JPH11513383A

JPH11513383A - ウマの舟状骨病を治療する方法

Info

Publication number: JPH11513383A
Application number: JP9513938A
Authority: JP
Inventors: ウィルソン，アラン，マーティン; グッドシップ，アレン，エドワード; グリーン，ジョナサン
Original assignee: ノバルティスアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-24
Publication date: 1999-11-16
Also published as: EP0854724B1; EP0854724A1; DE69634487T2; US6057306A; DE69634487D1; AU7213196A; PT854724E; ATE290871T1; WO1997012619A1; ES2239774T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、ウマの舟状骨病を治療するための方法であって、有効量の少くとも１の式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり、そしてＲ₂は水素、ハロゲン、又はＣ，Ｎ，ＳもしくはＯを通して結合した基である）もしくはそれらのＣ₁−Ｃ₄−テトラアルキルエステルの遊離形態、塩の形態及び／又は水和物の形態の化合物でウマの舟状骨病を治療することを含む方法に；その舟状骨病を治療する方法に用いるための式Ｉの化合物に；その舟状骨病を治療する方法に用いるための組成物であって、１又は複数の式Ｉの化合物を含む組成物に、並びにその舟状骨病を治療するための獣医用組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ウマの舟状骨病を治療する方法本発明は、ウマの舟状骨病を治療するための方法であって、有効量の少くとも１の式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり、そしてＲ₂は水素、ハロゲン、又はＣ，Ｎ，ＳもしくはＯを通して結合した基である）もしくはそれらのＣ₁−Ｃ₄−テトラアルキルエステルの遊離形態、塩の形態及び／又は水和物の形態の化合物でウマの舟状骨病を治療することを含む方法に；その舟状骨病を治療する方法に用いるための式Ｉの化合物に；その舟状骨病を治療する方法に用いるための組成物であって、１又は複数の式Ｉの化合物を含む組成物に、並びにその舟状骨病を治療するための獣医用組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。舟状骨病は、ウマの跛行の一般的な原因である。その病気は入念な方法により治療されなければならないが、ほとんど常に、影響を受けた又はさもなければ健康なウマを失わせる。その病気は、全ての競馬でおこり、通常、６〜12歳のウマにおいて発生する。その病気は、潜行的に始まるが、まだウマがいずれの症状もまだ示していない段階において例外なく検出することができる。舟状骨病の病態生理学は全く明らかでない。その病因に関する多数の理論のうち２つに秀でた関心がある：一方は足の悪い血液循環にあるとし、他方はウマの足の生体力学的特性の変化、即ちウマの舟状骨病にあるとする。対応して、しばしば用いられる主に２つの方法がある：病気の生体力学的説明は、獣医の対応する処置を要求する。他方、血液循環理論は、むしろ、舟状骨及び周囲の組織の血液循環を改善することを目的とするウマの薬剤治療を示唆する。それゆえ抗凝固剤、例えばワルファリンを用いて改良を行うための試みがなされた。患部の骨の炎症は、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤でも治療される。しかしながら、これらの方法は、部分的にのみ成功しており、それらの効能は評価が難しく、それらは手の込んだものであり、そして特にそれらは病気の永久的な治癒を達成しない。従って、その問題を解決するための緊急の必要性がある。驚くことに、その病気は、上述の式（Ｉ）のビスホスホネートで、有効かつ持続的な効果で治療することができることが見い出された。本発明のタイプのビスホスフェートは血流に全く影響ないか又は極めて少しだけ影響を及ぼし、極めて限られた抗炎症特性のみを有する。それゆえ、これらがその問題を実質的に解決することができることは全ての化合物のうちそれらを特に驚かせるものとして考えられなければならない。上述の式（Ｉ）のビスホスホネートは、舟状骨病の病態生理学下で発生する損傷様の骨嚢胞に顕著な効果を有する。それらは極めて有効にその創傷した骨をリモデリングする。式Ｉの化合物の特に重要な利点は、それらの比較的長い効きめの持続である。ウマの舟状骨病は長期にわたって知られている、その動物の所有者に大きな損失を与え得る問題であるので、その解決のための熱心な研究が既に行われており、それゆえ式Ｉのビスホスホネートでのその病気の新規の治療が特に注目すべきである。本発明の範囲において、ウマの舟状骨病を治療する好ましい方法は、遊離形態もしくは塩形態における１又は複数の式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁及びＲ₂は互いに独立して異なるハロゲンであるか；又はＲ₁は水素であり、Ｒ₂はAr−Ｓ−，Het−NH-，Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−NH−，Ar−Ｓ−Ａ−N(R₃ )−，Het−Ｓ−Ａ−N(R₃)−もしくは−Ｃ（＝Ｓ）NHC₆H₅であり、Ａは直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁−Ｃ₁₂アルキルであり、 Arは非置換化もしくは置換化フェニルであり、 Het は、環−炭素原子もしくは環−窒素原子を通して結合した非置換化もしくは置換化単環式５−もしくは６−員モノアザ−、ジアザ−もしくはチアザアリールであり、Ｒ₃は水素もしくはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルであるか；又はＲ₁は水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ₂はＲ₄−Ａ−であり、Ｒ₄はAr，Het もしくは−N(R₅)(R₆)であり、Ａは直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁−Ｃ₁₂アルキルであり、 Arは非置換化もしくは置換化フェニルであり、そして Het は、環−炭素原子もしくは環−窒素原子を通して結合した非置換化もしくは置換化単環式５−もしくは６−員モノアザ−、ジアザ−もしくはチアザアリールであり、Ｒ₅及びＲ₆は各々独立して、他の水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ar−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ar−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ar−Ｓ−Ｃ₁−Ｃ₆ アルキルもしくは Het−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであるかもしくは２つのアルキルＲ₅ 及びＲ₆は一緒に、非置換のもしくはArにより置換化された４〜７員のブリッジを形成し、ここで２つの炭素原子は更なるＣ₁−Ｃ₆アルキルブリッジにより結合され得る）及び２つの化合物５−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３，３−ジホスホン酸テトラエチルエステル及び（Ｎ−｛４−フェニルチオ−ｎ−ブチル｝）アミノメタンジホスホン酸テトラエチルエステル、それらの水和物又は水和物の塩を用いることを含む方法であって、有効量の上述の化合物で前記ウマの病気を治療することを含む方法である。本発明の範囲内で、式Ｉの医薬として許容されるアルカンビスホスホン酸誘導体は、異性体の形態において、典型的には光学異性体として、例えば純粋なジアステレオマー又はジアステレオマー混合物として存在し得る。式Ｉの化合物の塩は、特に、医薬として許容される塩、例えば、典型的には、強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸と、強有機カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、典型的にはマロン酸、マレイン酸もしくはフマル酸、もしくはヒドロキシカルボン酸、典型的には酒石酸もしくはクエン酸と、もしくはスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸もしくは非置換化もしくは置換化ベンゼンスルホン酸、典型的にはメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸と形成された酸付加塩、又は塩基との塩、例えば対応するアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩もしくはマグネシウム塩、医薬として許容される遷移金属塩、例えば亜鉛もしくは銅塩、又はアンモニアもしくは有機アミン、例えば環式アミン、典型的にはモノ−、ジ−もしくはトリ低級アルキルアミン、例えばヒドロキシ−低級アルキルアミン、典型的にはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ−低級アルキルアミン、ヒドロキシ− 低級アルキル−低級アルキルアミンもしくはポリヒドロキシ−低級アルキルアミンとの塩である。環式アミンは、典型的には、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン又はピロリジンである。モノ低級アルキルアミンは、適切には、エチルアミン及びｔ−ブチルアミンであり得、そしてジ低級アルキルアミンは、適切には、ジエチルアミン及びジイソプロピルアミンであり得、そしてトリ低級アルキルアミンは、適切には、トリメチルアミン及びトリエチルアミンであり得る。対応するヒドロキシ低級アルキルアミンは典型的には、モノ、ジ−及びトリエタノールアミンであり；ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミンは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノールであり；ポリヒドロキシ−低級アルキルアミンは、適切には、例えばグルコサミンである。従って、用語“式Ｉの化合物”とは、本明細書に先及び後に記載される式Ｉの遊離化合物及びそれらの塩並びに式Ｉの遊離化合物の水和物及びそれらの塩も意味すると解釈されよう。好ましい化合物は、一方で遊離酸、他方で式Ｉの化合物の二ナトリウム塩である。基それ自体としての及びAr−アルキル、Ar−Ｏ−アルキル、Ar−Ｓ−アルキル、Het−アルキル又はアルコキシのような他の基の構造的要素としてのアルキルは、各々の場合、対応する基における炭素数により、直鎖、典型的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシルもしくはｎ−ドデシル、又は分枝鎖、典型的にはイソプロピル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはイソヘキシルである。Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、特に直鎖Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、特にメチル及びエチルが好ましい。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。フェニルは、置換されなくても一又は複数置換されてもよく、典型的には、互いに独立して、１，２又は３のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンにより置換され、そして一つ置換されたフェニル及び未置換のフェニル、特にハロゲン、好ましくはクロロにより１つ置換されたフェニルが特に好ましい。単環式５−又は６−員モノアザ−、ジアザ−又はチアザアリールは、典型的にはピロール；イミダゾリル、例えば１−，２−もしくは４−イミダゾリル；ピラゾリル、例えば１−もしくは３−ピラゾリル；チアゾリル、例えば２−もしくは４−チアゾリル；ピリジル、例えば２，３−もしくは４−ピリジルである。対応するヘテロ環式基は、１又は複数の、典型的には１〜３の、好ましくは１のＣ₁ −Ｃ₄アルキル基によって置換され得る。この型の好ましい置換化ヘテロ環式基は、例えばＣ₁−Ｃ₄アルキル置換化１−イミダゾリル及び４−イミダゾリル、５ −Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−２−チアゾリル、例えば５−メチル−２−チアゾリル、５ −エチル−２−チアゾリル及び５−ｎ−ブチル−２−チアゾリル、並びにＣ₁− Ｃ₄アルキル置換化２−及び３−ピリジルである。非置換化又は置換化二環式モノアザ−、ジアザ−又はトリアザアリールは、典型的には、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、例えばイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニ−３−イルである。好ましいＲ₅及びＲ₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルフェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ジフェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェノキシ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アルキルフェノキシ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ジフェノキシ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニルチオ− Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニルチオ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ジフェニルチオＣ₁−Ｃ₄アルキル、ピリジル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルピリジル−Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル、又はジピリジル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり、ここでそれらのフェニル及びピリジル基は上述の通り置換され得る。４〜７員架橋を一緒に形成するアルキルＲ₅及びＲ₆は、結合する窒素原子と一緒に、好ましくはピロリジニ−１−イル、ピペリジニ−１−イル、２−（４−クロロフェニル）ピペリジニ−１−イル、３−フェニルピペリジニ−１−イル又は３−フェニルピロリジニ−１−イルである。２つのアルキルＲ₅及びＲ₆が２つの炭素原子が１つの更なるＣ₁−Ｃ₆アルキル架橋によって結合している４〜７員架橋を一緒に形成する場合、２つの隣接しない炭素原子は特にメチレンを通して、好ましくは互いに結合する。対応する３− アザビシクロ−Ｃ₆−Ｃ₁₀アルキ−３−イル基が好ましい。ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はイオド、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ、特にクロロである。上述の式Ｉの医薬として価値あるアルカンビスホスホン酸誘導体は周知であり、とりわけ、EP−Ａ−100718，EP−Ａ−274346，EP−Ａ−275821，EP−Ａ−1702 28，EP−Ａ−252505，DE−OS−2405254，EP−Ａ−243173、及びEP−Ａ−464509 に記載されるような周知の方法によって調製することができる。本発明の好ましい実施形態は、遊離形態又は塩の形態における式Ｉ（式中、Ｒ₁及びＲ₂は互いに独立して、クロロ、ブロモ又はイオド、好ましくはクロロである）の化合物、それらの水和物、水和物の塩又はそれらのＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルで、舟状骨病を治療する方法である。本発明の他の好ましい実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素であり、Ｒ₂はAr−Ｓ−，Het−NH−、シクロ−Ｃ₃−Ｃ₇−NH−，Ar−Ｓ−Ａ−NH−，He t−Ｓ−Ａ−NH−又はC₆H₅−NHC(＝Ｓ)−であり、Ａは直鎖又は分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Arは非置換化フェニル、又は互いに独立して、１もしくは２のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはハロゲンにより置換化されたフェニルであり、 Het は非置換化チアゾリルもしくはピリジル、又はＣ₁−Ｃ₄アルキルにより置換化されたチアゾリルもしくはピリジルであり、特にＲ₁は水素であり、そしてＲ₂はC₆H₅−NHC(＝Ｓ)−、非置換化もしくはクロロ置換化フェニルチオ、非置換化もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル置換化チアゾリルアミノ又はシクロヘプチルアミノである）の化合物でウマの舟状骨病を治療する方法である。本発明の他の好ましい実施形態は、遊離形態又は塩の形態における式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素又はヒドロキシであり、Ｒ₂はＲ₄−Ａ−であり、Ｒ₄は−N(R₅)(R₆)であり、そしてＲ₅及びＲ₆は互いに独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロ−Ｃ₃−Ｃ₇アルキル、Ar-Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ar-Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ar−Ｓ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はピリジル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであるか、又は２つのアルキルＲ₅及びＲ₆は一緒に、非置換化もしくはArにより置換化された４〜７員架橋を形成し、ここで２つの炭素原子は更なるＣ₁−Ｃ₆アルキル架橋により互いに結合され得、特に好ましくはＲ₁は水素又はヒドロキシであり、Ｒ₂はＲ₄−Ａ−であり、ＡはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり、そしてＲ₄はNH₂、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−シクロヘプチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノもしくはＮ−メチル−Ｎ−（５−フェニルペンチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ −（３−フェノキシプロピル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルチオプロピル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（２−ピリジル）−プロピル〕アミノ、非置換化もしくは４位においてフェニルにより置換化されたピペリジニ−１−イル、非置換化もしくは３位において４−クロロフェニルにより置換化されたピロリジニ−１−イル、又は１，５−ジメチル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプチ−３−イルである）の化合物、それらの水和物又は水和物の塩で、ウマの舟状骨病を治療する方法である。本発明は、特に、遊離形態又は塩の形態における、（１）３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（パミドロン酸）；（２）３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（３）４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸（アレンドロン酸）；（４）６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸、例えばアミノ−ヘキシル−BP；（５）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（６）１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；（７）１−ヒドロキシ−２−（ピリジ−３−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸（リセドロン酸）；（８）４−クロロフェニルチオメタンジホスホン酸（チルドロン酸）；（９）３−（Ｎ−２−フェニルチオエチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（10）１−ヒドロキシ−３−（ピロリジニ−１−イル）プロパン−１，１−ジホスホン酸；（11）３−（３−〔４−クロロフェニル〕ピロリジニ−１−イル）１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（12）（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）メタンジホスホン酸；（13）（Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル）メタンジホスホン酸；（14）５−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３，３−ジホスホン酸テトラエチルエステル；（15）１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニ−３−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；（16）ジクロロメタンジホスホン酸（クロドロン酸）；（17）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フェニル−ｎ−プロピルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（18）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−フェニル−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（19）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔５−ピリジ−２−イル〕−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（20）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−フェノキシ〕−ｎ−プロピル−アミノ）− １−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（21）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−フェノキシ〕エチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（22）４−（４−フェニル）ピペリジニ−１−イル−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸；（23）１−ヒドロキシ−３−ピペリジニ−１−イル−プロパン−１，１−ジホスホン酸；（24）３−（４−〔４−クロロフェニル〕ピペリジニ−１−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（25）（５−ｎ−ブチル）チアゾール−２−イル−メタンジホスホン酸；（26）（５−メチル）チアゾール−２−イル−メタンジホスホン酸；（27）チアゾール−２−イル−メタンジホスホン酸；（28）（５−エチル）チアゾール−２−イル−メタンジホスホン酸；（29）１−ヒドロキシ−（Ｎ−〔２−フェニル〕エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸；（30）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−フェニルチオ〕−ｎ−プロピルアミノ）− １−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（31）２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；（32）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン −１，１−ジホスホン酸；（33）１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−〔３−フェニルチオ〕ｎ−プロピル−Ｎ−メチル−アミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸；（34）１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−〔４−フェニルチオ〕ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸；（35）２−（１−メチル）イミダゾール−２−イル−エタン−１，１−ジホスホン酸；（36）１−ヒドロキシ−２−（４−メチル）イミダゾール−５−イル−エタン− １，１−ジホスホン酸；（37）１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−５−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；（38）２−（ピリジ−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；（39）３−（１，５−ジメチル）−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプチ−３ −イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；又は（40）（４−フェニルチオ−ｎ−ブチルアミノ）メタンジホスホン酸テトラエチルエステル、それらの水和物、医薬として許容される塩又は水和物の塩で舟状骨病を治療する方法に関する。ウマの舟状骨病を抑制する特に好ましい方法は、一方で、遊離形態又は塩の形態における３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸及びその遊離酸又は塩の水和物、特に３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１− ジホスホン酸二ナトリウム塩五水和物（パミドロン酸二ナトリウム五水和物）を用い、他方で、遊離形態又は塩の形態における１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸及びその遊離酸又は塩の水和物、特に１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸一水和物を用いることである。アルカンビスホスホン酸誘導体は、好ましくは、医薬的に有効な量の活性成分を、典型的には適切な無機又は有機の、固体又は液体の担体と共に含む組成物の形態で用いられる。その医薬組成物は、例えば経腸的、例えば経口、直腸もしくは鼻の投与のため、非経口的、例えば静脈内、皮下投与のため、又は経皮的（例えば受動的又はイオン導入的）投与のために用いることができる。動物の足への直接の局所的投与も適している。静脈内処置が好ましい。従って、本発明は、舟状骨病を治療するための有効量において、活性成分として、ウマによって許容される１又は複数の式Ｉの化合物又はその塩及び少くとも１の担体を含む組成物にも関する。これらの医薬組成物は、経腸的、例えば経口的、及び直腸的投与のため、並びに非経口的及び局所的投与のためにも用いられ、そして薬理的化合物を、単独で又は慣用的な医薬的賦形剤と一緒に含む。本医薬組成物は、典型的には、約 0.001〜100 重量％、好ましくは約 0.1〜約50重量％の化合物を含む。経腸的及び非経口的投与のための医薬組成物は、例えば投与単位形態、例えば糖剤、錠剤、カプセル又は坐剤のものであり、アンプルでもある。それらは、典型的には、慣用的な混合、顆粒化、糖剤化、可溶化又は凍結乾燥法を用いてそれ自体周知な方法で調製される。従って、経口投与のための医薬組成物は、活性成分を固体担体と組み合わせ、適切にはその生じた混合物を顆粒化することにより、そして必要に応じて適切な賦形剤の添加後に、その混合物又は顆粒を錠剤又は糖剤コアーに処理することによって得ることができる。適切な担体は、特に充填剤、典型的には糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、並びにバインダー、例えばスターチペースト、例えばコーン、コムギ、コメもしくはポテトスターチを用いるもの、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン、及び必要に応じて分解剤、例えば上述のスターチ、及びカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、主に流星制御剤及び滑剤、典型的にはケイ酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖剤コアには、胃液に耐え得る適切なコーティングが供され、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタンを任意的に含む濃い糖溶液、又は適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液、又は胃液耐性コーティングの調製のために、適切なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が用いられる。着色剤又は染料を、例えば同定の目的のため又は活性成分の異なる投与量を示すために、錠剤又は糖剤コーティングに加えることができる。経口投与のための他の医薬組成物は、ゼラチンから作られる乾燥充填カプセル並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから作られる軟質密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、顆粒の形態の活性成分を、典型的には充填剤、例えばラクトース、バインダー、例えばスターチ、及び／又は滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム、及び適するなら安定剤との混合物において含み得る。軟質カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは可能なら安定剤を加えて、適切な液体、例えば脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコール中に溶かされ又は懸濁される。直腸投与のための適切な組成物は、典型的には、坐剤ベース材料との活性成物の組み合わせからなる坐剤である。適切な坐剤ベース材料は、例えば天然又は合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。ベース材料と活性成分の組み合わせを含むゼラチン直腸カプセルも用いることができる。ベース材料は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン炭化水素であり得る。非経口投与に適するのは、主に、水溶性形態の活性成分、例えば水溶性塩の水溶液、並びに活性成分の懸濁液、例えば適切な親油性溶媒もしくはビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、もしくは合成脂肪酸エステル、典型的にはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドを用いる対応する油性注入懸濁液、又は増粘物質、典型的にはカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストラン、及び任意的に安定剤を含む水性注入懸濁液である。局所的投与のための医薬組成物は、例えば皮膚の局所的処置のために、ローション、クリーム及び軟膏、即ち液体又は半固体水中油又は油中水エマルション、無水脂肪軟膏；ペースト、即ち分泌吸収性粉末構成物を含むクリーム及び軟膏；水を含み、水分が少い又は水分のない、そして膨潤性ゲル形成材料からなるゲル；泡、即ち加圧溶器から投与されるエーロゾル形態の液体水中油エマルション；及び水−エタノールベースを有するチンキ剤であり、ここでそれら各々は更なる慣用的医薬賦形剤、例えば防腐剤を含み得る。経口投与のための医薬組成物の調製は、医薬担体と活性成分を混合することにより、典型的には必要に応じて塩基に又は塩基の一部に活性成分を溶解又は懸濁することにより、それ自体周知の方法で行われる。活性成分が液相の１つにおいて溶かされるエマルションの調製のために、活性成分は乳化前にその相に通常溶かされ；活性成分がエマルション中に懸濁される懸濁液の調製のために、活性成分は乳化後に塩基の一部と混合され、次に残りの製剤に添加される。活性成分の投与量は種々の因子、例えば効能及び効能の持続時間、病気及びその症状の激しさ、適用の態様、類、性、年齢、体重及び／又はウマの個々の状態に依存し得る。式Ｉの化合物は、好ましくはヒトにおいても、他の骨の病気を治療するために、慣用的な量で投与される。通常の処置において、ウマには、体重１kg当り 0.1mg〜200mg 、好ましくは 0.1mg〜100mg 、より好ましくは 0.2mg〜 10mg、特に好ましくは 0.5mg〜５mg、最も好ましくは 0.5mgの活性成分が、必要に応じて数回、任意的に同一の分割した投与量で与えられる。前記投与量は、毎日又は例えば１，３又は４回、好ましくは週１回、好ましくは静脈内にウマに投与される。１週間の間隔で４週間にわたり、各々 0.5mgの４回の投与で全部で２ mgの活性成分を投与してウマを治療することが特に好ましい。実施例Ａ〜Ｆ：医薬組成物以後、用語“活性成分”とは、遊離形態もしくは医薬として許容される塩の形態における式Ｉの化合物又は遊離形態もしくは塩の形態における前記化合物の水和物、特に化合物（１）〜（39）を意味すると理解されよう。実施例Ａ：水に溶かしたパミドロン酸二ナトリウム五水和物を含むアンプル。希釈（濃度３mg／ml）後、その溶液は静脈内注入に適する。組成物：活性成分 19.73mg（15.0mgの無水活性成分）マンニトール 250mg 注入用の水５ml 実施例Ｂ：0.05重量％の活性成分を含む軟膏。組成：重量％活性成分 0.05 ワセリン 45.00 パラフィン油 19.60 セチルアルコール 5.00 みつろう 5.00 ソルビタンセスキオレエート 5.00 ヒドロキシ安息香酸エステル 0.20 脱塩水 20.15 脂肪物質及び乳化剤を一緒に溶かす。防腐剤を水に溶かし、その溶液を温度を上げて溶かした脂肪に乳化する。冷やした後、活性成分の懸濁液をその溶かした脂肪の一部に入れる。実施例Ｃ：各々50mgの活性成分を含む錠剤。組成（10000 錠剤）活性成分 500.0ｇラクトース 500.0ｇポテトスターチ 352.0ｇゼラチン 8.0ｇタルク 60.0ｇステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ二酸化ケイ素（高分散性） 20.0ｇエタノール q.s. 活性成分をラクトース及び 292ｇのポテトスターチと混合し、その混合物をゼラチンのエタノール溶液で湿らせ、ふるいを通して顆粒化する。乾燥した後、残ったポテトスターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク及び二酸化ケイ素を混合し、その混合物を錠剤に圧縮する。その各々は 145mgの重量を有し、50mgの活性成分を含む。これらの錠剤には、必要に応じて、投与量をより細かく調節するための破壊ノッチが供され得る。実施例Ｄ：各々 100mgの活性成分を含むフィルムコート錠剤。組成（1000フィルムコート錠剤）活性成分 100.0ｇラクトース 100.0ｇコーンスターチ 70.0ｇタルク 8.5ｇステアリン酸カルシウム 1.5ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36ｇシェラック 0.64ｇ水 q.s. ジクロロメタン q.s. 活性成分、ラクトース及び40ｇのコーンスターチを混合する。その混合物を15 ｇのコーンスターチ及び水から（加熱して）調製したペーストで湿らせ、顆粒化する。その顆粒を乾燥させ、残ったコーンスターチ、タルク及びステアリン酸カルシウムをその顆粒と混合する。その混合物を圧縮して錠剤（重量：各々 280mg ）にし、次にジクロロメタン中ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びシェラックの溶液でフィルムコートする（フィルムコートした錠剤の最終重量：各々 2 83mg）。実施例Ｅ：各々 100mgの活性成分を含むゼラチン乾燥充填カプセル。組成（1000カプセル）活性成分 100.0ｇラクトース 250.0ｇ微結晶性セルロース 30.0ｇラウリル硫酸ナトリウム 2.0ｇステアリン酸マグネシウム 8.0ｇ 0.2mm のメッシュサイズを有するふるいを用いて、ラウリル硫酸ナトリウムを凍結乾燥した活性成分にふるいにかけて入れる、両方の構成物を親密に混合する。最初にラクトースを、 0.6mmのメッシュサイズを有するふるいを用いて、この混合物にふるいにかけて入れ、次に微結晶性セルロースを、 0.9mmのメッシュサイズを有するふるいを用いて入れる。次に全ての４つの構成物を10分間、親密に混合する。最後に 0.8mmのメッシュサイズを有するふるいを用いて、ステアリン酸マグネシウムをこの混合物にふるいにかけて入れる。更なる混合の後（３分）、得られた製剤各々 390mgをサイズＯ乾燥充填カプセルに入れる。実施例Ｆ：2.5ml アンプル当り５mgの活性成分を含む注射又は注入溶液。組成（1000アンプル）活性成分 5.0ｇ塩化ナトリウム 22.5ｇリン酸緩衝液（pH：7.4） 300.0ｇ脱塩水 ad 2500.0ml 活性成分及び塩化ナトリウムを1000mlの脱塩水に溶かす。その溶液とマイクロフィルターを適してろ過する。そのろ液をリン酸緩衝液と交換し、その混合物を脱塩水で2500mlにかさ上げする。 2.5mlの各々の混合物をガラスアンプルに充填することにより投与単位形態を調製する。それは各々５mgの活性成分を含むであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グリーン，ジョナサンスイス国，ツェーハー−4144 アルレシェイム，ウォルドシュトラーセ 12

Claims

【特許請求の範囲】１．ウマの舟状骨病を治療する方法であって、有効量の、少くとも１の、遊離形態、塩の形態及び／又は水和物形態における式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり、そしてＲ₂は水素、ハロゲン又はＣ，Ｎ，ＳもしくはＯを介して結合した基である）の化合物又はそのＣ₁−Ｃ₄テトラアルキルエステルの化合物で、ウマの舟状骨病を治療することを含む方法。２．式Ｉ（式中、Ｒ₁及びＲ₂は各々独立して別のハロゲンであるか；Ｒ₁は水素であり、Ｒ₂はAr−Ｓ−，Het−NH−，Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−NH−，Ar−Ｓ−Ａ−N( R₃)−，Het−Ｓ−Ａ−N(R₃)−もしくは−Ｃ（＝Ｓ）NHC₆H₅基であり、Ａは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルであり、 Arは非置換化もしくは置換化フェニルであり、 Het は、環の炭素原子もしくは環の窒素原子を介して結合した非置換化もしくは置換化単環式５もしくは６員のモノアザ−、ジアザ−もしくはチアザアリールであり、Ｒ₃は水素もしくはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルであるか；又はＲ₁は水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ₂はＲ₄−Ａ−であり、Ｒ₄はAr，Het もしくは−N(R₅)(R₆)であり、Ａは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルであり、 Arは非置換化もしくは置換化フェニルであり、 Het は環の炭素原子もしくは環の窒素原子を介して結合した非置換化もしくは置換化単環式５もしくは６員のモノアザ−、ジアザ−もしくはチアザアリールであり、Ｒ₅及びＲ₆は各々独立して、別のハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ar−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ar−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ar−Ｓ−Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルもしくはHet−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであるか、もしくは２つのアルキルＲ₅及びＲ₆は、非置換化もしくはArにより置換化された４〜７員の架橋を一緒に形成し、ここで２つの炭素原子は更なるＣ₁−Ｃ₆アルキル架橋により連結され得る）の化合物、５−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３，３−ジホスホン酸テトラエチルエステル又は（Ｎ−｛４−フェニルチオ−ｎ−ブチル｝）アミノメタン−ジホスホン酸テトラエチルエステルを用いることを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。３．式Ｉ（式中、Ｒ₁及びＲ₂は各々独立して別のクロロ、ブロモ又はイオドである）を用いることを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。４．式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素であり、そしてＲ₂はAr−Ｓ−，Het−NH−、シクロ−Ｃ₃−Ｃ₇−NH−，Ar−Ｓ−Ａ−NH−，Het−Ｓ−Ａ−NH−又はC₆H₅−NHC(＝Ｓ)−であり、Ａは直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Arは非置換化フェニル、又は１もしくは２のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはハロゲンにより互いに独立して置換化されたフェニルであり、 Het は非置換化チアゾリルもしくはピリジル、又はＣ₁−Ｃ₄アルキルにより置換化されたチアゾリルもしくはピリジルであり、特に、Ｒ₁は水素であり、そしてＲ₂はC₆H₅−NHC(＝Ｓ)−、非置換化もしくはクロロ置換化フェニルチオ、非置換化もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル置換化チアゾリルアミノもしくはシクロヘプチルアミノである）の化合物を用いることを含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。５．式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素又はヒドロキシであり、Ｒ₂はＲ₄−Ａ−であり、Ｒ₄は−N(R₅)(R₆)であり、そしてＲ₅及びＲ₆は各々独立して、別の水素、Ｃ₁− Ｃ₄アルキル、シクロ−Ｃ₃−Ｃ₇アルキル、Ar-Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ar−Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル、Ar−Ｓ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルもしくはピリジル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであるか、又は２つのアルキルＲ₅及びＲ₆は、非置換化もしくはArにより置換化された４〜７員の架橋を一緒に形成し、ここで２つの炭素原子は更なるＣ₁− Ｃ₆アルキル架橋により互いに連結され得る）の化合物を用いることを含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。６．（１）３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（パミドロン酸）；（２）３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（３）４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸（アレンドロン酸）；（４）６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸、例えばアミノ−ヘキシル−BP；（５）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン −１，１−ジホスホン酸；（６）１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；（７）１−ヒドロキシ−２−（ピリジ−３−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸（リセドロン酸）；（８）４−クロロフェニルチオメタンジホスホン酸（チルドロン酸）；（９）３−（Ｎ−２−フェニルチオエチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（10）１−ヒドロキシ−３−（ピロリジニ−１−イル）プロパン−１，１−ジホスホン酸；（11）３−（３−〔４−クロロフェニル〕ピロリジニ−１−イル）１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（12）（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）メタンジホスホン酸；（13）（Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル）メタンジホスホン酸；（14）５−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３，３−ジホスホン酸テトラエチルエステル；（15）１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニ−３−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；（16）ジクロロメタンジホスホン酸（クロドロン酸）；（17）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フェニル−ｎ−プロピルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（18）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−フェニル−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（19）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔５−ピリジ−２−イル〕−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（20）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−フェノキシ〕−ｎ−プロピル−アミノ）− １−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（21）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−フェノキシ〕エチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（22）４−（４−フェニル）ピペリジニ−１−イル−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸；（23）１−ヒドロキシ−３−ピペリジニ−１−イル−プロパン−１，１−ジホスホン酸；（24）３−（４−〔４−クロロフェニル〕ピペリジニ−１−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（25）（５−ｎ−ブチル）チアゾール−２−イル−メタンジホスホン酸；（26）（５−メチル）チアゾール−２−イル−メタンジホスホン酸；（27）チアゾール−２−イル−メタンジホスホン酸；（28）（５−エチル）チアゾール−２−イル−メタンジホスホン酸；（29）１−ヒドロキシ−（Ｎ−〔２−フェニル〕エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸；（30）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−フェニルチオ〕−ｎ−プロピルアミノ）− １−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；（31）２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；（32）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン −１，１−ジホスホン酸；（33）１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−〔３−フェニルチオ〕ｎ−プロピル−Ｎ−メチル−アミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸；（34）１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−〔４−フェニルチオ〕ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸；（35）２−（１−メチル）イミダゾール−２−イル−エタン−１，１−ジホスホン酸；（36）１−ヒドロキシ−２−（４−メチル）イミダゾール−５−イル−エタン− １，１−ジホスホン酸；（37）１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−５−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；（38）２−（ピリジ−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；（39）３−（１，５−ジメチル）−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプチ−３ −イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；又は（40）（４−フェニルチオ−ｎ−ブチルアミノ）メタンジホスホン酸テトラエチルエステルを用いることを含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。７．0.1mg〜200mg の活性成分を用いることを含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。８．ウマの舟状骨病を治療するための組成物であって、該舟状骨病を治療するために有効な量において、活性成分としての、１又は複数の、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はウマにより許容されるそれらの塩と、少くとも１の担体と、を含む組成物。９．ウマの舟状骨病を治療するための獣医学用組成物の調製のための、遊離形態もしくは塩の形態における式Ｉ：（式中、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり、そしてＲ₂は水素、ハロゲン又はＣ，Ｎ，ＳもしくはＯを介して結合する基である）の化合物もしくは式Ｉの化合物のＣ₁−Ｃ₄テトラアルキルエステル、それらの水和物又は水和物の塩の使用。 10．ウマの舟状骨病を治療する方法に用いるための、遊離形態もしくは塩の形態における式Ｉ：（式中、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり、そしてＲ₂は水素、ハロゲン又はＣ，Ｎ，ＳもしくはＯを介して結合する基である）の化合物もしくは式Ｉの化合物のＣ₁−Ｃ₄テトラアルキルエステル、それらの水和物又は水和物の塩。