JPH1180142A

JPH1180142A - ジフェニルアルキル化合物の製造法

Info

Publication number: JPH1180142A
Application number: JP9257463A
Authority: JP
Inventors: Takayuki Namiki; 隆之並木; Masayuki Yanagi; 正行柳; Makoto Kimura; 誠木村; Yoko Kawakatsu; 庸行川勝; Koji Yamada; 浩次山田
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1997-09-05
Publication date: 1999-03-26

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】ジフェニルブチル構造のメチン炭素にその同
位体を導入する事のできる製造法及びジフェニルブチル
ピペラジン類の製造法を提供することを課題とする。【解決手段】一般式（１）で表される化合物を出発原
料とし、一般式（２）〜（５）で表される化合物を中間
原料とすることにより、一般式（６）で表される化合物
又はその塩を製造した。この方法により、ジフェニルブ
チルピペラジン類のジフェニルブチル基のメチン炭素の
位置に炭素の同位体を導入しうることを見いだし発明を
完成させるに至った。【化１】【化２】【化３】【化４】【化５】【化６】（但し、式中Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に水素原子又はハ
ロゲン原子を表し、Ｘは炭素原子又はその同位体を表
し、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｚはハロゲン原子を表
し、＊は不斉炭素を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、標識化合物を製造
するのに好適なジフェニルアルキル化合物の製造法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】ジフェニルアルキル化学構造は、例え
ば、既に市販されているフルナリジン、シンナリジンの
様に、種々の医薬品の化学構造中に多く見られる。ま
た、そのなかでもジフェニルアルキル部分の２個のフェ
ニル基にハロゲン原子が付加したものが特に多い。これ
はこの化学構造が様々な薬理活性の発現に大きく関わっ
ているためである。更に、アルキル鎖の炭素数が４のも
のが特に薬理活性が強いことも知られている。これらの
化合物の薬理作用や体内動態などを研究する上で、この
ジフェニルアルキル構造のメチン炭素を、例えば¹⁴Ｃ等
のような同位体で標識することは、非常に重要である。
しかるに、従来に於いてはこの様な化合物は知られてお
らず、水素原子をトリチウムなどで置換した化合物を用
いてこの様な研究が為されてきた。これは、上述した化
合物の製造法が見いだされていなかった為、製造しやす
いが、挙動の信頼性に欠くトリチウム標識体を用いざる
を得ないという状況を反映したものであった。即ち、ジ
フェニルアルキル構造を有する化合物のメチン炭素をそ
の同位体に置き換える技術、言い換えればメチン炭素が
炭素の同位体であるジフェニルアルキル構造を構築する
技術が望まれていた。

【０００３】一方、下記一般式（６）で表される化合物
又はその塩の製造法に於いて、下記一般式（１）で表さ
れる化合物に下記一般式（２）で表される化合物を反応
させ、下記一般式（３）で表される化合物と為し、当該
一般式（３）で表される化合物にハロゲン化水素又はハ
ロゲン化水素酸を反応させ、下記一般式（４）で表され
る化合物と為し、当該一般式（４）で表される化合物を
水素添加して下記一般式（５）で表される化合物と為
し、当該一般式（５）で表される化合物に１−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジンを
縮合させる方法は未だ知られていなかったし、この方法
によれば、ジフェニルブチル構造を有する化合物のメチ
ン炭素を容易にその同位体に置き換える事ができること
も全く知られていなかった。

【０００４】

【化７】

【０００５】（但し、式中Ｒ1、Ｒ²はそれぞれ独立に水
素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘは炭素原子又はその
同位体を表す。）

【０００６】

【化８】

【０００７】（但し、式中Ｙはハロゲン原子を表す。）

【０００８】

【化９】

【０００９】（但し、式中Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に水
素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘは炭素原子又はその
同位体を表す。）

【００１０】

【化１０】

【００１１】（但し、式中Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に水
素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘは炭素原子又はその
同位体を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）

【００１２】

【化１１】

【００１３】（但し、式中Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に水
素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘは炭素原子又はその
同位体を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）

【００１４】

【化１２】

【００１５】（但し、式中Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に水
素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘは炭素原子又はその
同位体を表し、＊は不斉炭素を表す。）

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明はジフ
ェニルブチル構造のメチン炭素にその同位体を導入する
事のできる製造法及びジフェニルブチルピペラジン類の
製造法を提供することを課題とする。

【００１７】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み、本発
明者は鋭意検討を重ねた結果、一般式（６）で表される
化合物又はその塩の製造法に於いて、一般式（１）で表
される化合物に一般式（２）で表される化合物を反応さ
せ、一般式（３）で表される化合物と為し、当該一般式
（３）で表される化合物にハロゲン化水素又はハロゲン
化水素酸を反応させ、一般式（４）で表される化合物と
為し、当該一般式（４）で表される化合物を水素添加し
て一般式（５）で表される化合物と為し、当該一般式
（５）で表される化合物に１−（２−ヒドロキシ−３−
フェニルアミノプロピル）ピペラジンを縮合させる方法
により、ジフェニルブチルピペラジン類のジフェニルブ
チル基のメチン炭素の位置に炭素の同位体を導入しうる
ことを見いだし発明を完成させるに至った。以下、本発
明について、発明の実施の形態を中心に詳細に説明す
る。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明の製造法の出発原料である
ジフェニルケトン誘導体は一般式（１）で表される構造
を有している。式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立に水素原子
又はハロゲン原子を示す。ここでハロゲン原子として具
体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子が挙げられる。この中でフッ素原子が好ましい。ま
た、Ｒ¹、Ｒ²が共にフッ素原子であるのがさらに好まし
い。Ｒ¹及びＲ²はフェニル環上の何れの位置であっても
良いが、共に４位にあるのが好ましい。これは、４位置
換フェニル構造の薬理学的及び生物学的寄与が大きいと
されている為である。

【００１９】一般式（１）で表される化合物として、具
体的には例えば、ベンゾフェノン、４，４’−ジクロロ
ベンゾフェノン、４−クロロベンゾフェノン、４，４’
−ジフルオロベンゾフェノン、４−フルオロベンゾフェ
ノン及びこれらのカルボニル炭素をその同位体で標識化
したもの等が挙げられる。これらのうち、４，４’−ジ
フルオロベンゾフェノンが好ましく、更には、この化合
物のＸに示されるカルボニル炭素を¹⁴Ｃで標識化したも
のが好ましい。

【００２０】本発明の製造法のもう一方の原料である、
一般式（２）で表される化合物に関して、Ｙはハロゲン
原子を表し、ハロゲン原子としては臭素原子が特に好ま
しい。このものをグリニャール反応によって一般式
（１）で表される化合物と反応させることにより一般式
（３）で表される化合物を得ることができる。即ち、シ
クロプロピルマグネシウムブロミドと一般式（１）で表
される化合物の反応により得ることができる。溶媒とし
ては、グリニャール反応で使用される溶媒を用いれば良
く、例えばジエチルエーテルやテトラヒドロフランなど
が好ましく例示できる。又、反応条件も同様である。

【００２１】上記一般式（３）で表される化合物をハロ
ゲン化水素又はハロゲン化水素酸で処理すると一般式
（４）で表される化合物が得られる。ここでこの処理に
使用するハロゲン化水素又はハロゲン化水素酸としては
塩化水素、臭化水素酸等が挙げられ、臭化水素酸が特に
好ましい。

【００２２】一般式（４）で表される化合物を還元反応
させることにより、一般式（５）で表される化合物が得
られる。一般式（４）で表される化合物を還元する方法
としては、アルケン部位のみを還元する方法であれば特
に限定されないが、例えば、パラジウム−炭素等の触媒
を用いた接触還元等が例示できる。

【００２３】上記一般式（５）で表される化合物を１−
（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペ
ラジンとアルカリ存在下縮合させることにより、一般式
（６）で表される化合物を得ることができる。これら一
連の反応は一般式（１）で表される化合物のカルボニル
炭素がその同位体であるものを用いて行うのが好ましい
が、同様に一般式（６）で表される化合物のうち、同位
体を含まないものを製造する方法としても使用すること
ができる。しかしながら、ジフェニルブチル構造のメチ
ン炭素をその同位体に変換しうる意味に於いて、この炭
素は炭素同位体であることが特に望ましい。

【００２４】一連の反応によって得られる一般式（６）
で表される化合物は、不斉炭素を有する。一般式（６）
で表される化合物は一般に医薬及び／又はその標識体と
して用いられる為、光学活性体であることが好ましい。
又、一般式（５）で表される化合物に１−（２−ヒドロ
キシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジンを縮合
させる際、１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ
プロピル）ピペラジンの立体は良く保持される。従っ
て、本発明の製造法において１−（２−ヒドロキシ−３
−フェニルアミノプロピル）ピペラジンは光学活性体で
あることが好ましい。

【００２５】一般式（６）で表される化合物は常法に従
ってその塩と為すことが出来る。例えば、極性又は非極
性溶媒中で一般式（６）で表される化合物と酸とを混合
すればよい。ここで言う酸としては、生理的に許容され
るものであれば特に限定されず、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の鉱酸、クエン酸、フマール酸、マレイン
酸、蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸、炭酸等が例示
でき、このうち塩酸が好ましい。

【００２６】

【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に本発明を説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでない。

【００２７】（参考例１）（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプ
ロピル）−４−トリフェニルメチルピペラジンの製造：
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）
アニリン２．４０ｇ（１２．９３ｍｍｏｌ）、１−ト
リフェニルメチルピペラジン４．４６ｇ（１３．５８
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．１６ｇ（１５．６３ｍ
ｍｏｌ）、粉砕したヨウ化カリウム１．０８ｇ（６．
５１ｍｍｏｌ）に乾燥エタノール５０ｍｌを加え、窒
素雰囲気下、室温で１９１時間攪拌し、更に３時間攪拌
しながら還流した。その後、室温まで冷却し、０．５規
定水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌ、ベンゼン６
０ｍｌの系に注ぎ、分液し、有機層を分離し、水層は更
にベンゼン（３０ｍｌ×２）で抽出した。全有機層は合
わせて飽和食塩水５０ｍｌで洗い、硫酸ナトリウム乾
燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム）に付し、目的フラクショ
ンを濃縮後、ベンゼン４０ｍｌに溶解し、０．５規定
水酸化ナトリウム水溶液８０ｍｌと共に振とうし、有機
層を分離、水層は更にベンゼン（２０ｍｌ×２）で抽出
した。全有機層は合わせて飽和食塩水４０ｍｌで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にエ
タノールを加え、結晶化し、これを濾取し、乾燥し、目
的化合物を４．０４ｇ（収率６５．５％）得た。

【００２８】ｍ．ｐ．：１９８〜２００℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ^-1）：３４０２，１６０２，１
５０４，１４４８，１００４，７４９，７１４，６９４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３５〜２．７０（８
Ｈ，ｍ），２．７０〜２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９０
〜３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１３〜３．２８（１Ｈ，
ｍ），３．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８２〜３．９６
（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（５Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．２１〜７．３２（７Ｈ，ｍ），７．３２〜
７．６０（５Ｈ，ｍ）

【００２９】（参考例２）（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプ
ロピル）ピペラジン・３塩酸塩の製造：（Ｓ）−１−
（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）−４
−トリフェニルメチルピペラジン７．０ｇ（１４．６
６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１４６ｍｌに溶解
し、これに室温で攪拌しながら濃塩酸５．８ｍｌを一
度に加え、更に４５分間攪拌した。その後反応液を減圧
濃縮し、残渣にベンゼン１００ｍｌを加え再び減圧濃縮
した。残渣をジエチルエーテルで洗い、エタノール５
０ｍｌ、メタノール２５ｍｌを加え、更にジエチルエ
ーテル２５０ｍｌを加えて粉末とし、濾取し、ジエチ
ルエーテルで洗い、乾燥し、目的化合物を５．００ｇ
（収率９９．０％）得た。

【００３０】（参考例３）（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプ
ロピル）−４−トリフェニルメチルピペラジンの製造：
参考例１と同様に、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒ
ドロキシプロピル）アニリン５．６７ｇ（３０．５４
ｍｍｏｌ）、１−トリフェニルメチルピペラジン１
０．５３ｇ（３２．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
５．１０ｇ（３６．９０ｍｍｏｌ）、粉砕したヨウ化カ
リウム２．５５ｇ（１５．３６ｍｍｏｌ）より、目的
化合物を１０．６４ｇ（収率７２．９％）得た。

【００３１】ｍ．ｐ．：１９６〜１９７．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ^-1）：３４０２，１６０１，１
５０４，１４４８，１００４，７４１，７１５，６９４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３５〜２．７０（８
Ｈ，ｍ），２．７０〜２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９０
〜３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１３〜３．２８（１Ｈ，
ｍ），３．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８２〜３．９６
（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（５Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．２１〜７．３２（７Ｈ，ｍ），７．３２〜
７．６０（５Ｈ，ｍ）［α］²⁰ _D：−９．７゜（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃）

【００３２】（参考例４）（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプ
ロピル）ピペラジン・３塩酸塩の製造：参考例２と同様
に、（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミ
ノプロピル）−４−トリフェニルメチルピペラジン
７．０ｇ（１４．６６ｍｍｏｌ）より、目的化合物を
５．００ｇ（収率９９．０％）得た。

【００３３】（実施例１）４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチルブロミド
の製造：マグネシウム（削り状）０．２８ｇ（１１．
５２ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン８ｍｌを加
え、これに窒素雰囲気下室温（２６℃）で攪拌しなが
ら、シクロプロピルブロミド１ｍｌ（ｄ＝１．５１，
１２．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８ｍｌ溶液
を３０分要し滴下した。シクロプロピルブロミドを少量
滴下した後にヨウ素片を加えた。反応液が発熱したが、
４０℃以下に調整した。同条件下で３０分攪拌した後に
４，４’−ジフルオロベンゾフェノン１．２０ｇ
（５．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８ｍｌ溶液
を１０分要し滴下し、続いて同条件下で２時間攪拌し
た。その後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液１
６０ｍｌ、ベンゼン８０ｍｌの系に氷冷攪拌下注ぎ、
少時攪拌した。有機層を分離し、水層はベンゼンで抽出
（４０ｍｌ×２）し、全有機層は合わせて、飽和食塩水
（６０ｍｌ×２）、水（６０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸
ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去し、ビス（４−フル
オロフェニル）シクロプロピルカルビノールを淡黄色透
明油状物として定量的に得た。ビス（４−フルオロフェ
ニル）シクロプロピルカルビノールの物性値を次に示
す。

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．４０〜
０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５５〜０．６５（２Ｈ，
ｍ），１．４８〜１．６３（１Ｈ，ｍ），１．８６（１
Ｈ，ｓ），６．９０〜７．０５（４Ｈ，ｍ），７．３２
〜７．４５（４Ｈ，ｍ）

【００３５】ビス（４−フルオロフェニル）シクロプロ
ピルカルビノール１．４ｇ（５．３８ｍｍｏｌ）をメ
タノール４．８ｍｌに溶解し、これに氷冷攪拌下、４
７％臭化水素酸２．４ｍｌを一度に加え（油状物質が
現れ、２層となる）、同条件下で１時間１０分激しく攪
拌した。その後、反応液をベンゼン２０ｍｌ、水４０
ｍｌの系に注ぎ、よく振とうした後有機層を分離し、水
層はさらにベンゼンで抽出（１０ｍｌ×２）し、全有機
層は合わせて、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。１，１−ビス
（４−フルオロフェニル）−４−ブロモブテンを黄緑色
透明油状物として１．６５ｇ（収率９４．８％）得た。
１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ブロモブ
テンの物性値を次に示す。

【００３６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．６７
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），６．９０〜７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０２〜
７．２３（６Ｈ，ｍ）

【００３７】１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−
４−ブロモブテン０．６３ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を
メタノール１２ｍｌに溶解し、これに１０％パラジウ
ム−炭素０．１６ｇを加え、室温攪拌下、水素ガス
（風船）にて２時間接触還元を行った。その後、パラジ
ウム−炭素を濾去し、これをクロロホルムで数回洗い、
濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。濃縮残渣にベン
ゼン１０ｍｌを加え、再び減圧濃縮し、淡黄色油状物
質０．６４ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン）に付し、目的化合物を無
色透明油状物として０．５１ｇ（収率：８１．０％）得
た。目的化合物の物性値を次に示す。

【００３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７２〜
１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０８〜２．２２（２Ｈ，
ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２〜７．０３
（４Ｈ，ｍ），７．０８〜７．２２（４Ｈ，ｍ）

【００３９】（実施例２）式（３−１）で表される化合物の製造：

【００４０】

【化１３】

【００４１】（但し、式中¹⁴Ｃは中性子数８の放射性炭
素同位体を表す。）

【００４２】マグネシウム（０．１４ｇ，５．６２ｍ
ｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加え、こ
れに窒素雰囲気下室温（２６℃）で攪拌しながら、シク
ロプロピルブロミド（０．７４ｇ，６．１０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を３０分要し
滴下した。シクロプロピルブロミドを少量滴下した後に
ヨウ素片を加えた。反応液が発熱したが、４０℃以下に
調整した。一方、４，４’−ジフルオロベンゾフェノン
のカルボニル炭素を¹⁴Ｃで標識した化合物（８５０ＭＢ
ｑ，４４０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍ
ｌ）溶液を調製し、氷冷攪拌下これに先に調製したグリ
ニャール試薬を滴下した。室温に戻し、１時間攪拌した
後、飽和塩化アンモニウム水溶液及びベンゼンを加え、
よく振とうし、有機層を分離し、水層はベンゼンで抽出
した。全有機層は合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物を
８４５ＭＢｑ（放射化学的純度：７５．７％）得た。得
られた化合物は実施例１において製造したビス（４−フ
ルオロフェニル）シクロプロピルカルビノールとの液体
クロマトグラフィーにより同定された。

【００４３】（実施例３）式（４−１）で表される化合物の製造：

【００４４】

【化１４】

【００４５】（但し、式中¹⁴Ｃは中性子数８の放射性炭
素同位体を表す。）

【００４６】式（３−１）で表される化合物８４５Ｍ
Ｂｑにメタノール２．５ｍｌ及び４７％臭化水素酸
１．２ｍｌを加え、１時間激しく攪拌した。その後、水
２０ｍｌを加え、ベンゼンで３回抽出した後、全有機
層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物を８３０ＭＢ
ｑ（放射化学的純度：７６．０％）得た。得られた化合
物は実施例１において製造した１，１−ビス（４−フル
オロフェニル）−４−ブロモブテンとの液体クロマトグ
ラフィーにより同定された。

【００４７】（実施例４）式（５−１）で表される化合物の製造：

【００４８】

【化１５】

【００４９】（但し、式中¹⁴Ｃは中性子数８の放射性炭
素同位体を表す。）

【００５０】式（４−１）で表される化合物８３０Ｍ
Ｂｑをメタノール１０ｍｌに溶解し、これに１０％パ
ラジウム−炭素１１０ｍｇを加え、室温攪拌下、水素
ガス（風船）にて２時間接触還元を行った。その後、パ
ラジウム−炭素を濾去し、これをクロロホルムで数回洗
い、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。濃縮残渣に
ベンゼンを加え、再び減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
に付し、目的化合物を無色透明油状物として５６４ＭＢ
ｑ（放射化学的純度：９９．０％）得た。得られた化合
物は実施例１において製造した４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）ブチルブロミドとの液体クロマトグラフ
ィーにより同定された。

【００５１】（実施例５）（Ｓ）−１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ
プロピル）ピペラジンの製造：４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）ブチルブロミド０．６０ｇ（１．８５
ｍｍｏｌ）に（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルアミノプロピル）ピペラジン・３塩酸塩０．７５
ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）、粉砕したヨウ化カリウム
０．３０ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．
２２ｇ（８．８３ｍｍｏｌ）を順次加え、これに乾燥エ
タノール１５ｍｌを加え、窒素雰囲気下８時間攪拌し
ながら加熱還流した。室温にて１晩放置後、ベンゼン
２０ｍｌ、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液４０ｍ
ｌの系に注ぎ、分液し、ベンゼン層を分離し、水層はベ
ンゼン（２０ｍｌ×２）で抽出し、全ベンゼン層は合わ
せて、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を０．９９ｇ得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝１００：０→１００：０．５→１００：
１）に付し、精製物０．６３ｇを得た。これをベンゼン
１０ｍｌに溶解し、０．５規定水酸化ナトリウム水溶
液２０ｍｌと共に振とうし、ベンゼン層を分離し、水
層はベンゼン（１０ｍｌ×２）で抽出し、全ベンゼン層
は合わせて、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を０．６３ｇ
（固化）得た。これを熱エタノールに溶解し、熱濾過
し、濾液を減圧濃縮した。エタノール約３ｍｌで再結晶
し、結晶を濾取、風乾し、目的化合物を０．５０ｇ（収
率５６．８％）得た。

【００５２】白色結晶ｍ．ｐ．：１００〜１０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ^-1）：３３３０，１６０４，１
５０７，１２２１，１１５８，８２８，７５１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３〜１．５０（２
Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
２．２０〜２．５７（１０Ｈ，ｍ），２．５７〜２．７
５（２Ｈ，ｍ），２．９８〜３．１１（１Ｈ，ｍ），
３．１８〜３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．
９０〜４．００（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７
１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８８〜７．０２
（４Ｈ，ｍ），７．０５〜７．２２（６Ｈ，ｍ）

【００５３】（実施例６）¹⁴ Ｃ−（Ｓ）−１−［４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニル
アミノプロピル）ピペラジンの製造：式（５−１）で表
される化合物２８２ＭＢｑに（Ｓ）−１−（２−ヒド
ロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン・３
塩酸塩３７２ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）、粉砕したヨ
ウ化カリウム１８６ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）、炭酸
カリウム６４４ｍｇ（４．６７ｍｍｏｌ）を順次加
え、これに乾燥エタノール２０ｍｌを加え、窒素雰囲
気下９時間攪拌しながら加熱還流した。減圧下濃縮後、
残渣に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。全有機
層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、得られた残渣を液体クロマトグラフィー〔シリカゲ
ル，２２×１００ｍｍ，クロロホルム／メタノール（２
５：１），２５４ｎｍ，４ｍｌ／ｍｉｎ〕に付した。目
的画分を集め、溶媒を留去し、再び液体クロマトグラフ
ィー〔ＴＳＫゲルＯＤＳ１２０Ｔ，２０×３００ｍ
ｍ，アセトニトリル／５０ｍＭトリエチルアミン−酢
酸溶液（ｐＨ４．０）（５５：４５），２５４ｎｍ，
１８．９ｍｌ／ｍｉｎ〕で精製した。純度の高い画分を
集め、減圧下濃縮し、炭酸カリウムを加えてアルカリ性
とし、クロロホルムで３回抽出した。硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的化合物を１６６ＭＢ
ｑ（放射化学的純度：９８．０％）得た。得られた化合
物は、実施例５で得られた化合物との液体クロマトグラ
フィーにより同定された。

【００５４】（実施例７）（Ｒ）−１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ
プロピル）ピペラジンの製造：４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）ブチルブロミド０．７２ｇ（２．２１
ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルアミノプロピル）ピペラジン・３塩酸塩０．９０
ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）、粉砕したヨウ化カリウム
０．３６ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．
４７ｇ（１０．６４ｍｍｏｌ）及び乾燥エタノール１
８ｍｌを用いて、実施例５と同様の操作で目的化合物を
０．６２ｇ（収率５８．５％）得た。

【００５５】白色結晶ｍ．ｐ．：１００〜１０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ^-1）：３３３０，１６０４，１
５０７，１２２１，１１５８，８２８，７５１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３〜１．５０（２
Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
２．２０〜２．５７（１０Ｈ，ｍ），２．５７〜２．７
５（２Ｈ，ｍ），２．９８〜３．１１（１Ｈ，ｍ），
３．１８〜３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．
９０〜４．００（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７
１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８８〜７．０２
（４Ｈ，ｍ），７．０５〜７．２２（６Ｈ，ｍ）

【００５６】（実施例８）¹⁴ Ｃ−（Ｒ）−１−［４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニル
アミノプロピル）ピペラジンの製造：実施例６と同様
に、式（５−１）で表される化合物２８２ＭＢｑ、
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプ
ロピル）ピペラジン・３塩酸塩３７２ｍｇ（１．０８ｍ
ｍｏｌ）、粉砕したヨウ化カリウム１８６ｍｇ（１．
１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６４４ｍｇ（４．６７
ｍｍｏｌ）より、目的化合物を１７９ＭＢｑ（放射化
学的純度：９８．５％）得た。得られた化合物は、実施
例７で得られた化合物との液体クロマトグラフィーによ
り同定された。

【００５７】（実施例９）（Ｓ）−１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ
プロピル）ピペラジン・３塩酸塩の製造：（Ｓ）−１−
［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４
−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピ
ペラジン０．３８ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）にエタノー
ル２ｍｌを加え、窒素雰囲気下攪拌しながら、加熱還
流することにより、溶解させた。その後、ゆっくり攪拌
しながら、内温６０℃まで冷却し、これに７規定塩化水
素−エタノール溶液０．４４ｍｌ（３．０８ｍｍｏ
ｌ）を一度に加え、少時攪拌、結晶が析出し始めた時点
で攪拌を停止し、そのまま１晩室温で放置した。結晶を
濾取、エタノールで洗い、よく広げて一日風乾し、目的
化合物を０．４３ｇ（収率９１．５％）得た。

【００５８】淡黄緑色結晶ｍ．ｐ．：２２８〜２３６℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ^-1）：３４２０，３２０５，３
１５４，１６０１，１５０５，１２２１，８２８，６８
６，５３６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．４８〜１．７０
（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），３．００〜３．２９（６Ｈ，ｍ），３．２９〜
３．８６（８Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），４．１８〜４．３３（１Ｈ，ｍ），６．７８
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００〜７．２７（６Ｈ，ｍ），
７．２７〜７．４５（４Ｈ，ｍ），１１．７８（１Ｈ，
ｂｒｓ）

【００５９】（実施例１０）¹⁴ Ｃ−（Ｓ）−１−［４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニル
アミノプロピル）ピペラジン・３塩酸塩の製造：¹⁴Ｃ−
（Ｓ）−１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ
プロピル）ピペラジン１６６ＭＢｑをエーテル−クロ
ロホルムの混合液に溶解し、氷冷下５％塩化水素−メタ
ノール溶液２８０μｌ（３８３μｍｏｌ）を加えた。
析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄し、目的化合物
を７４．０ＭＢｑ得た。得られた化合物は、実施例９で
得られた化合物との液体クロマトグラフィーにより同定
された。

【００６０】（実施例１１）（Ｒ）−１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ
プロピル）ピペラジン・３塩酸塩の製造：実施例９と同
様に、（Ｒ）−１−［４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニル
アミノプロピル）ピペラジン０．５０ｇ（１．０４ｍ
ｍｏｌ）、エタノール２．５ｍｌ、７規定塩化水素−
エタノール溶液０．６０ｍｌ（４．２０ｍｍｏｌ）を
用い、目的化合物を０．５９ｇ（収率９６．７％）得
た。

【００６１】淡黄緑色結晶ｍ．ｐ．：２３１〜２３７℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ^-1）：３４２０，３１９８，３
１５４，１６０２，１５０５，１２２１，８２８，６８
６，５３６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．４８〜１．７０
（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），３．００〜３．２９（６Ｈ，ｍ），３．２９〜
３．８６（８Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），４．１８〜４．３３（１Ｈ，ｍ），６．７８
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００〜７．２７（６Ｈ，ｍ），
７．２７〜７．４５（４Ｈ，ｍ），１１．７８（１Ｈ，
ｂｒｓ）

【００６２】（実施例１２）¹⁴ Ｃ−（Ｒ）−１−［４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニル
アミノプロピル）ピペラジン・３塩酸塩の製造：実施例
１０と同様に、¹⁴Ｃ−（Ｒ）−１−［４，４−ビス（４
−フルオロフェニル）ブチル］−４−（２−ヒドロキシ
−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン１７９Ｍ
Ｂｑ及び５％塩化水素−メタノール溶液３０２μｌ
（４１３μｍｏｌ）を用い、目的化合物を７４．０ＭＢ
ｑ得た。得られた化合物は、実施例１１で得られた化合
物との液体クロマトグラフィーにより同定された。

【００６３】

【発明の効果】本発明によれば、ジフェニルブチル構造
のメチン炭素にその同位体を導入する事のできる製造法
及びジフェニルブチルピペラジン類の製造法を提供する
ことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 33/34 Ｃ０７Ｃ 33/34 Ａ // Ｃ０７Ｍ 5:00 7:00 (72)発明者川勝庸行神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者山田浩次神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）で表される化合物と一
般式（２）で表される化合物を反応させることを特徴と
する、一般式（３）で表される化合物の製造法。【化１】（但し、式中Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に水素原子又はハ
ロゲン原子を表し、Ｘは炭素原子又はその同位体を表
す。）【化２】（但し、式中Ｙはハロゲン原子を表す。）【化３】（但し、式中Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に水素原子又はハ
ロゲン原子を表し、Ｘは炭素原子又はその同位体を表
す。）
【請求項２】一般式（３）で表される化合物にハロゲ
ン化水素又はハロゲン化水素酸を反応させることを特徴
とする、一般式（４）で表される化合物の製造方法。【化４】（但し、式中Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に水素原子又はハ
ロゲン原子を表し、Ｘは炭素原子又はその同位体を表
し、Ｚはハロゲン原子を表す。）
【請求項３】一般式（４）で表される化合物を水素添
加する事を特徴とする、一般式（５）で表される化合物
の製造方法。【化５】（但し、式中Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に水素原子又はハ
ロゲン原子を表し、Ｘは炭素原子又はその同位体を表
し、Ｚはハロゲン原子を表す。）
【請求項４】一般式（５）で表される化合物に１−
（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペ
ラジンを縮合させることを特徴とする、一般式（６）で
表される化合物又はその塩の製造方法。【化６】（但し、式中Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に水素原子又はハ
ロゲン原子を表し、Ｘは炭素原子又はその同位体を表
し、＊は不斉炭素を表す。）
【請求項５】１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルア
ミノプロピル）ピペラジン及び／又は一般式（６）で表
される化合物が光学活性体であることを特徴とする、請
求項４に記載の製造法。
【請求項６】一般式（１）で表される化合物に一般式
（２）で表される化合物を反応させ、一般式（３）で表
される化合物と為し、当該の一般式（３）で表される化
合物にハロゲン化水素又はハロゲン化水素酸を反応さ
せ、一般式（４）で表される化合物と為し、当該の一般
式（４）で表される化合物を水素添加して一般式（５）
で表される化合物と為し、当該の一般式（５）で表され
る化合物に１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ
プロピル）ピペラジンを縮合させることを特徴とする、
一般式（６）で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項７】１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルア
ミノプロピル）ピペラジン及び／又は一般式（６）で表
される化合物が光学活性体であることを特徴とする、請
求項６に記載の製造法。
【請求項８】一般式（１）〜（６）で表される化合物
に於いて、Ｘが¹⁴Ｃであることを特徴とする、請求項６
又は７に記載の製造法。