JPH11511440A

JPH11511440A - カルボキシメチレンアントラニル酸のモノエステルおよびそれの製造方法

Info

Publication number: JPH11511440A
Application number: JP9509790A
Authority: JP
Inventors: パーペンフース・テオドール; プフィルマン・ラルフ; クラウゼ・シュテファン; ノイマン−グリム・ドリス
Original assignee: クラリアント・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1995-08-31
Filing date: 1996-08-19
Publication date: 1999-10-05
Also published as: KR19990044233A; EP0847382B1; EP0847382A1; US5973189A; WO1997008131A1; CA2229930A1; DE59606237D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒは直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル基、フェニル基またはＣＨ₂−フェニル基であり、その際にこのアルキル基およびフェニル基はハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ基で置換されていてもよく、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は互いに無関係に水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ₂、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基またはハロゲン置換（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基を意味する。］で表される化合物並びにその製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】カルボキシメチレンアントラニル酸のモノエステルおよびそれの製造方法本発明は、カルボキシメチレンアントラニル酸のモノエステルおよびそれの製造方法に関する。カルボキシメチレンアントラニル酸のこの種のモノエステルは未だ文献に掲載されていない。この種の化合物はアルドース還元酵素抑制剤を製造するための新規の合成法（この出願と同日に出願した特許出願 ―ドイツ特許出い化合物の種類、例えば異なるエステル残基を持つカルボキシメチレンアントラニル酸のジエステルの製造を可能とする。アルドース還元酵素抑制剤を製造するための原料として使用される式（Ａ）のキナゾリンジオンを生成する、２、４−ジクロロ安息香酸から出発する非常に簡単で短い合成ルートを、以下の化学式で簡単に示す：上記のキナゾリンジオン（式(A)）は、ヨーロッパ特許第２１８、９９９号明細書に従ってアルドース還元酵素抑制剤を製造するための原料として使用することができる１、２、３、４−テトラヒドロ−２、４−ジオキソキナゾリン−１− イル酢酸のエステルである。それ故に、アルドース還元酵素抑制剤を合成する方法を発展させそして新規化合物を製造し得るようにするために、この種の化合物の開発が求められている。この課題は、式（Ｉ）［式中、Ｒは直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル基、フェニル基またはＣＨ₂−フェニル基であり、その際にこのアルキル基およびフェニル基はハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ基で置換されていてもよく、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は互いに無関係に水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ₂、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基またはハロゲン置換（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基を意味する。］で表される化合物によって解決される。中でも、Ｒが直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル基、フェニル基またはＣＨ₂−フェニル基、好ましくはメチル基またはエチル基でありそしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は水素原子、弗素原子または塩素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₄）− アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基、塩素置換−または弗素置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基、特に水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基またはエチル基を意味する式（Ｉ）で表される化合物が重要である。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴基の二つ、特に三つが水素原子である化合物が重要である。更に式(II) ［式中、Ｒは直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル基、フェニル基またはＣＨ₂−フェニル基であり、その際にこのアルキル基およびフェニル基はハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ基で置換されていてもよく、特にアルキル基がハロゲン原子または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ基でそしてフェニル基が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基または（Ｃ₁〜Ｃ₄） −アルコキシ基で置換されていてもよい。］で表される化合物が重要である。式(II)の化合物において、Ｒは直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）− アルキル基、フェニル基またはＣＨ₂−フェニル基、好ましくは直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基またはフェニル基である。式(II)の化合物がＮ−カルボキシメチレン−４−クロロアントラニル酸のモノエステルであることをここに記す。Ｎ−カルボエトキシメチレン−４−クロロアントラニル酸およびＮ−カルボメトキシメチレン−４−クロロアントラニル酸、Ｎ−カルボイソプロポキシメチレン−４−クロロアントラニル酸、Ｎ−カルボプロポキシメチレン−４−クロロアントラニル酸、Ｎ−カルボブトキシ−メチレン−４−クロロアントラニル酸、Ｎ −カルボヘキソキシメチレン−４−クロロアントラニル酸およびＮ−カルボベンゾキシメチレン−４−クロロアントラニル酸が特に興味がもたれる。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を製造する方法において、Ｎ−カルボキシメチレン−アントラニル酸とアルコールＲＯＨとを触媒および場合によっては溶剤の存在下に反応させることを特徴とする上記方法にも関する。式(I)の化合物を製造する際に使用されるＮ−カルボキシメチレンアントラニル酸は、一般式(III) ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）で規定した意味を有する。］で表される。アルコールＲＯＨの残基Ｒは式(II)のところで既に記載した意味を有する。反応は溶剤の存在または不存在下に行うことができる。溶剤としては脂肪族− または芳香族炭化水素残基、例えばシクロヘキサン、トルエン、ベンゼン、アルコールＲＯＨまたはそれらの混合物を使用することができる。アルコールＲＯＨはそれぞれの１モルのＮ−カルボキシメチレン−アントラニル酸当り１〜１０００モル、好ましくは１．５〜５００モル、特に好ましくは２〜２００モルの過剰量で使用する。触媒としては脱水剤、例えばカルボニルジイミド、無機系−または有機系強酸またはそれらの塩またはルイス酸が適している。しばしば例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニル−ジイミダゾール、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナート、トリフルオロ醋酸、三フッ化ホウ素、硫酸ナトリウム、硫酸または塩酸、好ましくは硫酸または塩酸、特に好ましくは硫酸が適している。同様に上記の剤の混合物も使用することができる。触媒の濃度はそれぞれのＮ−カルボキシメチレン−アントラニル酸を基準として０．５〜１００モル％、好ましくは１〜５０モル％、特に好ましくは２〜３０モル％である。それぞれに使用されるＮ−カルボキシメチレン−アントラニル酸を基準として２．５〜１５モル％の触媒を使用すれば、特にこの方法は特に合理的である。特に有利な変法では触媒として、１モルのカルボキシメチレンアントラニル酸当り５〜１５モル％の硫酸を濃硫酸として使用する。反応は一般に２０〜２００℃、好ましくは４０〜１６０℃、特に好ましくは５０〜１２０℃で実施する。この温度は加圧下で実施する必要がある。これは、反応温度がそれぞれの反応混合物の沸点温度より上にある場合である。反応温度は２０℃からそれぞれのアルコールの沸点まで、好ましくは４０℃からそれぞれのアルコールの沸点まで、特に好ましくは６０℃からそれぞれのアルコールの沸点までである。これらの方法では常圧で実施する。反応時間は０．５〜６０時間、好ましくは０．７５〜３０時間、特に好ましくは１〜２０時間である。特に有利な方法によれば溶剤はエステル化の際に生じる水を除くための共沸剤としても役立ててもよい。この目的のためには脂肪族−および芳香族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、脂肪族−または脂環式ケトン類、例えばｎ−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン、シクロヘキサノン、また単−または多重塩素化された脂肪族−または芳香族炭化水素、例えばメチレンクロライド、クロロホルム、クロロベンゼンが使用される。特にクロロホルムが適している。エステル化の際に生じる水を除く別の方法は、水結合剤、例えばオルトエステル、特にオルト蟻酸トリメチルエステルまたはオルト蟻酸トリエチルエステルを添加することを本質とする。エステル化を特定の転化率まで、例えば５０〜９０％、特に好ましくは５５〜７５％まで進行させ、次いで反応を完結するためにオルトエステルを添加するのが特に有利である。別の変法では、水結合剤、特にオルトエステルの添加に共沸蒸留を結び付ける。この方法の場合にも、エステル化を特定の転化率まで、例えば５０〜９０％またはそれ以上、好ましくは５０〜７５％の転化率まで共沸蒸留によってに進めそして次に反応を完結するために、水結合剤、例えばオルトエステルを添加転化するのが有利である。文献にはジエステルを得る反応しか掲載されたいないので、この反応条件のもとでモノエステルを得る反応だけが生じることは特に驚くべきことである。例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、１２８３およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７、２４、８１１にはカルボキシメチレン−４ −クロロアントラニル酸とメタノールおよび硫酸との、ジエステルを得る反応が、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９２９、１２０、６４にはメタノールおよび塩酸との、ジエステルを得る反応が掲載されている。このことを考慮すると、比較的に少量の触媒の使用下にモノエステルが生じることは驚くべきことであり、また二種類の可能なモノエステルの一方だけが高い選択率で生じることは予期できなかった。上記の方法段階は減圧、加圧または常圧のもとで実施することができる。本発明を以下の実施例で更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。実施例１：７４．５ｇ（３２４．８ミリモル）のＮ−カルボキシメチレン−４−クロロアントラニル酸を１６６０ｇのエタノールに懸濁させ、２．９ｇ（２．９６ミリモル）の硫酸と混合しそして１０時間沸点に加熱する。５時間の反応時間の後に再度同じ量の硫酸を添加する。１０時間後にエタノールを留去し、沈殿する生成物を冷たい状態で濾別しそして冷たいエタノールで洗浄する。５５．５ｇ（０．２２モル、７３％）のＮ−カルボエトキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸が得られる。融点：１６６〜１６７℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：１．２２（ｔ、ＣＨ₃エチルエステル）、４．１１〜４．２１（ｍ、２ＣＨ₂）、６．６４（ｄｄ，Ｈ−Ｃ（５））、６．６６〜６．６９（ｍ、Ｈ−Ｃ（３））、７．８０（ｄ，Ｈ−Ｃ（６））、８．２１〜８．３６（ＮＨ）ＭＳ：２５９、２５７、１８６、１８４、１６９、１６８、１６７、１６６相応するジエステルはＨＰＬＣ−分析によって検出される通り、＜０．２％の量しか生じていない。実施例２：５ｇ（２１．８ミリモル）のＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸を５０ｍｌのメタノール中に導入し、２２２ｍｇ（２．３ミリモル）の硫酸と混合する。還流下に４時間加熱し、次いで室温に冷却する。沈殿する生成物を吸引濾過し、メタノールで洗浄しそして乾燥する。４．０ｇ（１６．４ミリモル：７５％）のＮ−カルボメトキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸が得られる。沸点：２０１〜２０３℃ ＭＳ：２４５、２４３、１８６、１８４、１６８、１６６実施例３：５ｇ（２１．８ミリモル）のＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸を５０ｍｌのイソプロパノールに懸濁させ、２２２ｍｇ（２．３ミリモル）の硫酸を添加する。還流下に８．２５時間加熱する。次いで室温に冷却する。沈殿する生成物を吸引濾過し、石油エーテルで洗浄しそして乾燥する。４．６ｇ（１６．９ミリモル：７８％）のＮ−カルボプロポキシメチレン−４−クロロ− アントラニル酸が得られる。融点：１８１℃ ＭＳ：２７３、２７１、２３０、２２８、１８６、１８４、１６８、１６６実施例４：Ｎ−カルボプロポキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸の製造５ｇ（２１．８ミリモル）のＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸を４０ｍｌのｎ−プロパノールに溶解し、１０８ｍｇ（１．０５ミリモル）の濃硫酸を添加し、４．５時間７０℃に加熱する。次いで室温に冷却し、沈殿する生成物を吸引濾過し、ｎ−プロパノールで洗浄する。乾燥した後に、３．６ｇ（１３．３ミリモル：６１％）のＮ−カルボプロポキシメチレン−４−クロロ - アントラニル酸が得られる。融点：１５５℃ 質量スペクトルを記録する為に、Ｎ−カルボプロポキシメチレン−４−クロロ - アントラニル酸がガスクロマトグラフィーカラム中で分解してしまうので、未だ遊離のカルボキシル基をジアゾメタンでエステル化する。ＭＳ（Ｎ−カルボプロポキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸メチル）：２８７、２８５、２４２、２００、１９８、１６８、１６６実施例５：Ｎ−カルボキブトキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸の製造５ｇ（２１．８ミリモル）のＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸を４０ｍｌのｎ−ブタノールに溶解し、１０８ｍｇ（１．０５ミリモル）の濃硫酸を添加しそして７５℃に２時間加温する。室温に冷却した後に、沈殿する生成物を吸引濾過し、ｎ−ブタノールで洗浄しそして乾燥する。４．７ｇ（１６．５ミリモル：７６％）の淡黄色の結晶質Ｎ−カルボブトキシメチレン−４− クロロ- アントラニル酸が得られる。融点：１３０℃ 質量スペクトルを記録する為に、Ｎ−カルボブトキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸がガスクロマトグラフィーカラム中で分解してしまうので、未だ遊離のカルボキシル基をジアゾメタンでエステル化する。ＭＳ（Ｎ−カルボブトキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸メチル）：３０１、２９９、２４２、２００、１９８、１６８、１６６実施例６：Ｎ−カルボキヘキソキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸の製造５ｇ（２１．８ミリモル）のＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸を４０ｍｌのｎ−ヘキサノールに溶解し、１０８ｍｇ（１．０５ミリモル）の濃硫酸と混合しそして７５℃に２時間加温する。反応混合物を室温に冷却し、生成物を吸引濾過し、ヘキサノールで洗浄しそして乾燥する。５．８ｇ（１９．８ミリモル：９１％）のカルボヘキソキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸が得られる。融点：９９℃ Ｎ−カルボヘキソキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸がガスクロマトグラフィーカラムで分解してしまうので、質量スペクトルを記録する為に、未だ遊離のカルボキシル基をジアゾメタンでエステル化する。ＭＳ（Ｎ−カルボヘキソキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸メチル）：３２９、３２７、２４４、２４２、２００、１９８、１６８、１６６実施例７：Ｎ−カルボベンゾキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸の製造１０ｇ（４３．６ミリモル）のＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸を４０ｍｌのベンジルアルコールに溶解し、４４４ｍｇ（４．３ミリモル）の濃硫酸と混合しそして１１０℃で２時間攪拌する。室温に冷却し、沈殿する生成物を吸引濾過し、ベンジルアルコールで洗浄しそして乾燥する。７．３ｇ（２２．９ミリモル：５３％）の淡黄色の結晶質Ｎ−カルボベンゾキシメチレン −４−クロロ−アントラニル酸が得られる。融点：１２８℃ Ｎ−カルボベンゾキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸がガスクロマトグラフィーカラムで分解してしまうので、質量スペクトルを撮る為に、未だ遊離のカルボキシル基をジアゾメタンでエステル化する。ＭＳ（Ｎ−カルボベンゾキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸メチル）：３３５、３３３、２４４、２００、１９８、１６８、１６６実施例８：水の共沸蒸留下でのＮ−カルボエトキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸の製造２３０ｇ（１．０モル）のＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸を２１８ｇのエタノールおよび６２０ｇのクロロホルムに懸濁させ、１１ｇ（１０７ミリモル）の濃硫酸と混合する。更に、反応容器に連結された水分離器を満たすのに必要な量のクロロホルムを添加する。還流下に７時間加熱し、エステル化の際に生じる水を連続的に取り出し、水分離器で分離除去する。次にクロロホルムを留去し、室温に冷却しそして結晶化する生成物を吸引濾過しそしてエタノールで洗浄する。乾燥後に２３２ｇ（０．９モル）のＮ−カルボエトキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸が得られる。これは９０％の収率に相当する。比較例（ジエチルエステルの製造）：触媒としての多量の酸の存在下でのＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸の反応（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７、２４、８１２と同様）１７．２ｇ（７５ミリモル）のＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸を１７０ｍｌ（１３４．１６ｇ）のエタノールに懸濁させ、４０．３ｇ（３９０ミリモル）の濃硫酸を２０分の間に添加する。２４時間沸騰点に加熱する。反応混合物はＨＰＬＣ−分析によると８１％の相応するジエステル（Ｎ−カルボエトキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸エチル）およびこの他に１９％の未確認の副生成物を含有している。Ｎ−カルボエトキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸（即ち、モノエステル）は確認できない。溶液を冷却し、沈殿する生成を濾去しそしてそれをエタノールで洗浄した後にたった８ｇのジエステルが結晶化しない粘性物質の状態で得られるので、ジエステルの単離は困難であることが判った。水／氷に母液を注ぐことによって更に２ｇの生成物が分離される。比較例２（ジメチルエステルの製造）：触媒としての多量の酸の存在下でのＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸の反応（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７、２４、８１２と同様）１７．２ｇ（７５ミリモル）のＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸を１７０ｍｌのメタノールに懸濁させ、４０．３ｇ（３９０ミリモル）の濃硫酸を２０分の間に添加する。２４時間沸騰させ、次いで沈殿した生成物を吸引濾過する。メタノールで洗浄しそして乾燥した後に１２．２ｇ（４７ミリモル）の相応するジメチルエステル（Ｎ−カルボメトキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸メチルエステル）が得られる。６３％の収率に相当する。Ｎ−カルボメトキシメチレン−４−クロロ- アントラニル酸（即ち、モノエステル）は確認できない。実施例９：Ｎ−カルボキエトキシメチレン−６−フルオロ−アントラニル酸の製造１０．６ｇのＮ−カルボキシメチレン−６−フルオロ−アントラニル酸（７３％の純度、３９．６ミリモルに相当する）を２５ｍｌのエタノールに懸濁させ、０．９８ｇ（９．６ミリモル）の濃硫酸を添加しそして還流温度に６時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、沈殿する生成物を吸引濾過し、エタノールで洗浄しそして乾燥する。ベージュ色の染料として５．６ｇ（２３．２ミリモル：５９％）のＮ−カルボキシメチレン−６−フルオロ−アントラニル酸が得られる。融点：１６９℃ 質量スペクトルを記録する為に、Ｎ−カルボエトキシメチレン−６−フルオロ −アントラニル酸がガスクロマトグラフィーカラム中で分解してしまうので、未だ遊離のカルボキシル基をジアゾメタンでエステル化する。ＭＳ（Ｎ−カルボエトキシメチレン−６−フルオロ−アントラニル酸メチル）：２５５、２２６、２０９、１８２、１５０実施例１０：水の共沸蒸留下でのＮ−カルボエトキシメチレン−５−ニトロ−アントラニル酸の製造４８ｇのＮ−カルボキシメチレン−５−ニトロ−アントラニル酸（６１％の純度、１２２ミリモルに相当する）を５０ｇのエタノールに懸濁させ、１．９６ｇ（１９．２ミリモル）の濃硫酸と混合する。更に、１４５ｇのクロロホルムを添加しそして沸騰点に加熱する。その際にエステル化で生じる水を連続的に取り出し、反応器に連結された水分離器で分離除去する。１２時間後に再度０．５ｇ（４．９ミリモル）の濃硫酸を添加しそして沸騰点で更に６．５時間加熱する。その際に水が系から除かれる。次いで２５０ｍｌのエタノールを添加し、クロロホルムを留去し、沸騰点で短時間加熱し、沈殿物を濾別し、濾液を濃縮しそして冷却する際に後から沈殿する生成物を濾別する。乾燥後に全部（沈殿物＋後から沈殿する生成物）で３１．０ｇ（１１６ミリモル）のＮ−カルボエトキシメチレン−５−ニトロ−アントラニル酸が淡黄色の染料として得られる。これは９５％の収率に相当する。融点：２４５℃ 質量スペクトルを記録する為に、Ｎ−カルボエトキシメチレン−５−ニトロ− アントラニル酸がガスクロマトグラフィーカラム中で分解してしまうので、未だ遊離のカルボキシル基をジアゾメタンでエステル化する。ＭＳ（Ｎ−カルボエトキシメチレン−５−ニトロ−アントラニル酸メチル）：２８２、２５３、２０９、１７７、１３１実施例１１：Ｎ−カルボエトキシメチレン−３−クロロ−アントラニル酸の製造１１．４ｇのＮ−カルボキシメチレン−３−クロロ−アントラニル酸（ガスクロマトグラフィー分析による純度：５２％；２５．８ミリモルに相当する）を２５ｍｌのエタノールに懸濁させ、０．９８ｇ（９．６ミリモル）の濃硫酸と混合する。沸騰点で３時間加熱し、次いで冷却し、沈殿する生成物を吸引濾過し、冷たいエタノールで洗浄しそして減圧乾燥する。５．０ｇ（１９．４ミリモル：７５％）の黄色染料としてＮ−カルボエトキシメチレン−３−クロロ−アントラニル酸が得られる。融点：１７５℃ Ｎ−カルボエトキシメチレン−３−クロロ- アントラニル酸はガスクロマトグラフィーカラムで分解してしまうので、質量スペクトルを撮る為に、未だ遊離のカルボキシル基をジアゾメタンでエステル化する。ＭＳ（Ｎ−カルボエトキシメチレン−３−クロロ−アントラニル酸メチル）：２７３、２７１、２４２、２２７、２２５、２１２、２００、１９８、１８４、１８２、１６８、１６６実施例１２：水の共沸蒸留下でのＮ−カルボエトキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸の製造２３ｇ（１００ミリモル）のＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸を２２ｇのエタノールに懸濁させ、１．１ｇ（１０．７ミリモル）の濃硫酸と混合する。更に、５０ｇの４−メチレン−２−ペンタノンを添加しそして沸騰点で３時間加熱する。その際にエステル化で生じる水を連続的に取り出し、反応器に連結された水分離器で分離除去する。反応混合物を室温に冷却し、沈殿する生成物を濾過し、エタノールで洗浄しそして乾燥する。１８．３ｇ（７１ミリモル）のＮ−カルボエトキシメチレン−４ −クロロ−アントラニル酸が得られる。これは７１％の収率に相当する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年８月２５日【補正内容】請求の範囲１）式(II) ［式中、Ｒは直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル基、フェニル基またはＣＨ₂−フェニル基であり、その際にこのアルキル基およびフェニル基はハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ基で置換されていてもよい。」で表される化合物。２）式（II）の化合物においてＲが直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₁₂） −アルキル基、フェニル基またはＣＨ₂−フェニル基である請求項１に記載の化合物。３）式（II）の化合物においてＲが直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₆）− アルキル基またはフェニル基である請求項１に記載の化合物。４）Ｎ−カルボエトキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸、Ｎ−カルボメトキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸、Ｎ−カルボイソプロポキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸、Ｎ−カルボプロポキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸、Ｎ−カルボブトキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸、Ｎ−カルボヘキソキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸およびＮ−カルボベンゾキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸。５）請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物を製造する方法において、Ｎ− カルボキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸をＲＯＨ［式中、Ｒは請求項１に記載の意味を有する。］で表されるアルコールと、触媒および場合によっては溶剤の存在下に反応させることを特徴とする、上記方法。６）溶剤として脂肪族−または芳香族炭化水素、特にシクロヘキサン、トルエンまたはベンゼンを使用する請求項５に記載の方法。７）アルコールＲＯＨは１モルのＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸当り１〜１０００モル、好ましくは１．５〜５００モル、特に好ましくは２〜２００モルの過剰量で使用する請求項５または６に記載の方法。８）触媒として脱水剤、無機系強酸またはそれの塩またはルイス酸を使用する請求項５〜７のいずれか一つに記載の方法。９）触媒としてジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニル−ジイミダゾール、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナート、トリフルオロ醋酸、三フッ化ホウ素、硫酸ナトリウム、塩酸または硫酸、好ましくは硫酸または塩酸、特に好ましくは硫酸を使用する請求項５〜８のいずれか一つに記載の方法。１０）触媒の濃度がＮ−カルボキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸を基準として０．５〜１００モル％、好ましくは１〜５０モル％、特に好ましくは２〜３０モル％である請求項５〜９のいずれか一つに記載の方法。１１）反応を２０〜２００℃、好ましくは４０〜１６０℃、特に好ましくは５０〜１２０℃で実施する請求項５〜１０のいずれか一つに記載の方法。１２）反応温度が２０℃からそれぞれのアルコールＲＯＨの沸点まで、好ましくは４０℃からそれぞれの沸点まで、特に好ましくは６０℃からそれぞれの沸点までである請求項５〜１１のいずれか一つに記載の方法。１３）反応時間が０．５〜６０時間、好ましくは０．７５〜３０時間、特に好ましくは１〜２０時間である請求項５〜１２のいずれか一つに記載の方法。１４）エステル化の際に生じる水を溶剤の共沸蒸留によって分離する請求項５〜７のいずれか一つに記載の方法。１５）エステル化の際に生じる水を、溶剤として使用する単−または多重塩素化脂肪族−または芳香族炭化水素の共沸蒸留によって分離する請求項５〜１４のいずれか一つに記載の方法。１６）エステル化の際に生じる水をオルトエステルの添加によって除く請求項５〜１５のいずれか一つに記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＰＬ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者クラウゼ・シュテファンドイツ連邦共和国、Ｄ−65843 ズルツバッハ、ノイエンハイナー・ヴーク、６ (72)発明者ノイマン−グリム・ドリスドイツ連邦共和国、Ｄ−60388 フランクフルト・アム・マイン、シュパイエルリングヴェーク、21

Claims

【特許請求の範囲】１）式（Ｉ）［式中、Ｒは直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル基、フェニル基またはＣＨ₂−フェニル基であり、その際にこのアルキル基およびフェニル基はハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ基で置換されていてもよく、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は互いに無関係に水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ₂、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）− アルキル基またはハロゲン置換（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基を意味する。］で表される化合物。２）Ｒが直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル基、フェニル基またはＣＨ₂−フェニル基でありそしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が互いに無関係に水素原子、弗素原子、塩素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）− アルキル基、塩素置換−または弗素置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基を意味する、式（Ｉ）で表される化合物。３）Ｒが（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基でありそしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が水素原子、弗素原予、塩素原子、メチル基またはエチル基を意味する式（Ｉ）で表される化合物。４）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴基の二つ、特に三つが水素原子である請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。５）式(II) ［式中、Ｒは直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル基、フェニル基またはＣＨ₂−フェニル基であり、その際にこのアルキル基およびフェニル基はハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ基で置換されていてもよい。」で表される請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。６）式（II）の化合物においてＲが直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₁₂ ）−アルキル基、フェニル基またはＣＨ₂−フェニル基である請求項５に記載の化合物。７）式（II）の化合物においてＲが直鎖状のまたは枝分かれした（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル基またはフェニル基である請求項５に記載の化合物。８）Ｎ−カルボエトキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸、Ｎ−カルボメトキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸、Ｎ−カルボイソプロポキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸、Ｎ−カルボプロポキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸、Ｎ−カルボブトキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸、Ｎ−カルボヘキソキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸およびＮ− カルボベンゾキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸。９）請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物を製造する方法において、Ｎ −カルボキシメチレンアントラニル酸をＲＯＨ［式中、Ｒは請求項１に記載の意味を有する。］で表されるアルコールと、触媒および場合によっては溶剤の存在下に反応させることを特徴とする、上記方法。１０）溶剤として脂肪族−または芳香族炭化水素、特にシクロヘキサン、トルエンまたはベンゼンを使用する請求項９に記載の方法。１１）アルコールＲＯＨをそれぞれの１モルのＮ−カルボキシメチレン−アントラニル酸当り１〜１０００モル、好ましくは１．５〜５００モル、特に好ましくは２〜２００モルの過剰量で使用する請求項９または１０に記載の方法。１２）触媒として脱水剤、無機系強酸またはそれの塩またはルイス酸を使用する請求項９〜１１のいずれか一つに記載の方法。１３）触媒としてジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニル−ジイミダゾール、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナート、トリフルオロ醋酸、三フッ化ホウ素、硫酸ナトリウム、塩酸または硫酸、好ましくは硫酸または塩酸、特に好ましくは硫酸を使用する請求項９〜１２のいずれか一つに記載の方法。１４）触媒の濃度がそれぞれのＮ−カルボキシメチレン−アントラニル酸を基準として０．５〜１００モル％、好ましくは１〜５０モル％、特に好ましくは２〜３０モル％である請求項９〜１３のいずれか一つに記載の方法。１５）反応を２０〜２００℃、好ましくは４０〜１６０℃、特に好ましくは５０〜１２０℃で実施する請求項９〜１４のいずれか一つに記載の方法。１６）反応温度が２０℃からそれぞれのアルコールＲＯＨの沸点まで、好ましくは４０℃からそれぞれの沸点まで、特に好ましくは６０℃からそれぞれの沸点までである請求項９〜１５のいずれか一つに記載の方法。１７）反応時間が０．５〜６０時間、好ましくは０．７５〜３０時間、特に好ましくは１〜２０時間である請求項９〜１６のいずれか一つに記載の方法。１８）エステル化の際に生じる水を溶剤の共沸蒸留によって分離する請求項９〜１２のいずれか一つに記載の方法。１９）エステル化の際に生じる水を、溶剤として使用する単−または多重塩素化脂肪族−または芳香族炭化水素の共沸蒸留によって分離する請求項９〜１８のいずれか一つに記載の方法。２０）エステル化の際に生じる水をオルトエステルの添加によって除く請求項９〜１９のいずれか一つに記載の方法。