JPH1192413A - ２置換−１，３−インダンジオン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 副反応を減らし、２置換−１，３−インダン
ジオン誘導体を高収率で得る。 【解決手段】 下記一般式（１） 【化１】 Ｒ１ＣＨ₂ ＣＯＯＲ２ （１） で表されるエステル類と、下記一般式（２） 【化２】 で表されるフタル酸エステル誘導体とを塩基の存在下、
反応させて、下記一般式（３） 【化３】 で表される２置換−１，３−インダンジオン誘導体を製
造する方法において、一般式（１）で表されるエステル
類を分割して添加して、反応を行うことを特徴とする２
置換−１，３−インダンジオン誘導体の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬および農薬の
中間体として有用な２置換−１，３−インダンジオン誘
導体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】医薬
および農薬の中間体として有用な２置換−１，３−イン
ダンジオン誘導体の製造法としては、一般式（１）で表
されるエステル類と、一般式（２）で表されるフタル酸
エステル誘導体とを塩基の存在下反応させる製造法（特
願平９−２０７１５）が有用である。しかしながら、上
記製造法について、本発明者らが検討を行ったところ、
反応収率がフタル酸エステル誘導体に対し通常６０〜７
５％と低く、一般式（１）で表されるエステル類２分子
と一般式（２）で表されるフタル酸エステル誘導体１分
子による副反応、および一般式（１）同士による副反応
等が問題であった。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、一般式（１）で表
されるエステル類を特定の供給法で添加することによっ
て、２置換−１，３−インダンジオン誘導体が高収率で
得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の要旨は、下記一般式（１）

【０００４】

【化４】 Ｒ１ＣＨ₂ ＣＯＯＲ２ （１）

【０００５】（上記式中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアル
キル基、炭素数２〜１０のアルケニル基または炭素数２
〜１０のアルキニル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のア
ルキル基を表す。）で表されるエステル類と、下記一般
式（２）

【０００６】

【化５】

【０００７】（上記式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキ
ル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独
立して、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素
数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニ
ル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基またはハロゲン
原子を表す。）で表されるフタル酸エステル誘導体とを
塩基の存在下、反応させて、下記一般式（３）

【０００８】

【化６】

【０００９】（上記式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およ
びＲ７は一般式（１）および（２）で定義した通り。）
で表される２置換−１，３−インダンジオン誘導体を製
造する方法において、一般式（１）で表されるエステル
類を分割して添加して、反応を行うことを特徴とする２
置換−１，３−インダンジオン誘導体の製造法に存す
る。

【００１０】

【発明の実施形態】以下、本発明の好ましい具体的実施
態様について説明する。上記一般式において、炭素数１
〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基、２−メチル−ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、デシル基等が挙げられる。炭素数２〜
１０のアルケニル基としては、エテニル基、１−プロペ
ニル基、１−ヘキセニル基、２−エチル−２−ブテニル
基、２−オクテニル基、（４−エテニル）−５−ヘキセ
ニル基、２−デセニル基、炭素数２〜１０のアルキニル
基としては、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチ
ニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−エ
チル−２−ブチニル基、２−オクチニル基、（４−エチ
ニル）−５−ヘキシニル基、２−デシニル基等が挙げら
れる。炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられる。炭素数
１〜１０のアルコキシル基としては、メトキシ基、エト
キシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ
る。

【００１１】本発明において、Ｒ１としては、炭素数１
〜１０のアルキル基が好ましく、さらに好ましくは炭素
数１〜４のアルキル基である。Ｒ２としては、炭素数１
〜４のアルキル基、さらに好ましくは炭素数１〜２のア
ルキル基である。Ｒ４〜Ｒ７としては、水素原子、炭素
数１〜１０のアルキル基およびハロゲン原子が好まし
く、さらに好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基およびハロゲン原子であり、特に好ましくは水素原
子である。通常、本発明では、下記一般式（１）

【００１２】

【化７】 Ｒ１ＣＨ₂ ＣＯＯＲ２ （１）

【００１３】（上記式中、Ｒ１およびＲ２は前記の定義
と同一の定義を有す。）で表されるエステル類と下記一
般式（２）

【００１４】

【化８】

【００１５】（上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およ
びＲ７は前記の定義と同一の定義を有する。）で表され
るフタル酸エステル誘導体とを、無溶媒あるいは溶媒に
懸濁、溶解した塩基中に加熱下で反応させ、反応終了
後、水を加えて反応を停止し、有機溶媒で洗浄後、水相
を酸性として有機溶媒と接触させ、有機溶媒を分離、濃
縮することにより、下記一般式（３）

【００１６】

【化９】

【００１７】（上記式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およ
びＲ７は前記の定義と同一の定義を有する。）で表され
る２置換−１，３−インダンジオン誘導体を製造する。
本発明で使用される塩基としては、例えば、周期律表Ｉ
もしくはII族金属の水素化物または周期律表Ｉもしくは
II族金属のアルコキシドが挙げられる。周期律表Ｉもし
くはII族金属の水素化物としては、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられ、周期
律表ＩもしくはII族金属のアルコキシドとしては、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド
等が挙げられる。これらの中でも、特にナトリウムおよ
びカリウムの水素化物並びにアルコキシドが好ましい。

【００１８】塩基として周期律表ＩもしくはII族金属の
アルコキシドを用いた場合には、反応速度および反応収
率の点からアルコールを反応系外へ除去する操作を行う
ことが好ましい。本発明において、上記式（１）で表さ
れるエステル類の全使用量は、反応収率の点から上記式
（２）で表されるフタル酸エステル誘導体に対して１０
０モル％以上用いられる。尚、溶媒やその他の反応条件
の組みあわせによって変わるが、通常、１００〜３００
モル％用いることが好ましい。また、本発明で使用され
る塩基の使用量は上記式（１）で表されるエステル類に
対して５０〜５００モル％、好ましくは８０〜３００モ
ル％の範囲とするのが良い。

【００１９】本発明の反応は、反応収率の観点から、上
記式（１）で表されるエステル類を一括で反応系に添加
しないで反応を行う。具体的には、上記式（２）で表さ
れるフタル酸エステル誘導体１モルに対し、当量未満の
上記式（１）で表されるエステル類を仕込んで反応を開
始し、不足する上記式（１）で表されるエステル類を反
応進行度に合わせて、反応中に撹拌しながら分割で追加
して反応を行うか、あるいは上記式（２）で表されるフ
タル酸エステル誘導体を反応器に仕込んで昇温して、上
記式（１）で表されるエステル類を反応進行度に合わせ
て連続で滴下しながら反応を行う。好ましくは、上記式
（２）で表されるフタル酸エステル誘導体１モルに対し
上記式（１）で表されるエステル類を０．５〜１モルの
比率で仕込んで反応を開始し、不足する上記式（１）で
表されるエステル類を反応進行度に合わせて撹拌下分割
で追加して反応を行う。

【００２０】本発明の反応は、無溶媒あるいは溶媒で希
釈した状態にて実施される。希釈に使用される溶媒とし
ては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されない
が、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、ジエトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられ
る。また、塩基として周期律表ＩもしくはII族金属のア
ルコキシドを用い、アルコールを反応系外へ除去する操
作を行う際には、沸点が１００℃〜１５０℃の溶媒を用
いることが、アルコールの系外への除去、反応速度およ
び反応収率の点から好ましい。溶媒の使用量は、特に制
限されるものではないが、フタル酸エステル誘導体に対
して好ましくは０〜１００倍量（重量）、より好ましく
は２〜３０倍量の範囲で実施される。

【００２１】本発明の反応温度は、通常０〜３００℃、
好ましくは５０〜２００℃、さらに好ましくは１００〜
１５０℃の温度範囲で実施される。本発明では、上記反
応で生成する化合物の反応混合物に水を添加して上記式
（３）で表される２置換−１，３−インダンジオン誘導
体を水相に抽出して、水相と有機溶媒相を分液によって
分離する。生成した化合物の水相からの分離、精製は、
それ自体既知の通常用いられる方法、例えば、抽出、再
結晶、クロマトグラフィー等により行うことができる。

【００２２】尚、上記抽出によって分離した有機（反
応）溶媒相には、反応で副生するカーボネートが含まれ
ており、ここに、アルカリ水溶液を添加し、加熱混合す
ると反応で副生するカーボネート類が分解されて水相へ
抽出除去することができるため、溶媒のリサイクル使用
ができ、工業的に好ましい。上記アルカリとしては、水
溶性であれば特に制限されないが、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア等が挙
げられる。また、アルカリの使用量は混合物中に含まれ
るカーボネート類に対して２当量以上であれば、特に制
限はない。上記の副生物分解反応は、通常３０〜１５０
℃、好ましくは４０〜１００℃での温度範囲で実施され
る。

【００２３】

【実施例】以下、本発明を実施例についてさらに詳細に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の
実施例に限定されるものではない。 ＜実施例１＞トルエン５００ｍｌ、９０％ナトリウムエ
トキシド５０．０ｇ（０．６６ｍｏｌ）、フタル酸ジエ
チル１００ｇ（０．４５ｍｏｌ）と酪酸エチル４７．４
ｇ（０．４１ｍｏｌ）をフラスコに仕込み、加熱還流に
より、精留塔を用いて副生するエタノールをトルエンと
共に留出させながら、１８時間反応させた。途中、１０
時間目に酪酸エチル１０．５ｇとトルエン３０ｇを、１
３時間目に酪酸エチル１０．５ｇとトルエン１０ｇを追
加した。反応の転換率はフタル酸ジエチルに対して９２
％、反応収率はフタル酸ジエチルに対して８３％、選択
率は９０％であった。反応液を冷却後、水５００ｍｌを
加えて溶解、分液後水相をトルエン２００ｍｌで洗浄し
て、水相に濃塩酸約６０ｇを加えて酸性として析出さ
せ、純度８８％の２−エチル−１，３−インダンジオン
７１ｇ（０．３６ｍｏｌ）を得た。反応収率は、フタル
酸ジエチルに対して８０％であった。尚、分液によって
得られたトルエン相に１５％水酸化ナトリウム水溶液５
００ｍｌを加えて、７０℃で１時間の処理を行った。さ
らに、冷却後分液して得られたトルエン相を蒸留してト
ルエンを回収した。その結果、回収したトルエン中には
反応で副生するジエチルカーボネート等の不純物は検出
限界以下であり、反応に再使用することが可能であっ
た。また、分液後のアルカリ水溶液中にはジエチルカー
ボネートが分解して生成したエタノール等が含まれてい
た。

【００２４】＜実施例２＞トルエン５００ｍｌ、９０％
ナトリウムエトキシド５０．０ｇ（０．６６ｍｏｌ）、
フタル酸ジエチル１００ｇ（０．４５ｍｏｌ）をフラス
コに仕込み、加熱して還流状態とした。次いで、加熱還
流しながら、酪酸エチル６３．２ｇ（０．５４ｍｏｌ）
を１０時間かけて滴下し、精留塔を用いて副生するエタ
ノールをトルエンと共に留出させながら、１９時間反応
させた。反応の転換率はフタル酸ジエチルに対して９２
％、反応収率はフタル酸ジエチルに対して７７％、選択
率は８４％であった。

【００２５】＜比較例１＞トルエン５００ｍｌ、９０％
ナトリウムエトキシド５０．０ｇ（０．６６ｍｏｌ）、
フタル酸ジエチル１００ｇ（０．４５ｍｏｌ）、酪酸エ
チル６３．２ｇ（０．５４ｍｏｌ）をフラスコに仕込
み、加熱還流して、副生するエタノールをトルエンと共
に留出させながら、１９時間反応させた。反応の転換率
はフタル酸ジエチルに対して８８％、反応収率はフタル
酸ジエチルに対して７０％、選択率は７９％であった。

【００２６】＜比較例２＞トルエン５００ｍｌ、９０％
ナトリウムエトキシド５０．０ｇ（０．６６ｍｏｌ）と
酪酸エチル５２．７ｇ（０．４５ｍｏｌ）をフラスコに
仕込み、昇温して還流状態とした。次いで、加熱還流し
ながら、フタル酸ジエチル１００ｇ（０．４５ｍｏｌ）
を１時間かけて滴下し、副生するエタノールをトルエン
と共に留出させながら、１５時間反応させた。反応の転
換率はフタル酸ジエチルに対して８０％、反応収率はフ
タル酸ジエチルに対して５２％、選択率は６５％であっ
た。

【００２７】＜比較例３＞トルエン５００ｍｌ、９０％
ナトリウムエトキシド５０．０ｇ（０．６６ｍｏｌ）を
フラスコに仕込み、昇温して還流状態とした。次いで、
加熱還流しながら、フタル酸ジエチル１００ｇ（０．４
５ｍｏｌ）と酪酸エチル６３．２ｇ（０．５４ｍｏｌ）
の混合液を１／１０ずつ１０時間かけて分割添加し、副
生するエタノールをトルエンと共に留出させながら、１
４時間反応させた。反応の転換率はフタル酸ジエチルに
対して８９％、反応収率はフタル酸ジエチルに対して６
９％、選択率は７８％であった。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば、医薬および農薬の中間
体として有用な２置換−１，３−インダンジオン誘導体
を高選択率、高収率で得ることができ、その工業的価値
は高い。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 Ｒ１ＣＨ₂ ＣＯＯＲ２ （１） （上記式中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素
   数２〜１０のアルケニル基または炭素数２〜１０のアル
   キニル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表
   す。）で表されるエステル類と、下記一般式（２） 【化２】 （上記式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を表し、
   Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素
   原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０の
   アルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数
   １〜１０のアルコキシル基またはハロゲン原子を表
   す。）で表されるフタル酸エステル誘導体とを塩基の存
   在下、反応させて、下記一般式（３） 【化３】 （上記式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は一般
   式（１）および（２）で定義した通り。）で表される２
   置換−１，３−インダンジオン誘導体を製造する方法に
   おいて、一般式（１）で表されるエステル類を分割して
   添加して、反応を行うことを特徴とする２置換−１，３
   −インダンジオン誘導体の製造法。
2. 【請求項２】 一般式（２）で表されるフタル酸エステ
   ル誘導体に対して一般式（１）で表されるエステル類を
   当量未満の量比で仕込んで反応を始め、その後一般式
   （１）で表されるエステル類を追加して反応を行うこと
   を特徴とする請求項１に記載の製造法。
3. 【請求項３】 一般式（２）で表されるフタル酸エステ
   ル誘導体１モルに対し、一般式（１）で表されるエステ
   ル類を０．５〜１．０モルの比率で仕込んで反応を開始
   し、不足する一般式（１）で表されるエステル類を分割
   で追加して反応を行うことを特徴とする請求項１又は２
   のいずれか１項に記載の製造法。