JPH11512445A - シクロデキストリンおよび第四級アンモニウム化合物を含む眼用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、薬剤組成物、詳細には、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコールおよび薬学的に活性な化合物を含む、保存された眼用組成物を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロデキストリンおよび第四級アンモニウム化合物を含む眼用組成物 本発明は、医薬組成物、詳細には、シクロデキストリン、第四級アンモニウム 塩、アルキレングリコールおよび薬学的に活性な化合物を含む、保存された眼用 組成物を記載する。 先行技術には多くの眼用組成物が記載されている。大多数の先行技術の眼用組 成物は、ヒトの涙液を特徴付ける性質、例えば、浸透圧重量モル濃度、粘度また はｐＨを扱っている。このような組成物に関する他の刊行物は、眼用組成物の保 存に関するものである。扱われる話題は、異なる解決法により取り組むことがで きる。幾つかのこれらの提案された解決法を、以下に短く総説する。 EP 349,487 は、殺菌剤として第四級アンモニウム塩、即ちブラドソル ヒドロキシエチルセルロースを含有する眼用液剤は、GB 2,169,508 に記載さ れており、この液剤は、人工涙液として役立つであろう。 EP 76,136 は、コンタクトレンズのための消毒用水性液剤を記載しており、こ の液剤は、例えば、オナマーＭ（Onamer M）^TMのような、ある種の高分子第四級 アンモニウム化合物を含有する。 DE 2,839,752（Toko）は、眼科用ゲル剤を開示しており、これは、５〜８の範 囲のｐＨおよび２０℃で１，０００から１００，０００mPas の粘度を有する、 ０．００１〜０．５重量％のＮａＣｌを含むことを特徴とする、０．０５〜５重 量％のポリマー含量のカルボキシビニルポリマーの水溶液、水溶性塩基性化合物 、治療的に有効量の一般的な眼科用薬剤の均質な混合物である。 GB 2,196,265（Resdevco）は、無機塩１．５mmol/l 未満を含有する、必要な 補助剤または助剤と組合せた生理学的に許容しうる有機湿潤剤の実質的に等張な 溶液よりなる点眼剤を開示している。 EP 37,043（Wellcome）は、トリメトプリムとポリミキシン、そのためのビヒ クル、保存料を含有する水銀および等張剤を含む等張性液体製剤を記載しており 、その等張剤は、非イオン性ポリヒドロキシ化合物を含むことを特徴とする。 シクロデキストリンは、眼用組成物を扱っている幾つかの出願において提案さ れてきた。WO 94/15582（Javitt ら）は、例えば、有効量の炭酸脱水酵素阻害剤 、および同時に局所投与される場合に、その炭酸脱水酵素阻害剤の生物学的利用 性を増大させるのに有効な量のアモルファスのβ−シクロデキストリンを含む眼 用組成物を記載している。 β−およびγ−シクロデキストリン、特に部分的にエーテル化されたその誘導 体が、水にやや溶けにくいかまたは水中で不安定な医薬物質の包接複合体を含む 製剤のために、EP 149,197 およびEP 197,571（両方とも Janssen）で提案され ている。 また、第四級アンモニウム塩により眼用医薬を保存することも知られている( 例えば、EP-A-306,984 を参照のこと)。明らかに満たす必要のある様々な要求の ため、眼用医薬の保存のために実際に適用できた第四級アンモニウム塩は非常に 少なく、これらは、詳細には、EP-A-306,984 に明示された３つの物質、臭化セ チルメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウムおよび塩化ベンザルコニウム である(EP-A-242,328 も参照のこと)。現在のところ眼用医薬のための好適な保 存料は、典型的には塩化ベンザルコニウムであり(例えば、EP-A-306,984、２ペ ージ、３１〜３３行を参照のこと)、これは以下の構造を有する： 塩化Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ₈−Ｃ₁₈アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウ ム。 別の刊行物において、シクロデキストリンおよび塩化ベンザルコニウムのよう な保存料を含むことを特徴とする眼用液剤が総説されている(Karl-Heinz Froemm ing and Josef Szejtli，Cyclodextrins in Pharmacy，1994，Kluwer Academic Publishers，181 ページ、10〜21行を参照のこと)。著者らは、シクロデキスト リンが、例えば、薬剤の溶解性または薬剤の生物学的利用性の改善に及ぼす正の 影響力を有するかもしれないことを指摘している。これとは対照的に同じ著者ら は、シクロデキストリンが、このような眼用組成物に及ぼす負の影響力、即ち、 薬剤／シクロデキストリン複合体の安定度定数が非常に大きいならば薬剤の生物 学的利用性の低下、および特に、例えば、塩化ベンザルコニウムのようなある種 の保存料に関して保存効力の損失ももたらすかもしれないことを教示している。 したがって解決すべき課題は、良好な眼許容性を有し、更に眼に局所投与され る場合に高い生物学的利用性を有する薬学的に活性な化合物を含む、保存された 眼用水性液剤を提供することよりなる。換言すれば解決すべき課題は、（１）局 所投与のための眼用組成物内のシクロデキストリンと、眼が許容しうる第四級ア ンモニウム塩との両方の正の効果を維持すること、および（２）特に第四級アン モニウム塩保存料に対するシクロデキストリンの負の影響力を排除することより なる。 驚くべきことに、注意深くバランスさせた組成物が、眼用製剤に関して上述し た全ての基準を実際に満たすことが見い出された。したがって本発明の第一の側 面は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコールおよ び薬学的に活性な化合物を含む、保存された眼用組成物である。 更に詳細には、本発明のアルキレングリコールは、その既知の張度増強作用と は異なる特別な機能を示すことが見い出された。アルキレングリコールは、張度 および／または溶解性増強剤としてなお作用する一方、アルキレングリコールは 、保存料としてのその機能における第四級アンモニウム塩の効力、更には薬学的 に活性な化合物に及ぼすシクロデキストリンの生物学的利用性増強力の両方を増 強（または少なくとも維持）しうることが見い出された。換言すれば、薬学的に 活性な化合物に及ぼすシクロデキストリン自体または第四級アンモニウム塩自体 から知られている全ての効果は、典型的には相乗的に増強される。本発明により 製造される眼用組成物は、先行技術の組成物に比較して、通常非常に低濃度の保 存料または眼用薬剤を含有する。したがってこのような眼用組成物は、典型的に は優れた眼許容性を示す。これに加えて、本発明の眼用組成物は、典型的には使 用される薬学的に活性な薬剤に安定性の改善をもたらす。 別の側面は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコ ール、薬学的に活性な化合物および担体を含む、保存された眼用組成物である。 本発明はまた、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリ コール、薬学的に活性な化合物、担体、並びに緩衝化剤、可溶化剤、錯化剤、安 定化剤、第四級アンモニウム塩とは異なる保存料、張度増強剤および増量剤より なる群から選択される１つ以上の佐剤(excipient)を含む、保存された眼用組成 物に関する。 別の側面は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコ ール、薬学的に活性な化合物、担体および可溶化剤を含む、保存された眼用組成 物である。 更に別の側面は、シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレング リコール、薬学的に活性な化合物、担体、可溶化剤および錯化剤を含む、保存さ れた眼用組成物である。 本発明により眼用組成物は、特に、液剤、懸濁剤、軟膏剤、ゲル剤または固体 挿入物の剤型で、好都合に眼に局所投与される。このような組成物は、例えば、 約０．０００００１〜約１０．０重量％、好ましくは約０．００１〜約１．０重 量％の範囲、または更に好ましくは約０．０１〜約０．５重量％の範囲、そして 最も好ましくは０．０２５〜０．１重量％の範囲の薬学的に活性な成分を含む。 活性成分の用量は、投与の様式、要件、年齢および／または個別の症状のような 、種々の因子に依存する。 対応する眼用組成物のために、当業者に公知の他の通常の薬学的に許容しうる 佐剤および添加剤、例えば、後述のタイプのもの、特に、担体、安定化剤、可溶 化剤、張度増強剤、緩衝化剤、第四級アンモニウム塩とは異なる保存料、増粘剤 、錯化剤および他の佐剤が使用される。このような添加剤および佐剤の例は、米 国特許第5,134,124 号および4,906,613 号に見いだすことができる。このような 組成物は、例えば、活性成分を、対応する佐剤および／または添加剤と混合して 対応する眼用組成物を生成することにより、それ自体公知の方法で調製される。 本発明により使用される担体は、典型的には局所または全身投与に適切なもの であり、例えば、０．５〜５重量％のヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸 エチル、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンおよび眼に使用 するための他の非毒性水溶性ポリマー（例えば、メチルセルロース、カルボキシ メチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシ エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロ ピルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリアクリル酸の塩またはアクリル 酸エチルのようなアクリラートまたはメタクリラート；ポリアクリルアミド；ゼ ラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガント、カラヤゴム、キサンタンガム、 カラゲニン、寒天およびアラビアゴムのような天然物；デンプンアセタートおよ びヒドロキシプロピルデンプンのようなデンプン誘導体；更にはポリビニルアル コール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキ シド、好ましくは中性カルボポール(Carbopol)のような架橋ポリアクリル酸のよ うな合成物、またはこれらのポリマーの混合物など）を含む、水、水とＣ₁−か らＣ₇−アルカノールのような水混和性溶媒との混合物、植物油または鉱物油で ある。好適な担体は、水；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのア ルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メ チルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのよう なセルロース誘導体；中性カルボポール、またはこれらの混合物である。担体の 濃度は、例えば、活性成分の濃度の１〜１００，０００倍である。 本発明の眼用組成物に使用される可溶化剤は、例えば、タイロキサポール(tyl oxapol)、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエ チレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテルま たはこれらの化合物の混合物である。特に好適な可溶化剤の具体例は、ヒマシ油 とエチレンオキシドの反応生成物、例えば、市販品のクレモホールＥＬ ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物は、眼による許容度の極めて高い特に 良好な可溶化剤であることが判ってきた。別の好適な可溶化剤は、タイロキサポ ールである。使用される濃度は、特に活性成分の濃度に依存する。添加される量 は、典型的には活性成分を可溶化するのに十分な量である。例えば、可溶化剤の 濃度は、活性成分の濃度の０．１〜５，０００倍である。 緩衝化剤、張度増強剤および第四級アンモニウム塩とは異なる保存料も、更に 本発明の眼用組成物に使用することができる。 緩衝化剤の例は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩 、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩およびＴＲＩ Ｓ（トロメタミン(tromethamine)）緩衝化剤である。トロメタミンおよびホウ酸 塩緩衝化剤は、好適な緩衝化剤である。添加される緩衝化剤の量は、例えば、 生理学的に許容しうるｐＨ範囲を確保および維持するのに必要な量である。ｐＨ 範囲は、典型的には５〜９、好ましくは６〜８．５、そして更に好ましくは６． ５〜８．２の範囲である。 張度増強剤は、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属ハロゲン化物 （例えば、ＣａＣｌ₂、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒまたはＮ ａＣｌなど）またはホウ酸のようなイオン化合物である。非イオン性張度増強剤 は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレング リコール、またはデキストロースである。例えば、十分な張度増強剤の添加によ り、即時使用型眼用組成物は、約５０〜１，０００mOsmol、好ましくは１００〜 ４００mOsmol、更に好ましくは２００〜４００mOsmol、そして更に好ましくは２ ５０〜３５０mOsmol の浸透圧重量モル濃度が得られる。 第四級アンモニウム塩とは異なる保存料の例は、チオサリチル酸のアルキル− 水銀塩(例えば、チオメルサール、硝酸フェニル第二水銀、酢酸フェニル第二水 銀またはホウ酸フェニル第二水銀など)、パラベン(例えば、メチルパラベンまた はプロピルパラベンなど)、アルコール(例えば、クロロブタノール、ベンジルア ルコールまたはフェニルエタノールなど)、グアニジン誘導体(例えば、クロロヘ キシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニドなど)、またはソルビン酸である 。好適な保存料は、アルキル−水銀塩およびパラベンである。適宜、十分な量の 保存料を眼用組成物に添加して、細菌および真菌により引き起こされる使用中の 二次汚染に対する保護作用を確保する。 本眼用組成物は、更に、例えば、２００、３００、４００および６００と指定 されるポリエチレングリコール、または１０００、１５００、４０００、６００ ０および１００００と指定されるカルボワックス（Carbowax）のような、非毒性 佐剤（例えば、乳化剤、湿潤剤または増量剤など）を含んでもよい。必要であれ ば使用することができる他の佐剤は、以下にリストされるが、これらは、可能な 佐剤の範囲を何ら限定しようとするものではない。これらは、特に、二ナトリウ ム−ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡのような錯化剤；アスコルビン酸、アセチルシステ イン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブ チルヒドロキシトルエンまたは酢酸アルファートコフェロールのような抗酸化剤 ；チオ 尿素、チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはモノチオ グリセロールのような安定化剤；あるいは例えば、ラウリン酸ソルビトールエス テル、オレイン酸トリエタノールアミンまたはパルミチン酸エステルのような他 の佐剤である。好適な佐剤は、二ナトリウム−ＥＤＴＡのような錯化剤である。 好適な佐剤は、二ナトリウム−ＥＤＴＡのような錯化剤である。添加される佐剤 の量とタイプは、特定の要求に従い、一般には約０．０００１〜約９０重量％の 範囲である。 本発明の有用な薬学的に活性な化合物は、有益な薬剤、診断剤、ビタミン、栄 養剤、潤滑剤などを含む、広範な特に眼が許容しうる物質から選択することがで きる。薬学的に活性な化合物は、３Ｈ−チミジン、塩化アセチルコリン、アシク ロビル、アドレナリン、アメトカイン(amethocaine)、アミノカプロン酸、リン 酸アンタゾリン、アラキドン酸、アトロピン、塩酸ベノキシネート、塩酸ベタキ ソロール(betaxolol hydrochloride)、ブピバカイン、カルバコール、カルテオ ロール、クロラムフェニコール、塩酸クロルテトラサイクリン、キモトリプシン 、クロニジン、コカイン、コリナンテイン、クロモリンナトリウム(cromolyn so dium)、シクロペントレート、臭化デメカリウム(demecarium bromide)、デキサ メタゾン、ジブトリン(dibutoline)、ジクロルフェナミド、ジクロフェナク、塩 酸ジピベフリン、ヨウ化エコドチオフェート(echodtlophate iodide)、エフェド リン、重酒石酸エピネフリン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチドカイ ン(etidocaine)、オイカトロピン、フルオロメタロン(fluoromethalone)、フル オロメトロン、硫酸ゲンタマイシン、グラミシジン、Ｈ−チミジン、臭化水素酸 ホマトロピン、ヒアルロン酸、ヒドロコルチゾン、イドクスウリジン、インドメ タシン、イノシトール三リン酸、イノシトールリン酸、イソフルロフェート、イ ソソルビド、ラケシン(lachesine)、レボブノロール(levobunolol)、レボカバス チン(levocabastine)、リドカイン、リグノカイン、メドリソン(medrysone)、メ ピバカイン、メタコリン、メタゾラミド、塩酸ナファゾリン、ナタマイシン、硫 酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ノルアドレナリン、オフロキサシン、オキシ ブプロカイン、オキシメタゾリン、オキシフェノニウム(oxyphenonium)、マレイ ン酸フェニラミン(pheniramine maleate)、塩酸フェニレフリン、ホスファ チジルイノシトールリン酸、フィゾスチグミン、塩酸ピロカルピン、硫酸ポリミ キシンＢ、リン酸プレドニゾロンナトリウム、塩酸プロパラカイン(proparacain ehydrochloride)、プロキシメタカイン(proxymethacaine)、マレイン酸ピリラミ ン(pyrilamine maleate)、臭化水素酸スコポラミン、ソルビニル(sorbinil)、ス ルフアセトアミド(sulfacetamide)、スルフイソキサゾールジソラミン(sulfisox azole disolamine)、タモキシフェン、塩酸テトラカイン、テトラサイクリン、 塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸チモロールおよび半水和物、トリフルリジ ン(trifluridine)、トロピカミド、ビダラビン、並びにその塩および他の眼科的 に許容しうる塩、並びに混合物を含んでよいが、これらに限定されない。 好適な薬学的に活性な化合物は、塩酸ベタキソロール、クロラムフェニコール 、ジクロフェナク、塩酸ジピベフリン、エフェドリン、重酒石酸エピネフリン、 エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、インドメタシン、レボブノロール、レ ボカバスチン、オフロキサシン、塩酸ピロカルピン、硫酸ポリミキシンＢ、リン 酸プレドニゾロンナトリウム、テトラサイクリンおよびその他の眼科的に許容し うる塩よりなる群から選択される。 更に好適な薬学的に活性な化合物は、塩酸ベタキソロール、クロラムフェニコ ール、ジクロフェナク、塩酸ジピベフリン、レボブノロール、レボカバスチン、 塩酸ピロカルピンおよびその他の眼科的に許容しうる塩よりなる群から選択され る。 本発明において述べられるシクロデキストリンは、α−、β−若しくはγ−シ クロデキストリン自体、その誘導体（例えば、部分的にエーテル化された誘導体 (例えば、ヒドロキシアルキルエーテル)）またはその混合物のいずれかである。 ランダムなシクロデキストリンは、任意のランダムな薬剤との包接複合体を自動 的に形成しない。したがって本発明は、好ましくは使用される薬剤化合物の空洞 の要求に適うシクロデキストリンに関する。これは、典型的にはα−、β−若し くはγ−シクロデキストリン自体または適切に置換されたα−、β−若しくはγ −シクロデキストリンまたは上述のシクロデキストリンの混合物を使用すること により達成することができる。 適切に置換されたα−、β−またはγ−シクロデキストリンは、例えば、アル キル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカ ルボニル−アルキル化誘導体である。他の典型的な例は、モノ−若しくはジグリ コシル−α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン、モノ−若しくはジマルト シル−α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはパノシル(panosyl)− シクロデキストリンのような、シクロデキストリンの炭水化物誘導体である。シ クロデキストリンの置換パターンを記述する別のパラメーターは、置換の程度（ ｄ．ｓ.）である。ｄ．ｓ．は、シクロデキストリンの空洞のサイズの決定にお けるもう１つのパラメーターである。シクロデキストリンは、グルコース１個当 たり３個の遊離ヒドロキシ基を有する幾つかのグルコース単位よりなる。したが ってｄ．ｓ.は、０.１２５〜３まで変化し得る。後者の場合に全ての遊離(γ− シクロデキストリンは２４個)ヒドロキシ基が置換されていてもよく、一方前者 の場合には１個だけ置換することができる。薬学的に活性な薬剤の可溶化剤とし てγ−シクロデキストリンが使用される場合、最小のｄ．ｓ．が好適である(EP 197,571 を参照のこと)。大きなｄ．ｓ．は、例えば、工業応用および例えば酵 素において好適である。後者の例において、大きなｄ．ｓ．は、γ−シクロデキ ストリンの空洞に位置するヒドロキシ基をも官能基化してしまう。その結果、空 洞の直径が減少する。適切なｄ．ｓ．および適切な置換基を選択することにより 、空洞のサイズは、ある分子がシクロデキストリンの空洞の中に適切に適合する のに必要とされる最適な空間を得るために適合させることができる。好ましくは ｄ．ｓ.は、０．１２５〜１．５、そして更に好ましくは０．１２５〜０．５に 変化させることができる。 好適なシクロデキストリンは、α−、β−およびγ−シクロデキストリン、そ の誘導体および混合物である。 他の好適なシクロデキストリンは、モノ−、ジグリコシル−β−シクロデキス トリン、モノ−およびジマルトシル−β−シクロデキストリンである。 非常に好適なシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス トリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロ デキストリンおよびジメチル−γ−シクロデキストリンである。 本発明に使用されるシクロデキストリンの量は、０．０１〜２０重量％，好ま しくは０．１〜１５重量％，そして更に好ましくは１〜１０重量％の範囲であろ う。 保存用に眼の医薬において有用な第四級アンモニウム塩が非常に少数であるこ とは、他の分野において保存用に使用される既知の第四級アンモニウム塩（「ｑ ｕａｔｓ」）が多数であることとは対照的である。これは、明らかに扱われる保 存料の眼許容性により制限される。したがって本発明において優れた眼許容性を 有する第四級アンモニウム塩は、非常に好適である。 本発明の有用な第四級アンモニウム塩は、広範な特に眼科的に許容しうる塩か ら選択することができ、そして詳細には塩化セパゾニウム(sepazonium chloride )、臭化セチルトリメチルアンモニウム(セトリマイド(cetrimide))、塩化セチル ピリジニウム、塩化ベンゾオキソニウム(benzoxonium chloride)、塩化ベンゼト ニウム、臭化ドミフェン(domiphen bromide)（ブラドソル 本発明の有用な好適な保存料は、塩化ベンザルコニウムであり、これは以下の 構造を有する： 塩化Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ₈−Ｃ₁₈アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウ ム。 本発明に使用される第四級アンモニウム塩の量は、０．００００１重量％〜０ ．５重量％、好ましくは０．０００１重量％〜０．１重量％、そして更に好まし くは０．００１重量％〜０．０５重量％の範囲であろう。 本発明の有用なアルキレングリコールは、アルキレンが、１８個以下のＣ原子 を有し、そして直鎖、環状または分岐鎖である、広範なアルキレングリコールか ら選択することができる。 直鎖アルキレンの例は、メチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、 １，４−ブチレン、１，５−ペンチレン、１，６−ヘキシレン、１，７−ヘプチ レンまたは１，１１−ウンデシレンである。 環状アルキレン基の例は、１，２−cisまたはtransシクロプロピレン、１，２ −または１，３−cisまたはtransシクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘ キシレンまたはシクロヘプチレンの位置−および立体−異性体である。 分岐鎖アルキレン基は、例えば、２−メチル−１，３−プロピレン、２，２− ジメチル−１，４−ブチレン、３−エチル−２，４−ブチレン、２，３，４−ト リメチル−１，５−ペンチレン、３−イソプロピル−１，６−ヘキシレンまたは ３−メチル−１，７−ヘプチレンである。 本発明の好適なアルキレングリコールは、７個以下のＣ原子を有し、そして直 鎖、分岐鎖または環状のいずれかである、アルキレングリコールから選択される 。更に好適なアルキレングリコールは、３〜７個のＣ原子を有する、直鎖、分岐 鎖および環状アルキレングリコールから選択される。 非常に好適なアルキレングリコールは、例えば、１，２−若しくは１，３−プ ロピレングリコール、１，２−、１，３−、２，３−若しくは１，４−ブチレン グリコールまたはペンチレン、ヘキシレンおよびヘプチレングリコールの全ての 異性体である。最も好適なものは、プロピレングリコールである。 本発明に使用されるアルキレングリコールの量は、０．０１〜２０重量％、好 ましくは０．１〜１５重量％、そして更に好ましくは１〜１０重量％の範囲であ ろう。 アルキルとは、本発明を通して１８個以下、更に好ましくは１２個以下、そし て更に好ましくは７個以下のＣ原子を有し、そして直鎖または分岐鎖アルキル基 のいずれかである、アルキル基を意味する。 アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、ｔ− ブチル、ネオ−ペンチル、オクチルまたはドデシルである。 本明細書で使用される重量％という用語は、扱われる組成物または対象の総重 量の重量％を意味する。 本明細書で使用されるプロピレングリコールという表現は、別の記載がなけれ ば１，２−プロピレングリコールを意味する。 本発明を例示する典型的な実験方法を以下に記載するが、これは、本発明を何 ら限定するものではない。 実施例１ 点眼剤処方 実施例２ 眼用ゲル剤処方 実施例３ 点眼剤処方 実施例４；ヨーロッパ薬局方(Eupopean Pharmacopoeia)（Ｐｈ．Ｅｕｒ.）の勧 告による保存料効力に関する点眼剤組成物の比較 Ａ：ヨーロッパ薬局方において勧告される基準Ａを満たす Ｂ：ヨーロッパ薬局方において勧告される基準Ｂを満たす r.n.m.：ヨーロッパ薬局方の勧告を満たさない ヨーロッパ薬局方（Ph.Eur.）は、抗菌性保存に関する効力試験を記載してい る。即ち、保存された溶液は、接種される調製物１ミリリットルに１０⁵〜１０⁶ の微生物が含まれることを特徴として微生物を接種される。使用される接種物は 、該調製物の全容量の１％を超えることはない。接種のために５種の微生物[即 ち、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus )、Candida albicansおよびAspergillus niger］が、各々別々に使用される。接 種された溶液は室温で維持して遮光される。一定の間隔で試料を取り出し、生存 微生物の数をプレート計測または膜濾過のいずれかにより測定する。眼の製剤に 関してヨーロッパ薬局方は基準「Ａ」を勧告しており、これは、例えば、接種の２ ４時間後に細菌性微生物が１，０００倍減少していることを必要とする。基準「 Ｂ」も、ヨーロッパ薬局方の勧告により許容され、これは、例えば、接種の２４ 時間後に細菌性微生物が１０倍減少していることを必要とする(詳細はヨーロッ パ薬局方１９９４年を参照のこと)。よって、本明細書でヨーロッパ薬局方の保 存料効力の勧告に言及するときには必ず、これは１９９４年版に関するものであ る。 実施例５ 薬学的に活性な化合物を含有する点眼剤処方。 保存料効力は実施例４と同様に測定した。 実施例６ 点眼剤処方 実施例７；ヨーロッパ薬局方において勧告される基準を満たしていない点眼剤処 方。保存料効力は実施例４と同様に測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．シクロデキストリン、第四級アンモニウム塩、アルキレングリコールおよび 薬学的に活性な化合物を含む、保存された眼用組成物。 ２．更に担体を含む、請求項１記載の保存された眼用組成物。 ３．更に緩衝化剤、可溶化剤、錯化剤、安定化剤、第四級アンモニウム塩とは異 なる保存料、張度増強剤および増量剤よりなる群から選択される１つ以上の佐剤 を含む、請求項１記載の保存された眼用組成物。 ４．更に担体および可溶化剤を含む、請求項１記載の保存された眼用組成物。 ５．更に担体、可溶化剤および錯化剤を含む、請求項１記載の保存された眼用組 成物。 ６．組成物が、ヨーロッパ薬局方の保存料効力の勧告を満たす、請求項１〜５記 載の保存された眼用組成物。 ７．第四級アンモニウム塩が、塩化セパゾニウム、臭化セチルトリメチルアンモ ニウム（セトリマイド）、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゾオキソニウム、 ムから選択される、請求項１〜５記載の保存された眼用組成物。 ８．シクロデキストリンが、α−、β−およびγ−シクロデキストリン、その誘 導体およびそれらの混合物から選択される、請求項１〜５記載の保存された眼用 組成物。 ９．シクロデキストリンが、モノ−、ジグリコシル−β−シクロデキストリン、 モノ−、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シ クロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジメチル− β−シクロデキストリンおよびジメチル−γ−シクロデキストリンから選択され る、請求項８記載の組成物。 １０．アルキレングリコールが、７個以下のＣ原子を有する、直鎖、分岐鎖およ び環状アルキレングリコールから選択される、請求項１〜５記載の保存された眼 用組成物。 １１．アルキレングリコールが、３〜７個のＣ原子を有する、直鎖、分岐鎖およ び環状アルキレングリコールから選択される、請求項１０記載の組成物。 １２．担体が、水；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ 金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒ ドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのようなセル ロース誘導体；中性カルボポール並びにそれらの混合物から選択される、請求項 ２記載の保存された眼用組成物。 １３．可溶化剤が、タイロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコ ールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコー ル、グリセロールエーテルおよびこれらの化合物の混合物から選択される、請求 項３または４記載の保存された眼用組成物。 １４．錯化剤が、ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡ二ナトリウムである、請求項３または ５記載の保存された眼用組成物。 １５．薬学的に活性な化合物が、塩酸ベタキソロール、クロラムフェニコール、 ジクロフェナク、塩酸ジピベフリン、レボブノロール、レボカバスチン、塩酸ピ ロカルピンおよびその塩またはそれらの他の眼科的に許容しうる塩よりなる群か ら選択される、請求項１記載の保存された眼用組成物。