JPH11500424A - ３環式バソプレシンアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 ３環式バソプレシンアンタゴニスト １．発明の分野 この発明は、バソプレシンレベルの低下が望まれる状態、例えば鬱血性心不全 、過剰な腎臓水分再吸収を伴う病状並びに導管抵抗および冠動脈血管収縮の増加 を伴う症状における処置に有用な新規３環式非ペプチド系バソプレシンアンタゴ ニストに関するものである。 ２．発明の背景 バソプレシンは、脳浸透圧受容体により検出される血漿浸透圧の増加または低 圧容量受容体および動脈圧覚受容器によりわかる血液量および血圧の減少に応答 して下垂体後葉から分泌される。このホルモンは、明確な２種の受容体サブタイ プ、すなわち導管Ｖ₁受容体および腎臓上皮Ｖ₂受容体を介してその効能を発揮す る。腎臓上皮Ｖ₂受容体が伝達する、バソプレシン誘導による制尿効果によって 、正常な血漿浸透圧、血液量および血圧の維持が助けられる。 周辺抵抗が高められる鬱血性心不全の症例の中には、バソプレシンが関与する 場合もある。Ｖ₁アンタゴニストは、全身の導管抵抗を低下させ、心臓出力を高 め、バソプレシン誘導性冠動脈血管収縮を阻止し得る。すなわち、バソプレシン 誘導による全周辺抵抗の増加および局所血流の変化を伴う症状の場合、Ｖ₁アン タゴニストは治療剤であり得る。Ｖ₁アンタゴニストは、血圧を低下させ、血圧 降下作用を誘導し得るため、高血圧のタイプによってはその処置において治療上 有用な場合もあり得る。 Ｖ₂受容体の遮断は、遊離水の腎臓再吸収過剰を特徴とする疾患の処置に有用 である。制尿作用は、腎臓集合性細管細胞における特異レセプターに結合するバ ソプレシン（抗利尿性ホルモン）の下垂体分泌により調節される。この結合は、 アデニリルシクラーゼを刺激し、これらの細胞の管腔表面へｃＡＭＰを介して水 細孔が取り込まれるのを促す。Ｖ₂アンタゴニストは、鬱血性心不全、肝硬変、 腎炎症候群、中枢神経系損傷、肺疾患および低ナトリウム血症における体液鬱滞 を補正し得る。 慢性心不全患者の年齢が高い場合に共通して見られる鬱血性心不全では、バソ プレシンレベルは高くなっている。低ナトリウム血症による鬱血性心不全であっ てバソプレシンレベルが高い患者の場合、Ｖ₂アンタゴニストは、制尿性ホルモ ンの作用に拮抗することにより遊離水排出を促すのに有益であり得る。ホルモン の生化学的および薬理学的効果に基づくと、バソプレシンのアンタゴニストは、 高血圧症、心機能不全、冠動脈血管痙攣、心臓虚血、腎臓血管痙攣、肝硬変、鬱 血性心不全、腎炎症候群、脳浮腫、脳虚血、脳出血−卒中、血栓症−出血および 異常な水分停留状態の処置および／または予防において治療上有効であると予測 される。 下記の先行技術参考文献には、ペプチド系バソプレシンアンタゴニストが報告 されている。すなわち、Ｍ．マンニング等、「ジャーナル・オブ・メディシナル ・ケミストリー」、３５、３８２（１９９２）、Ｍ．マンニング等、「ジャーナ ル・オブ・メディシナル・ケミストリー」、３５、３８９５（１９９２）、Ｈ． ガブラスおよびＢ．ラメック、アメリカ合衆国特許５０７０１８７（１９９１） 、Ｍ．マンニングおよびＷ.Ｈ．ソーヤー、アメリカ合衆国特許５０５５４４８ （１９９１）、Ｆ.Ｅ．アリ、アメリカ合衆国特許４７６６１０８（１９８８） 、Ｒ.Ｒ．ルッフォロ等、「ドラッグ・ニューズ・アンド・パースペクティブ」 、４（４）、２１７、（５月）（１９９１）。Ｐ．Ｄ．ウイリアムズ等は、やは りＶ₁およびＶ₂受容体への結合において弱いバソプレシンアンタゴニスト活性を 呈する強力なヘキサペプチドのオキシトシンアンタゴニストについて報告してい る［「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー」、３５、３９０５（１ ９９２）］。ペプチド系バソプレシンアンタゴニストは、経口活性の欠乏という 欠点をもち、そしてこれらのペプチドの多くはまた、部分的アゴニスト活性を呈 することから、選択的アンタゴニストではない。 非ペプチド系バソプレシンアンタゴニストについては最近開示されており、Ｙ ．ヤマムラ等、「サイエンス」、２５２、５７９（１９９１）、Ｙ．ヤマムラ等 、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー」、１０５、７８７ （１ ９９２）、オガワ等、（大塚製薬株式会社）ＥＰ０５１４６６７−Ａ１、ＥＰＯ ３８２１８５−Ａ２、ＷＯ９１０５５４９および米国５２５８５１０、ＷＯ９４ ０４５２５、山之内製薬株式会社、ＷＯ９４２０４７３、ＷＯ９４１２４７６、 ＷＯ９４１４７９６、フジサワ・カンパニー・リミテッド、ＥＰ６２０２１６− Ａ１ オガワ等、（大塚製薬株式会社）ＥＰ４７０５１４Ａは、カルホスチリル 誘導体およびそれらを含む医薬組成物を開示している。非ペプチド系オキシトシ ンおよびバソプレシンアンタゴニストは、メルク・アンド・カンパニー、Ｍ.Ｇ ．ボックおよびＰ.Ｄ．ウイリアムズ、ＥＰ０５３３２４２Ａ、Ｍ.Ｇ．ボック等 、ＥＰ０５３３２４４Ａ、Ｊ.Ｍ．エルプ、Ｄ.Ｆ．バーバー、Ｐ.Ｄ．ウイリア ムズ、ＥＰ０５３３２４０Ａ、Ｋ．ギルバート等、ＥＰ０５３３２４３Ａにより 開示されている。 早産は幼児の健康問題および死亡を誘発し得、分娩機構における重要な伝達物 質は、ペプチドホルモンのオキシトシンである。オキシトシンの薬理学的作用に 基づくと、このホルモンのアンタゴニストは、予定日前分娩の予防に有用である 、Ｂ．Ｅ．エバンズ等、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー」、 ３５、３９１９(１９９２)、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー 」、３６、３９９３（１９９３）およびそこに記載された参考文献。この発明の 化合物は、ペプチド系ホルモンオキシトシンのアンタゴニストであり、早産の制 御に有用である。 この発明は、Ｖ₁および／またはＶ₂受容体でアンタゴニスト活性を呈し、イン ビボのバソプレシンアンタゴニスト活性を呈する新規３環式誘導体に関するもの である。これらの化合物はまた、オキシトシン受容体でアンタゴニスト活性を呈 する。 発明の要約 この発明は、一般式Ｉ： ［式中、Ｙは、−（ＣＨ₂）ｎ−（式中、ｎは０または１の整数である）から選 ばれる部分であり、Ａ−Ｂは、 （式中、ｍは１〜２の整数である） から選ばれる部分であり、 の部分は、（１）フェニルまたは所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハロゲ ン、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキルアミ ノから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい置換フェ ニル、（２）０、ＮまたはＳから選ばれる１個のヘテロ原子を有する５員芳香族 （不飽和）複素環、（３）１個の窒素を有する６員芳香族(不飽和)複素環、(４) ２個の窒素原子を有する５または６員芳香族（不飽和）複素環、（５）１個の酸 素または１個の硫黄原子と一緒に１個の窒素原子を有する５員芳香族（不飽和） 複素環を表し、ただし、５または６員複素環は所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アル キル、ハロゲンまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシにより置換されていてもよく 、 の部分は、５員芳香族（不飽和）窒素含有複素環であって、Ｄ、ＥおよびＦは炭 素または窒素から選択され、炭素原子は所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級 アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＣｌ₃、−ＣＯＣＦ₃、 −（ＣＨ₂）_q−Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、 −ＣＨＯ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキ ルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯＮ［低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）］₂から選択される置換基により置換され得、ただし、 ｑは１または２であり、Ｒｂは独立して水素、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅から選択 されるものであり、 Ｒ³は、式 （式中、Ａｒは （式中、Ｒ⁶は、 から選択され、ここでＬは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、 アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）である） であり、Ｗ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＮ−ベン ジルから選択される） で示される部分であり、 Ｒ⁴は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃ ）から選択され、Ｒ¹およびＲ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、（Ｃ₁− Ｃ₃） 低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、 Ｒ⁵は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、低級アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）−Ｏ −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂およびハロゲンから選択され、Ｒ⁷は、水素、低級アルキ ル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選 択され、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｓ−低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｎ −［低級アルキル(Ｃ₁−Ｃ₃)］₂、−ＯＣＦ₃、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ₃、 −ＮＯ₂、−ＮＨ₂、Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁ −Ｃ₃）およびＣＦ₃から選択されるものとする］ で示されるものから選ばれる新規化合物およびその医薬的に許容し得る塩類に関 するものである。 発明の詳細な記載 式Ｉにより定義される化合物のグループの中でも、ある種のサブグループの化 合物が広く好まれる。広く好まれているのは、Ｒ³が で示される部分であり、Ａｒが （式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記の意味である）で示される部分から選択され る化合物である。 特に好ましいのは、Ｒ³が で示される部分であり、Ａｒが で示される部分から選択され、Ｒ⁶が （式中、Ｋ’、Ｘ、Ｌ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味である） である化合物である。 また、特に好ましいのは、式ＩにおけるＹが−（ＣＨ₂）_n−であり、ｎが０ま たは１であり、Ａ−Ｂが であり、Ｋ’、Ｘ、Ｌ、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹が前記の意味であり 、ｍが１−２の整数である場合の化合物である。 式Ｉで示される化合物のうちで最も好ましいのは、Ｙが−（ＣＨ₂）_n−であり 、ｎが１であり、Ａ−Ｂが であり、Ｒ³が で示される部分であり、Ａｒが で示される部分から選択され、Ｒ⁶が （式中、Ｋ’、Ｘ、Ｌ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹が前記の意味である） である化合物である。 式Ｉで示される化合物のうち最も多大に広く好まれるのは、Ｙが−（ＣＨ₂）_n −であり、ｎが１または０であり、 の部分が、フェニル、置換フェニル、チオフェン、フラン、ピロールまたはピリ ジン環、 であり、ｎが１のときｍは１であり、ｎが０のときｍは２であり、Ｄ、Ｅ、Ｆ、 Ｋ’、Ｌ、Ｘ、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹が前記の意味である化合物で ある。 特に好ましいのは、Ｒ³が で示される部分であり、Ａｒが で示される部分から選択され、Ｒ⁶が （式中、Ｋ’、Ｌ、Ｘ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味である） である化合物である。 式Ｉで示される化合物の特に好ましいのは、Ｙが−（ＣＨ₂）_n−であり、ｎが １であり、Ａ−Ｂが であり、Ｒ³が で示される部分であり、Ａｒが で示される部分から選択され、Ｒ⁶が （式中、Ｋ’、Ｘ、Ｌ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味である） である化合物である。 さらに特に好ましいのは、式： （式中、 で示される部分は、フェニル、チオフェン、フラン、ピロールまたはピリジン環 から選択され、 Ｒ³は、 で示される部分であり、そして Ａｒは、 で示される部分から選択され、 Ｒ⁶は であり、ここで、Ｋ’、Ｌ、Ｘ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味である） で示される化合物である。 また特に好ましいのは、式： （式中、ｍは２であり、 で示される部分は、フェニル、チオフェン、フラン、ピロールまたはピリジン環 から選択され、 Ｒ³は、 で示される部分であり、そして Ａｒは、 で示される部分から選択され、 Ｒ⁶は、 であり、ここで、Ｋ’、Ｌ、Ｘ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味である） で示される化合物である。 さらに特に好ましいのは、式： （式中、Ｒ³は、 で示される部分であり、そして Ａｒは、 で示される部分から選択され、 Ｒ⁶は、 であり、ここで、Ｋ’、Ｌ、Ｘ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味である） で示される化合物である。 また特に好ましいのは、式： （式中、Ｒ³は、 で示される部分であり、そして Ａｒは、 で示される部分から選択され、 Ｒ⁶は、 であり、 ｍは２であり、 ここで、Ｋ’、Ｌ、Ｘ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味である） で示される化合物である。 さらに特に好ましいのは、式： （式中、 で示される部分は、フェニル、チオフェン、フラン、ピロールまたはピリジン環 から選択され、 Ｒ³は、 で示される部分であり、そして Ａｒは、 で示される部分から選択され、 Ｒ⁶は、 であり、ここで、Ｋ’、Ｌ、Ｘ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味である） で示される化合物である。 さらに特に好ましいのは、式： （式中、Ｒ³は、 で示される部分であり、そして Ａｒは、 で示される部分から選択され、 Ｒ⁶は、 であり、 ここで、Ｋ’、Ｌ、Ｘ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味である） で示される化合物である。 この発明の化合物は、スキームＩに示された要領に従い製造され得、まず式（ ３ａ）および（３ｂ）（ただし、Ｚ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆおよびｍは前記の意味であ る）で示される３環式誘導体と、置換または非置換４−ヨードベンゾイルクロリ ド（４ａ）または置換または非置換−６−ヨードピリジン−３−カルボニルクロ リド（４ｂ）（ただし、Ｒ⁵およびＲ⁷は前記の意味）との反応によって中間体（ ５ａ）および（５ｂ）が生成され得る。（５ａ）および（５ｂ）とトリブチル錫 誘導体(８ａ)、(８ｂ)または(８ｃ)（ただし、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｋ’および Ｘは前記の意味）との反応により、(７ａ)および(７ｂ)が得られる。 構造型（８ａ）、（８ｂ）および（８ｃ）の化合物は、化学式IIに示された要 領に従い製造され、まず対応するブロモ出発材料（６ａ）、（６ｂ）および（６ ｃ）（ただし、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＫ’およびＸは前記の意味である）を ブチルリチウムと反応させ、次いでトリ−ｎ−ブチル錫塩化物と反応させること により、所望の錫化合物（８ａ）、（８ｂ）および（８ｃ）が得られる。 別法として、スキームIIIに示されているとおり、ブロモ誘導体(９ａ)および( ９ｂ)（ただし、Ａ’、Ｚ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびｍは前記の意味で ある）（(３ａ)および(３ｂ)と酸塩化物(８ｄ)（ただし、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＡ’は 前記の意味である）との反応により製造される）を、塩化リチウムの存在下テト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(Ｏ)およびビス（トリブチル錫） とを反応させると、錫中間体(１１ａ)および(１１ｂ)が得られる。テトラキスト リフェニルホスフィンパラジウム(Ｏ)の存在下、トリブチル錫誘導体(１１ａ)お よび(１１ｂ)とブロモ誘導体(１０ａ)、(１０ｂ)または(１０ｃ)（ただし、Ｍ’ はブロモまたはヨードであり、Ｋ’、Ｘ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味 である）とをさらに反応させると、(１２ａ)および(１２ｂ)が得られる。 スキームIVに示されているとおり、ブロモ誘導体（９ａ）および（９ｂ）（た だし、Ｚ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ａ’、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびｍは前記の意味である）を、 トリブチル錫誘導体(１３ａ)、(１３ｂ)および(１３ｃ)（ただし、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹、Ｋ’Ｘは前記の意味である）とカップリングさせると、誘導体(１４ａ) および(１４ｂ)（ただし、２芳香族環間の結合単位はメチレン（−ＣＨ₂−）基 である）が得られる。トリブチル錫誘導体(１３ａ)、(１３ｂ)および(１３ｃ)は 、文献に記載された標準的方法により製造される。 別法として、構造型（１４ａ）および（１４ｂ）の誘導体は、スキームＶに示 されているとおり、式（１１ａ）および（１１ｂ）のトリブチル錫誘導体を式（ １５ａ）、（１５ｂ）および（１５ｃ）（ただし、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｘおよ びＫ’は前記の意味であり、Ｍ’はＩまたはＢｒである）で示されるブロモメチ ルまたはヨードメチル誘導体とカップリングすることにより製造され得る。 トリブチル錫化合物(１３ａ)、(１３ｂ)および(１３ｃ)(ただし、Ｌは−ＣＨ₂ −であり、Ｋ’、Ｘ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味である)は、スキー ムVIに示されているとおり、水素化トリブチル錫とブチルリチウムとの反応、次 いでブロモメチル誘導体(１５ａ)、(１５ｂ)または(１５ｃ)（ただし、Ｍ’は臭 素である）との反応により製造される。 この発明の化合物（１７ａ）および（１７ｂ）（ただし、ＬはＯ、Ｓ、ＳＯ、 ＳＯ₂、ＣＯまたは−ＣＨ₂−である）は、好ましくは３環式ジアゼピン（３ａ） または（３ｂ）と、好ましくは酸塩化物（１６ｂ）の形成により活性化された式 （１６ａ）の前成カルボン酸単位とを反応させることにより製造される（スキー ムVII）。 好ましくは酸塩化物（１８ｂ）の形成により活性化され、式 （式中、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＡ’は前記の意味であり、Ｒ⁶は、 （式中、Ｋ’、Ｘ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味である） から選択される） を有する式（１８ａ）の前成カルボン酸単位は、スキームVIIIに示された要領に 従って合成され、すなわち、Ｐｄ（Ｏ）の存在下（１９）（ただし、Ｒ¹²は適当 な除去可能なカルボン酸遮断基（アルキルおよびベンジル）である）をトリブチ ル錫化合物（８ａ）、（８ｂ）および（８ｃ）と反応させると、中間体（２０） が得られる。 紫外線の存在下で(２１)（ただし、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ¹²は前記の意味である） をＮ−ブロモスクシンイミドにより臭素化すると、ブロモ中間体（２２）が得ら れ、これをＰｄ（Ｏ）の存在下（８ａ）、（８ｂ）および（８ｃ）とカップリン グすると、中間体（２３）（ただし、Ａ’は前記と同様ＣＨまたはＮである）が 得られる。 ３環式誘導体(３ａ)および(３ｂ)（ただし、Ｚ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆおよびｍは前 記の意味である）にカップリングするのに必要であり、式(２５)(ただし、Ｒ⁵、 である)を有する追加的中間体は、スキームＸに示された要領で合成される。 アセチレン中間体(２６ａ)、(２６ｂ)および(２６ｃ)(ただし、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸ およびＲ⁹は前記の意味である)は、対応するアルデヒドと四臭化炭素、およびメ チレンクロリド中トリフェニルホスフィン、次いでブチルリチウムとの反応によ り製造され、これをパラジウム（Ｏ）の存在下でヨード中間体（２４）（ただし 、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ¹²は前記の意味である）と反応させると、（２６ａ）、 ３環式誘導体（３ａ）および（３ｂ）（ただし、ＬはＯまたはＳであり、Ｚ、 Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆおよびｍは前記の意味である）にカップリングし、式（３０）、 （３１）および（３２）（ただし、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ¹²は前記の意味であ る）を有するさらに別の中間体は、スキームＸＩに示された要領で合成される。 適当な溶媒、例えばＤＭＦ中（２７）（ただし、Ａ’、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ¹²は 前記の意味である）をナトリウム塩（２８）または（２９）と反応させると、中 間体（３０）および（３１）が得られる。誘導体（３１）を１モルの３−クロロ 過安息香酸とさらに反応させると、スルホキシド中間体（３２ａ）が得られ、２ モルの３−クロロ過安息香酸と反応させると、スルホン中間体（３２ｂ）が得ら れる。 この発明の化合物の製造に有用な他の中間体は、スキームＸIIおよびＸIIIに 示された要領で製造される（ただし、連結原子Ｌは、式（３４ａ）、（３４ｂ） および（３７）において例示されているアリール−Ｌ−ヘテロアリール、ヘテロ アリール−Ｌ−アリールまたはヘテロアリール−１−ヘテロアリール単位間の酸 素原子である）。これらの反応は、不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等中で 行われる（ただし、ＭＨは、金属水素化物、例えば水素化リチウム、カリウムお よびナトリウムである）。スキームＸIIおよびＸIIIにおける反応はまた、まず 適当なアルコキシド、例えばカリウム・ｔ−ブトキシドとの反応によって（３３ ａ）、（３３ｂ）および（３５）のアニオンを形成させることにより行われ得る 。 この発明の化合物はスキームＸIVに示された要領で製造され得、すなわち、式 （３ａ）および（３ｂ）（ただし、Ｚ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆおよびｍは前記の意味で ある）で示される３環式誘導体と酸塩化物（３８）（ただし、Ｒ⁵およびＷ’は 前記の意味である）との反応により中間体（３９ａ）および（３９ｂ）が得られ る。（３９ａ）および（３９ｂ）とトリブチル錫誘導体（８ａ）、（８ｂ）また は（８ｃ）（ただし、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｋ’およびＸは前記の意味である） との反応により、（４０ａ）および（４０ｂ）が得られる。 別法として、スキームＸＶに示された通り、ブロモ誘導体(３９ａ)および(３ ９ｂ)（ただし、Ｗ’、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ⁵およびｍは前記の意味である）を、 塩化リチウムの存在下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ ）およびビス（トリブチル錫）と反応させると、錫中間体(４１ａ)および(４１ ｂ)が得られる。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）の存在下 、トリブチル錫誘導体(４１ａ)および(４１ｂ)をブロモ誘導体(１０ａ)、(１０ ｂ)または(１０ｃ)（ただし、Ｍ’はブロモまたはヨードであり、Ｋ’、Ｘ、Ｒ⁵ 、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記の意味である）とさらに反応させると、（４２ａ）および (４２ｂ)が得られる。 スキームＸVIに示されているとおり、ブロモ誘導体(３９ａ)および(３９ｂ)を トリブチル錫誘導体(１３ａ)、(１３ｂ)および(１３ｃ)とカップリングすると、 誘導体(４３ａ)および(４３ｂ)（ただし、２芳香族環間の連結単位はメチレン( −ＣＨ₂−)基である）が得られる。トリブチル錫誘導体(１３ａ)、(１３ｂ)およ び(１３ｃ)は、文献に記載された標準的方法により製造される。 この発明の化合物は、スキームＸVIIおよびＸVIIIに示された要領で製造され 得、すなわち、（４４）（ただし、Ｗ’、Ｒ⁵およびＲ¹²は前記の意味である） とトリブチル錫誘導体(８ａ)、(８ｂ)または(８ｃ)（ただし、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、 Ｒ⁹、Ｋ’およびＸは前記の意味である）との反応により（４５）（ただし、Ｒ⁶ は前記の意味である）が得られる。(４５)と式(３ａ)および(３ｂ)（ただし、Ｚ 、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆおよびｍは前記の意味である）の３環式誘導体との反応により 、(４６ａ)および(４６ｂ)が得られる。 この発明の化合物は、スキームＸIXおよびＸＸに示された要領で製造され得る。 （４４）（ただし、Ｗ’、Ｒ⁵は前記の意味であり、Ｒ¹²も前記の意味である） とブチルリチウムおよび塩化トリブチル錫を反応させると、（４７）が得られ、 これを誘導体（１５ａ）、（１５ｂ）または（１５ｃ）（ただし、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹、Ｋ’、ＸおよびＭ’は前記の意味である）と反応させると、（４８）（ ただし、Ｒ⁶は前記の意味である）が得られる。（４８）を式（３ａ）および（ ３ｂ）（ただし、Ｚ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆおよびｍは前記の意味である）の３環式誘 導体と反応させると、（４９ａ）および（４９ｂ）が得られる。 参考例１ １０,１１−ジヒドロ−１０−（４−ヨードベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２, １−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン ０℃で１００ｍｌの塩化メチレンに１.８ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピ ロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンおよび３ｍｌのトリエチルアミン を溶かした撹拌溶液に、２.８ｇの４−ヨードベンゾイルクロリドおよび２５ｍ ｌの塩化メチレンから成る溶液を加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、真 空濃縮して得られた残留物を、水およびクロロホルム間に分配する。有機層をＮ ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して得られた褐色残留物をエーテル−ヘキ サンから結晶化すると、３.０ｇの目的生成物が得られる。マススペクトル：Ｍ ＋Ｈ：３２３。 参考例２ １０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（トリブチルスタンニル）ベンゾイル］ −５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン １００ｍｌの無水ジオキサン中４.１ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−（４− ヨードベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン、 ２００ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、１１. ６ｇのビス（トリブチル）錫および４.０ｇの塩化リチウムから成る混合物を、 ２４時間還流する。反応混合物を濾過し、残留物をジオキサンで洗浄する。濾液 を合わせて真空濃縮し、得られた残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離 するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体として５.０ ｇの目的生成物が得られる。マススペクトル：Ｍ＋Ｈ：５８３。 参考例３ ２−（トリブチルスタンニル）トルエン −７８℃で１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに３.４ｇの２−ブロモトル エンを溶かした撹拌溶液に、ヘキサン中２.５モルのブチルリチウム８ｍｌをゆ っくりと加える。反応混合物を３０分間撹拌し、２５ｍｌのテトラヒドロフラン 中６.５ｇの塩化トリ−ｎ−ブチル錫を加える。反応混合物をさらに１時間撹拌 し、水でクェンチングし、エーテルで抽出する。エーテル抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で 乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮すると、７.０ｇの残留物が得られる。 マススペクトル：Ｍ＋Ｈ：３８１。 参考例４ １−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド ０℃で２０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに３.７６ｇの１−（２−ニト ロフェニル）ピロールを溶かした溶液に、３ｍｌのオキシ塩化燐を撹拌しながら 滴下する。撹拌を３０分間続行し、反応混合物を９０℃で１時間加熱する。室温 に冷却後、混合物を砕氷で処理し、２Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨを１２に調 節する。生成した懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、明黄色固体（ｍｐ １１９−１２２℃）として５.８１ｇの目的生成物が得られる。 参考例５ ４,５−ジヒドロ−ピロロ−［１,２−ａ］−キノキサリン アルゴン下、４０ｍｌのエチルアルコールおよび４０ｍｌの酢酸エチルに１. ０ｇの１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒ ドを溶かした溶液に、４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加える。混合物を２時間４０ ｐｓｉで水素化し、珪藻土により濾過する。濾液を真空濃縮して得られた残留物 をエーテルに溶かし、ヘキサンで処理すると、ベージュ色固体（ｍｐ１０８−１ １０℃）として０.３５ｇの目的生成物が得られる。 参考例６ Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）ピロール−２−カルボキシアルデヒド ４０ｍｌのテトラヒドロフランに５.６ｇの２−ピロールカルボキシアルデヒ ドを溶かした氷浴冷却溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム２.４ｇを加える 。温度は４０℃に上昇する。２０分間撹拌後、２０ｍｌのテトラヒドロフランに １１.０ｇの２−ニトロベンゾイルクロリドを溶かした溶液を２０分間滴下する 。冷所で４５分間撹拌後、反応混合物を氷水およびエーテル中に注ぎ、次いで濾 過する。一塊を追加のエーテルで洗浄する。２相濾液を分離し、エーテル層を乾 燥し、真空濃縮すると、薄黒いシロップ状物として１０ｇの残留物が得られ、こ れをエタノールで掻破して得られた結晶を、濾過により集め、エーテルで洗浄し 、次いで乾燥すると、３.２ｇの固体が得られる、ｍｐ９５−９９℃。 参考例７ １０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピ ン−５−オン ５０ｍｌの酢酸エチル中１.５ｇのＮ−（２−ニトロベンゾイル）ピロール− ２−カルボキシアルデヒド、２滴の濃ＨＣｌおよび０.３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃか ら成る混合物を、２時間水素圧下パール装置中で激しくゆする。反応混合物を珪 藻土により濾過し、濾液を真空濃縮すると、１.０ｇの黄色油状物が得られる。 残留物を、４：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離する薄層クロマトグラフィープレ ートで精製すると、油状固体として１０７ｍｇの目的生成物が得られる。 参考例８ １−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキシアルデヒド ヘキサンにより３回洗浄した、鉱油中６０％水素化ナトリウム５.５６ｇに、 アルゴン下３００ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加える。反応混合物を 氷浴中で冷却し、１３.２ｇのピロール−２−カルボキシアルデヒドをゆっくり と加える。反応混合物は完全な溶液になり、これをさらに１０分間撹拌する。撹 拌しながら、３０.０ｇの２−ニトロベンジルブロミドをゆっくりと加える。完 全に加えた後、反応混合物を３０分間撹拌し、氷浴を除去し、反応混合物を２４ 時間室温で撹拌する。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空濃縮して得られた残 留物を、１時間氷水と共に撹拌する。生成した固体を集め、風乾し、次いで真空 乾燥すると、黄褐色固体として３０.６４ｇの目的生成物が得られる、ｍｐ１２ ８−１３２℃。 参考例９ １０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピ ン ４００ｍｌの酢酸エチルおよび４００ｍｌのエチルアルコール中３０.６ｇの １−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキシアルデヒドおよび３.０ ６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃから成る混合物を、１８時間にわたって水素化する。反応 混合物を珪藻土により濾過し、濾液を活性炭で処理し、珪藻土により濾過する。 濾液を真空濃縮して得られた残留物を、メチレンクロリド含有エチルアルコール に溶かす。溶液をシリカゲルパッドに通し、パッドを７：１ヘキサン−酢酸エチ ル溶液で洗浄すると、固体として１６.３１ｇの目的生成物が得られる、ｍｐ１ ４５−１４８℃。 参考例１０ １−（ｏ−ニトロベンジル）−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド ２.０ｇ分量の水素化ナトリウム（油中６０％）を、ペンタンで２回洗浄する 。残留物に、アルゴン下１１０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加える。 撹拌および外部冷却しながら、４.８０ｇの２−イミダゾールカルボキシアルデ ヒドを加え、冷却浴を除去する。軽く外部加熱すると、黄色溶液が得られる。反 応混合物を氷中で冷却し、１０.８ｇの２−ニトロベンジルブロミドを加える。 反応混合物を０℃で１８時間撹拌する。揮発性物質を真空除去して得られた残留 物を氷水と共に撹拌し、濾過し、ケーキを水で十分洗浄し、吸引乾燥すると、固 体として１０.９ｇの目的生成物が得られる、ｍｐ１４１−１４４℃。 ＭＨ＋２３２。 参考例１１ １０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼ ピン １−（ｏ−ニトロベンジル）−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの５ .０ｇ試料を、１５０ｍｌの熱エチルアルコールに溶かし、室温に冷却し、濾過 する。濾液に０.５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を４時間４８ｐｓｉで水 素化する。さらに０.５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素化を６５ｐｓｉで２５ 時間続ける。混合物を珪藻土により濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾 液を真空濃縮して得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、活性炭で処理し、珪 藻土により濾過し、ヘキサンを沸騰している濾液に加えると、結晶性固体として １.８６ｇの目的生成物が得られる、ｍｐ１６４−１７０℃。 参考例１２ １０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼ ピン ４ミリモルの水素化アルミニウムリチウムおよび２０ｍｌの無水テトラヒドロ フランから成る懸濁液に、１０,１１−ジヒドロ−１１−オキソ−５Ｈ−イミダ ゾ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンの１ミリモル溶液を加え、混合物を ２４時間還流し、０℃に冷却する。混合物に０.１２ｍｌの水および６ｍｌの１ Ｎ水酸化ナトリウムを滴下する。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去する と、固体として目的生成物が得られる。塩化メチレン−ヘキサンから再結晶化す ると、結晶が得られる、ｍｐ１６４−１７０℃。 参考例１３ １０−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）カルボニル］−１０,１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン アルゴン下５０ｍｌのジクロロメタンに１.０ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ −ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンおよび１０ｍｌのトリエチル アミンを溶かした溶液に、３ｇの６−ブロモピリジン−３−カルボニルブロミド を加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１００ｍｌの水に注ぐ。有機 層を分離し、２％ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、溶媒を真空除去し、残留物を、溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いるシ リカ ゲルクロマトグラフィーにかけると、固体として生成物が得られる。 参考例１４ ９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［２,３−ｅ］ピロロ［１,２−ａ］［１,４］ ジアゼピン ４ミリモルの水素化アルミニウムリチウムおよび２５ｍｌの無水テトラヒドロ フランから成る懸濁液に、１ミリモルの９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［２,３ −ｅ］ピロロ［１,２−ａ］［１,４］ジアゼピン−９−オンを加える。混合物を １２時間還流し、一夜放置する。混合物に０.１２ｍｌの水、次いで６ｍｌの１ Ｎ水酸化ナトリウムを滴下する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥す る（Ｎａ₂ＳＯ₄）。揮発性物質を真空除去すると、固体として目的生成物が得ら れる。 参考例１５ ９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［２,３−ｅ］ピロロ［１,２−ａ］［１,４］ ジアゼピン １ミリモルの４Ｈ−フロ［２,３−ｅ］ピロロ［１,２−ａ］［１,４］ジアゼ ピンおよび０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび１０ｍｌのエタノールから成る溶液 を、１８時間水素化する。反応混合物を珪藻土により濾過し、濾液を真空濃縮す ると、固体として目的生成物が得られる。 参考例１６ １０−［（６−ヨード−３−ピリジニル）カルボニル］−１０,１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン アルゴン下５０ｍｌのジクロロメタンに１.０ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ −ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンおよび１０ｍｌのトリエチル アミンを溶かした溶液に、３.２ｇの６−ヨードピリジン−３−カルボニルクロ リドを加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１００ｍｌの水に注ぐ。 有機層を分離し、２％ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥する（Ｎａ₂ ＳＯ₄）。溶媒を真空除去し、残留物を、溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用 いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、固体として生成物が得られる。 参考例１７ ９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］チエノ［２,３−ｅ］［１,４ ］ジアゼピン ７.０ｇの９−オキソ−９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］チエ ノ［２,３−ｅ］［１,４］ジアゼピンおよび２５ｍｌの無水テトラヒドロフラン から成る混合物に、テトラヒドロフラン中１０モルのほう素−ジメチルスルフィ ド９ｍｌを加える。混合物を６時間還流する。溶液を室温に冷却し、２５ｍｌの メタノールを滴下する。揮発性物質を真空下除去する。残留物に１００ｍｌの２ Ｎ ＮａＯＨを加える。混合物を５時間還流し、濾過する。固体をジクロロメタ ンで抽出し、抽出物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶 媒を真空除去すると、固体として目的生成物が得られる。 参考例１８ ４,１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］チエノ［３,２−ｅ］［１,４ ］ジアゼピン ７.０ｇの５−オキソ−４,５−ジヒドロピロロ［１,２−ａ］チエノ［３,２− ｅ］［１,４］ジアゼピンおよび２５ｍｌの無水テトラヒドロフランから成る懸 濁液に、テトラヒドロフラン中１０モルのボラン・ジメチルスルフィド９ｍｌを 加える。混合物を６時間還流する。溶液を室温に冷却し、２５ｍｌのメタノール を滴下する。揮発性物質を減圧下除去する。残留物に１００ｍｌの２Ｎ ＮａＯ Ｈを加える。混合物を５時間還流し、濾過する。固体をジクロロメタンで抽出し 、抽出物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を除去す ると、固体が得られる。 参考例１９ ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［１,５］ベ ンゾジアゼピン ７.０ｇの５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ][１,５] ベンゾジアゼピン−５−オンおよび２５ｍｌのテトラヒドロフランから成る混合 物を、テトラヒドロフラン中１０モルのボラン−ジメチルスルフィド９ｍｌに加 える。混合物を６時間還流し、室温に冷却し、２５ｍｌのメタノールを滴下する 。揮発性物質を減圧下除去し、残留物に１００ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを加 える。混合物を５時間還流し、冷却し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を２ Ｎクエン酸、水で洗浄し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を減圧下除去すると、 固体が得られる。固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、目的 生成物が得られる。 参考例２０ １−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド ４.７ｇの水素化ナトリウム（油中６０％）の試料を、ヘキサンで洗浄する（ アルゴン下）。水素化ナトリウムに、２００ｍｌの乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム アミドを加え、混合物を０℃に冷却する。混合物に１０.１１ｇのピロール−２ −カルボキシアルデヒドを少量ずつ加える。混合物を１０分間撹拌し、１５.０ ｇの１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを滴下する。滴下後、混合物を１６時間 室温で撹拌し、混合物を高度減圧下濃縮する（６５℃）。残留物に４００ｍｌの ジクロロメタンを加え、混合物を各々１５０ｍｌのＨ₂Ｏ、食塩水で洗浄し、乾 燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を減圧下除去すると、黄色固体が得られる。酢酸エ チル−ヘキサン（９：１）から結晶化すると、１７.０ｇの明黄色結晶が得られ る、ｍｐ１１９−１２２℃。 参考例２１ ４,１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］チエノ［３,２−ｅ］［１,４ ］ジアゼピン ４０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中２.１ｇのピロール−２−カルボン酸および ３.２ｇの３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルから成る氷冷混合物 に、４ｇのＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加える。混合物を室温で ３時間撹拌し、濾過する。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、次いで６０ｍ ｌのアセトンで２回抽出する。アセトン抽出物を濃縮乾固すると、０.８ｇの固 体が得られる、２１４−２１８℃。２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中上記化 合物（１.１９ｇ）の懸濁液に、０.２ｇの水素化ナトリウム（油中６０％）を加 える。水素発生後、混合物を撹拌し、４.５時間還流し、冷却し、氷水中に注ぐ 。沈澱した固体を濾過し、固体を石油エーテル（ｂｐ３０−６０℃）で磨砕する と、固体として０.７５ｇの４,１０−ジヒドロ−４,１０−ジオキソ−５Ｈ−ピ ロロ［１,２−ａ］チエノ［３,２−ｅ］［１,４］ジアゼピンが得られる、ｍｐ ２８０−２９０℃。上記化合物（０.３６２ｇ）を、テトラヒドロフラン中１モ ルのジボランの氷水冷却溶液に加える。混合物を室温で６５時間撹拌する。溶液 を濃縮乾固し、氷水を残留物に加える。混合物を希ＨＣｌで酸性化し、撹拌し、 次いで固体ＮａＨＣＯ₃により塩基性化する。混合物を濾過すると、０.２２３ｇ の固体（泡状物）が得られる、ｍｐ８０−８５℃。 参考例２２ １０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−１,２,４−トリアゾロ［３,４−ｃ］［１,４］ ベンゾジアゼピン １２ｍｌの乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中２.２ｇの２−シアノアニリン 、２.０ｇのブロモ酢酸メチルおよび１.３ｇの炭酸カリウムから成る混合物を、 ４０分間１５０−１５５℃で加熱する。冷却した混合物を氷水中に注ぎ、混合物 を濾過すると、黄色固体として２ｇの［Ｎ−（２−シアノフェニル）アミノ］酢 酸メチルが得られる、ｍｐ７０−７８℃。上記化合物（２.０ｇ）を、５０ｍｌ のメタノールに０.５ｇのナトリウムメトキシドを溶かした溶液に加える。混合 物を、水素雰囲気下で１９時間ラネーニッケル触媒と共に激しくゆする。混合物 を珪藻土により濾過し、濾液を濃縮する。水を残留物に加え、混合物を濾過する と、黄色固体として２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−３−オンが得られる。ｍｐ１６７−１７０℃。 １０ｍｌの乾燥（ＫＯＨで乾燥）ピリジン中上記化合物（１.６ｇ）および０. ８４ｇの五硫化燐から成る混合物を、撹拌し、１５分間８０−８５℃で加熱する 。混合物を水中に注ぎ、３０分間撹拌する。濾過すると、黄色固体として１.０ ｇの１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−チオン が得られる、ｍｐ１５０−１５３℃。 ６ｍｌの乾燥ｎ−ブタノール中上記化合物（０.５ｇ）および０.５ｇのＮ−ホ ルミルヒドラジンを、１６時間還流し、溶媒を除去する。ゴム状残留物を冷水で 磨砕し、混合物を濾過する。固体をアセトンで磨砕すると、黄色固体として０. １９ｇが得られる、ｍｐ２３２−２３７℃。 参考例２３ ４,５−ジヒドロ−６Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［１,５］ベ ンゾジアゼピン ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−チオン（ ０.８ｇ）、０.８０ｇのＮ−ホルミルヒドラジンおよび８ｍｌのｎ−ブタノール から成る混合物を、撹拌し、１８時間還流し、溶媒を減圧下除去する。氷水を残 留固体に加え、混合物を濾過すると、０.３１２ｇの灰色固体が得られる、ｍｐ １６２−１６５℃。 参考例２４ ４,５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］［１,５］ベンゾジアゼピン ３０ｇのアクリル酸、３３ｇのｏ−フェニレンジアミンから成る混合物を、１ .５時間蒸気浴中で加熱し、冷却した黒色混合物を氷水により磨砕する。水相を 傾斜し、氷および水酸化アンモニウム水溶液を残留物に加える。混合物をジクロ ロメタンで抽出し、抽出物を濃縮乾固する。残留物を四塩化炭素により磨砕し、 濾過する。油状固体を少量のエタノールにより磨砕すると、９.７ｇの固体が得 られる。固体を酢酸エチルにより磨砕すると、不純固体として２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンが得られる、ｍｐ７５ −１０７℃。 上記化合物（１１.３ｇ）、５.９ｇの五硫化燐および７０ｍｌの乾燥ピリジン から成る混合物を撹拌し、約８０℃で２０分間加熱する。混合物を水中に注ぎ、 混合物を３０分間撹拌する。濾過すると、固体として８.６ｇの２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−チォンが得られる、ｍｐ１ ５４−１５７℃。 上記化合物（０.７０ｇ）、１.０ｇのアミノアセトアルデヒドジメチルアセタ ール、１５ｍｇの４−メチルベンゼンスルホン酸１水和物および６ｍｌの乾燥ｎ −ブタノールから成る混合物を４時間還流し、溶媒を減圧下除去する。残留物を １０ｍｌの３Ｎ塩酸と共に５５分間加熱（還流）する。氷を冷却混合物に加え、 混合物を固体ＮａＨＣＯ₃により塩基性化する。混合物をジクロロメタンで抽出 し、抽出物を乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を除去して得られたオレンジ色シロ ップ状物を、放置後凝固させる。油状固体をアセトンにより磨砕すると、明黄色 固体（０.１８５ｇ）が得られる、ｍｐ１１９−１２２℃。 参考例２５ １−（２−ニトロフェニル）−２−ピロール酢酸、エチルエステル １.８８ｇの１−（２−ニトロフェニル）ピロール、４.８０ｇのヨード酢酸エ チル、２.２２ｇのＦｅＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏおよび４０ｍｌのジメチルスルホキシド から成る撹拌混合物に、１０ｍｌの３０％過酸化水素を滴下し、反応混合物を冷 水浴により室温に保つ。混合物を室温で１日間撹拌する。さらに２.４ｇのヨー ド酢酸エチル、１.１ｇのＦｅＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏおよび５ｍｌの３０％過酸化水素 を加え、混合物を室温で１日間撹拌する。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテ ルで抽出する。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶 媒を除去し、残留物（２.１２ｇ）を、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１： ４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、褐色ゴム状物として０ .３０ｇの生成物が得られる。 参考例２６ ６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］［１,５］ベンゾジアゼピン− ６−オン ３ｍｌのエタノールに０.８ミリモルの１−（２−ニトロフェニル）−２−ピ ロール酢酸、エチルエステルを溶かした溶液に、２ｍｌの濃塩酸中塩化第一錫２ 水和物を加える（水浴中で冷却しながら）。混合物を室温で５時間撹拌し、氷浴 中で冷却する。混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと加える。沈澱した 固体を濾過し、固体を水で洗浄し、次いで酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽 出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を除去して得られた０.１６ｇの固体をエー テルにより磨砕すると、オフホワイト固体として０.１１ｇの生成物が得られる 。 参考例２７ ６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１,２−ａ］［１,５］ベンゾジアゼピン ２ｍｌのテトラヒドロフランに０.０７０ｇの６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［１,２−ａ］［１,５］ベンゾジアゼピン−６−オンを溶かした溶液に、テトラ ヒドロフラン中ジボラン−ジメチルスルフィドの２.０モル溶液０.４５ｍｌを加 える。混合物を３時間還流し、水中に注ぎ、２Ｎ ＮａＯＨにより塩基性にする 。テトラヒドロフランを減圧下除去し、残留水性混合物をジエチルエーテルで抽 出する。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を除去すると、 ０.０６５ｇの無色油状物が得られる。溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１： ２）を用いる薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）による１スポット（Ｒｆ０ .８１）。 参考例２８ １−［２−ニトロ−５−（エトキシカルボニル）ベンジル］−ピロール−２− カルボキシアルデヒド テトラヒドロフラン中２.２ｇの水素化ナトリウム（油中６０％、ヘキサンで 洗浄）の撹拌スラリーに、０℃で２５ｍｌのテトラヒドロフランに４.５ｇのピ ロール−２−カルボキシアルデヒドを溶かした溶液を加える。加え終わった後、 ３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに１５ｇの４−ニトロ−３−ブロモメチル安 息香酸エチルを溶かした溶液を、窒素下でゆっくりと加える。反応混合物を２０ ℃で８時間撹拌し、注意深く水でクェンチングする。反応混合物をクロロホルム で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下濃縮すると、固体として１ ２ｇの目的生成物が得られる。マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）３４９。 参考例２９ １−［２−ニトロ−４−（エトキシカルボニル）ベンジル］−ピロール−２− カルボキシアルデヒド 参考例２８の条件と同じ要領で３−ニトロ−４−ブロモメチル安息香酸エチル を用いると、固体として１３.０ｇの目的生成物が得られる。 マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）３４９。 参考例３０ １０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピ ン−７−カルボン酸エチル １.０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含む無水エタノール１５０ｍｌに１０.０ｇの１− ［２−ニトロ−５−（エトキシカルボニル）ベンジル］−ピロール−２−カルボ キシアルデヒドを溶かした溶液を、４０ｐｓｉの水素下で１６時間パール装置に おいて水素化する。反応混合物を珪藻土のパッドにより濾過し、濾液を減圧下濃 縮すると、固体として目的生成物の残留物が得られる。マススペクトル（Ｍ＋Ｈ ）２５５。 参考例３１ １０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピ ン−８−カルボン酸エチル １−［２−ニトロ−４−（エトキシカルボニル）ベンジル］−ピロール−２− カルボキシアルデヒドについて参考例３０の水素化条件を用いると、固体として ５.０ｇの目的生成物が得られる。マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）２５５。 参考例３２ ４−［（４−メチルフェニル）チオ］安息香酸 ６.０ｇの４−メルカプト−トルエンおよび９.２ｇのカリウム・ｔ−ブトキシ ドから成る混合物を、５０ｍｌのジメチルスルホキシド中で１０分間窒素雰囲気 下室温で撹拌した後、１１.５ｇの４−ブロモ安息香酸および０.２ｇの銅金属を 加える。反応混合物を２１０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を砕氷に注ぎ、 珪藻土で濾過する。濾液をＨＣｌによりｐＨ２になるまで酸性化する。生成した 固体を集め、水および６０ｍｌの石油エーテルで洗浄すると、８.５ｇの目的生 成物が得られる、ｍｐ１０５−１０７℃、Ｍ＋Ｈ＝２４５。 参考例３３ ４−（フェニルチオ）安息香酸 ６.０ｇのメルカプトベンゼン、１２.２２ｇのカリウム・ｔ−ブトキシドおよ び１３.１５ｇの４−ブロモ安息香酸を用い、参考例３２のｃ１３８４８４７の 製造条件に従うと、固体として１２.０ｇの目的生成物が得られる、ｍｐ１０１ −１０３℃、Ｍ＋Ｈ＝２３１。 参考例３４ ４−（フェニルチオ）ベンゾイルクロリド 窒素雰囲気下３０ｍｌの塩化チオニルに参考例３３の生成物２.０ｇを溶かし た溶液を４０分間還流する。揮発性物質を真空蒸発させ、残留物を３０ｍｌの四 塩化炭素により２回濃縮すると、残留物として目的生成物が得られ、これを３０ ｍｌのメチレンクロリドに溶かし、次の段階で使用する。 参考例３５ ４−［（４−メチルフェニル）チオ］ベンゾイルクロリド 参考例３４の製造条件に従い、２.０ｇの参考例３２および３０ｍｌの塩化チ オニルを用いると、３０ｍｌのメチレンクロリド溶液中２.１６ｇの目的生成物 が得られる。 参考例３６ ４−（ベンゾイル）ベンゾイルクロリド 参考例３４の製造条件に従い、２.０ｇの４−ベンゾイル安息香酸および３０ ｍｌの塩化チオニルを用いると、３０ｍｌのメチレンクロリド溶液中で目的生成 物が得られる。 参考例３７ ４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ベンゾイルクロリド 参考例３４の製造条件に従い、２.０ｇの参考例３４および３０ｍｌの塩化チ オニルを用いると、３０ｍｌのメチレンクロリド溶液中で目的生成物が得られる 。 参考例３８ ４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］安息香酸 窒素雰囲気下４.０ｇの参考例３２、１１.３ｇのｍ−クロロ過安息香酸および １００ｍｌのクロロホルムから成る混合物を、１６時間還流撹拌する。反応混合 物を水中に注ぎ、有機層を分離し、２Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄する。有機層を 乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中濃縮乾固すると、帯黄色油状物として６.５ｇの 目的生成物が得られる。 参考例３９ ４−（フェニルスルホニル）安息香酸 窒素下７.０ｇの参考例３３、１１.５ｇのｍ−クロロ過安息香酸および８０ｍ ｌのクロロホルムから成る混合物を、１６時間還流撹拌する。反応混合物を真空 濃縮し、残留物を２００ｍｌの氷水に懸濁する。生成した不溶性固体生成物を集 め、６０℃での真空オーブンで乾燥すると、７.２ｇの目的生成物が得られる、 ｍｐ１２８−１３２℃。Ｍ＋Ｈ＝２６３。 参考例４０ ４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］安息香酸、メチルエステル 数滴の硫酸を含むメチルアルコール２００ｍｌに６.５ｇの参考例３８を溶か した溶液を１６時間還流する。揮発性物質を減圧除去し、１５０ｍｌの氷水を残 留物に加える。生成した固体を濾過により集め、２００ｍｌの水で洗浄する。固 体を１６時間６０℃の真空オーブン中で乾燥すると、３.５ｇのけばだった白色 生成物が得られる。Ｍ＋Ｈ＝２９１、Ｍ＋Ｎａ＝３１３.１。 参考例４１ ４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］安息香酸 ２.５ｇの参考例４０を含む混合物を、６０ｍｌの１：１水：メタノールおよ び２０ｍｌの５％ＮａＯＨに溶かし、室温で８時間撹拌する。揮発性物質を減圧 濃縮して得られた残留物を５０ｍｌの氷水中で撹拌し、１０Ｎ ＨＣｌ溶液約２ ０ｍｌにより酸性化する。生成した固体を集め、２００ｍｌの水で洗浄し、６０ ℃での真空オーブン中で乾燥すると、２.０ｇの目的生成物が得られる、 Ｍ＋Ｈ＝２７７。 参考例４２ ４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ベンゾイルクロリド ２.０ｇの参考例４１および３０ｍｌの塩化チオニルから成る混合物を４５分 間窒素下８０℃で加熱する。揮発性物質を真空濃縮し、残留物をトルエンおよび 四塩化炭素により濃縮する。最終残留物を３０ｍｌのメチレンクロリドに溶かし 、 次の段階で使用する。 参考例４３ ４’−（２−プロペニルオキシ）−［１,１’−ビフェニル］−４−カルボン 酸エチルエステル １０.０ｇの４’−ヒドロキシ−［１,１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、 エチルエステルを含む混合物を、１００ｍｌのアセトンに溶かし、窒素雰囲気下 ８.０２ｇの臭化アリルを加える。撹拌しながら、１５.０ｇの炭酸カリウムを加 え、反応混合物を１６時間還流する。反応混合物を０℃に冷却し、２００ｍｌの 氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する（３×１５０ｍｌ）。抽出物を合わせて １Ｎ ＨＣｌおよび水により洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧濃縮すると、 １２.０ｇの目的生成物が得られる、ｍｐ８９−９２℃。Ｍ＋Ｈ＝２８３。 参考例４４ ４’−（２−プロペニルオキシ）−［１,１’−ビフェニル］−４−カルボン 酸 ６.０ｇの参考例４３、６０ｍｌのエタノールおよび３０ｍｌの５Ｎ ＮａＯＨ から成る混合物を、室温で４時間撹拌する。反応混合物を２００ｍｌの氷水中に 注ぎ、ＨＣｌにより酸性化し、クロロホルムで抽出し（３×１５０ｍｌ）、飽和 ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮す ると、固体として４.４ｇの目的生成物が得られる、ｍｐ３６０℃、Ｍ＋Ｈ＝２ ５５。 参考例４５ ４’−（２−プロペニルオキシ）−［１,１’−ビフェニル］−４−カルボニ ルクロリド。 ４５ｍｌの塩化チオニルに９.０ｇの参考例４４を含む混合物を、４５分間窒 素下で還流する。揮発性物質を減圧蒸発させ、残留物を四塩化炭素（２×３０ｍ ｌ）から減圧濃縮して得られた残留物を、３０ｍｌのメチレンクロリドに溶かし 、次の反応で使用する。 参考例４６ トリブチル［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スタンナン ドライアイス−アセトン浴中で冷却しながら１００ｍｌのテトラヒドロフラン に窒素下１０.０ｇの２−ブロモトリフルオロメチルベンゼンを溶かした溶液に 、注射器によりブチルリチウムの１.６モル溶液３０.６ｍｌを滴下する。撹拌を １時間続ける。反応混合物に、３０ｍｌのテトラヒドロフラン中１５.９ｇの塩 化トリブチル錫を滴下する。さらに？時間撹拌する。反応混合物を２０ｍｌの水 によりクェンチングし、２０分間撹拌後、クロロホルムで抽出する（３×１００ ｍｌ）。有機層を珪藻土により濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄 する。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮すると、１６.８ｇの目的生成 物が得られる。ＭＳ３７９.１。 参考例４７ ２−（トリブチルスタンニル）ピリジン ドライアイス−アセトン浴中で冷却しながら１００ｍｌのテトラヒドロフラン に窒素下１０.０ｇの２−ブロモ−ピリジンを溶かした溶液に、注射器によりブ チルリチウムの１.６モル溶液４７.０ｍｌを滴下する。撹拌を１時間続行する。 反応混合物に、３０ｍｌのテトラヒドロフラン中２４.７ｇの塩化トリブチル錫 を滴下し、さらに１時間撹拌する。反応混合物を２０ｍｌの水によりクェンチン グし、１００ｍｌの追加水を加える。２０分間撹拌後、反応混合物をクロロホル ムで抽出する（３×１００ｍｌ）。有機層を珪藻土により濾過し、濾液を飽和Ｎ ａＨＣＯ₃および水で洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮する と、２１.２ｇの目的生成物が得られる。ＭＳ３７９.１。 参考例４８ ２−（トリブチルスタンニル）チアゾール ドライアイス−アセトン浴中で冷却しながら５０ｍｌのテトラヒドロフランに 窒素下１０.０ｇの２−ブロモチアゾールを溶かした溶液に、注射器によりブチ ルリチウムの１.６モル溶液３６.６ｍｌを滴下する。撹拌を１時間続行する。反 応混合物に、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中２９.８ｇの塩化トリブチル錫を 滴下する。さらに１時間撹拌する。反応混合物を２０ｍｌの水によりクェンチン グし、５０ｍｌの追加水を加える。２０分間撹拌後、反応混合物をクロロホルム で抽出する（３×６０ｍｌ）。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮すると 、１１.７ｇの目的生成物が得られる。 参考例４９ １０−［（６−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−１０,１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン 窒素下、５０ｍｌの乾燥メチレンクロリドに１.０ｇの１０,１１−ジヒドロ− ５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンを溶かした溶液、および ７.０ｍｌのトリエチルアミンに、１.４３ｇの６−クロロ−ピリジン−３−カル ボニルクロリドを加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１００ｍｌの水 中に注ぐ。有機層を分離し、２％ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥 する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空濃縮して得られた残留物を、７：１〜１：１酢 酸エチル：ヘキサンで溶離することによりシリカゲルカラムにかけると、帯黄色 結晶性固体として１.７６ｇの目的生成物が得られる。Ｍ＋Ｈ＝３２４。 参考例５０ ４,５−ジヒドロ−４,４−ジメチル−２−（２−チエニル）−オキサゾール １２５ｍｌのメチレンクロリドに３０.４ｇの２−アミノ−２−メチル−１− プロパノールを溶かした溶液を、温度を２０℃未満に維持しながら１２５ｍｌの メチレンクロリドに２５.０ｇの２−チオフェンカルボキシルクロリドを溶かし た溶液に滴下する。混合物を室温で２時間撹拌し、水で洗浄する。有機層をＭｇ ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると、残留物が得られる。この残留物をメチレンク ロリドに懸濁し、温度を３０℃未満に維持しながら６７.７ｇの塩化チオニルを 滴下する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、揮発性物質を減圧濃縮して得ら れた残留物を、水に溶かす。水溶液を１Ｎ ＮａＯＨによりアルカリ性にし、エ ーテルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると、帯黄色油状 物として３１.１ｇの目的生成物が得られる。 参考例５１ ４,５−ジヒドロ−４,４−ジメチル-２−［３−（トリブチルスタンニル）− ２−チエニル］オキサゾール ２０ｍｌのエーテルに５.０ｇの４,５−ジヒドロ−４,４−ジメチル−２−（ ２−チエニル）−オキサゾールを溶かした溶液に、窒素下撹拌し、温度を−７０ ℃に維持しながら１８.７５ｍｌのブチルリチウムを滴下する。反応混合物を− ７０℃で１５分間および０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を−７０℃に冷却 し、１０.０ｇの塩化トリブチル錫を加える。反応混合物を水でクェンチングし 、エーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し（２×１００ｍｌ）、乾燥し、減圧 濃縮すると、１７.４ｇの残留物が得られ、これを７：１ヘキサン：酢酸エチル で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１２.４ｇの帯黄 色油状物が得られる。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４７２）。次の段階は実施例１９である。 参考例５２ ４−（４−メチルフェノキシ）安息香酸 窒素下撹拌しながら７０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドに４.３６ｇの４− メチル−フェノールを溶かした溶液に、９.０ｇのカリウム・ｔ−ブトキシドを 加える。１５分間撹拌後、０.１ｇの銅金属、次いで１０.０ｇの４−ヨード安息 香酸を加える。反応物を１８時間２１０℃で加熱しながら窒素下で撹拌する。冷 却した反応混合物をクロロホルム（２×９００ｍｌ）で抽出し、氷浴冷却しなが ら残存している水を２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝３）により酸性化すると、８.１ｇの目 的生成物が得られる。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２２９.０）。 参考例５３ ４−（４−メチルフェノキシ）ベンゾイルクロリド ３０ｍｌのメチレンクロリドに２.０ｇの４−（４−メチルフェノキシ）安息 香酸を溶かした溶液に、１.６７ｇのオキサリルクロリドを加え、窒素下撹拌し ながら混合物を３０分間還流する。反応混合物を真空濃縮して得られた残留物を 四塩化炭素（２×３０ｍｌ）により濃縮する。 参考例５４ ４−［４−プロピルフェニル］ベンゾイルクロリド ２.０ｇの４−（４−プロピルフェニル）安息香酸および３０ｍｌの塩化チオ ニルから成る混合物を、４５分間還流撹拌する。反応混合物を真空濃縮して得ら れた残留物を四塩化炭素（２×５０ｍｌ）から濃縮すると、残留物が得られ、こ れをメチレンクロリドに溶解する。 参考例５５ ６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル ０−５℃に冷却した５００ｍｌのメチルアルコールに、３０分間かけてＨＣｌ 気体を加える。溶液を室温に到達させ、５０ｇの６−ヒドロキシニコチン酸を加 える。反応混合物を２日間還流撹拌する。メチルアルコールを減圧除去し、残留 物を２００ｍｌの水に懸濁し、３００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液中に注ぐ。 不溶性結晶を濾過により集め、５００ｍｌの水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥する と、５３.９ｇの目的生成物が得られる。 参考例５６ ６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル、ｏ−トリフレート ５０ｍｌのメチレンクロリドに８.０ｇのピリジンおよび５.０ｇの６−ヒドロ キシニコチン酸メチルエステルを溶かした撹拌溶液を、窒素下０℃に冷却し、２ ２.０ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加える。反応混合物を１６時 間還流し、減圧濃縮して得られた残留物を、２００ｍｌの氷水と撹拌し、固体を 集める。固体を３０℃での真空オーブンで乾燥すると、７.０ｇの目的生成物が 得られる。 参考例５７ ２−（トリブチルスタンニル）チオフェン ２００ｍｌのエーテルに８.４ｇのチオフェンを溶かした溶液を撹拌し、窒素 下０℃に冷却し、注射器により４８.０ｇのブチルリチウムを滴下する。１時間 撹拌後、反応混合物を−７８℃に冷却し、３５.０ｍｌの塩化トリブチル錫を注 射器により滴下する。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を６０ｍｌの水により クェンチングし、砕氷に注ぎ、エーテルで抽出する（３×２００ｍｌ）。有機層 を乾燥し、真空濃縮すると、残留物として４６.２ｇの目的生成物が得られる。 参考例５８ ６−（２−チエニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル ５０ｍｌの乾燥トルエンに２.０ｇの６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン 酸メチル、ｏ−トリフレートおよび５.２３ｇの２−（トリブチルスタンニル） チオフェンを溶かした溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（Ｏ）の存在下１６時間還流温度で窒素下撹拌する。反応混合物を５０ｍｌの クロロホルムで希釈し、珪藻土のパッドにより濾過する。濾液を減圧濃縮して得 られた残留物を、１：１エーテル：石油エーテルにより抽出し、傾斜する（２× １００ｍｌ）。抽出物を合わせて減圧濃縮すると、残留物として１.６ｇの目的 生成物が得られる。 参考例５９ ６−（２−チエニル）ピリジン−３−カルボン酸 １００ｍｌのメチルアルコールおよび５０ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウムに２. ０ｇの６−（２−チエニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルを溶かした溶液を 、窒素下室温で１６時間撹拌する。反応混合物を約４分の１容量に減圧濃縮し、 次いで１５０ｍｌの冷水で希釈する。ｐＨを酢酸により４に調節し、目的白色生 成物を集め、中性になるまで４００ｍｌの冷水で洗浄する。固体を５０ｍｌの石 油エーテルで洗浄し、４０℃まで減圧乾燥すると、目的生成物が得られる。 参考例６０ ６−（２−チエニル）ピリジン−３−カルボニルクロリド ５０ｍｌの塩化チオニルおよび１.８ｇの６−（２−チエニル）ピリジン−３ −カルボン酸から成る混合物を、１時間乾燥条件下で還流する。反応混合物を濃 縮乾固し、５０ｍｌの四塩化炭素から再濃縮して残留物を得る。残留物を６０ｍ ｌのメチレンクロリドに溶かし、さらに別の反応で使用する。 実施例１ １０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（２−チエニル）ベンゾイル］−５Ｈ− ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン １.６４ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−（４−ヨードベンゾイル）−５Ｈ− ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン、１.９ｇの２−トリ−ｎ−ブ チルスタンニルチオフェン、２００ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（Ｏ）および２００ｍｌのトルエンから成る混合物を、１６時間窒 素下で還流する。反応混合物を減圧濃縮して得られた残留物を、５：１ヘキサン ：酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す ると、固体として１.２ｇの目的生成物が得られる。マススペクトル：Ｍ＋Ｈ： ３７１。 実施例２ １０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（２−ニトロフェニル）ベンゾイル］− ５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン ２００ｍｌのトルエン中３.０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（トリ ブチルスタンニル）ベンゾイル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾ ジアゼピン、２００ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ Ｏ）および２.０ｇの１−ブロモ−２−ニトロベンゼンから成る混合物を、１６ 時間還流する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物を、３ ０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー により精製すると、固体として１.２ｇの目的生成物が得られる。 マススペクトル：Ｍ＋Ｈ：４１０。 実施例３ １０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（３,５−ジフルオロフェニル）ベンゾイ ル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン ２００ｍｌのトルエン中１.５ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（トリ ブチルスタンニル）ベンゾイル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾ ジアゼピン、１ｍｌの３,５−ジフルオロ−１−ブロモベンゼンおよび２００ｍ ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）から成る混合物を 、１６時間還流する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物 を、 ３０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーにより精製すると、固体として７００ｍｇの目的生成物が得られる。マススペ クトル：Ｍ＋Ｈ：４０１。 実施例４ １０,１１−ジヒドロ−１０−[４−（フェニルエチニル）−５Ｈ−ピロロ[２, １−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン ２.０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−ヨードベンゾイル）−５Ｈ−ピ ロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン、１.０ｇのフェニルアセチレン および２００ｍｇの塩化パラジウム（II）から成る混合物を、４時間２５０ｍｌ のアセトニトリル中で還流する。反応混合物を室温に冷却し、生成した黄色結晶 性固体を集め、乾燥し、メチルアルコールから結晶化すると、１.２ｇの目的生 成物が得られる。マススペクトル：Ｍ＋Ｈ：３８９。 実施例５ １０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］− ５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン ２.０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−（４−ヨードベンゾイル）−５Ｈ−ピ ロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン、３.０ｇの２−（トリブチルス タンニル）トルエン、２００ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（Ｏ）および２００ｍｌのトルエンから成る混合物を、１６時間還流する 。反応混合物を減圧濃縮して得られた残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを 溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体とし て１.０ｇの目的生成物が得られる。マススペクトル：Ｍ＋Ｈ：３７９。 実施例６ １０,１１−ジヒドロ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−［４−（ ２−チエニル）ベンゾイル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジア ゼピン ５０ｍｌの１：１テトラヒドロフラン：メチルアルコール中４００ｍｇの１０ ,１１−ジヒドロ−１０−[４−（２−チエニル）ベンゾイル]−５Ｈ−ピロロ[２ , １−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン、１０ｍｌの４０％ホルマリンおよび１０ｍｌ の４０％Ｎ,Ｎ−ジメチルアミンから成る混合物を、３時間還流する。反応混合 物を減圧濃縮して得られた残留物を、クロロホルムで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物を、３０％酢酸エ チル−ヘキサンを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 すると、固体として３００ｍｇの目的生成物が得られる。マススペクトル：Ｍ＋ Ｈ：４２８。 実施例７ ５−（［１,１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５,１０−ジヒドロ −４Ｈ−ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン ２.０ｍｌのトリエチルアミンを含む５０ｍｌの塩化メチレンに１８５ｍｇの ５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン を溶かした撹拌溶液に、室温で１０ｍｌの塩化メチレンに３００ｍｇの４−ビフ ェニルカルボニルクロリドを溶かした溶液をゆっくりと加える。反応混合物を室 温で１６時間撹拌し、減圧濃縮すると、残留物が得られる。残留物をクロロホル ムで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると 、残留物が得られ、これを、３０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤とするシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体として２５０ｍｇの目的 生成物が得られる。マススペクトル：Ｍ＋Ｈ：３６６。 実施例８ １０,１１−ジヒドロ−１０−［２’−（トリフルオロメチル）［１,１’−ビ フェニル］−４−イル］カルボニル−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベン ゾジアゼピン 窒素下１００ｍｌのトルエンおよび３０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド に２.０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−（４−ヨードベンゾイル）−５Ｈ−ピ ロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンおよび４.２ｇのｍ−トリフルオ ロメチルトリブチル錫を溶かした溶液に、０.５ｇのテトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウムを加え、混合物を１２時間１２０℃に加熱する。トルエ ンを減圧濃縮し、油状残留物を５０ｍｌのクロロホルムで希釈し、珪藻土により 濾過する。濾液を水で洗浄し（３×５０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧濃 縮して得られた残留物を、７：１〜１：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として シリカゲルカラムにかけると、固体として１.７５ｇの目的生成物が得られる、 ｍｐ１３８−１４１℃、Ｍ＋Ｈ＝４３３.４、Ｍ＋Ｎａ＝４５５.４。 実施例９ １０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（２−ピリジニル）ベンゾイル］−５Ｈ −ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン 窒素下３０ｍｌのトルエンに２.０ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−（４−ヨ ードベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンおよ び４.３９ｇの２−［（トリ−ｎ−ブチル）スタンニル］ピリジンを溶かした溶 液に、０.２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、混 合物を１６時間１２０℃に加熱する。トルエンを減圧濃縮し、油状残留物を５０ ｍｌのクロロホルムで希釈し、水で洗浄し（３×５０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、珪藻土により濾過し、減圧濃縮して得られた残留物を、７：１〜１：１ 酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤としてシリカゲルカラムにかけると、固体として １.４４ｇの目的生成物が得られる、ｍｐ１７０−１７２℃、Ｍ＋Ｈ＝３６６.１ 、Ｍ＋Ｎａ＝３８８.１。 実施例１０ １０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（２−チアゾリル）ベンゾイル］−５Ｈ −ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン 窒素下５０ｍｌのトルエンに１.１ｇの１０,１１−ジヒドロ−１０−（４−ヨ ードベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンおよ び１.４９ｇの２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（参考例４８）を溶か した溶液に、０.２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加 え、混合物を１６時間１２０℃に加熱する。トルエンを減圧濃縮して得られた残 留物を、７：１〜１：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤としてシリカゲルカラム にかけると、無定形固体として０.６２ｇの目的生成物が得られる、 Ｍ＋Ｈ＝３７２.３、Ｍ＋Ｎａ＝３９５.３。 実施例１１ １０,１１−ジヒドロ−１０−［４−［（４−メチルフェニル）チオ］ベンゾ イル−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン 窒素下０℃に冷却して、５０ｍｌの乾燥塩化メチレンに１.０ｇの１０,１１− ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンを溶かした溶 液に、３０ｍｌの塩化メチレンに２.５０ｇの４−［（４−メチルフェニル）チ オ］ベンゾイルクロリドを溶かした溶液を滴下する。５.０ｍｌ分量のトリエチ ルアミンを加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌する。反応混合物を５０ｍｌ のクロロホルムで希釈し、各々５０ｍｌの水、２Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣ Ｏ₃および水で洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、７：１〜３：１酢酸 エチル：ヘキサンを溶離剤としてシリカゲルカラムにかけると、固体として１. ９６ｇの目的生成物が得られる、Ｍ＋Ｈ＝４１１.２、Ｍ＋Ｎａ＝４３３.２。 実施例１２ １０,１１−ジヒドロ−１０−［４−フェニルスルホニル］ベンゾイル−５Ｈ −ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン 窒素下０℃に冷却して、３０ｍｌの乾燥塩化メチレンに１.０ｇの１０,１１− ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンを溶かした溶 液に、３０ｍｌの塩化メチレンに１.８２ｇの４−（フェニルスルホニル）ベン ゾイルクロリドを溶かした溶液を滴下する。７.０ｍｌ分量のトリエチルアミン を加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌する。反応混合物を５０ｍｌのクロロ ホルムで希釈し、各々５０ｍｌの水、２Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃および 水で洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、７：１〜３：１酢酸エチル：ヘ キサンを溶離剤としてシリカゲルカラムにかけると、固体として２.２ｇの目的 生成物が得られる、Ｍ＋Ｈ＝４２９.２、Ｍ＋Ｎａ＝４５１.２。 実施例１３ １０,１１−ジヒドロ−１０−［４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ ベンゾイル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン ７ｍｌのトリエチルアミンを含む３０ｍｌの塩化メチレン中２.１３ｇの４− ［（４−メチルフェニル）スルホニル］ベンゾイルクロリド（参考例４２）およ び１.０ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾ ジアゼピンから成る混合物を、窒素雰囲気下で１６時間撹拌する。反応混合物を ？ｍｌのクロロホルムで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃および水で 洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、７：１〜３：１酢酸エチル：ヘキサ ンを溶離剤としてシリカゲルカラムにかけると、固体として１.３ｇの目的生成 物が得られる、Ｍ＋Ｈ＝４４３.２、Ｍ＋Ｎａ＝４６５.２。 実施例１４ １０,１１−ジヒドロ−１０−［［４’−（２−プロペニルオキシ）［１,１’ −ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４ ］ベンゾジアゼピン 窒素下０℃に冷却して、６０ｍｌの乾燥塩化メチレンに３.３ｇの１０,１１− ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンを溶かした溶 液に、２２.０ｍｌのトリエチルアミン、次いで２０ｍｌの塩化メチレンに１.２ 当量の４’−（２−プロペニルオキシ）−［１,１’−ビフェニル］−４−カル ボニルクロリドを溶かした溶液を加える。反応混合物を１６時間室温で撹拌する 。反応混合物を５０ｍｌのクロロホルムで希釈し、各々５０ｍｌの水、２Ｎ Ｈ Ｃｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、７：１〜３：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤としてシリカゲルカラムにか けると、固体として４.８ｇの目的生成物が得られる、Ｍ＋Ｈ＝４２１.２、Ｍ＋ Ｎａ＝４４３.２。 実施例１５ １０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（フェニルチオ）ベンゾイル］−５Ｈ− ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン 窒素下０℃に冷却して、５０ｍｌの乾燥塩化メチレンに１.０ｇの１０,１１− ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンを溶かした溶 液に、５.０ｍｌのトリエチルアミン、次いで３０ｍｌの塩化メチレンに２.１６ ｇの４−（フェニルチオ）ベンゾイルクロリド（参考例３４）を溶かした溶液を 加える。反応混合物を１６時間室温で撹拌する。反応混合物を５０ｍｌのクロロ ホルムで希釈し、各々５０ｍｌの水、２Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃および 水で洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、７：１〜３：１酢酸エチル：ヘ キサンを溶離剤としてシリカゲルカラムにかけると、固体として１.９２ｇの目 的生成物が得られる、Ｍ＋Ｈ＝３９７.１、Ｍ＋Ｎａ＝４１９.１。 実施例１６ １０−（４−ベンゾイルベンゾイル）−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン ７ｍｌのトリエチルアミンを含む３０ｍｌの塩化メチレン中２.１６ｇの４− （ベンゾイル）ベンゾイルクロリド（参考例３６）および１.０ｇの１０,１１− ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンから成る混合 物を、窒素雰囲気下で１６時間撹拌する。反応混合物を５０ｍｌのクロロホルム で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄する。有機層を乾 燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、７：１〜３：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤としてシリ カゲルカラムにかけると、固体として１.８ｇの目的生成物が得られる、Ｍ＋Ｈ ３９３.２、Ｍ＋Ｎａ ４１５.２。 実施例１７ ５−（［１,１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−４,５−ジヒドロ− ピロロ［１,２−ａ］キノキサリン アルゴン下５０ｍｌの塩化メチレンに０.５ｇの４,５−ジヒドロピロロ［１, ２−ａ］キノキサリンおよび０.９６ｇの４−ビフェニルカルボニルクロリドか ら成る混合物に、７.０ｍｌのトリエチルアミンを加え、次いで室温で１６時間 撹拌する。反応混合物を５０ｍｌのクロロホルムで希釈し、水、２Ｎ ＨＣｌ、 飽和ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、７：１ 〜１：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤としてシリカゲルカラムにかけると、固 体として０.８７ｇの目的生成物が得られる、Ｍ＋Ｈ ３５１.２、Ｍ＋Ｎａ ３ ７３.２。 実施例１８ １０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（４−メチルフェノキシ）ベンゾイル］ −５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン 窒素下、０℃に冷却しながら、３０ｍｌの塩化メチレンに１.０ｇの１０,１１ −ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンを溶かし た撹拌溶液に、３０ｍｌのトリエチルアミン、次いで参考例５２および塩化チオ ニルから製造された１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に１.２当量の４−（４−メチルフェ ノキシ）ベンゾイルクロリドを溶かした溶液（参考例５３）を滴下する。反応物 を１６時間室温で撹拌し、減圧濃縮すると、残留物が得られる。残留物を塩化メ チレンに溶かし、水、２Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃、水で洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、減圧濃縮すると、２.２ｇの目的生成物が得られる。ＭＳ（Ｍ＋ Ｈ＝３９５.１）。 実施例１９ １０−（［１,１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−１０,１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン ３０ｍｌの塩化メチレンに０．９ｇの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンを溶かした溶液を０℃に冷却し、１. ６ｍｌのトリエチルアミンを加える。１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に１.２当量の４− ビフェニル−カルボニルクロリドを溶かした溶液を加え、反応混合物を室温で１ ６時間撹拌する。反応混合物を５０ｍｌのクロロホルムで希釈し、各々２０ｍｌ の水、２Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および水で洗浄する。有機層を 乾燥し、減圧濃縮すると、残留物が得られる。この残留物を、３：１ ヘキサン ：酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す ると、１.５ｇの目的生成物が得られる。 実施例２０ １０−（［１,１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−１０,１１−ジヒ ドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピ ン−３−メタンアミン ５０ｍｌの１：１メチルアルコール：テトラヒドロフランに０.６ｇの１０− （［１,１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−１０,１１−ジヒドロ−５ Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンを溶かした溶液を窒素下で 撹拌しながら、ホルムアルデヒドの３０％溶液１０ｍｌ、ジメチルアミンの４０ ％溶液１０ｍｌおよび２滴の酢酸を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌し 、次いでクロロホルム（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する と、０.６８ｇの残留物が得られ、これを石油エーテルと撹拌すると、結晶性固 体として０.６２ｇの目的生成物が得られる、ｍｐ８５−８７℃。 実施例２１ １０,１１−ジヒドロ−１０−［（４’−プロピル［１,１’−ビフェニル］− ４−イル）カルボニル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピ ン 窒素下、０℃に冷却しながら、３０ｍｌの塩化メチレンに２.０ｇの１０,１１ −ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンを溶かした 撹拌溶液に、３０ｍｌのトリエチルアミン、次いで１０ｍｌの塩化メチレンに４ ’−（プロピル）［１,１’−ビフェニル］−４−カルボニルクロリドを溶かし た溶液を滴下する。反応物を１６時間室温で撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ 、塩化メチレンで抽出する（３×５０ｍｌ）。有機層を、水、２Ｎクエン酸、飽 和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧濃縮すると、残 留物が得られ、これを酢酸エチル−ヘキサンによるシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーにより精製すると、結晶性固体として１.４ｇの目的生成物が得られる 、ｍｐ１１８−１２０℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４０７.３、Ｍ＋Ｎａ＝４２９.３）。 実施例２２ １０,１１−ジヒドロ−１０−［２−（２−チエニル）ピリジン−５−イル） カルボニル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピン ３０ｍｌの塩化メチレンに５ミリモルの１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾ ロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンを溶かした溶液を０℃に冷却し、１ ０.０ｍｌのトリエチルアミンを加える。参考例６０の６ミリモル溶液を加え、 反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を６０ｍｌのクロロホルムで 希釈し、各々４０ｍｌの水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および水で洗浄する。有機 層を乾燥し、減圧濃縮すると、残留物が得られる。この残留物を、３：１ヘキサ ン：酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 すると、目的生成物が得られる。 有用性試験 ラット肝臓Ｖ₁レセプターへの結合性検定 バソプレシンＶ₁レセプターのサブタイプを発現するラット肝臓原形質膜を、 レスコ等（１９７３）により報告された方法に従い、ショ糖密度勾配により分離 する。これらの膜を、迅速に０.２％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および０.１ミ リモルのフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）を含む５０.０ミリ モルのトリス・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁し、後続の結合性検定で使用 するまで−７０℃で冷凍保存する。結合性実験を行うため、９６ウェルフォーマ ットマイクロタイタープレートのウェルに、次の成分：１０.０ミリモルのＭｇ Ｃｌ₂、０.２％の加熱不活化ＢＳＡおよびプロテアーゼインヒビター、すなわち ロイペプチン、１.０ｍｇ％、アプロチニン、１.０ｍｇ％、１,１０−フェナン トロリン、２.０ｍｇ％、トリプシンインヒビター、１０.０ｍｇ％および０.１ ミリモルＰＭＳＦから成る混合物を含む１００.０ミリモルのトリス・ＨＣｌ緩 衝液１００μｌ、２０.０μｌの［フェニルアラニル−３,４,５−³Ｈ］、０.８ ナノモルでのバソプレシン（比活性４５.１Ｃｉ／ミリモル）を加え、２０μｇ の組織タンパク質を含む組織膜８０μｌを加えることにより反応を開始させる。 プレートを室温で１２０分間台上に静置し、平衡に到達させる。２０.０μｌ容 量で加えられた、非標識アンタゴニストのフェニルアラニルバソプレシン０.１ マイクロモルの存在下で非特異的試料を検定する。 試験化合物については、これらを５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に 可溶化し、２０.０μｌ容量で加え、２００μｌの最終インキュベーション容量 にする。結合完了時、ブランデル（商標）細胞採取装置（ガイザーズバーグ、メ リーランド）を用いて、各ウェルの内容物を濾過する。リガンド−レセプター複 合体によりフィルターディスクにトラップされた放射能を、トリチウムについて は効率６５％である、パッカードＬＳカウンターにおける液体シンチレーション 計数法により評価する。ルンドン−２競争用プログラム（ルンドン・ソフトウェ ア、オハイオ）によりＩＣ₅₀値についてデータを分析する。 ラット腎臓髄質Ｖ₂レセプターへの結合性検定 ラット腎臓からの髄質組織を切開し、小片に切断し、１.０ミリモルのＥＤＴ Ａを含む０.１５４ミリモルの塩化ナトリウム溶液に浸し、溶液から血液がなく なるまで液相を何回も変える。テフロン製乳棒のついたポッター−エルフェージ ェムホモジナイザーを用いて１.０ミリモルのＥＤＴＡおよび０.１ミリモルのＰ ＭＳＦを含む０.２５モルのショ糖溶液中で、組織をホモジネートする。ホモジ ネートを数層（４層）のチーズクロスにより濾過する。ぴったりと合う乳棒のつ いたダウンスホモジナイザーを用いて、濾液を再ホモジネートする。最終ホモジ ネートを１５００×ｇで１５分間遠心分離にかける。核沈澱物を廃棄し、上清液 を４００００×ｇで３０分間再遠心分離にかける。形成された沈澱物は、薄黒い 内側部分を含み、外部は僅かにピンク色をしている。ピンク色の外側部分を少量 の５０.０ミリモルのトリス・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁する。ロウリー 法（ロウリー等、「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９ ５３）によりタンパク質含有量を測定する。膜懸濁液を、後続の結合性実験で使 用されるまで、懸濁液１ｍｌ当たり１０.０ｍｇタンパク質を含む１.０ｍｌアリ コート中０.２％不活化ＢＳＡおよび０.１ミリモルのＰＭＳＦを含む５０.０ミ リモルのトリス・ＨＣｌ中、−７０℃で貯蔵する。 結合性実験については、マイクロタイタープレートの９６ウェルフォーマット のウェルに、μｌ容量にして次の成分：０.２％の加熱不活化ＢＳＡ、１０.０ミ リモルのＭｇＣｌ₂およびプロテアーゼインヒビター、すなわちロイペプチン、 １.０ｍｇ％、アプロチニン、１.０ｍｇ％、１,１０−フェナントロリン、２.０ ｍｇ％、トリプシンインヒビター、１０.０ｍｇ％および０.１ミリモルＰＭＳＦ から成る混合物を含む１００.０ミリモルのトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μｌ、 ２０.０μｌの［³Ｈ］アルギニン⁸、０.８ナノモルでのバソプレシン（比活性７ ５.０Ｃｉ／ミリモル）を加え、８０.０μｌの組織膜（２００.０μｇ組織タン パク質）を加えることにより反応を開始させる。プレートを１２０分間台上に静 置し、平衡に到達させる。２０μｌ容量で加えられた、１.０マイクロモルの非 標識リガンドの存在下で非特異的結合を評価する。試験化合物については、これ らを５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化し、２０.０μｌ容量で 加え、２００μｌの最終インキュベーション容量にする。結合完了時、ブランデ ルの細胞採取装置（ガイザーズバーグ、メリーランド）を用いて、各ウェルの内 容物を濾過する。リガンド−レセプター複合体によりフィルターディスクにトラ ップされた放射能を、トリチウムについては効率６５％である、パッカードＬＳ カウンターにおける液体シンチレーション計数法により評価する。ルンドン−２ 競争用プログラム（ルンドン・ソフトウェア、オハイオ）によりＩＣ₅₀値につい てデータを分析する。この発明の代表的化合物に関するこの試験結果は、表Ｉに 示されている。 ヒト血小板膜による放射性リガンド結合性実験 （ａ）血小板膜調製 凍結血小板濃厚血漿（ＰＲＰ）（血小板供給源：ハドソン・バレー・ブラッド ・サービシーズ、ウエストチェスター・メディカル・センター、ニューヨーク） を室温に解凍する。ＰＲＰを含む管を、１６０００×ｇで１０分間４℃で遠心分 離にかけ、上清液を廃棄する。１２０ミリモルのＮａＣｌおよび２０.０ミリモ ルのＥＤＴＡを含む均等容量の５０.０ミリモルのトリス・ＨＣｌ（ｐＨ７.５） に、血小板を再懸濁する。懸濁液を１６０００×ｇで１０分間再遠心分離にかけ る。この洗浄段階を複数回反復する。洗浄液を廃棄し、溶解した沈澱物を、５. ０ミリモルのＥＤＴＡを含むトリス・ＨＣｌ、５.０ミリモル、ｐＨ７.５の低イ オン強度緩衝液中でホモジネートする。このホモジネートを３９０００×ｇで１ ０分間遠心分離にかける。生成した沈澱物を、トリス・ＨＣｌ緩衝液、７０.０ ミリモル、ｐＨ７.５に再懸濁し、３９０００×ｇで１０分間再遠心分離する。 最終沈澱物を、１２０ミリモルのＮａＣｌおよび５.０ミリモルのＫＣｌを含む ５０. ０ミリモルのトリス・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）に再懸濁すると、懸濁液１ｍ ｌ当たり１.０−２.０ｍｇのタンパク質が得られる。 （ｂ）ヒト血小板膜におけるバソプレシンＶ１レセプターサブタイプへの結合 ９６ウェルフォーマットマイクロタイタープレートのウェルに、０.２％ＢＳ Ａおよびプロテアーゼインヒビター（アプロチニン、ロイペプチンなど）の混合 物を含む５０.０ミリモルのトリス緩衝液１００μｌを加える。次いで、２０μ ｌの［³Ｈ］リガンド（マンニングまたはＡｒｇ⁸バソプレシン）を加えると、０ .０１〜１０.０ナノモルの範囲の最終濃度が得られる。８０.０μｌの血小板懸 濁液（約１００μｇタンパク質）を加えることにより、結合を開始させる。上下 に数回混合物をピペットで移すことにより全試薬を混合する。１.０１モルの非 標識リガンド（マンニングまたはＡｒｇ⁸バソプレシン）の存在下で非特異的結 合を測定する。混合物を室温で９０分間静置する。この時点で、ブランデル採取 装置を用いて、ＧＦ／Ｂフィルターにより真空吸引下インキュベートを迅速に濾 過する。液体シンチレーション剤を加え、液体シンチレーターで計数することに より、フィルターディスクに捕らえられた放射能を測定する。 ヒトＶ２バソプレシンレセプターを発現するｃＤＮＡによりトランスフェクシ ョンされたマウス線維芽細胞セルライン（ＬＶ−２）膜への結合 （ａ）膜調製 密集生長した付着細胞を含む、容量１７５ｍｌのフラスコから、吸引により培 養培地を一掃する。付着細胞を含むフラスコを、２×５ｍｌの燐酸緩衝食塩水（ ＰＢＳ）ですすぎ、毎回液体を吸引する。最後に、５ｍｌの酵素不含有解離ハン クベース溶液（スペシャルティ・メディア、インコーポレイテッド、ラファイエ ット、ニュージャージー）を加え、フラスコを２分間静置する。全フラスコの内 容物を、遠心分離管に注ぎ入れ、細胞を３００×ｇで１５分間沈澱させる。ハン クベース溶液を吸引し、０.２５モルのショ糖および１.０ミリモルのＥＤＴＡを 含む１０.０ミリモルのトリス・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）中１０秒間＃６にセ ットしたポリトロンにより、細胞をホモジネートする。ホモジネートを１５００ ×ｇで１０分間遠心分離することにより、ゴースト膜を除去する。上清液を１０ ０ ０００×ｇで６０分間遠心分離すると、レセプタータンパク質が沈澱する。完了 時、沈澱物を少量の５０.０ミリモルのトリス・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）に再 懸濁する。ロウリー法によりタンパク質含有量を測定し、０.１ミリモルのフェ ニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および０.２％牛血清アルブミン （ＢＳＡ）を含む５０.０ミリモルのトリス・ＨＣｌ緩衝液に、レセプター膜を 懸濁すると、懸濁液１ｍｌ当たり２.５ｍｇのレセプタータンパク質が得られる 。 （ｂ）レセプター結合性 結合実験をするため、マイクロタイタープレートの９６ウェルフォーマットの ウェルに、μｌ容量にして次の成分：０.２％の加熱不活化ＢＳＡ、１０.０ミリ モルのＭｇＣｌ₂およびプロテアーゼインヒビター、すなわちロイペプチン、１. ０ｍｇ％、アプロチニン、１.０ｍｇ％、１,１０−フェナントロリン、２.０ｍ ｇ％、トリプシンインヒビター、１０.０ｍｇ％および０.１ミリモルＰＭＳＦか ら成る混合物を含む１００.０ミリモルのトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μｌ、２ ０.０μｌの［³Ｈ］アルギニン⁸、０.８ナノモルでのバソプレシン（比活性７５ .０Ｃｉ／ミリモル）を加え、８０.０μｌの組織膜（２００.０μｇ組織タンパ ク質）を加えることにより反応を開始させる。プレートを１２０分間台上に静置 し、平衡に到達させる。２０μｌ容量で加えられた、１.０マイクロモルの非標 識リガンドの存在下で非特異的結合を評価する。試験化合物については、これら を５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化し、２０.０μｌ容量で加 え、２００μｌの最終インキュベーション容量にする。結合完了時、ブランデル の細胞採取装置（ガイザーズバーグ、メリーランド）を用いて、各ウェルの内容 物を濾過する。リガンド−レセプター複合体によりフィルターディスクにトラッ プされた放射能を、トリチウムについては効率６５％である、パッカードＬＳカ ウンターにおける液体シンチレーション計数法により評価する。ルンドン−２競 争用プログラム（ルンドン・ソフトウェア、オハイオ）によりＩＣ₅₀値について データを分析する。 意識のある水和ラットにおけるバソプレシンＶ₂アンタゴニスト活性 意識のある水分過剰ラットを、試験下化合物０.１〜１００ｍｇ／ｋｇで経口 的または賦形剤により処理する。２〜４匹のラットを各化合物に使用する。１時 間後、落花生油に溶かしたアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ、抗利尿性ホルモン 、ＡＤＨ）を、０.４μｇ／ｋｇで腹腔内投与する。各試験で２匹のラットには アルギニンバソプレシンを投与せず、賦形剤（落花生油）のみを与え、水負荷対 照として用いる。２０分後、各ラットに３０ｍＬ／ｋｇの脱イオン水を胃管栄養 法により経口投与し、漏斗および目盛り付きのガラスシリンダーを備えた代謝ケ ージに個々に入れ、４時間尿を集める。尿容量を測定し、フィスケ１−１０浸透 圧計（フィスケ・アソシエーション、ノアウッド、マサチューセッツ、アメリカ 合衆国）の使用により、浸透圧分析する。ベックマンＥ３（電解質３）アナライ ザーにおけるイオン特異的電極の使用により、尿中のナトリウム、カリウムおよ び塩化物を分析する。 下記結果において、ＡＶＰ−対照に対して尿容量が減少し、浸透圧が減少して いることが活性を示す。この発明の代表的化合物に関するこの試験結果は、表II に示されている。 意識のあるラットにおけるバソプレシンＶ₁アンタゴニスト活性 意識のあるラットを、弾性テープで仰向け姿勢にして抑制する。尾の基部領域 に、２％プロカイン（０.２ｍｌ）での皮下浸潤により局所麻酔する。無菌技術 を用いて、腹部尾側尾部動脈を摘出し、ＰＥ１０および２０（熱融合）管材料か ら成るカニューレを、下腹部大動脈中に通す。カニューレを確保し、ヘパリン（ １０００国際単位／ｃｃ）で凝血処理し、密閉し、傷口をデクソン４−０の１ま たは２ステッチで閉じる。静脈内薬剤投与の場合と同様にして尾部静脈にもカニ ューレを挿入する。手術にかかる時間は約５分である。必要に応じてさらに局所 麻酔（２％プロカインまたはリドカイン）をかける。 動物を、直立させたプラスチック製抑制用ケージに入れる。カニューレをスタ ザムＰ２３Ｄｂ圧力変換器に結合し、脈動血圧を記録する。薬剤（化合物）投与 前にアルギニンバソプレシン０.０１および０.２国際単位（Ｉ.Ｕ.）（３５０Ｉ .Ｕ.＝１ｍｇ）注射に対する収縮期圧応答の増加を記録した後、各ラットに試験 化合物０.１−１００ｍｇ／ｋｇ（１０ｃｃ／ｋｇ）を経口投与または０.１−３ ０ｍｇ／ｋｇ（Ｉｃｃ／ｋｇ）を静脈内投与する。バソプレシン注射を、３０、 ６０、９０、１２０、１８０、２４０および３００分後に反復する。化合物によ る拮抗作用のパーセンテージを、１００％として薬剤前バソプレシン血圧上昇応 答を用いて計算する。 この発明の代表的化合物に関するこの試験結果は、用量、最大阻害％および時 間（分）として表IIIに示されている。 オキシトシンレセプター結合性 （ａ）膜調製 体重約２００−２５０ｇの雌のスプラーグ−ドーリーラットに、０.３ｍｇ／ ｋｇ（体重）のジエチルスティルベストロール（ＤＥＳ）を筋肉内（ｉ.ｍ.）注 射する。ラットを１８時間後にペントバルビタール麻酔下で殺す。子宮を切開し 、脂肪および結合組織を取り除き、５０ｍｌの規定食塩水ですすぐ。６ラットか らプールした組織を、各１０秒の３回通過で６にセットしたポリトロンを用いて 、ｐＨ７.４に調整された、０.５ミリモルのジチオトレイトールおよび１.０ミ リモルのＥＤＴＡを含む０.０１ミリモルのトリス・ＨＣｌ ５０ｍｌ中でホモ ジネートする。ホモジネートを２層のチーズクロスに通し、濾液を１０００×ｇ で１０分間遠心分離する。澄明な上清を除去し、１６５０００×ｇで３０分間再 遠心分離する。形成されたオキシトシンレセプター含有沈澱物を、５.０ミリモ ルＭｇＣｌ₂を含む５０.０ミリモルのトリス・ＨＣｌ（ｐＨ７.４）に再懸濁す ると、組織懸濁液１ｍｌ当たり２.５ｍｇのタンパク質濃度が得られる。この調 製物は、後続の［³Ｈ］オキシトシンによる結合性検定で使用される。 （ｂ）放射性リガンド結合性 ３,５−［³Ｈ］オキシトシン（［³Ｈ］ＯＴ）のレセプターへの結合は、マイ クロタイタープレートにおいて、５.０ミリモルのＭｇＣｌ₂およびプロテアーゼ インヒビター：ＢＳＡ、０.１ｍｇ（緩衝液１００ｍｌ当たり、以下同様）、ア プロチニン、１.０ｍｇ、１,１０−フェナントロリン、２.０ｍｇ、トリプシン 、１０.０ｍｇおよびＰＭＳＦ、０.３ｍｇの混合物を含む、５０.０ミリモルの トリス・ＨＣｌ（ｐＨ７.４）の検定緩衝液中、様々な濃度での［³Ｈ］ＯＴを用 いて行われる。非特異結合は、１.０マイクロモルの非標識ＯＴの存在下で測定 される。ブランデル、細胞採取装置（バイオメディカル・リサーチ・アンド・デ ベロップメント・ラボラトリーズ、インコーポレイテッド、ガイザーズバーグ、 メリーランド）を用いてガラス繊維フィルターで急速濾過することにより、２２ ℃で６０分後に結合反応を終結させる。競争実験は、１.０ナノモル［³Ｈ］ＯＴ を用い、置換剤の濃度を変えながら平衡状態で行われる。その部位での［³Ｈ］ Ｏ Ｔの５０％を置換する薬剤濃度（ＩＣ₅₀）を、コンピューターアシストのルンド ン−２プログラム（ルンドン・ソフトウェア・インコーポレイテッド、オハイオ 、アメリカ合衆国）により計算する。 代表的実施例に関するこの検定結果は表IVに示されている。 この発明の化合物は、医薬的または生理学的に許容し得る酸または塩基から誘 導された塩形態で使用され得る。これらの塩類には、無機酸、例えば塩酸、硫酸 、硝酸、燐酸並びに場合により有機酸、例えば酢酸、蓚酸、コハク酸およびマレ イン酸との塩類があるが、これらに限定されるわけではない。他の塩類には、ア ルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム またはマグネシウムまたは有機塩基との塩類がある。これらの化合物はまた、エ ス テル、カルバメート形態および他の慣用的「プロドラッグ」形態で使用され得、 上記形態で投与された場合に、インビボ活性部分に変化する。これらの化合物を 上記用途に使用する場合、それらは１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る担 体、例えば、溶媒、希釈剤などと組み合わされ得、例えば錠剤、カプセル、分散 性散剤、顆粒または例えば約０.０５〜５％の割合で懸濁剤を含む懸濁液、例え ば約１０〜５０％の割合で糖質を含むシロップおよび例えば約２０〜５０％の割 合でエタノールを含むエリキシルなどの形態で経口的、または無菌注射可能溶液 または等張媒質中約０.０５〜５％の割合で懸濁剤を含む懸濁液の形態で投与さ れ得る。上記医薬製剤は、担体と組み合わせて例えば約０.０５以下〜約９０重 量％の割合、さらに普通は約５％および６０％間の割合で有効成分を含み得る。 使用される有効成分の有効量は、使用される特定化合物、投与方法および処置 されている病状の重さにより異なり得る。しかしながら、一般に、この発明の化 合物は約０.５〜約５００ｍｇ／ｋｇ（動物体重）の一日用量を、好ましくは一 日２〜４回の分割用量または持効形で投与されると、満足すべき結果が得られる 。ほとんどの大型哺乳類の場合、全一日用量は、約１〜１００ｍｇ、好ましくは 約２〜８０ｍｇである。内用に適した用量形態は、固体または液体の医薬的に許 容し得る担体と緊密混合した状態で約０.５〜５００ｍｇの活性化合物を含む。 この用量管理法は、最適な治療応答が得られるように調節され得る。例えば、幾 つかの分割用量が毎日投与され得るか、または治療状況の緊急性による指示に応 じて比例的に用量は縮小され得る。 これらの活性化合物は、経口的および静脈内、筋肉内または皮下経路により投 与され得る。有効成分の性質および所望の特定投与形態に適切なものとして、固 体担体には、澱粉、乳糖、燐酸二カルシウム、微晶性セルロース、ショ糖および カオリンがあり、液体担体には、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性 界面活性剤および食用油、例えばとうもろこし、落花生およびゴマ油がある。医 薬組成物の製造に常用されるアジュバントとして、有利には例えば芳香剤、着色 剤、保存剤および酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよ びＢＨＡが含まれ得る。 製造および投与の容易さという観点から好ましい医薬組成物は、固体組成物、 特に錠剤および硬化剤充填または液体充填カプセルである。化合物の経口投与が 好ましい。 これらの活性化合物はまた、非経口または腹腔内経路で投与され得る。遊離塩 基または薬理学的に許容し得る塩としてこれらの活性化合物の溶液または懸濁液 は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合される水に おいて製造され得る。分散液はまた、グリセリン、液体ポリエチレングリコール およびそれらの油中混合物において製造され得る。通常の貯蔵および使用条件下 では、これらの製剤は微生物の増殖を阻止するための保存剤を含有する。 注射可能な用途に適した医薬形態には、無菌水溶液または分散液および無菌注 射可能溶液または分散液をその場で製造するための滅菌散剤が含まれる。いずれ の場合でも、医薬形態は、無菌でなくてはならず、注射器操作が容易にできる程 度まで流動性でなくてはならない。それは、製造および貯蔵条件下で安定してい なくてはならず、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用から保護されなくて はならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例、グリセリン、プ ロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合 物および植物油を含む溶媒または分散媒質であり得る。 この発明の新規３環式非ペプチドバソプレシンアンタゴニストは、バソプレシ ンレベルの低下が要望される病状、例えば鬱血性心不全、過剰の腎臓水分再吸収 を伴う疾患および血管抵抗および冠動脈血管収縮が高じた病状を処置するのに有 用である。 特に、この発明のバソプレシンアンタゴニストは、高血圧、心臓機能不全、冠 動脈血管痙攣、心臓虚血、腎臓血管痙攣、肝硬変、鬱血性心不全、腎炎症候群、 脳浮腫、脳虚血、脳出血−卒中、血栓症−出血および異常な水分停滞状態の処置 および／または予防に治療上有用である。 特に、この発明のオキシトシンアンタゴニストは、幼児の健康問題および幼児 死亡の重大な誘因である予定日前分娩および早産の予防に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５３ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グロス，ジョージ・セオドア アメリカ合衆国10965ニューヨーク州 パ ール・リバー、ノース・メイン・ストリー ト87番 アパートメント４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： ［式中、Ｙは、−（ＣＨ₂）ｎ−（式中、ｎは０または１の整数である）から選 ばれる部分であり、Ａ−Ｂは、 （式中、ｍは１〜２の整数である） から選ばれる部分であり、 の部分は、（１）フェニルまたは所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハロゲ ン、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキルアミ ノから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい置換フェ ニル、（２）Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる１個のヘテロ原子を有する５員芳香族 （不飽和）複素環、（３）１個の窒素を有する６員芳香族（不飽和）複素環、（ ４）２個の窒素原子を有する５または６員芳香族（不飽和）複素環、（５）１個 の酸素または１個の硫黄原子と一緒に１個の窒素原子を有する５員芳香族（不飽 和）複素環を表し、ただし、５または６員複素環は所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級 アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシにより置換されていても よく、 の部分は、５員芳香族（不飽和）窒素含有複素環であって、Ｄ、ＥおよびＦは炭 素または窒素から選択され、炭素原子は所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級 アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＣｌ₃、−ＣＯＣＦ₃、 −（ＣＨ₂）_q−Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、 −ＣＨＯ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキ ルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯＮ［低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）］₂から選択される置換基により置換され得、ただし、 ｑは１または２であり、Ｒｂは独立して水素、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅から選択 されるものであり、 Ｒ³は、式 （式中、Ａｒは （式中、Ｒ⁶は、 から選択され、ここでＬは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、 アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）である） であり、Ｗ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＮ−ベン ジルから選択される） で示される部分であり、 Ｒ⁴は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃） から選択され、Ｒ¹およびＲ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃ ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、 Ｒ⁵は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、低級アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃） −Ｏ −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂およびハロゲンから選択され、Ｒ⁷は、水素、低級アルキ ル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選 択され、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｓ−低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｏ ＣＦ₃、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、Ｏ−低級アルキル（ Ｃ₁−Ｃ₃）、ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選択されるもの とする］ で示されるものから選ばれる新規化合物およびその医薬的に許容し得る塩類。 ２．ｎが０または１であり、ｍが１または２である、請求項１記載の化合物。 ３．Ａ−Ｂが である、請求項１記載の化合物。 ４． で示される部分が、フェニルまたは所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハロ ゲン、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキルア ミノから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい置換フ ェニルである、請求項１記載の化合物。 ５． で示される部分が、所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ₁ −Ｃ₃）低級アルコキシから選択される１個または２個の置換基により置換され ていてもよいＯ、ＮまたはＳから選ばれる１個のヘテロ原子を有する５員芳香族 （不飽和）複素環である、請求項１記載の化合物。 ６． で示される部分が、１個の窒素を有する６員芳香族（不飽和）複素環であって、 環が、所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級 アルコキシにより置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。 ７． で示される部分が、２個の窒素原子を有する５または６員芳香族（不飽和）複素 環であって、環が、所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ₁ −Ｃ₃）低級アルコキシにより置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。 ８． で示される部分が、１個の酸素または１個の硫黄原子と一緒に１個の窒素原子を 有する５員芳香族（不飽和）複素環であって、５員複素環が、所望により（Ｃ₁ −Ｃ₃）低級アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシにより置換 されていてもよい、請求項１記載の化合物。 ９． で示される部分が、５員芳香族（不飽和）複素環であり、Ｄ、ＥおよびＦは炭素 であって、炭素原子の一つが、所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル 、ヒドロキシ、−ＣＯＣｌ₃、−ＣＯＣＦ₃、 −（ＣＨ₂）_q−Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、 −ＣＨＯ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキ ルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯＮ［低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）］₂から選択される置換基により置換されていてもよく 、 ｑが１または２であり、Ｒｂが独立して水素、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅から選択 されるものである、請求項１記載の化合物。 １０． で示される部分が、５員芳香族（不飽和）複素環であって、Ｄが窒素であり、Ｅ およびＦが炭素であり、炭素原子の一つが、所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃） 低級アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシから選択される置換基により置 換されていてもよい、請求項１記載の化合物。 １１．Ｙが−（ＣＨ₂）_n−であり、ｎが０または１であり、 で示される部分が、フェニルまたは所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハロ ゲン、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキルア ミノから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい置換フ ェニルであり、 で示される部分が、５員芳香族（不飽和）複素環であり、Ｄ、ＥおよびＦが炭素 であって、炭素原子の一つが、所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル 、ヒドロキシ、−ＣＯＣｌ₃、−ＣＯＣＦ₃、 −（ＣＨ₂）_q−Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、 −ＣＨＯ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキ ルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯＮ［低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）］₂から選択される置換基により置換されていてもよく 、ｑが１または２であり、Ｒｂが独立して水素、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅から選 択されるものである、請求項１記載の化合物。 １２．Ｙが−（ＣＨ₂）_n−であり、ｎが０または１であり、 で示される部分が、フェニルまたは所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハロ ゲン、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキルア ミノから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい置換フ ェニルであり、 で示される部分が、５員芳香族（不飽和）複素環であって、Ｄが窒素であり、Ｅ およびＦが炭素であり、炭素原子の一つが、所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃） 低級アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシから選択される置換基により置 換されていてもよい、請求項１記載の化合物。 １３．Ｙが−（ＣＨ₂）_n−であり、ｎが０または１であり、 で示される部分が、０またはＳから選ばれる１個のヘテロ原子を有する５員芳香 族（不飽和）複素環であって、環が、所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハ ロゲンまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシにより置換されていてもよく、 で示される部分が、５員芳香族（不飽和）複素環であり、Ｄ、ＥおよびＦが炭素 であって、炭素原子の一つが、所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル 、ヒドロキシ、−ＣＯＣｌ₃、−ＣＯＣＦ₃、 −（ＣＨ₂）_q−Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、 −ＣＨＯ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキ ルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯＮ［低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）］₂から選択される置換基により置換されていてもよく 、ｑが１または２であり、Ｒｂが独立して水素、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅から選 択されるものである、請求項１記載の化合物。 １４．Ｙが−（ＣＨ₂）_n−であり、ｎが０または１であり、 で示される部分が、０またはＳから選ばれる１個のヘテロ原子を有する５員芳香 族（不飽和）複素環であって、環が、所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハ ロゲンまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシにより置換されていてもよく、 で示される部分が、５員芳香族（不飽和）複素環であり、Ｄが窒素であり、Ｅお よびＦが炭素であり、炭素原子の一つが、所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル 、ハロゲンまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシから選択される置換基により置換 されていてもよい、請求項１記載の化合物。 １５．一般式Ｉ： ［式中、Ｙは、−（ＣＨ₂）ｎ−（式中、ｎは０または１である）であり、Ａ− Ｂは、 （式中、ｍは１〜２の整数である） から選ばれる部分であり、 の部分は、フェニルまたは所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキルアミノから 選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい置換フェニルで あり、 の部分は、５員芳香族（不飽和）複素環であって、Ｄ、ＥおよびＦは炭素であっ て、炭素原子の一つは、所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ヒド ロキシ、−ＣＯＣｌ₃、−ＣＯＣＦ₃、 −（ＣＨ₂）_q−Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、 −ＣＨＯ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキ ルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯＮ［低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）］₂から選択される置換基により置換されていてもよく 、 ｑは１または２であり、Ｒｂは独立して水素、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅から選択 されるものであり、 Ｒ³は、式 （式中、Ａｒは （式中、Ｒ⁶は、 から選択され、ここでＬは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、 アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）である） であり、Ｗ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＮ−ベン ジルから選択される） で示される部分であり、 Ｒ⁴は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃） から選択され、Ｒ¹およびＲ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃ ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、 Ｒ⁵は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、低級アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃） −Ｏ −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂およびハロゲンから選択され、Ｒ⁷は、水素、低級アルキ ル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選 択され、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｓ−低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｏ ＣＦ₃、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、Ｏ−低級アルキル（ Ｃ₁−Ｃ₃）、ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選択されるもの とする］ で示されるものから選ばれる化合物およびその医薬的に許容し得る塩類。 １６．一般式Ｉ： ［式中、Ｙは、−（ＣＨ₂）ｎ−（式中、ｎは０または１である）であり、Ａ− Ｂは、 （式中、ｍは１または２である） から選ばれる部分であり、 の部分は、フェニルまたは所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキルアミノから 選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい置換フェニルで あり、 の部分は、５員芳香族（不飽和）窒素含有複素環であって、Ｄが窒素であり、Ｅ およびＦが炭素であり、炭素原子が、所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級ア ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシから選択される置換基により置換され得、 Ｒ³は、式 （式中、Ａｒは （式中、Ｒ⁶は、 から選択され、ここでＬは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、 アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）である） であり、Ｗ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＮ−ベン ジルから選択される） で示される部分であり、 Ｒ⁴は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃） から選択され、Ｒ¹およびＲ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃ ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、 Ｒ⁵は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、低級アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃） −Ｏ −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂およびハロゲンから選択され、Ｒ⁷は、水素、低級アルキ ル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選 択され、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｓ−低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｏ ＣＦ₃、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、Ｏ−低級アルキル（ Ｃ₁−Ｃ₃）、ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選択されるもの とする］ で示されるものから選ばれる化合物およびその医薬的に許容し得る塩類。 １７．一般式Ｉ： ［式中、Ｙは、−（ＣＨ₂）ｎ−（式中、ｎは０または１である）であり、Ａ− Ｂは、 （式中、ｍは１または２である） から選ばれる部分であり、 の部分は、０またはＳから選ばれる１個のヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽 和）複素環であって、環は、所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハロゲンま たは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシにより置換されていてもよく、 の部分は、５員芳香族（不飽和）窒素含有複素環であって、Ｄ、ＥおよびＦは炭 素であり、炭素原子は所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ヒドロ キシ、−ＣＯＣｌ₃、−ＣＯＣＦ₃、 −（ＣＨ₂）_q−Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、 −ＣＨＯ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキ ルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯＮ［低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）］₂から選択される置換基により置換され得、ｑは１ま たは２であり、Ｒｂは独立して水素、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅から選択され、Ｒ³ は、式 （式中、Ａｒは （式中、Ｒ⁶は、 から選択され、ここでＬは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、 アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）である） であり、Ｗ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＮ−ベン ジルから選択される） で示される部分であり、 Ｒ⁴は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃ ）から選択され、Ｒ¹およびＲ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、（Ｃ₁− Ｃ₃）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、 Ｒ⁵は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、低級アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）Ｏ− ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂およびハロゲンから選択され、Ｒ⁷は、水素、低級アルキル （Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選択 され、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｓ−低級 アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＯＣ Ｆ₃、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁ −Ｃ₃）、ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選択されるものと する］ で示されるものから選ばれる化合物およびその医薬的に許容し得る塩類。 １８．一般式Ｉ： ［式中、Ｙは、−（ＣＨ₂）ｎ−（式中、ｎは０または１である）であり、Ａ− Ｂは、 （式中、ｍは１または２である） から選ばれる部分であり、 の部分は、ＯまたはＳから選ばれる１個のヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽 和）複素環であり、 の部分は、５員芳香族（不飽和）窒素含有複素環であって、Ｄは窒素およびＥお よびＦは炭素であって、炭素原子は、所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級ア ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシから選択される置換基により置換され得、 Ｒ³は、式 （式中、Ａｒは （式中、Ｒ⁶は、 から選択され、ここでＬは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、 アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）である） であり、Ｗ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＮ−ベン ジルから選択される） で示される部分であり、 Ｒ⁴は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃） から選択され、Ｒ¹およびＲ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃ ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、 Ｒ⁵は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、低級アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃） −Ｏ −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂およびハロゲンから選択され、Ｒ⁷は、水素、低級アルキ ル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選 択され、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｓ−低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｏ ＣＦ₃、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、Ｏ−低級アルキル（ Ｃ₁−Ｃ₃）、ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選択されるもの とする］ で示されるものから選ばれる化合物およびその医薬的に許容し得る塩類。 １９．一般式Ｉ： ［式中、Ｙは、−（ＣＨ₂）ｎ−（式中、ｎは０または１である）であり、Ａ− Ｂは、 （式中、ｍは１または２である） から選ばれる部分であり、 の部分は、１個の窒素を有する６員芳香族（不飽和）複素環であり、 の部分は、５員芳香族（不飽和）窒素含有複素環であって、Ｄ、ＥおよびＦは炭 素であり、炭素原子は、所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ヒド ロキシ、−ＣＯＣｌ₃、−ＣＯＣＦ₃、 −（ＣＨ₂）_q−Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、 −ＣＨＯ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキ ルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯＮ［低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）］₂から選択される置換基により置換され得、ｑは１ま たは２であり、Ｒｂは独立して水素、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅から選択され、Ｒ³ は、式 （式中、Ａｒは （式中、Ｒ⁶は、 から選択され、ここでＬは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、 アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）である） であり、Ｗ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＮ−ベン ジルから選択される） で示される部分であり、 Ｒ⁴は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃） から選択され、Ｒ¹およびＲ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃ ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、 Ｒ⁵は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、低級アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃） −Ｏ −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂およびハロゲンから選択され、Ｒ⁷は、水素、低級アルキ ル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選 択され、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｓ−低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｏ ＣＦ₃、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、Ｏ−低級アルキル（ Ｃ₁−Ｃ₃）、ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣ_F3から選択されるものと する］ で示されるものから選ばれる化合物およびその医薬的に許容し得る塩類。 ２０．一般式Ｉ： ［式中、Ｙは、−（ＣＨ₂）ｎ−（式中、ｎは０または１である）であり、Ａ− Ｂは、 （式中、ｍは１または２である） から選ばれる部分であり、 の部分は、１個の窒素を有する６員芳香族（不飽和）複素環であり、 の部分は、５員芳香族（不飽和）窒素含有複素環であって、Ｄは窒素であり、Ｅ およびＦは炭素であって、炭素原子は、所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級 アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシから選択される置換基により置換され得 、Ｒ³は、式 （式中、Ａｒは （式中、Ｒ⁶は、 から選択され、ここでＬは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、 −低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）である） であり、Ｗ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＮ−ベン ジルから選択される） で示される部分であり、 Ｒ⁴は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃） から選択され、Ｒ¹およびＲ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃ ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、 Ｒ⁵は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、低級アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃） −Ｏ −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂およびハロゲンから選択され、Ｒ⁷は、水素、低級アルキ ル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選 択され、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｓ−低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｏ ＣＦ₃、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、Ｏ−低級アルキル（ Ｃ₁−Ｃ₃）、ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選択されるもの とする］ で示されるものから選ばれる化合物およびその医薬的に許容し得る塩類。 ２１．１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（２−チエニル）ベンゾイル］−５ Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求項１５記載の 化合物。 ２２．１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（２−ニトロフェニル）ベンゾイル ］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求項１５ 記載の化合物。 ２３．１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（３,５−ジフルオロフェニル）ベン ゾイル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求 項１５記載の化合物。 ２４．１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（フェニルエチニル）−５Ｈ−ピロ ロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求項１５記載の化合物。 ２５．１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（２−メチルフェニル）ベンゾイル ］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求項１５ 記載の化合物。 ２６．１０,１１−ジヒドロ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−［４ −（２−チエニル）ベンゾイル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾ ジアゼピンである、請求項１５記載の化合物。 ２７．５−（［１,１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−５,１０−ジヒ ドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求項 １６記載の化合物。 ２８．１０,１１−ジヒドロ−１０−[[２’−（トリフルオロメチル）［１,１’ −ビフェニル]−４−イル]カルボニル−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾ ジアゼピンである、請求項１５記載の化合物。 ２９．１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（２−ピリジニル）ベンゾイル］− ５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求項１５記載 の化合物。 ３０．１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（２−チアゾリル）ベンゾイル］− ５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求項１５記載 の化合物。 ３１．１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−［（４−メチルフェニル）チオ］ベ ンゾイル−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求 項１５記載の化合物。 ３２．１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−フェニルスルホニル］ベンゾイル］ −５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求項１５記 載の化合物。 ３３．１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−［（４−メチルフェニル）スルホニ ル］ベンゾイル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンであ る、請求項１５記載の化合物。 ３４．１０,１１−ジヒドロ−１０−[[４’−(２−プロペニルオキシ)[１,１’ −ビフェニル]−４−イル]カルボニル]−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベン ゾジアゼピンである、請求項１５記載の化合物。 ３５．１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（フェニルチオ）ベンゾイル］−５ Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求項１５記載の 化合物。 ３６．１０−（４−ベンゾイルベンゾイル）−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピ ロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求項１５記載の化合物 。 ３７．５−（［１,１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−４,５−ジヒド ロ−ピロロ［１,２−ａ］キノキサリンである、請求項１５記載の化合物。 ３８．１０,１１−ジヒドロ−１０−［４−（４−メチル−フェノキシ）ベンゾ イル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求項 １５記載の化合物。 ３９．１０−（［１,１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−１０,１１− ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請求 項１５記載の化合物。 ４０．１０−（［１,１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）−１０,１１− ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジア ゼピン−３−メタナミンである、請求項１５記載の化合物。 ４１．１０,１１−ジヒドロ−１０−［（４’−プロピル［１,１’−ビフェニル ］−４−イル）カルボニル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジア ゼピンである、請求項１５記載の化合物。 ４２．１０,１１−ジヒドロ−１０−［５−［（２−チエニル）ピリジニル］カ ルボニル］−５Ｈ−ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾジアゼピンである、請 求項１５記載の化合物。 ４３．適当な医薬用担体および請求項１記載の化合物の有効量を含む、哺乳類に おける過剰な腎臓水分再吸収並びに鬱血性心不全、肝硬変、腎炎症候群、中枢神 経系損傷、肺疾患および低ナトリウム血症を特徴とする疾患の処置に有用な医薬 組成物。 ４４．哺乳類における過剰な腎臓水分再吸収並びに鬱血性心不全、肝硬変、腎炎 症候群、中枢神経系損傷、肺疾患および低ナトリウム血症を特徴とする疾患の処 置方法であって、病状の軽減に有効な量で前記哺乳類に請求項１記載の化合物を 投与することを含む方法。 ４５．一般式Ｉ： ［式中、Ｙは、−（ＣＨ₂）ｎ−（式中、ｎは０または１の整数である）から選 ばれる部分であり、Ａ−Ｂは、 （式中、ｍは１〜２の整数である） から選ばれる部分であり、 の部分は、（１）フェニルまたは所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、ハロゲ ン、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキルアミ ノから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい置換フェ ニル、（２）Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる１個のヘテロ原子を有する５員芳香族 （不飽和）複素環、（３）１個の窒素を有する６員芳香族（不飽和）複素環、（ ４）２個の窒素原子を有する５または６員芳香族（不飽和）複素環、（５）１個 の酸素または１個の硫黄原子と一緒に１個の窒素原子を有する５員芳香族（不飽 和）複素環を表し、ただし、５または６員複素環は、所望により（Ｃ₁−Ｃ₃）低 級アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシにより置換されていて もよく、 の部分は、５員芳香族（不飽和）窒素含有複素環であって、Ｄ、ＥおよびＦは炭 素または窒素から選択され、炭素原子は所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級 アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＣｌ₃、−ＣＯＣＦ₃、 −（ＣＨ₂）_q−Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ、 −ＣＨＯ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキ ルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯＮ［低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）］₂から選択される置換基により置換され得、ただし、 ｑは１または２であり、Ｒｂは独立して水素、−ＣＨ₃および−Ｃ₂Ｈ₅から選択 されるものであり、 Ｒ³は、式 （式中、Ａｒは （式中、Ｒ⁶は、 から選択され、ここでＬは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、 −低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）である） であり、Ｗ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＮ−ベン ジルから選択される） で示される部分であり、 Ｒ⁴は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃） から選択され、Ｒ¹およびＲ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）低級アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃ ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、 Ｒ⁵は、水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、低級アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃） −Ｏ −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂およびハロゲンから選択され、Ｒ⁷は、水素、低級アルキ ル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選 択され、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｓ−低 級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）、−Ｏ ＣＦ₃、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、Ｏ−低級アルキル（ Ｃ₁−Ｃ₃）、ＣＯ−低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）およびＣＦ₃から選択されるもの とする］ で示されるものから選ばれる化合物の製造方法であって、式： で示される化合物を、式： （式中、Ｑはハロゲンまたは活性化基であり、アリールカルボン酸から混合無水 物への変換またはペプチドカップリング試薬による活性化から生成される）で示 される化合物と反応させることにより、式Ｉの化合物が得られる方法。