JPS58177916A - 外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は狭心症の治療及び予防に有効々外用剤に関する
。更、に詳細には、次の一般式（１）（式中、Ｒがメチ
ル基のとき、ニトロ基はオルト位に結合し、ＲがＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノエチル基のとき、ニド四基は
メタ位に結合する） で表わされるニアニジぎン又はニカルジピンを有効成分
として含有する外用剤に関する。

（夏）式中Ｒがメチル基で表わされるニアニジぎン及び
ＲがＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル基で表わさ
れるニカルジピンは優れた冠血管拡張を有するもので、
狭心症の治療に広く使用されている。

狭心症は多くの場合発作の形で現われるため、発作時に
速やかに処置されなければならない。斯かる実情から、
従来（１）式の化合物は、その物性、吸収・排泄パター
ンを考慮して経口又は舌下投与の形態がとられてきた。

そして、経口又は舌下によって投与された上記化合物は
速やかに吸収されて０．５〜２時間で最高血中濃度に達
するため、発作時の緊急処置に対し卓越した効果を奏す
る。

しかし々から、狭心症の患者はその発作が何時おきるか
予測できず、突発的に又睡眠時に起る仁とが多い。従っ
て、狭心症の患者にはその症状によって、特に疲労又は
精神興奮が予測される場合には、予め狭心症薬を投与し
ておくこと、すなわち持続性のある狭心症集も必要であ
る。しかし、ニフェジピン及びニカルジピンの血中半減
期は４〜５時間と短いため、従来の経口又は舌下投与法
では、定時的に服用できない場合あるいは就寝時婢の場
合不都合であると共に、経口投与が不可能な患者に対し
ては使用できないという欠点があった０ そこで、本発明者は斯かる欠点を解決した持続性調剤を
提供せんと鋭意研究を行った結果、上記化合物が経皮的
に吸収されて薬効を奏すること、韮びに外用で投与する
と長時間血中濃度を維持できることを見出し、本発明を
完成した。

従って、本発明は、ニアニジビン又はニカルジピンを有
効成分として含有する外用剤を提供するものである。

ニアニジビンは水及びアルコール類Ｋ１１ｌｌｌｋ溶性
で、光に対して不安定な化合物であり、経口投与の場合
でも結晶では殆んど吸収されないものであるので、これ
を外用剤として使用しようとする発想は全く存在しなか
ったものである。

本発明の外用剤は、外用基剤九ニアニジビン又はニカル
ジピンを溶解助剤を用いて含有せしめることによって製
造される。

外用剤の剛製は、＊賦化合物を含有さぜることができる
ものであれば倒れでもよく、例えば軟膏、クリーム、ｒ
ル軟賃、液剤、テープ剤、パップ剤等が好ましい、そし
て、その基剤とし【は、これらに使用されているものは
何れも使用できる。

溶解助剤としてけ、当該化合物を溶解し１経皮吸収を促
進するものが使用され、例えば、メチルジグリコール、
エチルジグリコール、エチルジグリコール、メチルトリ
グリコール、エチルトリグリコール、ブチルトリグリコ
ール等のグリコール類；ベンジルアルコール、フェネチ
ルアルコール等のアルコール類；０４〜０１４のモノカ
ルボン酸トＣ１〜Ｃ５のアルコールとのエステル、Ｃ６
〜Ｃ１０のジカルボン酸とＣ１〜Ｃ３のアルコールとの
ジエステル、ベンジルベンゾエート、Ｎ−メチルビ日り
ｒン、ジメチルスルホキシＰ１クロタミトン、炭酸プロ
ピレン等が挙げられる。

ニフェジピン又はニカルジピンの外用基剤中の濃度は広
い範囲において選択することができ、１回の投与量にお
いてニフェジピン又はニカルジピンが６０〜２０００■
、％に１００〜１０００１１＃ｐになるようＫするのが
好ましい。

本、廃明の外用剤には、更に通常使用されている賦形剤
、増粘剤、乳化剤、酸化防止剤、粘着剤、香料等を配合
することもできる。

本発明の外用剤は、有効成分が上記範囲になるような１
回量を身体、４！に胸部に塗布あるいは貼付することＫ
よって投与されるが、その投与量は病状によって適宜調
節される。そして、斯くするとき、投与約２時間後に血
中濃度が有効濃度に達し、その濃度はほぼ２４時間保持
されるので、狭心症の持続性治療及び予防剤として極め
て優れている。

次に実験例及び実施例を挙けて説明する。

実験例１ 経皮吸収実験： ラット腹部皮膚の毛を刈り、面積１ｏｃＩＩＬ２　　の
円内に検体を塗布した後、２．４．６．８および２４時
間後の血液を採取し、がスクロマトグラフ法にて、血漿
中の薬物濃度を測定した。

検体としては次忙示す本のを用いた。

検体１．ニフエジぎン（６０１Ｒｇ）−ベンジルベンゾ
エート（２馬ｊ）溶液 １２、　　　　ｌ　　　（１００即）−ジイソゾロビル
アジペート（２ｓＪ）溶液 検体５．　　ニアニジビン（１００Ｗ）−ヘンシルアル
コール（２７にり溶液 ＃　　４．　　　　　Ｉ　　　　（１００１ｖ）−Ｎ−
＃ルー２−ピｏ　＋７　）１１　ｙ（２Ｆ１１４）溶液 ＃　　５．　　　　Ｉ　　　（１００＊）−クロタミト
：／（２ＦＩＩｊ）齢液結果を第１図に示す。

実験例２ 吸収の面積依存性試験： 実験例１と同様に処理したラットを用い、面積０．６４
０１１２Ｃ検体１）、１．６６ｃＩｒＬ２（検体２）及
び１０ＣＭ”　（検体６）の円内に２チニフエジピンー
ジイソプロビルアジペート溶液０．５〜を塗布した後、
実験例１と同様にして血漿中の薬物濃度を測定した。

結果を第２図に示す。

実施例１．　軟膏 ニフェジピン　　　　　１．０（部） メチルトリグリコール　　　　　５．０流動パラフイン
　　　　１０．０ 固型パラフィン　　　　５．０ ソルビタンセスキオレエート　　　１．０（部ンワセリ
ン　　　　　　全１００．０ 実施例２゜ ニフェジピンをニカルジピンに変える以外は実施例１と
同様の処方で軟膏を製造した。

実施例３．　クリーム ニフェジピン　　　　　　　ｏ、５（部）クロタミト７
　　　　　５．０ ワセリン　　　　　　　１＆０ 流動パラフィン　　　　　６．０ セタノール　　　　　　　３．０ ステアリルアルコール　　　　　　３．０ポリオキシエ
チレン セチルエーテル　　　　　２．５ 精製水　　　　　　　全１００．０ ！Ｊ施例４．液剤 ニフェジピン　　　　　　４．０（部）アジピン酸ジイ
ソ グロビル　　　　　　全１００．０ 実施例５．貼付剤 ニフェジピン　　　　　　０．６（部）セパチン酸ジエ
チル　　　　　　１０．０ポリビニルアルコール　　　
　　　５．０上記酸分をエチルへキシルアクリレート−
メタアクリル酸メチル共重合物（固型分６０　％　）　
１４０部と混合し、これを綿布上に展延し乾燥造膜させ
貼付剤を製した。

実施例６．　パッジ剤 ニアニジビン　　　　　　０．５（部）ベンジルアルコ
ール　　　　　　　４．０カオリン　　　　　　　２０
．０ ポリアクリル酸ナトリウム　　　　２．０ゼ２テン　　
　　　　　　ＺＯ カル？キシピニルホリマー　　　　１．５グリセリン　
　　　　２５．０ ポリソルベート８０　　　　　　　３．０アンモニア　
　　　　　　少量 精製水　　　　　　全１００．０

【図面の簡単な説明】

第１図はニフェジピンを含む本発明外用剤をラット皮膚
に塗布したときの経時的血中＃度を示し、第２図はニア
ニジビンを含む本発明外用剤の吸収量と塗布面積との関
係を示す。 以上 出動人興和株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（わ （式中、Ｒがメチル基のとき、ニトロ基はオルト位に結
   合し、ＲがＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアにノエチル基の
   とき、ニトロ基はメタ位に結合する） で表わされるニアニジぎン又はニカルジピンを有効成分
   として含有する外用剤。
2. （２）外用基剤にニアニジぎン又はニカルジぎンを溶解
   助剤を用いて含有せしめたものである特許請求の範囲第
   １項記載の外用剤。