シｌロヘキ？（ｏ）ｋ”ロール−１−カルボン醗
亀）Ｎ−７セチルーシスーオクタヒドロー２Ｈ−イソイ
ンドール ＩＨＮＭＲデー１（ＣＤＣＩｓ）：　　１．［］〜２．
３　　（ｍ、ｌ０Ｈ）２．０　　　（２＊、３Ｈ） ｓ〜４．２　（ｍ、　　４Ｂ） ｂ）Ｎ−７七ｆルー　１−メトキシ−シス−オクタヒド
ロ−２Ｈ−イソインドール ＩＨＮＭＲデーｆｉ　（ＣＤＣｌ２）：　　０．９〜２
．６　（ｍ、１０Ｈ）２−１　　　（ａｔ　３Ｈ） ３．３　　　（ｓｔ　５Ｈ） ５．５〜４．０　（ｍｔ　２Ｈ） ４．７〜５．５　（ｍ、　１Ｈ） ｏ）　　Ｎ−７セチルー１−シアノーシスーオクタヒド
ロ−２Ｈ−インインドール ＩＨＮＭＲデータ（ＣＤｃｔｇ）：　　ｔｏ　〜五０　
　（ｍ、１０Ｈ）２．０　　　（２ｓ、　５Ｈ） ５．３〜５．９　（ｍ、　２Ｈ） ４．４〜４．７　（ｍ、　ＩＨ） ｄ）田−（１８，４８，９８）−オクタ、ヒドロ−２Ｈ
−シクロヘキサ〔Ｃ〕ピロール−１−カルボン酸ＩＨＮ
ＭＲデータＣＤ２０）ｉ　　　１０〜ｉ５　　（ｍ、１
２Ｈ）五８〜４．３　（ｍ、　ＩＨ） 実施例　５ （ト）−（１８，４８，１０８）−デカヒドロシクロに
ンタ［０）ピロール−１−カルボン酸 ａ）　　Ｎ−アセチル−シス−デカヒドロシクロインタ

〔０〕ピロール ＩＨＮＭＲデータ（ＣＤＣＺ！＋）”　　１−０〜２−
４　　（ｍｙ　　１２Ｈ）２．０　　　（２ｓ、３Ｂ） ！に、５〜．ａ、２　（ｍｅ　４Ｈ） ｂ）　　Ｎ−７セチルー１−メトキシ−シス−デカヒド
ロシクロバンク［ｃ］　ピロール ＩＨＮＭＲデータ（ＣＤＣ１，ｓ）Ｉ　　Ｏ，９〜２５
　　（ｍ、　　１２Ｈ）２．１　　　（ｓ＊　３Ｈ） ３Ｌ３　　　（ｓ、３Ｈ） ３＝５〜４．０　（ｍ、　２Ｈ） ４．７〜５．５　（ｍ、　ＩＨ） ｃ）　　Ｎ−アセチル−１−シアノ−シス−デカヒドロ
シクロへブタ〔Ｃ〕ピロール ＩＨＮＭＲデータ（ＣＤＣ１３）：　　１．０−＆０　
　（ｍ、１２Ｈ）２．０　　　（２ｓ、　！ＩＨ） ５．５〜！Ｌ９　（ｍ、　２Ｈ） ４．４〜４．７　（ｍ、　ＩＨ） ｄ）ω−（ｉｇ、４ｓ、１０Ｂ）−デカヒドロシクロへ
ブタ〔Ｃ〕ビロール−１−カルボン酸 ＩＩ（ＮＭＲデータ（ｐ２ｏ）：　　　０．８〜五４　
　（ｍ、１４Ｂ）５−８〜４−３　（ｍ　ｔ　　Ｉ　Ｈ
）実施例　４ ω−（１Ｂ、４８．９８　）−オクタヒトｏ−２Ｈ−シ
ククヘキサ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸ａ）シス−
オクタヒドロ−２Ｈ−インキノリン−６−オン はンゼンスルホニルクロＩＪ）”４１Ｆ（α２４モル）
をその温度を５０Ｃ以下で保持しながらシス−ヘキサヒ
ドロインダン−２−オンオキシム３３．６Ｆ（０，２２
モル）および５Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液３００−の
混合物に加える。添加が完了して１時間後にその混合物
をメチレンクロリドで抽出し、乾燥し、Ｆ液を濃縮し、
セして残留物を１００〜１１０Ｃ／２０ｍで昇華する。 収量２０ｆ１ｍ、ｐ、　１４９〜１５１　Ｃ。 ｂ）　　４．４−ジクロロ−シス−オクタヒドロ−２Ｈ
−インキノリン−３−オン 無水クロロホルム３５０５ｇ中シス−オクタヒドロ−２
Ｈ−インキノリン−３−オン２５１の溶液に室温で五塩
化燐２８．８ｔを加える。無水クークロホルム４５−中
のスル７リルクロリド４＆１Ｆを２０〜３０℃で３０分
間かけて滴加し、そしてその反応混合物を５時間煮沸下
で攪拌する。その混合物を一夜放置し、つぎに０℃に冷
却しておいた水性塩化カリウムで中和する。水相をメチ
レンクロリドで２回抽出する０合した有機相を硫酸す）
　ＩＪウム上で乾燥し、そして濃縮する。残留物を活性
炭の存在下でエタノールから再結晶する。淡黄色の結晶
３２Ｆが得られる。 ｃ）４−クロローシスーオクタヒＦ’ｌ：ｌ−２Ｈ−イ
ソキノリン−３−オン ４．４−ジクロａ−シスーオクタヒトＨ−２Ｈ−インキ
ノリン−３−オン１５．９Ｆをエタノール１を中トリエ
チルアミン１０−およびラネーニッケルの存在下で２０
〜２５℃且つ大気圧下で１モル自量の水素を吸収するま
で水素添加する。 触媒をｐ別し、Ｆ液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに
溶解し、その溶液を水で２回抽出し。 そして硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。溶媒を除去し
、生成物をジイソゾロピルエーテルで摩砕し、そして吸
引濾過する。この操作により上記の表題化合物である無
色の結晶が得られる。 ｄ）（ト）−（１８，４Ｒ，９８）−オクタヒドロ−２
Ｈ−シクロヘキサ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸 ４−クロロ−シス−オクタヒトｏ−２Ｈ−インキノリン
−３−オン５．７５　ｔを水１２〇−中水酸化バリウム
８水和物６．６５ｆの沸騰溶液に加える。この反応混合
物會五５時間還流し、濃硫酸α？ｍｔ−加え、そしてそ
の混合物をさらに１時間加熱沸騰させ、つぎに−夜装置
して凝集させる。 生成する沈殿を吸引濾過し、Ｆ液をｐＩＪ＆５に調節し
、つぎに蒸発乾固する。残留物を沸騰エタノールで抽出
し、濃縮し、そして結晶させる。 収量！ｔｌｆ（実施例２ｃｌ）Ｋ記載された化合物と同
一である）。 実施例　５ 山−（ＩＪ３，４Ｒ，９８）−オクタヒト１ｅｔ−２Ｈ
−シクロヘキサ［ａ］　ビロール−１−カルボン酸ａ）
　　）ランス−オクタヒトｏ−２Ｈ−インキノリン−３
−オン 実施例４ａ）と同様の方法でトランス−ヘキサヒドロイ
ンダン−２−オンオキシム１４１Ｆをペン七′ンメルホ
ニルクロリド１７．２　ｆと反応すせると上記の表題化
合物８ｔが得られる。ｍ、ｐ。 １６５〜１６７℃。 ｂ）　　４．４−ジクロロ−トランス−オクタヒドロ−
２Ｈ−インキノリン−３−オン 実施例４ｂ）と同様の方法でトランス−オクタヒドロ−
２Ｈ−インキノリン−３−オン７、１　ｆを五塩化燐８
．９ｆおよびスルフリルクロリド１４−と反応させると
上記の表題化合物１１Ｆが淡黄色結晶（ｍ、ｐ、　１５
３〜１５７　Ｃ−）として得られる。 Ｃ）４−クロロ−トランス−オクタヒドロ−２Ｈ−イン
キノリン−３−オン 実施例４ｃ）と同様の方法で４．４−ジクロロ−トラン
ス−オクタヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン８ｔ
を水素添加すると上記の表題化合物５ｔが得られる。 ｄ）（へ）−（１８，４Ｒ，９Ｂ　）−オクタヒドロ−
２Ｈ−シクロヘキサ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸 実施例４（１）と同様の方法で４−クロロ−トランス−
オクタヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン４．２ｔ
を無色無定形粉末の形態の表題化合物五４ｆに変換する
。 ＩＨＮＭＲデータ（］）２０）　　：　　０．８〜五４
　Ｃｍ、１２Ｈ）１６〜４．５　（！ｌ、　ＩＨ） 以下のアミノ酸は実施例４＆）〜ｄ）に記載されたのと
同様の方法で製造することができる。 実施例　６ （３３−（１８，４８，８８）−オクタヒドロシクロイ
ンタ〔Ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 無色結晶、ｍ、ｐ、　１９０〜１９５℃（実施例１１）
に記載された化合物と同一である）。 実施例　７ （ト）−（１８，４Ｒ，８Ｂ　）−オクタヒドロシクロ
インタ

〔０〕ピロール−１−カルボン酸 無色の無定形粉末。 ＩＨＮＭＲデータ（Ｄ２０）！　　０．９〜１２　　（
ｍ、１０Ｈ）五５〜４．４　（ｍ、　ＩＨ） 実施例　８ （至）−（１Ｂ、４８，１０８）−デカヒドロシクロへ
ブタ〔Ｃ〕ピロール−１−カルボン酸 無色の無定形粉末。 ＩＨＮＭＲデータ（Ｄ２０）ｔ　　　ｔＯ〜＆４　　（
ｍ、１４Ｈ）＆４〜４．４　（ｍ、　ＩＨ） 実施例　９ ｍ　−（１Ｂ、４Ｒ，１０８）−デカヒドロシクＥｌヘ
プタ［ｃ’）ピロール−１−カルボン酸 無色の無定形粉末。 ＩＨＮＭＲデータＣＤ２０）’！　　　１．０〜＆４　
　（ｍ、１４Ｈ）五７〜４．１　（ｍ、　ＩＨ） 実施例　１０ ベンジル（ト）−（１ｓ、ａｓ、ｓｓ　）−オクタヒド
ロシクロインタ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボキシレート
塩酸塩 ベンジルアルコール７−中チオニルクロ１Ｊド（１７ｓ
！の一４０℃で製造された溶液にロー（１８，４ｇ。 ８日）−オクタヒドロシクロインタ（Ｃ〕ピＯ−ルー１
−カルボン酸α７ｔを一５℃で加える。この混合物を室
温で２０時間反応させ、Ｒンジルアルコールを除去し、
そして残留物をジインゾロビルエーテルで摩砕する。上
記の表題化合物０、８４　ｆが無色結晶（ｍ、ｐ、１２
０〜１２２℃）の形態で得られる。 １Ｔ（ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−＋１６）　：　　ｔ１
〜２．５　（！ｎ、　８Ｈ）３．２〜＆７　（ｍ、　２
Ｈ） １８〜４．２　（ｍ、　ＩＨ） ａｌ（ｓｔｚａ） ７．２　　　（ａ、　５）ｉ） 以下の実施例１１〜１５のはンジルエステル誘導体は実
施例１０に記載されたのと同様の方法により製造するこ
とができる。 実施例　１１ にンジル（ト）−（１８，４８，９８）−オクタヒドロ
シクロヘキサ〔ｃ〕ビロール−１−カルボキシレート塩
酸塩 ＩＨＮＭＲデータ（ｎＭ８０−ｄ６）：　　１．１−２
．４　　（ｍ、１０Ｈ）３．２〜ｇ、７（ｍ、　２Ｈ） ５．８〜４．５　（ｍ、　ＩＨ） ５．１　　　（８，２Ｈ） ７．２　　　（ｅ、５Ｈ） 実施例　１２ ベンジルω−（１８，４８，１０８）−デカヒドロシク
ロへブタ［（り−１−カルボキシレート塩酸塩ＩＨＮＭ
Ｒデータ（ｎｕｓｏ−ａ６）：　　α９〜２．４　　（
ｍ、１２Ｈ）’４２〜五７　（ｍ、　２Ｈ） ”Ｂ　〜４．４　（ｍ、　ＩＨ） ５．１　　　（ｓ、　２Ｈ） ７．２（６，５Ｈ） 実施例　１３ にンジルｍ　−（１Ｂ、４Ｒ，８８）−オクタヒドロシ
クロペンタ（ｃ）ヒｏ−ルー１−カルボキシレート塩酸
塩 ＩＨＮＭＲデータ＜Ｄｙ５ｏ−ａｔ、）　：　　１．［
ｌ〜２．２（ｍ、８Ｈ）５、ＣＪ〜５．７　（ｍ、　２
Ｈ） １８〜４．４　（ｍ、　ＬＨ） ５．２　　　（ｇ、　２Ｈ） ７．２　　　（ｓ、　５Ｈ） 実施例　１４ ベンジルの−（１Ｂ、４Ｒ，９Ｂ　）−オクタヒドロシ
クロヘキサ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボキシレート塩酸
塩 １ＨＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ４戸　１．１〜２．２
（ｍ、１０Ｈ）五〇〜五６　（ｍ、　２Ｈ） ５．８〜４．６　（ｎ＋、　ＩＨ） ｓ、１（ａ＊２Ｈ） １２　　　（ｓ　ｒ　５Ｈ） 実施例　１５ にンジル任）　−（１Ｂ、４Ｒ，１０Ｂ）−デカヒトＱ
シクロヘプタ〔Ｃ〕ビロール−１−カルボキシレート塩
酸塩 ＩＨＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　”　　ｔ　
Ｏ〜２−４　（ｍ　ｅ　　１２Ｈ）３．０〜３．６（ｍ
、　２Ｈ） １７〜４．４（ｍ、　ＩＨ） ５−１　　（ａ、　２Ｈ） ７．２　　（ｓ、　５Ｈ） 実施例　１６ 第３級ブチル（ト）−（１８，４Ｅｌ、８Ｂ　）−オク
タヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ビロール−１−カルボキシ
レート塩酸塩 ジオキサン１０〇−中口−（１８，４８，８８）−オク
タヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸
１０ｔの一１０℃に冷却された溶液に濃硫酸１０−およ
びインブチレン５０ｔを加える。 この反応混合物をオートクレーブ中で徐々に加持間攪拌
する。 その混合物を氷冷した５０ｔｓ水性水酸化ナト　　　　
゛リウムに加え、そして生成する混合物をメチレンクロ
リドで抽出する。合した有機相を水洗し、硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥し、そして濃縮する。残留物をエーテルに
溶解し、そしてエーテル性塩化水素を用いてその溶液を
ｐＨ２，０〜３．０に調節する。この混合物を蒸発乾固
し、そして生成物をジイソプロピルエーテルで摩砕する
。つぎに吸引ｐ遇すると上記の表組化合物７．３　ｆが
得られる。 １）（ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ａ６）：　　１．０〜
２．４　　（ｍ＋　　８Ｈ）１４　　　（ａｓ　９Ｈ） ６．２〜＆６　（ｍ、　２）１） １８〜４．４　（ｍ、　ＩＨ） 以下の実施例１７〜１９の第３級ブチルエステルは同様
の方法で製造することができる。 実施例　１７ 第３級ブチルω−（１ｓ、４８．９８　）−オクタヒド
ロシクロヘキサ〔ｃ〕ピロール−１−カルボキシレート
塩酸塩 ＩＨＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＋　　１１〜２．
７　　（ｍ、１０Ｈ）１３（θ、９Ｈ） 五２〜五７　（ｍ、　２Ｈ） ３．８〜４．５　（ｍ、　ＩＨ） 実施例　１８ 第６級ブチル（ト）−（ＩＥＩ、４Ｒ，８Ｂ　）−オク
タヒドロシクロペンタ［０）ピロール−１−カルボキシ
レート塩酸塩 １ＨＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝　　１．１〜２
．８　　（ｍ、８Ｈ）１．３　　　（ｓ、　９Ｈ） ３．２〜３．６（ｍ、　２Ｈ） ３．７〜４．５　（ｍ、　ＩＨ） 実施例　１９ 第３級ブチルω−（１８，４Ｒ，９Ｂ　）−オクタヒド
ロシクロヘキサ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボキシレート
塩酸基 ＩＨＮＭＲデータ；ＤＭ８ｏ−＋１４）：　　１．１〜
′５．０　（ｍ、　１０Ｈ）１．３　　　（ｓ、　９Ｈ
） 五１〜五５　（！Ｅｌｌ　２Ｈ） ｓｙ　〜、ａ、ｓ　（ｍ、　ＩＨ） 実施例　２０ ベンジルＮ−（１Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニルプ
ロピル）−８−アラニル−１８，４日、８日−オクタヒ
ドロシクロバンク〔Ｃ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト（ジアステレオ異性体Ａ２０）およびにンジルＮ−（
１Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−ｓ−
アラニル−ＩＲ，４Ｒ，８Ｒ−オクタヒドロシクロペン
タ〔Ｃ〕ヒロールー１−カルボキシレート（ジアステレ
オ異性体Ｂ２０）Ｎ−（ＩＥ＋−カルボエトキシ−３−
フェニルプロピル）−ｓ−アラニン０．Ｂ２ｔ、ｉ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール０．３９ｆ、ベンジル（ト
）−（１８，４Ｂ、８Ｓ）−オクタヒドロシクロペンタ
〔Ｃ〕ピロール−１−カルボキシレート塩酸塩０．８２
ｆ。 Ｎ−エチルモルホリン０．５−およびジシクロへキシル
カルボジイミド０．５９　ｔをジメチルホルムアミド４
−に２０℃で加える。この混合物を３時間攪拌し、酢酸
エチル５０−で希釈し、水で２回抽出し、硫醸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして濃縮する。 この操作により上記のジアステレオ異性体Ａ２ｐおよび
Ｂ２０の混合物が得られ、シクロヘキサン／酢酸エチル
（２１）の混合物を用いてそれをシリカゲル上で分離す
る。 ジアステレオ異性体Ａ２０のＲｆ値！０．２２ジアステ
レオ異性体Ｂ２０のＲｆ値：’［１２０に記載されたの
と同様の方法で製造される。 実施例　２１ ベンジルＮ−（１−８−カルホエトキシー３−フェニル
プロピル）−ｓ−アラニル−１Ｂ、４Ｒ，８Ｂ　−オク
タヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ビロール−１−カルボキシ
レート（ジアステレオＭ性体Ａ２１）ＩＨＮＭＲデータ
（ＣＤＣ４３）：　　ｉ、２５　　　（ｄ＋ｔ　６Ｈ）
１．３〜２．４　（ｍ、　１０Ｈ） ２．３〜３．４　（ｍ、　６Ｈ） ４．１　　　（ｇ、　２Ｈ） ４．６　　　（ｄ、ＩＨ） ５．２　　　（ａ、　２Ｈ） ７．２　　　（ａ、５Ｈ） ７．４　　　（ｓ、　５Ｈ） 実施例　２２ ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニル
プロピル）−８−アシエル−１８，４８，９８−オクタ
ヒトクシクロヘキサ〔ｃ〕ピロール−１−カルボキシレ
ート（ジアステレオ異性体Ａ２２）ｉＨＮＭＲデータ（
ＣＤＣＩり：　　１．１　　　　（ｄ、５Ｈ）ｔ５　　
（ｔ、３Ｈ） ｔ４〜２．５（ｍ、　１２Ｈ） ２５〜３．４（ｍ、　６Ｈ） ４．２　　（ｑ、　２Ｈ） ４．５　　（ｄ、ＩＨ） ５．１　　　（ｓ、　２Ｈ） ７．２　　（ｓ、　５Ｈ） ７．３５　　（８，５Ｈ） 実施例　２３ ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−７ζ エニルプロピル）−８−アラニル−１８，４Ｒ，９Ｓ−
オクタヒドロシクロへキサ（０）ビロール−１−カルボ
キシレート（ジアステレオ異性体Ａ２３）１ＨＮＭＲデ
ータ（ＣＤＣＩ３）：　　１２　　　　（ｄ＋ｔ、６Ｈ
）１５〜２．５　（ｍ、１２Ｈ） ２．３〜３．４　（ｍ、　６Ｈ） ａ、１（ｑｓ　　２Ｈ） ４．５　　　　（ｄ、ＩＨ） ５．２　　　　（ｓ、２Ｈ） ７．２　　　　（ｓ、　　５Ｈ） ７．３５　　　（ｇ、５Ｈ） 実施例　２４ ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−８−アラニル−１８，４８，１０８−デカ
ヒドロシクロへブタ［０）ビロール−１−カルボキシレ
ート（ジアステレオ異性体Ａ２４）ＩＨＮＭＲデータ（
ｃｐｃｚｓ）＝　　１．２　　　　（ａ＋ｔ、、６）（
）１．３〜２．６　（ｍ、　１４Ｈ） ２．３〜５．４　（ｍ、　６Ｈ） ４．１　　　（ｑ、２Ｈ） ４６　　　　（１，ＩＨ） ５．２　　　　（ｓ、２Ｈ） ７．２　　　　（ｓ、５Ｈ） ７−４　　　　（ｓ＋　　５Ｈ） 実施例　２５ ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−８−アラニル−１８，４Ｒ，１０Ｂ−デカ
ヒドロシクロへブタ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボキシレ
ート（ジアステレオ異性体Ａ　２５　）ＩＨＮＭＲデー
タ（ＣＤ０７３）！　　ｔ２５　　　（ｄｏｔ、６Ｈ）
ｔ５〜２．５　（ｍ、　１４Ｈ） ２．５〜５．４　（ｍ、　６Ｈ） ４．１　　　（ｑ＋　２Ｈ） ４．５　　　（ｄｌＩＨ） ５．２　　　（ｓ、　２Ｈ） ７．２　　　（ｇ、　５Ｈ） ７．４　　　Ｃｔｓ、５Ｂ＞ 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−ｓ−アラニル−１８，４８，８８−オ
クタヒドロシクロＲン夕〔Ｃ〕ビａ−ルー１−カルボキ
シレート（ジアステレオ異性体Ａ２６）１ＨＮＭｐデー
１’　（ＣＤＣＺ５　）　’　　１２５　　　（ｄ　＋
　ｔ　＋　　６Ｈ）１−５　　　（８，９Ｈ） １．３〜２．６　（ｍ、　１０Ｈ） ２．５〜３．４　（ｍ、　６Ｈ） ４．１（ｑｗ　２Ｈ） ４．６　　　（ｄ、　ＩＨ） ７２　　　（ａｔ　５Ｈ） 実施例　２７ 第３級ブチルＮ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−ｓ−アシエル−１１３，４８゜９Ｓ−
オクタヒドロシクロヘキサ［Ｃ〕ピロール−１−カルボ
キシレート（ジアステレオ異性体Ａ２７）１ＨＮＭＲデ
ータ（ＣＤＣ７３）：　　１２５　　　（ｄｏｔ、　　
６Ｈ）１．３（θ、９Ｈ） １゜３〜２．４　　（ｍ、１２Ｈ） ２．４〜五５　　（ｍ、　　６Ｈ） ’ｌ　　　　（ｑ、　　２１Ｈ） ４．６　　　　（ｄ、ＩＨ） ７．２　　　　（ｓ、５Ｈ） 実施例　２８ 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−８−アラニル−１８，４Ｒ，８８−オ
クタヒドロシクロにンタ（Ｃ）ビロール−１−カルボキ
シレート（ジアステレオ異性体Ａ２Ｂ）ＩＨＮＭＲデー
タ（ＣＤＣ／Ｂ）？　　１．２５　　　（ｄｏｔ、６Ｈ
）１、！Ｔ　　　（ｓ、　９Ｈ） ｔ５〜＆５　（ｍ、１０Ｈ） ２．５〜５．５　（ｍ、　６Ｈ） ａ、１（ｑ、２Ｈ） ４．５５　（１，１）（） ｚ２　（ａ、５Ｈ） 実施例　２９ 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロビル）−ｓ−７ラニルー１８，４Ｒ，９８−オ
クタヒドロシクロヘキサ〔Ｃ〕ビロール−１−カルボキ
シレート（ジアステレオ異性体Ａ２９）１ＨＮＭＲデー
タ（ＣＤＣｔｓ）＝　１．２５　　　（ｄｏｔ、６Ｈ）
１．５　　　（ｓ、　９Ｈ） １３〜２．６　（ｍ、１２Ｈ） ２．６〜！１．４　（ｍ、　６Ｈ） ４．１　　　（ｑｗ　２Ｈ） ４．５　　　（（１，ＩＨ） ７．２　　　（ｓｔ　５Ｈ） 実施例　３Ｏ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル
）−８−アシエル−１８，４８，８日−オクタヒドロベ
ンタ［（りビロール−１−カルボンｆｌｊＪＩｌｌ［〔
Ａ法〕 ジアステレオ異性体Ａ２０（実施例２０）０．７ｆをエ
タノール２５−中で１０−パラジウム／動物炭１００ｍ
ｇを用いて２０〜２５℃で且つ大気圧下で水素添加する
。触媒を分離し、そしてその溶液にそれが酸性になるま
で０．５Ｎエタノール性塩化水素を加える。この溶液を
真空下で濃縮し、そして残留物をジイソプロピルエーテ
ルで摩砕する。この操作により上記の表眺化合物４００
１Ｂ９が無定形粉末の形態で得られる、ＩＨＮＭＲデー
タ（ＤＭ８０−６６）：　　１２５　　　（ｄ＋ｔ、６
Ｈ）１５〜２．４　（ｍ、１０Ｈ） ２．４〜５．７　（ｍ、　６Ｈ） ４．１　　　（ｑ、２Ｈ） ４．４　　　（ｄ、　ＩＨ） ７．２　　　（ｓ、ｓｌ 〔Ｂ沫〕 メチレンクロリド５−中実雄側２６のジアステレオ異性
体Ａ２６０．８ｆの溶液を乾燥塩化水素ガスで飽和し、
つぎに２０〜２５℃で１６時間放置する。この溶液を真
空下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕
し、そして吸引炉遇する。収量５５０岬。 実施例　３１ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−ｓ−アラニル−ＩＲ，４Ｒ，８Ｒ−オクタヒドロシ
クロ２ンタ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸塩酸塩 この化合物は実施例３０のＡ法と同様の方法で実施例２
０のジアステレオ異性体Ｂ２０から得られる。無色の結
晶、ｍ、ｐ、１８５〜１８８℃。 実施例　５２ Ｎ−（１−１！？−カルボエトキシ−３−フェニルプロ
ピル）−８−７ラニルー１８．４Ｒ，８Ｂ−オクタヒド
ロシクロにンタ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸塩酸塩 この化合物は実施例３０のＡ法と同様の方法で実穏例２
１のジアステレオ異性体Ａ２１から得られる。 ＩＨＮＭＲデータ（ｃＤｃｚ３）：　　１．２　　　　
（ａ＋ｔ、６Ｈ）１．３〜２．４　（ｍ、ｌ０Ｈ） ２．４〜１７　（ｍ、　６Ｈ） ４．１　　　（ｑ、２Ｈ） ４．４　　　（ｄ、　ＩＨ） ７．２　　　（ｓ、　５Ｈ） 実施例　３３ Ｎ−（１−Ｅ＋−カルボエトキシ−３−フェニルプロピ
ル）−８−アラニル−１８，４８，９８−オクタヒドロ
シクロヘキサ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸塩酸塩 この化合物は実施例３０のＡ法と同様の方法で実施例２
２のジアステレオ異性体Ａ２２から得られる。 １ＨＮＭＲデータ（ＤＭ日ｏ−ｄ６）；　　１．３　　
　　（ｄ＋ｔ、６Ｈ）１．３〜２．４　（ｍ、　１２Ｈ
） ２．４〜＆７　（ｍ、　６Ｈ） ４．１　　　（ｑｔ２Ｈ） ４．４　　　（１，ＩＨ） ７．２　　　（ｓ、　ｓＨ） 実施例　５４ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｓ−アラニル−１８，４Ｒ，９Ｂ−オクタヒドロシ
クロヘキサ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸塩酸塩 この化合物は実施例６０のＡ法と同様の方法で実施例２
３のジアステレオ異性体Ａ２３から得られる。 ＩＨＮＭＲデータ（ＤＭｓｏ−ｄ６）：　　１５　　　
　（ｃｉ＋ｔ、　　６Ｈ）１．３〜２．４　（ｍ、１２
Ｈ） ２．４〜５．７　（ｍ、　　６Ｈ） ４．１　　　　（ｑ、２Ｈ） ４．４５　　　（ｄ、ＩＨ） ７．２　　　　（ｓ、５Ｈ） 実施例３２〜３４の化合物は実施例５０に記載されたＢ
法によりジアステレオ異性体Ａ２６〜Ａ２８から同様に
して製造することができる。 実施例　３５ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル
）−ｓ−アラニル−１８，４８，１０８−デカヒドロシ
クロへブタ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸塩酸塩 この化合物は実施例５０のＡ法と同様の方法で実施例２
４のジアステレオ異性体Ａ２４から得られる。 １ＨＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：　　ｔ５　　　
　（ａ＋ｔ、６Ｈ）１．３〜２．４　（ｍ、　　１４Ｈ
） ２．４〜１７　（ｍ、６Ｈ） ４．１　　　　（ｑ、２Ｈ） ４．６　　　　（ｄ、ＩＨ） ７．２　　　　（ｅ、５Ｈ） 実施例　３６ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｓ−アラニル−１８，４Ｒ，１０Ｂ−デカヒドロシ
クロへブタ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸塩酸塩 この化合物は実施例３０のＡ法と同様の方法で実施例２
５のジアステレオ異性体Ａ２５から得られる。 ＩＨＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−１１６）　’　　１．５
　　　　（ｄ　＋　ｔ　ｔ　　６Ｈ）１．３〜２．５　
（ｍ、１４Ｈ） ２．５−３．７　（ｍ、　６Ｈ） ４．１　　　　（ｑ、　　２Ｈ） ４．４　　　　（ｄ、ＩＨ） ７．２　　　　（ｅ、５Ｈ） 実施例　３７ Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−１８，４８，８８−オクタヒドロシクロ
ペンタ（ｃ〕ビロール−１−カルボン酸２当量の水酸化
カリウムおよび１０９６過剰の４Ｎ水酸化カリウム溶液
を水１０―中Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−８−アラニル−Ｉ　Ｂ　、　４８　、
８８−オクタヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ビロール−１−
カルボン酸塩酸塩１ｔの溶液に加える。この反応溶液を
２０〜２５Ｃで８時間攪拌し、つぎに２Ｎ塩酸でｐＨ４
，０に調節し、そして真空下で濃縮する。残留物を酢酸
エチルに溶解し、沈殿した塩をｐ別する。その酢酸エチ
ル溶液を濃縮し、残留物をジインプロピルエーテルで摩
砕し、そして吸引濾過する。 収量０．６ｆ０ １ＨＮＭＲデータ（ＣＤＣｌδ）：　　１．２　　　　
（ｄ、　　３）（）１２〜！１．８　（ｍ、１６Ｈ） ４、Ｑ、−４，６（ｍ、　ＩＨ） ７．２　　　（θ、　５Ｈ） 実施例　３８ Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
８−アラニル−１８，４Ｒ，８Ｂ−オクタヒドロシクロ
にンタ［ｃ］　ビロール−１−カルボン酸この化合物は
実施例３７に記載されたのと同様の方法で実施例３２の
化合物から製造される。 ＩＨＮＭＲデータ（ｃＤｃｚｇ）；　　１．２５　　　
（ｄ＋　　３Ｈ）１．３〜３．９　（ｍ、１６Ｈ） ４．０〜４６　（ｍ＋　ＩＨ） ７．２　　　（ｓ、　５Ｈ） 実施例　３９ Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピ、ｎ、
　）　−８−アラニル−１８，４８，９８−オクタヒド
ロシクロヘキサ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸この化
合物は実施例３７に記載されたのと同様の方法で実施例
３３の化合物から製造される。 ＩＨＮＭＲデータ（ｃｐｃｚｓ）＋　　１．２５　　　
（ｄ、３Ｈ）１．３〜４．０　（ｍ　、　１８Ｈ） ４、ＣＪ−４，６（ｍ、　ＩＨ） ７．２　　　（８，５Ｈ） 実施例　４Ｏ Ｎ−（１−８−カルボキシ−５−フェニルプロピル）−
８−アラニル−ＩＥｌ、４Ｒ，９Ｂ−オクタヒドロシク
ロヘキサ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸この化合物は
実施例３７に記載されたのと同様の方法で実施例３４の
化合物から製造される。 １ＨＮＭＲデータ（ｃＤｃｚｓ）：　　ｔｓ　　　　（
ｄ＋　　３Ｈ）ｔ５〜４．０　（ｍ、１８Ｈ） ４．０〜４．６　　（ｍ、　　ＩＨ） ７．２　　　　（ｓ、　　５Ｈ） 実施例　４１ Ｎ−（１−Ｅｌ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｓ−アラニル−Ｉ　Ｂ　、　４８　、１０Ｅ＋−デカ
ヒドロシクロへブタ［０）ビロール−１−カルボン酸こ
の化合物は実施例３７に記載されたのと同様の方法で実
施例３５の化合物から製造される。 ＩＨＮＭＲデータ（ｃｎｃｚ３）：　　１．２　　　　
（ｄ、３Ｈ）１．３〜４．０　（ｍ、２０Ｈ） ４．０〜４．５　（ｍ、　ＩＨ） ７．２　　　（θ、５Ｈ） 実施例　４２ Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
８−アラニル−ＩＢ、４Ｒ，１０Ｂ−デカヒドロシクロ
へブタ〔Ｃ〕ビロール−１−カルボン酸この化合物は実
施例３７に記載され六のと同様の方法で実施例３６の化
合物から製造される。 ＩＨＮＭＲデータ（ｃＤｃｔｓ）：　　１．２　　　　
（ｄ、３）（）１３〜４．０　（ｍ、２０）Ｔ） ４．０〜４．５　（ｍ、　　ＩＨ） ７．２　　　　（ｓ、　　５Ｈ） 実施例　４３ ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
−５−ｔ＊フン−ロビル）−８−アラニル−１８，４８
，８８−オクタヒドロシクロはンタ〔Ｃ）ピロール−１
−カルボキシレート Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニル−３−オ
キソ−プロピル）−ｓ−アラニン２．５ｆ、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール１．２ｆ。 にｙ　シル（ｎ　−１８，４８，８８−オクタヒドロシ
クロはンタ〔ｃ〕ヒロールー１−カルボキシレート塩醗
塩２，５ｆ％Ｎ−エチルモルホリン１．２５　ｍおよび
ジシクロへキシルカルボジイミド２ｔをジメチルホルム
アミド２０−に加える。この混、合物を０℃で１時間攪
拌し、つぎに２０〜２５℃で１２時間攪拌する。 この反応溶液を酢酸エチル２５−で希釈し、沈殿した尿
素を吸引Ｐ遇する。Ｐ液を真空下で濃縮し、残留物をエ
ーテルに溶解し、そのエーテル溶液を飽和の水性炭酸水
素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮す
る。この操作により上記の表題化合物５ｔがジアステレ
オ異性体の混合物の形態で得られる。 ＩＨＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ２）：　　１．２５　　　
（ａ＋ｔ、６Ｈ）１．０〜２．８”（ｍ、　１４Ｈ） ’５．４〜５．１　（ｍ、　６Ｈ） ７２〜８．２　（ｍ、　１０Ｈ：３ このジアステレオ異性体の混合物は溶出剤としてシクロ
ヘキサン／酢酸エチルを使用することによりシリカゲル
上で光学的に純粋な化合物に分離することができるや つぎの実施例４４〜５０の化合物は実施例４３と同様の
方法で対応する双環性のカルボキシレート化合物から製
造することができる。 実施例　４４ インジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニル
−６−オキソ−プロピル）−８−アラニル−１８，４Ｒ
，８Ｂ　７オクタヒドロシクロベンタ〔ｃ〕ピロール−
１−カルボキシレート １ＨＮＭＲデータ（ＣＤＣＡｘ）＋　　１２５　　　（
ａ＋ｔ、６Ｈ）１３〜２．４　（ｍ、　６Ｈ） ２．４〜＆８　（ｍ、　８Ｈ） ４．２　　　（ｑ、２Ｈ） ４．３〜４．８　（ｍ、　ＩＨ） ５．２　　　（ｓ、２Ｈ） ｚ２　　　（ｓ、　５Ｈ） ７．４〜８．１　（ｍ、　５Ｈ） ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
−３−オキソ−プロピル）−８−アラニル−１日、　４
８　、９８−オクタヒドロシクロヘキサ［０）ビロール
−１−カルボキシレート ＩＨＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ２）：　　１．２　　　　
（ｄ、３Ｈ）１．３　　　（ｔ、３Ｈ） １．３〜２．４　（ｍ、　８Ｈ） ２−４〜”ｒ８（ｍ　＋　８　Ｈ） ４．１　　　（ｑ、　２Ｈ） ４．３〜４．８　（ｍ、　ＩＨ） ５．２　　　　（ｓｔ　　２Ｈ） ７．２〜８．２　（ｍ、１０Ｈ） 実施例　４６ ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
−３−オキンープロビル）−Ｂ−アラニル−１９，４Ｒ
，９８−オクタヒドロシクロ−＼キサ＋１Ｃ）ピロール
−１−カルボキシレート ＩＨＮＭＲデータ（ｃ’ｎｃｚｓ）：　　１２５　　　
（ｄ＋ｔ、６Ｈ）１．３〜２．４　（ｍ、　８Ｂ） ２．４〜Ａ８　（ｍ、　８Ｈ） ａ、１（ｑ＊　２Ｈ） ４．３〜４．８　（ｍ、　２Ｈ） ５−２　　　（ｓｓ　２Ｈ） ７．１〜８．２　（ｍ、１０Ｈ） 実施例　４７ 第５級−１チルＮ−（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−５−
フェニル−３−オキソ−プロピル）−８−アラニル−１
８，４８，８８−オクタヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ピロ
ール−１−カルボキシレート１）（ＮＭＲデータ（ＣＤ
Ｃム）：　　ｔ２５　　　（ａ＋ｔ、６Ｈ）１．３　　
　（ｓ、　９Ｈ） １３〜２．４　（ｍ、　６Ｈ） ’）、４〜”−Ｂ　（ｍ、　８Ｈ） ４．１　　　　（ｑ、２Ｈ） ４．３〜４．８　（ｍ、ＩＨ） ７．２〜８．０　（ｍ、　　５Ｈ） 実施例　４８ 第３級ブチルＮ−（１１−８−カルボエトキシ−５−フ
ェニル−３−オキソ−プロピル）−８−アラニル−１８
，４Ｒ，８８−オクタヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ビロー
ル−１−カルボキシレートｉＨＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ
２）：　　１３　　　（ａ＋ｔ、６Ｈ）１３５　　（ａ
、　９Ｈ） ｔ４〜２．５　（ｍ、　６Ｈ） ２．５〜ｉ８　（ｍ、　８Ｈ） ４．１５　　（（１，２Ｈ） ４．３〜４．８　（ｍ、　１Ｈ） ７．２〜８．０　（ｍ、　５Ｈ） 実施例　４９ 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニル−３−オキソ−プロピル）−８−アシエル−１８，
４８，９８−オクタヒドロシクロヘキサＣＣ）ピロール
−１−カルボキシレート１ＨＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ２
）：　　１．３　　　　（ｄ＋ｉ、６Ｈ）１４　　　（
ｓ、　９Ｈ） １４〜２．５　（ｍ、　８Ｈ） ２．５〜５．８　（ｍ、　８Ｈ） ４−２　　　（（１，２Ｈ） ４．３〜４．８　（ｍ、　ＩＨ） ７．３〜Ｂ、１　（ｍ、　５Ｈ） 実施例　５０ ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−７エニルー
３−オキソ−プロピル）−８−アラニル−１８，４Ｒ，
９Ｂ−オクタヒドロシクロヘキサ〔ｃ〕ビロール−１−
カルボキシレート ＩＨＮＭＲデータ（ＣＤＣ１３）：　　１２　　　　（
ａ＋ｔ、　　６Ｈ）ｔ３　　　（ｅ、　９Ｈ） １．４〜２．６（ｍ、８Ｈ） ２．６〜５．９　（ｍ、　　８Ｈ） ’、２　　　　（（１，２Ｈ） ４．３〜４．８　（ｍ、ＩＨ） ７．３〜８．１　（ｍ、　　５Ｈ） 実施例　５１ Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−７エニルー３−オ
キソ−プロピル）−８−アラニル−１８゜４８　、８８
−オクタヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−１−カル
ボン酸 実施例４７の化合物０．９ｆをトリフルオロ酢酸６−中
２０℃で２時間攪拌する。この溶液を真空下で濃縮し、
残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕し、そして吸引
ｆＰ遇する。収量０．４ｔ１ＨＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ
３）’　　１．２　　　　（４＋ｔｒ　　６Ｈ）１ｓ　
〜ｇ、６（１１１，１２Ｈ） ”　　　（ｑ、　２Ｈ） ４．１〜４．６　　（ｍ、　　４Ｈ） ７．３〜８．１　　（ｍ、５Ｈ） 以下の実施例５２〜５４の化合物は実施例５１に記載さ
れたのと同様の方法で製造することができる。 実施例　５２ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−３−オ
キソ−プロピル）−８−アシエル−１８゜４Ｒ，８Ｂ−
オクタヒドロシクロにンタ［ｅ］ビロール−１−カルボ
ン酸 ＩＨＮＭＲデータ（ｃｎｃｚｇ）＝　　１．２５　　　
（ａ＋ｔ、＋６Ｈ）１３〜５．６　（ｍ、１２Ｈ） ４．２　　　（，２Ｈ） ４．１〜４．６　（ｍ、　４Ｈ） ７ｊ〜８．１　（ｍ、　５Ｈ） 実施例　５３ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル−３−オ
キンープロピル）−８−アラニル−１８゜４Ｂ、９Ｂ−
オクタヒドロシフσへキサ〔Ｃ〕ビ０−ルー１−カルボ
ン酸 １ＨＮＭＲデータ（ｃＤｃｚｓ）＝　　１３　　　　（
ｄ＋ｔ、６Ｈ）１．３〜３．６　（ｍ、１４Ｈ） ４．２　　　（ｑ、２Ｈ） ４．１〜４．６　（ｎ＋、　４Ｈ） ７．３〜８．１　（ｍ、　５Ｈ） 実施例　５４ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−６−オ
キソ−プロピル）−ｓ−アラニル−１８，４Ｒ，９Ｂ−
オクタヒドロシクロヘキサ〔Ｃ〕ビロール−１−カルボ
ン酸 ＩＨＮＭＲデータ（ＣＤＣ／、３）＋　　１．３　　　
　（ｄ＋ｔ、６Ｈ）１．５〜５．６　（ｍ、１４）１） ４．２　　　（ｑ、　２Ｈ） ４．１〜４．６　（ｍ、　４Ｈ） ７．３〜８．１　（ｍ、　５Ｈ） 実施例　５５ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−６−オ
キソ−プロピル）−８−７ラニルー１８．４８．８８−
オクタヒドロンクロにンタ〔Ｃ〕ビロール−１−カルボ
ン酸 仁の化合物は実施例３７に１軟されたのと同様の方法で
Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−３−オ
キソ−プロピル）−Ｂ−アラニル−１８，４８，８８−
オクタヒドロシクロにンタ［ｃ〕ピロール−１−カルボ
ン酸Ｏ，Ｓ　ｔを水酸化カリウムと反応させることによ
りａ造される。 ＩＨＮＭＲデータ（ＣＤＣム）：　　ｔ２　　　　（ｄ
、　　３Ｈ）１２〜３．８　（ｍ、１４Ｈ） ４．０〜４．６　（ｍ、　ＩＨ） ７．２〜７．９　（ｒｎ、　５Ｈ） 実施例　５６ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−３−ヒ
ドロキシプロピル）−Ｓ−アラニルー１８．４８．８８
−オクタヒドロシクロにンタＥＣ）ピロール−１−カル
ボン酸 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル−３−オ
キソ−プロピ／Ｉ／）　−８−７ラニルーＩ　Ｂ　、　
４Ｂ　、　＄８−オクタヒドロシクロインタ〔Ｃ〕ピロ
ール−１−カルボン酸１Ｆを無水エタノール５〇−に溶
解し、そしてパラジウム／炭末５０■を使用し１モル当
量の水素を用いて２０〜２５℃で且つ大気圧下で水素添
加する。触媒を戸別し。 その溶液を蒸発乾固し、残留物をジインプロピルエーテ
ルで阜砕し、そして吸引濾過する。収量０．７ｆ。 ＩＨＮＭＲデータ（ＣＤＣＺｓ　）　”　　１−５　　
　　（６＋　ｔ　１６　Ｈ）１３〜３．６　（ｍ、１２
Ｈ） ４．２　　　（Ｑ１２Ｈ） ４．１〜４．６　（ｍ、　４Ｈ） ４．８　　　　（ｄ、ＩＨ） ７．０〜７．５　（ｍ、、　５Ｈ） 実施例　５７ 一ンジル８−アラニルー１８　、４８　、８８−オクタ
ヒドロシクロペンタ［０）ピロール−１−カルボキシレ
ート ａ）　ベンジルＮ−４３級ブトキシカルボニル−１８−
アラニル−１８，４８，８８−オクタヒドロシクロペン
タ（ｃ〕ヒロール−１−カルボキシレート Ｎ−エチルモルホリフ１３ｍ、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールＩＬ５Ｆおよびベンジル１８．４８．８８−
オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ビロール−１−カルボ
キシレート塩酸塩２９．６　ｆ　’）ジメチルホルムア
ミド１０〇−中ＢＯＣ−Ａｌａ　−ＱＨ１９ｔの溶液に
加える。この混合物を水浴中で冷却し、そしてジシクロ
へキシルカルボジイミド２１９をそれに加える。得られ
る混合物を２０〜２５℃で１５時間攪拌する。沈殿した
尿素を吸引濾過し、Ｆｌｉを真空下で濃縮し、そして残
留物を酢酸エチルに溶解する。有機相を水性の硫酸水素
カリウム、炭酸水素カリウムおよび塩化ナトリウムでそ
れぞれ３ｆｇｌずつ抽出し、乾燥し、そして蒸発乾固す
る。酢酸エチル／シクロヘキサン（１：　５）を用いて
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。第１
分画は所望の生成物を含有する。収量２１　ｆ。 ＩＩ（ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ２）二　１．３　　　　
（１，３）１）１４５　　（ａ、　９Ｈ） １．１〜２．４　（ｍ、　８Ｈ） ３．２〜３．９（４４Ｈ） ５．３　　　（ａ、　２Ｈ） ７．４　　　（ｓｏ　５Ｈ） ｂ）ばンジル８−アラニル−ｊＢ、４Ｂ、ＢＢ−オクタ
ヒドロシクロにン夕（ｅ）ビロール−１−カルボキシレ
ート にンジルＮ−第３級ブトキシカルボニル−５−アラニル
−１ｓ、ｓｓ、Ｂｇ−オクタヒドロシクロペンタ［０）
ビロール−１−カルボキシレート２０．５ｆをトリフル
オロ酸＠ＳＯ−に溶解する。この溶液を１０分間反応さ
せ、つぎに真空下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエ
ーテルで数回摩砕し、そして真空下で乾燥する。収量１
２．５ｔ。 次の実施例５８〜６２の化合物は実施例５７のａ）およ
びｂ）に記載されたのと同様の方法で製造される。 実施例　５８ ベンジル日−アラニルー１８，４Ｒ，８Ｂ−オクタヒド
ロシクロペンタ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボキシレート ＩＨＮＭＲデータ（ｃｎｃｚ３）：　　１３　　　　（
ｄ＋　　５Ｈ）１．１〜２．４　（ｍ、８Ｈ） ３．２〜＆９　（ｍ、　　４Ｈ） ５．３　　　　（ｓ、　　２Ｈ） ７．４　　　　（ｓ、５Ｈ） 実施例　５９ ベンジルＳ−アラニル−１８，４８，９８−オクタヒド
ロシクロヘキサ〔Ｃ〕ビロール−１−カルボキシレート １ＨＮＭＲデータ（ＣＤＣｌｓ）’　　１．３　　　　
（ｄｔ　　３Ｈ）１．３〜２．６　（ｍ、１０Ｈ） １２〜３．９　（ｍ、４Ｂ） ５．３　　　　（ｓ、２Ｈ） ７．４　　　　（ｓ、５Ｈ） 実施例　６０ ベンジルＢ−アシエル−１８，４Ｒ，９Ｂ−オクタヒド
ロシクロヘキサ［０）ビロール−１−カルボキシレート １ＨＮＭＲデータ（ｃＤｃｔｓ）：　ｔ５　　　　（ｄ
、３Ｈ）１３〜２３　（ｍ、１０Ｈ） ３．１〜３．９　（ｍ、４Ｈ） ５．２　　　　（ｓ、２Ｈ） ７．４　　　　（ｓ、　　５Ｈ） 実施例　６１ ベンジルＳ−アラニル−１８，４８，１０８−デカヒド
ロシクロヘ−＃［ｅ）ビロール−１−カルボキシレート ＩＨＮＭＲデータ（ＣＤＣｌｓ）：　１３　　　　（ｄ
ｔ　　！ＩＨ）１３〜２．７　（ｍ、１２Ｈ） ！ｈ、１〜！１．９　（ｍ、　　４Ｈ）５．２　　　　
（ａ、２Ｈ） ７．４　　　　（ｓ、５Ｈ） 実施例　６２ はンジル８−アラニル−１８，４Ｒ，１０Ｂ−デカヒド
ロシクロへブタ〔Ｃ〕ビロール−１−カルボキシレート １）Ｉ　ＮＭＲデータ（Ｃ’ＤＣｔ５）！　　１．３　
　　　（（１，ＡＨ）１３〜２．８　（ｍ、１２Ｈ） ６．１〜５．９　（］！ｌ、　　４Ｈ）５．２　　　　
（ｓ、　　２Ｈ） ７．４　　　　（ｓ、　　５Ｈ） 実施例　６３ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−ｓ−アラニル−１８，４８，８８−オクタヒドロシ
クローンタ〔Ｃ〕ヒロール−１−カルボン酸 ａ）ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−８−アラニル−１８，４８，８８−オ
クタヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−１−カルボキ
シレート ベンジル日−アラニルー１８．４８．８８−オクタヒド
ロシクロペンタ［ｃ］　ヒロール−１−カルボキクレー
ト１０ミ９ に溶解する。この溶液をエタノール性水酸化カリウムで
ｐＨ　７．　０に調節し、粉末状分子ふるい（４Ａ）を
、そしてつぎにエチル２−ケト−４一フエニルプチレー
ト１０ミリモルを加える。無水エタノール１０−中水素
化シアノ硼素ナトリウム１Ｆの＃瀕を徐々に滴加する。 この反応溶液を２０〜２５℃で２０時間反応させ、つぎ
にｐ過し、そして溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル
／水に溶解する。酢酸エチル相を蒸発させ、酢酸エチル
／シクロヘキサン（１４）を用いて残留物をシリカケ゛
ルのクロマトグラフィーに付す。その’ＨＮＭＲデータ
は実施例２０の化合物のデータと一致する。 ｂ）上記で得られた化合物を実施例３０のＡ法に記載さ
れたようにして所望の化合物に変換する。 ベンジルＮ−（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−３−フェニ
ル−３−オキソ−プロピル）−８−アラニル−Ｉ　Ｓ　
、　４Ｅｌ　、　９Ｂ−オクタヒドロシクロヘキサ〔ｃ
〕ピロール−１−カルボキシレート ベンジルＳ−アラニル−１８．４ＥＩ，９Ｂ−オクタヒ
ドロシクロはンタ〔Ｃ〕ビロール−１−カルボキシｖー
ＭｏミｌＪモル、３−エチルベンゾイルアクリレート１
０ミリモルおよびトリエチルアミン１０ミリモルを無水
エタノール１００−に溶解し、そしてその混合物を２０
〜２５℃で２４時間攪拌する。それを１Ｎ塩酸で中和し
、蒸発乾固し、そして残留物を酢酸エチル／水に溶解す
る。酢酸エチル相を乾燥し、蒸発乾固し、そして残留物
をシリカゲルのり５０マドグラフイーに付す。 実施例　６５ インジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−オキソ−
３−フェニル−プロピル）　−　１８．４８，１０８−
ｆカヒドロシクロヘブタ〔Ｃ〕ビロール−１−カルボキ
シレート アセトフェノン１０ミリモル、エチルグリオキシレート
１０ミリモル、およびにンジルＳーアラニルー１８．４
８，１０８−デカヒドロシクロへブタ［（りビロール−
１−カルボキシレート１０ミリモルを氷酢酸３〇−中４
５℃で３６時間加熱する。この混合物を真空下で濃縮し
、水性炭酸水素ナトリウムでアルカリ性となし，そして
酢酸エチルで抽出する．酢酸エチル相を蒸発乾固し、そ
して残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。 実施例　６６ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピ＃
）−０−エチル−８−チロシル−１８．４８。 ８Ｓ−オクタヒドロシクロにンタ〔Ｃ〕ビロール−１−
カルボン酸 ａ）ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルボエトキシ−６−
フェニルプロピル）−〇ーエチルー８ーチロシルエステ
ル エチルにンゾイルアクリレート２４ｆをエタノール１０
０ｄ中で且つトリエチルアミン０．５−の存在下でにン
ジル〇ーエチルー８ーチロシンエステル５０９と反応さ
せ、その混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテ
ル／石油エーテル（１：１）に溶解し、そして真空乾燥
すると上記の表題化合物４２１が得られる。 ｂ）　　Ｎ−（１−ＲＩＢ−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−〇ーエチルー８ーチロシン実施例６６
ａで得られた化合物４０ｆを氷酢酸８０〇−中でパラジ
ウム／炭素（１０’１６）　４　ｔを使用して室温で且
つ１００／ｓ−ルで水素添加すル、溶出剤として酢酸エ
チル／シクロヘキサン（１：３）を使用してシリカゲル
のクロマトグラフィーに付し、蒸発残留物を乾燥すると
上記の表題化合物２５１が薄層クロマトグラフィーによ
ればほぼ純粋な形態で得られ、それｉｊｍ、ｐ。 ２０５〜２１３℃である。 実測値　Ｃ６９，５Ｒ７，４Ｎ３．５ （りＮ−（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−３−フェニルプ
ロピル）−〇−エチルー８−チロシルー　１８．４８．
＄８−オクタヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−１−
カルボン酸 実施例１０に記載され九ベンジルエステル１．５ｒを実
施例２０に記載されたのと同様の方法でＮ−（ｉ−Ｒ７
８−カルボエトキシ−３−７エニルプロビル）−〇−エ
チルー８−チロシン２．５ｔ。 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．８　ｆ　色反応
させる。溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（に
１）を使用して粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付すと上記の表題化合物１ｔが無色油状物の形態
で得られる。 そのＩＨＮＭＲデータおよびマススはクトルハ表示され
た構造と一致する。 実施例３０に記載されたのと同様の方法で上記のベンジ
ルエステルを加水素分解する。この操作により上記の表
題化合物０，６ｔが無色の無定形粉末の形態で得られる
。 ＩＨＮＭＲデータ：　　　７．３　　　　（ｓ、５Ｈ）
７１〜Ａ５　（２ａ、　４Ｈ） ４．４〜４．０　（ｍ　、　４Ｈ） 五９〜五０　（ｍ、、　４Ｈ） ２．９〜１．２　（ｍ、１５Ｈ） １４　　　　（ｔ、３Ｈ） １．２５　　　（ｔ、３Ｈ） 実施例　６７ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−〇−メチルー８−チロシルー１８．４８゜８８−オ
クタヒドロシクロペンタＥＣ）ビロール−１−カルボン
酸 上記の表題化合物は実施例６６Ｉ！Ｌ）と同様の段階で
にンジル０−エチルチロシンエステルの代ワリにばンジ
ル０−メチルチロシンエステルを使用して実施例６６に
記載されたのと同様の方法で得られる。 ＩＨＮＭＲデータ：　　　７．２　　　　（ｓ、５Ｈ）
７１〜６．５　（２（１，４Ｂ） ａ、ａ　〜４．０　（ｍ、　３Ｈ） ５．９〜ｉ０　（ｍ、　３Ｂ） ４．５　　　（ｓ、　３Ｈ） ２．９〜１２　　（ｍ、１５Ｈ） １３　　　　（ｔ、３Ｈ） 実施例　６８ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピ、
ｓ、　）　−□　−エチル−８−チｏ　シｔｂ−１ｓ、
４８．９８−オクタヒドロインインドール−１−カルボ
ン酸 この化合物は実施例６６に記載されたのと同様の方法で
実施例２に記載されたアミノ酸から製造される。そのＩ
ＨＮＭＲデータは上記に表示された構造と一致する。 実施例　６９ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−〇−メチルー８−チロシルーＩ日、４８．９８−オ
クタヒドロイソインドール−２−カルボン酸この化合物
は実施例６８に記載されたのと同様の方法で！１ｉＩｉ
！施例２に記載されたアミノ酸から製造される。その１
ＨＮＭＲデータは上記に表示された構造と一致する。 実施例　７υ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−ｏ−エチル−８−チロシル−ＩＢ、４８．８Ｒ−オ
クタヒドロシクロペンタＣＣ）ビロール−１−カルボン
酸 この化合物は実施例６６に記載されたのと同様の方法で
実施例７に記載されたアミノ酸から製造される。 ’ＨＮＭＲデータ二　　７．３　　　　（ｓ、５Ｈ）７
２〜６．６　（２ｄ、　４Ｈ，） ４４〜五９　（Ｊｌｌ、　４Ｉ（） ３．９〜３．０　（ｍ、　４Ｈ） ２．９〜１２　（ｍ、１５Ｈ） １３５　　（ｔ、　３Ｈ） １．２５　　（ｔ、３Ｈ） Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−〇−メチルー６−チロシルーＩＥ＋、４Ｂ、８Ｒ−
オクタヒドロシクロにンタ〔Ｃ〕ピロール−１−カルボ
ン酸 この化合物は実施例６７に記載されたのと同様の方法で
実施例７に記載されたアミノ酸から製造される。そのＩ
ＨＮＭＲデータは上記に表示された構造と一致する。 実施例　７２ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−〇−エチルー８−チロシルーＩＥ＋、４Ｂ、９Ｒ−
オクタヒドロシクロヘキサ［０）ビロール−１−カルボ
ン酸 この化合物Ｆｉ笑施雄側６に記載されたのと同様の方法
で製造される。その分析データは上記に表示された構造
と一致する。 実施例　７３ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−〇−メチルー８−チロシルー１８．４８．９Ｒ−オ
クタヒドロシクロヘキサＣＣ）ビロール−１−カルボン
酸 仁の化合物は実施例６７に記、載されたのと同様の方法
で製造される。その分析データは上記に表示され＊＊造
と一致する。 ン 第１頁の続き ０発　明　者　フォルカー・テーラ ドイツ連邦共和国デー−６２３８ホ フハイム・アム・タウヌス・ア ンデアタン２０ ０発　明　者　ラインハルト・ベラカードイツ連邦共和
国デー−６２００ヴ イースバーデン・アーデルハイ トシュトラーセ１０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式１ しただし式中、橋頭の炭素原子４および（７＋ｎ）にお
   ける水素原子は相互に関してシスｔたはトランス配置で
   存在し、干して炭素原子１におけるカルボキシル基は炭
   素原子（７＋ｎ）における水素原子に関してシスまたは
   トランス配置で存在することができ、そしてｎは１，２
   または３であり　Ｒ１は水素、場合によジアミノ、（Ｃ
   １〜Ｃ４）−アシルアミノまたはベンゾイルアミノによ
   シ置換された（Ｃ１〜ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６
   ）−アルケニル％　　（Ｃ５−０９）　−シクロアルキ
   ル、（Ｃ５−０９）−シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７
   ）−シクロアルキル−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、また
   れ（Ｃ１〜ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜ｃ２）−アルコ
   キシまた扛ハロゲンにより置換されているかもしれない
   （Ｃ６−ｅｌａ）−アリールまたは一部水素添加された
   （Ｃ６〜Ｃ１ｏ）−アリール、そのアリール基が上記と
   同様に置換されているかもしれない（０６〜Ｃｌ０）−
   アリール−（０１〜Ｃ４）−アルキル、５〜７個または
   ８〜１０個の環原子を有し、それらの１個またＦ１２個
   の環原子は硫黄または酸素原子を表わし、モして／また
   はそれらの１〜４個の環原子は窒素原子を表わす単Ｍ１
   性また鉱双壌性の複素環基、１たは天然に存在するアミ
   ノ酸の側鎖であや、Ｒ２１１−１水素、（Ｃ１−Ｃ６）
   　−７ル＊　ル、（Ｃ２〜Ｃｓ）　−アルケニルまたは
   （Ｃ６〜Ｃ１ｏ）−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
   ルであり、Ｙは水素゛またはヒドロキシルであり、２は
   水素であるか、またはＹおよび２は一緒になって酸素を
   表わし、又は（ｃｌ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６
   ）−アルケニル、（Ｃ５−Ｃ９）　−／７クロアルキル
   または（ＣＩ−０４）−アルキル、（０１〜Ｃ４）−ア
   ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミ／、
   （０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（ｃｌ−Ｃ４）
   −アルキルアミノまたはメチレンジオキシによシモノ、
   ジまたはトリ置換されているかもしれない（Ｃ６〜Ｃ１
   ｏ）−アリールまたはインドール−３−イルである〕の
   化合物および、その生理学的に許容しうる塩。 ２）双環糸の１位の炭素原子および星印を付した側鎖の
   炭素原子がＳ配置を有する、特許請求の範囲第１項記載
   の式Ｉの化合物。 ３）Ｒ１が水素、（Ｃ１−０３）　−７ルキシ、（０２
   〜Ｃ３）−アルケニル、ベンジル、４−アミノブチル、
   ４−メトキシベンジルまたは４−３トキシベンジルであ
   り　Ｒ２が水素、（０１〜Ｃａ）−アルキルまたははン
   ジルであり、そしてＸが（ｃｌ−Ｃ２）−アルキル、（
   Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、ヒドロキシル、弗素、塩素
   、臭素、アミノ、（Ｃ１−０４）−アルキルアミノ、ジ
   ー（０１〜Ｃ４）−アルキル７ミノ、ニトロまたはメチ
   レンジオキシによシモノまたはジ置換されているか、ま
   たはメトキシによりトリ置換されているかもしれないフ
   王ニルである、特許請求の範囲第１項または２項記載の
   式Ｉの化合物。 ４）、ｎが１または２であり、Ｒ１がメチル、４−メト
   キシベンジルまたは４−エトキシベンジルであり、そし
   てＸがフェニルである。特許請求の範囲第１〜３項記載
   の式■の化合物。 ５）Ｒ２が水素またはエチルである特許請求の範囲第１
   〜４項記載の式■の化合物。 ６）％許詞求の範囲第１〜５項記載の式Ｉの化合物ｆ製
   造するにあたり ａ）式■ （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、　ＹおよびＺは式ｉに
   おけると同様に定義される）の化合物を式Ｉ（ただし式
   中、双環糸の配置および炭素原子１における置換基の配
   置は式！におけると同じてあり、そしてｎは１．２また
   は５であり、Ｗは加水素分解に−よるかまたは酸性条件
   下で除去することができる基である）の化合物と反応さ
   せ、つぎに基Ｗを、そして会費な場合には基Ｒ２を除去
   して遊離のカルボキシル基を得、 ｂ）　ｂｌ）式■ Ｃｏ−ＣＨ−ＮＲ２ １ （ただし式中、双環糸の配置および炭素原子１における
   置換基の配ｆＩｔは同一であシ、そしてｎおよびＲ１は
   式■におけると、同様に定義され、そしてＷは弐ｍにお
   りると同様に定義される）の化合物を式■ Ｒ２０２Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ−Ｘ　　　　　　（Ｖ）
   （ただし式中、　Ｒ２およびＸは式Ｉにおけると同様に
   定義される）の化合物と反応させ、つぎに基Ｗを、そし
   て必要な場合には基Ｒ２を除去１７て遊離のカルボキシ
   ル基を得るか、または ｂ２）　ｂｌ）において記載された式■の化合物を式■ ＯＨＣ−Ｃｏ　２Ｒ２（Ｍ） （ただし式中、Ｒ２ｔｉ式ｌにおけると同様に定義され
   る）の化合物と、そして式■ Ｘ−Ｃｏ−ＣＪ　　　　　　　　（■）（ただし式中、
   Ｘは式！におけると同様に定義される）の化合物と反応
   させ、つぎに基Ｗを、そして必要な場合には基Ｒ２を除
   去して遊離のカルボキシル基を得ることにより式ｌ（友
   だし式中、Ｙおよび２は一緒になって酸素を表わす）の
   化合物を製造するか、またはｃ）ｃｌ）　ｂｔ）におい
   て記載された式■の化合物（ただし式中、Ｒ２およびＸ
   は式■におけると同様に定義される）の化合物と反応さ
   せ、得られたシッフ塩基を還元し、つぎに基Ｗを、そし
   て必要な場合には基Ｒ２を除去して遊離のカルボキシル
   基な得ざか、または ｃ２）式■（ただし式中、Ｙおよび２は一緒になって酸
   素を表わす）の化合物を還元することによ〕式！（ただ
   し式中、Ｙおよび２はそれぞれ水素を表わす）の化合物
   を製造するか、または ｄ）式■（ただし式中、Ｙおよび２は一緒になって酸素
   を表わす）の化合物を還元することによｐ式Ｉ（ただし
   式中、Ｙはヒドロ゛キシルであり、干して２は水素であ
   る）の化合物を製造し、そして所望により＆）〜ｄ）で
   得られた式■の化合物をそれらの生理学的に許容しうる
   塩に変換することからなる、特許請求の範囲第１〜５項
   記載の式！の化合物の製造法。 ７）特許請求の範囲第１〜５項記載の化合物の医薬とし
   ての使用。 ８）％許錆求の範囲第１〜５項記載の化合物を含有する
   薬剤。 ９）式ｍ′ （ただし式中、炭素原子１．４および（７＋ｎ）は弐厘
   の場合と同一の配置を有し、そしてｎは１．２また４３
   でめ）、そしてＷ／は水素または加水素分解によるかま
   たは酸性条件下で除去しうる基である）の化合物。 １０）％許請求の範囲第９項記載の式厘′の化合物を製
   造するにあたヤ、 ａ）式■ （たたし式中、炭素原子４および（７＋ｎ）における水
   素原子は相互に関してシスまたはトランス配置で存在し
   、そしてｎｔｉ数１．２または３を表わす）の化合物を
   アシル化し、つぎに電気伝導性の塩の存在下でアルコー
   ルを用いて陽極酸化を行い式Ｘ ｃｙｌ 〔ただし式中、ｎは上記の意味を有し、そしてＲ３は（
   ｃ　１−ｃ　４　）−アルキルである〕の化合物を得、
   この化合物をルイス酸の存在下でトリメチルシリルシア
   ニドと反応させて式Ｘｃｙ　１ （ただし式中、炭素原子４および（７＋ｎ）における水
   素原子は相互に関してシスまた鉱トランスの配置で存在
   し、ＯＮ基は炭素原子（７＋ｎ）における水素原子に関
   してシス位に存在し、セしてｎは上記の意味を有する）
   の化合物を得、そしてこの化合物を酸または塩基で処理
   することによシ加水分解して弐■′（良だし式中、Ｗ′
   は水素である）の化合物を得、そして所望により後者を
   エステル化するか％または（ただし式中、炭素原子４お
   よび（７＋ｎ）における水素原子轄相互に関してシスま
   たはトランス配置で存在し、そしてｎは上記の意味を有
   する）の化合物をベックマン転位に付して成鶏 五 （ただし式中、ｎは上記の意味を有する）の化合物に変
   換し、この化合物をハロゲン化して式ｘ■ （ただし式中、ｎは上記の意味を有し、そしてＨａｔは
   ハロゲン原子を表わす）の化合物を得、この化合物を式
   Ｗ （ただし式中、ｎおよびＨａｌは上記の意味を有する）
   の化合物に還元し、そしてつぎにこの化合物を塩基の作
   用下で反応させて式履′（たたし式中、Ｗ′は水素であ
   る）の化合物を得、そして所望により後者をエステル化
   することからなる、特許請求の範囲第９項記載の成層′
   の化合物の製造法。