JPH11263789A - プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】アデノシンA2受容体拮抗作用に基づいた新しい
タイプの糖尿病および糖尿病性合併症の予防・治療剤を
提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ）で表されるプリン誘導体また
はその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物
は、アデノシンA2受容体拮抗作用を有し、糖尿病および
糖尿病性合併症予防・治療に有効である。さらにこれら
とは構造の異なるアデノシンA2受容体拮抗剤、例えばKW
6002も糖尿病および糖尿病性合併症予防・治療に有効で
ある。 【化１】 アルキル基、低級アルコキシ基等を、R5およびR⁶は同一
または相異なって水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル基等を意味する。）等を、R²は低級アルキル基等
で置換されていてもよいアミノ基等を、R³はシクロアル
キル基、置換基を有していてもよいアリール基等を、R⁴
は低級アルキル基等を意味する。）で表される新規なプ
リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいは
それらの水和物。 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アデノシン受容体
拮抗作用を有する新規なプリン誘導体、および糖産生阻
害作用と末梢での糖利用促進作用に基づく血糖降下作用
・耐糖能改善作用を有するアデノシン受容体アンタゴニ
ストの糖尿病および糖尿病合併症の予防・治療剤に関す
る。更に詳しくはアデノシン受容体アンタゴニストがア
デノシンA2受容体アンタゴニストである糖尿病および糖
尿病合併症の予防・治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病の治療剤としては種々のビグアナ
イド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いら
れてきた。しかしながら、ビグアナイド系化合物は乳酸
アシドーシスを引き起こすため使用が限定されており、
またスルホニルウレア系化合物は強力な血糖降下作用の
ため、しばしな重篤な低血糖を引き起こすので使用上の
注意を要する。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、使用上いろ
いろ制限のある従来のビグアナイド系化合物およびスル
ホニルウレア系糖尿病治療剤とは異なる新しい作用機序
に基づく糖尿病および糖尿病合併症の予防・治療剤を提
供することを課題とする。

【０００４】

【課題解決のための手段】本発明者等は種々検討を重ね
た結果、アデノシン受容体のアンタゴニストが新しいタ
イプの、糖尿病の予防・治療剤となりうることを見出し
た。即ち、自然発症糖尿病マウスの高血糖はアデノシン
受容体アンタゴニストで改善された。この作用は内因性
アデノシンにより促進された、肝臓からの糖原分解反応
および糖新生作用が拮抗剤により阻害された結果と推察
された。この知見を基に、糖尿病の予防・治療剤として
優れた血糖降下作用および耐糖能改善作用を有する化合
物の探索を重ね、下記一般式（I）で示される新規プリ
ン誘導体を見出した。更にその作用機序を詳細に検討の
結果、アデノシン受容体アンタゴニスト作用の中でもア
デノシンA2受容体アンタゴニスト作用が血糖降下および
耐糖能改善作用を示す本質であることを見出し、アデノ
シンA2受容体アンタゴニストを新しいタイプの糖尿病お
よび糖尿病合併症の予防・治療剤として本発明を完成さ
せた。

【０００５】本発明に関する新規なプリン誘導体は下記
一般式（Ｉ）で示される。 一般式（Ｉ）

【０００６】

【化２２】

【０００７】［式中、R¹は、 １）式

【０００８】

【化２３】

【０００９】（式中、Xは水素原子、水酸基、置換基を
有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していて
もよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいア
リール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有し
ていてもよいアシルオキシ基、または置換基を有してい
てもよいアミノ基を意味する。

【００１０】R⁵およびR⁶は同一または相異なって水素原
子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基
を有していてもよい飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ８シク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シ
クロアルキル-Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、置換基を有して
いてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシル
基、または置換基を有していてもよい、少なくとも１つ
のヘテロ原子を有する４〜６員環を意味する。または、
R⁵およびR⁶は一緒になって酸素原子または硫黄原子を意
味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒になっ
た形成される、ヘテロ原子を有していてもよい環を意味
する。この環は置換基を有していてもよい。）、または ２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５また
は６員式芳香環を意味する。Wは、式

【００１１】

【化２４】

【００１２】を意味する。R²は、水素原子、置換基を有
していてもよい低級アルキル基、水酸基、または、式-N
R⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は同一または相異なって水素原
子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有し
ていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有
していてもよいアリール基、または置換基を有していて
もよいヘテロアリール基を意味する。または、R⁷および
R⁸は結合している窒素原子と一緒になって形成される飽
和な環を意味する。この環はさらにヘテロ原子を有して
いてもよく、置換基を有していてもよい。）を意味す
る。

【００１３】R³は、水素原子、置換基を有していてもよ
いＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していて
もよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロア
リール基、または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６
のアルケニル基を意味する。R⁴は、水素原子、置換基を
有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していて
もよいC３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有して
いてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリール基、置換基を有していてもよいC２〜Ｃ６の
アルケニル基、置換基を有していてもよいC２〜Ｃ６の
アルキニル基、または置換基を有していてもよい環状エ
ーテルを意味する。

【００１４】但し、Wが-CH₂CH₂-で、Xが水素原子または
アルキル基の場合、またはWが

【化２５】 で、R³が水素原子で、R⁴が置換基を有していてもよい環
状エーテルの場合は除く。］で表されるプリン誘導体ま
たは薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
本発明は、一般式（Ｉ）のプリン誘導体またはその薬理
学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分
とする糖尿病の予防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治
療剤、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受
性増強剤、肥満症の予防・治療剤、または一般式（Ｉ）
のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩ある
いはそれらの水和物が予防・治療に有効な疾病の予防・
治療剤を提供する。

【００１５】アデノシンA2受容体アンタゴニストが糖尿
病および糖尿病合併症の予防・治療剤に有効であるとの
報告はない。アデノシンは生体に広く存在するヌクレオ
シドで、心脈管器系、中枢神経系、呼吸器系、腎、免疫
系等に対して生理的作用を有している。アデノシンの作
用はＧ蛋白質が関与する少なくとも４つの受容体、A1、
A2a、A2bおよびA3を介して発揮される（Fredholm,B.B.
et al.,(1994年), Pharmacol. Rev., 46巻, 143-156
頁）。1979年にアデノシン受容体はまず薬理作用とアデ
ニレート シクラーゼ関与に基づいてA1およびA2に分類
された（Van Calker,D. et al.,(1979年), J. Neuroche
m., 33巻, 999-1003頁）。さらに、A2受容体はアデノシ
ンおよびアデノシンA2アゴニストであるNECAとCGS-2168
0に対する親和性が高いか低いかに基づいてA2aおよびA2
bのサブタイプに分類された（Burns, R.F. et al.,(198
6年), Mol. Pharmacol., 29巻, 331-346頁; Wan, W. et
al., (1990年), J. Neurochem.,55巻, 1763-1771
頁）。これらの受容体の生理的、病理的意義は中枢神経
系、循環器系等では徐々にではあるが明らかにされてき
ている。

【００１６】糖代謝に関しては以下のような報告があ
る。骨格筋標本を用いた実験で、アデノシンはA1受容体
へのアゴニスト作用によりインスリン感受性を低下させ
て糖の取り込みを抑制し、A1受容体アンタゴニストはイ
ンスリン感受性を上昇させる［Challis,R.A., Biochem.
J., (1984年), 221巻, 915-917頁; Challis,R.A., Eu
r.J.Pharmacol., (1992年), 226巻, 121-128頁］。脂肪
細胞においてはアデノシンはA1受容体を介してインスリ
ンの感受性を高めて糖の取り込みを促進する[Vannucci,
S.J.et al., Biochem. J.,(1992年), 288巻, 325-330
頁]。また、WO95/18128およびWO98/03507にはA1受容体
アンタゴニストの糖尿病治療剤が開示されており、A1受
容体に関する報告は多い。一方、アデノシンA2受容体に
関しては、WO9701551にA2a受容体アンタゴニストの糖尿
病治療剤を示唆する簡単な記載はあるが、その根拠は全
く示されていない。Collis,M.J.et al.,Trends Pharmac
ol. Sci.,(1993), 14巻, 360-366頁に肝細胞での糖新生
促進にアデノシンA2受容体の関与が示唆されているが具
体的記載は全くない。またこれらとは対照的に、WO9801
459はA2受容体アゴニストの糖尿病治療剤について記載
しているが、アデノシンA2受容体アンタゴニストについ
ては全く記載が無い。このように糖尿病の治療剤として
のアデノシンA2受容体アンタゴニストの位置付けは混沌
としている。

【００１７】糖尿病および糖尿病性合併症の予防・治療
剤としての本発明のアデノシンA2受容体アンタゴニスト
は、例えば以下に示す１）〜４）の化合物から選ばれ
る。 (1)一般式（Ｉ）

【００１８】

【化２６】

【００１９】［式中、R¹は、 １）式

【００２０】

【化２７】

【００２１】（式中、Xは水素原子、水酸基、置換基を
有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していて
もよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいア
リール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有し
ていてもよいアシルオキシ基、または置換基を有してい
てもよいアミノ基を意味する。

【００２２】R⁵およびR⁶は同一または相異なって水素原
子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基
を有していてもよい飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ８シク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シ
クロアルキル-Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、置換基を有して
いてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシル
基、または置換基を有していてもよい、少なくとも１つ
のヘテロ原子を有する４〜６員環を意味する。または、
R⁵およびR⁶は一緒になって酸素原子または硫黄原子を意
味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒になっ
た形成される、ヘテロ原子を有していてもよい環を意味
する。この環は置換基を有していてもよい。）、または ２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５また
は６員式芳香環を意味する。

【００２３】Wは、式

【００２４】

【化２８】

【００２５】を意味する。R²は、水素原子、置換基を有
していてもよい低級アルキル基、水酸基、または、式-N
R⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は同一または相異なって水素原
子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有し
ていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有
していてもよいアリール基、または置換基を有していて
もよいヘテロアリール基を意味する。または、R⁷および
R⁸は結合している窒素原子と一緒になって形成される飽
和な環を意味する。この環はさらにヘテロ原子を有して
いてもよく、置換基を有していてもよい。）を意味す
る。

【００２６】R³は、水素原子、置換基を有していてもよ
いＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していて
もよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロア
リール基、または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６
のアルケニル基を意味する。R⁴は、水素原子、置換基を
有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していて
もよいC３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有して
いてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリール基、置換基を有していてもよいC２〜Ｃ６の
アルケニル基、置換基を有していてもよいC２〜Ｃ６の
アルキニル基、または置換基を有していてもよい環状エ
ーテルを意味する。

【００２７】但し、Wが-CH₂CH₂-で、Xが水素原子または
アルキル基の場合、またはWが

【化２９】 で、R³が水素原子で、R⁴が置換基を有していてもよい環
状エーテルの場合は除く。］で表されるプリン誘導体ま
たは薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
これらの化合物の中で好ましい例としてはWがエチニレ
ン基またはエテニレン基、より好ましい例としてはWが
エチニレン基である化合物を挙げることができる。本発
明のプリン誘導体は式（Ｉ’）

【化３０】 で表されるエチニレン誘導体を含む。但し、R³が水素原
子で、R⁴が置換基を有していてもよい環状エーテルの場
合は除く。

【００２８】２）一般式（VII）

【００２９】

【化３１】

【００３０】[式中、R^1aおよびR^2aは同一または相異な
り、C1〜C4の低級アルキル基またはアリル基を、R^3aは
水素原子またはC1〜C3の低級アルキル基を意味する。R
^4a、R^5a、R^6aおよびR^7aは同一または相異なり水素原
子、ハロゲン原子、C1〜C3の低級アルキル基、C1〜C3の
低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基を意味
する。）で表される化合物または薬理学的に許容される
塩。

【００３１】これらの化合物の中で好ましい例としてR
^1a、R^2a、R^3aは同一または相異なってＣ１〜３の低級級
アルキル基で、R^4a、R^5a、R^6aおよびR^7aのいずれか一つ
はC1〜C3の低級アルコキシ基である化合物、さらに好ま
しくはR^1a、R^2a、R^3aは同一または相異なってＣ１〜３
の低級級アルキル基で、R^5aおよびR^6aがメトキシ基であ
る化合物を挙げることができる。

【００３２】３）一般式（VIII）

【００３３】

【化３２】

【００３４】（式中、Eは酸素原子、硫黄原子、SO₂また
はNHを、FはC5〜C6シクロアルキル基、ピリジル基、チ
アゾリル基、C1〜C6アルキル基、置換基を有していても
よいフェニル基、置換基を有していてもよいフェニル(C
1〜C2)アルキル基、モルホリノエチル基、フリルメチル
基、またはピリジルメチル基を、Gはフリル基、チエニ
ル基、またはイソキサゾリル基を意味する。）で表され
る化合物または薬理学的に許容される塩。

【００３５】これらの化合物のうちで好ましい例として
はEがNHで、Fが2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル基また
は2-(モルホリノ)エチルで、Gがフリル基である化合物
を挙げることができる。

【００３６】４）一般式（IX）

【００３７】

【化３３】

【００３８】（式中、環Mはピラゾールまたはトリアゾ
ールを、Pはハロゲン原子・アルキル基・アルコキシ基
またはシアノ基で置換されていてもよいフェニル(C1〜C
2)アルキル基またはC1〜C6アルキル基意味する。）で表
される化合物または薬理学的に許容される塩。これらの
化合物のうちで好ましい例として環Mがピラゾールで、P
がフェネチル基である化合物を挙げることができる。

【００３９】５）一般式（X）

【００４０】

【化３４】

【００４１】（式中、Uは酸素原子、硫黄原子、またはN
H基を、Vは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル
基、低級アルコキシ基・低級アルキル基・ハロゲン原子
・水酸基などで置換されていてもよいフェニル基または
アラルキル基、またはヘテロアリール基を意味する。Z1
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を、Z2はフ
リル基などのヘテロアリール基を意味する。）で表され
る化合物または薬理学的に許容される塩。

【００４２】これらのうちで好ましい化合物としてUが
酸素原子で、Vが2,6-ジメトキシフェニル基で、Z1は水
素原子で、Z2がフリル基である化合物を挙げることがで
きる。

【００４３】本発明は、アデノシンA2受容体アンタゴニ
ストまたはその薬理学的に許容される塩あるいはそれら
の水和物を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤、糖尿
病合併症の予防・治療剤、血糖降下剤、耐糖能障害改善
剤、インスリン感受性増強剤、肥満症の予防・治療剤を
提供する。アデノシンA2受容体アンタゴニストがアデノ
シンA2aおよび／またはA2b受容体アンタゴニストである
ことが好ましい。本発明のアデノシンA2aまたはA2b受容
体アンタゴニストとして好ましいものの例としては、後
に述べる実験方法でA2a受容体へのアフィニティーを示
すKi値が0.5μM以下か、またはA2b受容体におけるNECA
刺激cAMP産生抑制を示すIC₅₀値が0.7μM以下であるもの
を挙げる事ができる。さらに好ましくはA2a受容体への
アフィニティーを示すKi値が0.1μM以下か、A2b受容体
におけるNECA刺激cAMP産生抑制を示すIC₅₀値が0.5μM以
下であるものを挙げることができる。

【００４４】

【発明実施の形態】一般式（Ｉ）において、X、R²、
R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義に見られる置換基を
有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していて
もよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基などに
おける「置換基を有していてもよい」とは、各基が例え
ば、水酸基；チオール基；ニトロ基；シアノ基；フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン
原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルな
どの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ基などの低級アルコキ
シ基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフ
ルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基などのハ
ロゲン化アルキル基；メチルチオ基、エチルチオ基、イ
ソプロピルチオ基などのアルキルチオ基；アセチル基、
プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基；ヒドロ
キシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピ
ル基などのヒドロキシアルキル基；アミノ基；メチルア
ミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などの
モノアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基などのジアルキルアミノ基；アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、パー
ヒドロアゼピニル基、ピペラジニル基などの環状アミノ
基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、プロピルカルボニル基などのアルコキシ
カルボニル基；カルバモイル基；メチルカルバモイル
基、ジメチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイ
ル基；アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基などのア
シルアミノ基；無置換またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基で
置換されたスルファモイル基、メチルスルホニル基、エ
チルスルホニル基などのアルキルスルホニル基；ベンゼ
ンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基などの無置換
または置換アリールスルホニル基；フェニル基、トリル
基、アニソリル基などの無置換または置換アリール基；
ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾ
リル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、
ピリミジル基、ピラジニル基などの無置換または置換ヘ
テロアリール基；カルボキシアルキル基；メトキシカル
ボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、メトキ
シカルボニルエチル基などのアルキルオキシカルボニル
アルキル基；カルボキシメトキシ基などのカルボキシア
ルコキシ基；ベンジル基、4-クロロベンジル基などのア
リールアルキル基；ピリジルメチル基、ピリジルエチル
基などのヘテロアリールアルキル基；メチレンジオキシ
基、エチレンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基な
どから選ばれる基で置換されていてもよいことを意味す
る。

【００４５】AおよびBの定義におけるハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意
味する。

【００４６】X、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義に
見られる低級アルキル基とは、炭素数１−６の直鎖ある
いは分岐状のアルキル基を意味する。例を挙げれば、メ
チル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-
ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル
基、n-ペンチル基、1,2-ジメチルプロピル基、1,1-ジメ
チルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、2-エチルプ
ロピル基、n-ヘキシル基、1,2-ジメチルブチル基、2,3-
ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、1-エチル-2
-メチルプロピル基、1-メチル-2-エチルプロピル基等を
あげることができる。

【００４７】Xの定義にみられる低級アルコキシ基と
は、炭素数１−６の直鎖あるいは分岐状のアルコキシ基
を意味する。例を挙げれば、メトキシ基、エトキシ基、
n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、se
c-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ
基、1,2-ジメチルプロピルオキシ基、1,1-ジメチルプロ
ピルオキシ基、2,2-ジメチルプロピルオキシ基、2-エチ
ルプロピルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、1,2-ジメチ
ルブチルオキシ基、2,3-ジメチルブチルオキシ基、1,3-
ジメチルブチルオキシ基、1-エチル-2-メチルプロピル
オキシ基、1-メチル-2-エチルプロピルオキシ基等をあ
げることができる。

【００４８】X、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義に
みられるシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロへプチル基又はシクロオクチル基などの炭素数３
−８のシクロアルキル基を意味する。X、R³、R⁴、R⁵、R
⁶、R⁷およびR⁸の定義にみられるシクロアルキルアルキ
ル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に
上記シクロアルキル基が結合しているものを意味する。

【００４９】R³およびR⁴の定義にみられる低級アルケニ
ル基とは炭素数２〜６の直鎖あるいは分岐状のアルケニ
ル基、例えばビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル
基、イソプロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基、3-
メチル-1-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、3-
メチル-2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル
基、3-ブテニル基などを意味する。

【００５０】R⁴の定義に見られる低級アルキニル基と
は、炭素数２−６の直鎖あるいはもしくは分岐状のアル
キニル基、例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロ
ピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル
基、3-メチル-1-プロピニル基、2-メチル-3-プロピニル
基などを意味する。

【００５１】XおよびR²の定義にみられるアシル基と
は、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの脂肪
族飽和モノカルボン酸から誘導される基、アクリロイル
基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイ
ル基、イソクロトノイル基などの脂肪族不飽和カルボン
酸から誘導される基、ベンゾイル基、ナフトイル基、ト
ルオイル基、ヒドロアトロポイル基、アトロポイル基、
シンナモイル基などの炭素環式カルボン酸から誘導され
る基、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソ
ニコチノイル基などの複素環式カルボン酸から誘導され
る基、グリコロイル基、ラクトイル基、グリセロイル
基、トロポイル基、ベンジロイル基、サリチロイル基、
アニソイル基、バニロイル基、ピペロニロイル基、ガロ
イル基等のヒドロキシカルボン酸若しくはアルコキシカ
ルボン酸から誘導される基又は各種アミノ酸から誘導さ
れる基などを意味する。

【００５２】X、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義に
みられる置換基を有していてもよいアリール基における
アリール基とは、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナ
フチル基やアントラセニル基等を意味する。

【００５３】X、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義に
みられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基と
は硫黄原子、酸素原子または窒素原子からなる群から選
ばれた少なくとも１種が１〜４個含まれている単環また
は縮合環から誘導される基を意味する。例えば、ピロリ
ル基、チェニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾ
リル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、イミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジ
アゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジ
ル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル
基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチェニル
基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンツ
イミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノ
リル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル
基、キノキサリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル
基、イミダゾピリジニル基等を意味する。

【００５４】R⁵およびR⁶の定義にみられる保護基を有し
ていてもよいカルボキシル基において、保護基とは、例
えば、メチル基、エチル基、tert-ブチル基等の低級ア
ルキル基やp-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、3,
4-ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、
フェネチル等の置換基を有していてもよいフェニル基で
置換された低級アルキル基、2,2,2-トリクロロエチル、
2-ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基、ピバ
ロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プオピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、1-アセトキシエチル、2-アセトキシエチル、1-
ピバロイルオキシエチル、2-ピバロイルオキシエチルな
どの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、パルミト
イルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、1-
パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキ
シ低級アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、
1-ブトキシカルボニルオキシエチル、1-（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基、カルボキシメチル、2-カル
ボキシエチルなどのカルボキシ低級アルキル基、3-フタ
リジル等のヘテロアリール基、4-グリシルオキシベンゾ
イルオキシメチルなどの置換基を有していてもよいベン
ゾイルオキシ低級アルキル基、（5-メチル-2-オキソ-1,
3-ジオキソレン-4-イル）メチルなどの（置換ジオキソ
レン）低級アルキル基、1-シクロヘキシルアセチルオキ
シエチルなどのシクロアルキル置換低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基、1-シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシエチルなどのシクロアルキルオキシカルボニル
オキシ低級アルキル基などをあげることができる。更に
種々の酸アミドとなっていてもよい。要するに生体内で
何らかの手段で分解されて、カルボン酸となりうるもの
であれば、いかなるものもカルボキシル基の保護基とな
り得る。

【００５５】R⁷、R⁸、R²¹およびR²²の定義にみられる
「結合し散る窒素原子と一緒になって形成される環とは
アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、パ
ーヒドロアゼピン、パーヒドロアゾシン、ピペラジン、
ホモピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン等を
意味する。これらの環は低級アルキル基、幌減原子、ま
たはアシル基などでで置換されていてもよい。

【００５６】本発明において不斉原子を有する化合物は
その光学活性体も本発明に包含されることは言うまでも
ない。さらに本発明には水和物も含まれる。

【００５７】本発明における薬理学的に許容できる塩と
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など
の無機塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩などの有機酸塩または例えばアスパラギン
酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げるこ
とができる。

【００５８】また、本発明化合物群は毒性が低く、安全
性が高いという点からも有用である。

【００５９】本発明にかかる化合物を上記疾患に用いる
場合、経口投与でも、非経口投与でもよい。錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸
入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻
剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の製剤として投
与することができる。

【００６０】投与量は患者の、疾患の種類、症状の程
度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などによ
り著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．
０３−１０００mg、好ましくは０．１−５００mg、さら
に好ましくは０．１−１００mgを１日１−数回に分けて
投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／kg−３００
０μｇ／kgであり、好ましくは約３μｇ／kg−１０００
μｇ／kgである。

【００６１】本発明の化合物を製剤化するには、通常の
製剤用担体を用い、常法により行うことができる。すな
わち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬の賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗
酸化剤などを加えた後、常法により、錠剤、被服錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

【００６２】上記賦形剤としては、例えば、乳糖、コー
ンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロ
ース、二酸化ケイ素などが用いられる。また結合剤とし
ては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビア
ゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなど
が用いられ滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油などが用いられる。

【００６３】また着色剤としては、医薬品に添加するこ
とが許可されているものであればよく、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、
桂皮末等が用いられる。抗酸化剤としては、アスコルビ
ン酸、α−トコフェロール等医薬品に添加することが許
可されているものであればよい。また、錠剤及び顆粒剤
には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じ適宜コーテ
ィングすることはもちろん差し支えない。

【００６４】一方、注射剤、点眼剤等を製造する場合は
主薬に、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、
溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤な
どを添加し常法により製造することができる。この際、
必要に応じ、凍結乾燥物とすることも可能である。該注
射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。

【００６５】上記懸濁化剤としての例を挙げれば、例え
ば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキ
シエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができ
る。

【００６６】また、溶解補助剤としては、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸
アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
などを挙げることができる。

【００６７】安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリ
ウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルなどが用いら
れ、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノー
ル、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることが
できる。

【００６８】また、軟膏剤を製造する場合は、必要に応
じて安定化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し常法によ
り製造することができる。

【００６９】

【実施の形態】本発明の新規なプリン誘導体は一般に知
られている方法を組み合わせることによって、製造する
ことができる。以下に本発明化合物群の主な一般的製造
方法を掲げる。 ［製造方法A］

【００７０】

【化３５】

【００７１】上式中、L¹およびL²はハロゲン原子を意味
し、R²'は-NR⁷R⁸（式中、-NR⁷R⁸は前記を意味する。）
を、R⁹は低級アルキル基を、R¹、R³およびR⁴は前記を意
味する。工程A1 ；本工程は、公知の方法に準じて合成される化合
物4,6-ジハロゲノ-5-ニトロ-2-ピリミジニルアセトアミ
ド1をアミン誘導体とを溶媒中で反応させて一つのハロ
ゲンのみをアミン誘導体と置換し4-アミノピリミジン誘
導体2を製造する工程である。

【００７２】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロ
ロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素
類などを挙げることができる。反応温度は用いるアミン
誘導体の反応性により変わり、−２０℃〜５０℃が好適
であるが、さらに好ましくは０℃前後である。

【００７３】本工程において、ジ置換体の生成を押さえ
るために、当モルの酢酸を添加することが好ましい。工程A２ ；本工程は、ニトロピリミジン誘導体2のニトロ
基を接触還元、金属及び金属塩還元、または金属水素化
物によりニトロ基を還元してピリミジニルアミン誘導体
3を製造する工程である。

【００７４】接触還元は水素雰囲気下ラネーNi、Pd-Cあ
るいはPtO₂などの触媒の存在下に常圧、または加圧下
に、室温または加温下に行われる。使用される溶媒とし
ては、触媒毒にならず出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エ
タノノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸、
ジメチルホルムアミドなどあるいはこれらの混合溶媒を
挙げることができる。金属及び金属塩還元は含水または
無水のメタノールまたはエタノールなどのアルコール
系、あるいはジオキサン、テトラヒドロフラン溶媒中亜
鉛末−塩酸、塩化第一スズ−塩酸、鉄−塩酸などで行わ
れる。金属水素化物による還元はメタノールまたはエタ
ノールあるいはテトラヒドロフラン溶媒中、Pd−水素化
ホウ素ナトリウム、NiCl₂(PPh₃)₂-水素化ホウ素ナトリ
ウム、塩化第一スズ−水素化ホウ素ナトリウムなどを用
いて行われる。工程A3 ；本工程は、ピリミジン環上の隣接するアミノ基
とアルデヒド類とを縮合してイミダゾール環を形成し、
プリン誘導体4を製造する工程である。

【００７５】反応は、アミノ基とアルデヒド誘導体とを
縮合してシフの塩基とした後、塩化第二鉄、などを作用
させて、閉環することにより行われる。使用される溶媒
としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解す
るものであれば特に限定されないが、好適にはメタノー
ル、エタノールの様なアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルホ
ルムアミドなどである。反応は０〜１００℃、好適には
室温で行われる。シフの塩基製造の際、酢酸を添加する
ことが好ましい。工程A4 ；本工程は、上記プリン誘導体4の２位のアミノ
基の保護基であるアシル基を脱離し、2-アミノプリン誘
導体5を製造する工程である。

【００７６】反応はメタノール、エタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、鉱酸またはアル
カリ水溶液を作用させは行われる。反応は室温でも進行
するが加熱下が好ましい。この工程は還元条件によって
は先の工程A3で完了することもあり、その場合は省略さ
れる。

【００７７】工程A5；本工程は、2-アミノプリン誘導体
5のアミノ基をザンドマイヤー反応によりハロゲン原子
に変換し、2,6-ジハロゲノプリン誘導体6を製造する工
程である。反応は、亜硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸ア
ミル、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステルでアミノ
基をジアゾ化してジアゾニウム基とし、続いてジアニウ
ム基をハロゲン化第一銅によりハロゲン原子へ変換する
ことによって行われる。ジアゾ化反応において亜硝酸イ
ソアミルなどの亜硝酸エステル類を用いる場合には特に
酸は必要とせず、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
の溶媒中にハロゲン化第一銅およびハロゲン化メチレン
を加えて加熱下にアミノ基をハロゲン原子に変換でき
る。本発明においてはハロゲン化第一銅としてはヨウ化
第一銅、ハロゲン化メチレンとしてはジヨードメタンを
用い、2-ヨードプリン誘導体に変換するのが最も好まし
い。工程A6 ；本工程は2,6-ジハロゲノプリン誘導体６の２位
のハロゲン原子を選択的にエチニル側鎖とカップリング
反応を行い、2-エチニレン-6-ハロゲノプリン誘導体７
を製造する工程である。

【００７８】反応は、触媒量のジクロロビストリフェニ
ルホスフィンパラジウム(II)とヨウ化第一銅および3級
アミン存在下で室温あるいは加熱下で行われる。使用さ
れる溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類またはジメチルホルムアミド、1-
メチルピロリジノンなどを挙げることができる。使用す
る3級アミンとしてはトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、DBU、ジメチルアニリンなどである。
反応温度は0〜100℃が好適でさらに好ましくは室温であ
る。工程A7 ；本工程は、2-エチニレン-6-ハロゲノプリン誘
導体7のハロゲン原子をアミン誘導体と反応させて6-ア
ミノ-2-エチニレンプリン誘導体8を製造する工程であ
る。

【００７９】アミン誘導体が気体または沸点が低い場合
は、反応は封管またはオートクレーブ中で行うのが好ま
しい。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない
が、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコー
ル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロ
ロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホル
ムアミド、1-メチルピロリジノンなどを挙げることがで
きる。

【００８０】反応温度は０〜１５０℃が好適で、さらに
好ましくは５０〜１００℃である。 ［製造方法B］

【００８１】

【化３６】

【００８２】上式中、L¹、R¹、R²'、R⁴およびR⁹は前記
を意味する。本製造方法Bは製造方法Aにおける2-アシル
アミノ-6-ハロゲノ-5-ニトロ-4-ピリミジニルアミン誘
導体3の別途製造方法である。工程B1 ；本工程は、公知の方法で製造される2-アシルア
ミノ-4-クロロ-5-ニトロ-6-ピリミドン誘導体1をアミン
誘導体と反応させて2-アシルアミノ-4-置換アミノ-5-ニ
トロ-6-ピリミドン誘導体2を製造する工程である。

【００８３】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロ
ロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素
類などを挙げることができる。反応温度は用いるアミン
誘導体の反応性により変わり、−２０℃〜５０℃が好適
であるが、さらに好ましくは０℃前後である。工程B2 ；本工程は、ピリミドン誘導体のオキソ基をハロ
ゲン原子に変換して2-アシルアミノ-6-ハロゲノ-5-ニト
ロ-4-ピリミジニルアミン誘導体3を製造する工程であ
る。

【００８４】反応は、無溶媒またはアセトにトリル、ジ
オキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒に懸濁し、オ
キシ塩化リン、オキシ臭化リンなどのハロゲン化剤を作
用させて、加熱還流下に行われる。反応系にテトラエチ
ルアンモニウムクロリドやジメチルホルムアミドを添加
すると反応は促進される。 ［製造方法C］

【００８５】

【化３７】

【００８６】上式中、L¹、L²、R¹、R²'、R³およびR⁴は
前記を意味する。本製造方法Cは製造方法Aにおける2,6-
ジハロゲノプリン誘導体6のプリン環上６位のL¹を先に
アミノ化し、次に２位のL²をエチニレン基に変換して目
的化合物を製造する方法である。工程C1 ；本工程は、2,6-ジハロゲノプリン誘導体1の６
位のハロゲン原子をアミン誘導体と反応させて6-アミノ
-2-ハロゲノプリン誘導体2を製造する工程である。

【００８７】アミン誘導体が気体または沸点が低い場合
は、反応はオートクレーブ中で行うのが好ましい。使用
される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある
程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適に
はメタノール、エタノールのようなアルコール類;テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類;メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタン
のようなハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミ
ド、1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。

【００８８】反応温度は0〜150℃が好適で、さらに好ま
しくは50〜100℃である。工程C2 ;本工程は、前述の工程A6と同様の操作により目
的化合物を得る工程である。反応は、触媒量のジクロロ
ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)とヨウ化第
一銅および３級アミン存在下で室温あるいは加熱下で行
われる。使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類またはジメチルホ
ルムアミド、1-メチルピロリジノンなどを挙げることが
できる。使用する３級アミンとしてはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ジメチルアニ
リンなどである。反応温度は0〜100℃が好適でさらに好
ましくは室温である。 [製造方法D］

【００８９】

【化３８】

【００９０】上式中、Qはアルキレン基、置換基を有し
ていてもよいアリーレン基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよいアルキ
レンアリーレン基、置換基を有していてもよいアルキレ
ンヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよいアリ
ーレンアルキレン基または置換基を有していてもよいヘ
テロアリーレンアルキレン基を意味し、R¹、R²およびR³
は前記を意味する。

【００９１】本製造方法Dは製造方法AまたはCの方法で
製造された化合物1がシアノ基を有する場合、このシア
ノ基を変換しアミド誘導体、アミジン誘導体、N-シアノ
アミジン誘導体を製造する方法である。従って、R²およ
びR³の置換基上にシアノ基が存在すれば、上記誘導体は
同様に製造される。工程D1 ；本工程は、製造方法AまたはCの方法で製造され
たシアノ誘導体1からアミド誘導体を製造する工程であ
る。

【００９２】反応は、アセトン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、メタノール、エタノールのような水と混ざ
りうる溶媒中、過酸の存在下に水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム水溶液を作用させて行われる。反応温度は０
℃から還流温度が好適であるが、室温がより好ましい。工程D2 ；本工程は、製造方法AまたはCの方法で製造され
たシアノ誘導体1からアミジン誘導体を製造する工程で
ある。

【００９３】いろいろな方法で製造が可能である。例え
ば、モノ置換体はシアノ誘導体1と等モルの芳香族アミ
ンのベンゼンスルホン酸塩やp-トルエンスルホン塩を２
００℃以上に加熱する方法によって、N,N-ジ置換体は塩
化アルミニウムのようなルイス酸の存在下にアミン誘導
体をシアノ誘導体1と加熱する方法によって、無置換体
はシアノ誘導体1をアルミニウムアミド試薬(MeAlClNH₂)
で処理するか、塩化水素−エタノールでイミダート塩酸
塩に変換後アンモニアを作用させる方法によって製造さ
れる。またイミダート塩酸塩に１級あるいは２級アミン
を作用させることによりモノ置換体あるいはジ置換体を
製造される。工程D3 ；本工程は、製造方法AまたはCの方法で製造され
たシアノ誘導体1からN²-シアノアミジン誘導体を製造す
る工程である。

【００９４】シアノ誘導体1をジオキサンまたはテトラ
ヒドロフランに溶解し、硫化水素を導通して飽和させ室
温に放置してチオアミドに変換後、ヨードメタンを作用
させてチオイミダートとし、これにシアナミドを作用さ
せてN-シアノアミジン誘導体4シアノ誘導体1を製造する
ことができる。この操作を、製造方法Cの工程C1で製造
された2-ヨード-6-プリニルアミン誘導体に適用し、ま
ず2-ヨード-N-シアノアミジン誘導体とした後にアルキ
ン試薬とカップリングすることにより同様にシアノ誘導
体1は製造される。 ［製造方法E］

【００９５】

【化３９】

【００９６】（式中、R¹²はカルボキシル基の保護基
を、R¹³およびR¹⁴は互いに同一または相異なり水素原
子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基
を有していてもよいアリール基、または置換基を有して
いてもよいヘテロアリール基を意味する。R¹、R²'およ
びR³は前記を意味する。）工程E1 ；本工程は、酸、アルカリまたは加熱等により保
護基を脱離し、カルボン酸誘導体2を得る工程である。

【００９７】用いられる酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸
の水溶液、アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウムなどの水溶液を挙げることが
できる。溶媒は反応に関与しないものであればいかなる
溶媒でも使用されるが、、メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の水と混ざりうる溶媒
が好ましい。反応温度は室温から還流温度が好適であ
る。

【００９８】また、保護基がテトラヒドロピラニル基の
場合には７０から１５０℃に加熱することにより脱保護
される。工程E2 ；本工程は、先に得られたカルボン酸誘導体2を
酸の反応性誘導体に変換し、１または２級アミンと反応
させて酸アミド誘導体3を得る工程である。酸の反応性
誘導体としては酸クロリドのような酸ハロゲニド、エト
キシカルボニルクロリドのようなクロロホルメートとの
反応により得られる混合酸無水物、p-ニトロフェニルエ
ステルのような活性エステルなどを挙げることができ
る。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどを挙
げることができる。反応温度は−１０から５０℃が好適
であるが、０から室温が更に好ましい。工程E3 ；本工程は、カルボン酸誘導体2を経由すること
なく、エステル誘導体1にアミン誘導体を反応させて、
直接酸アミド誘導体3を得る工程である。

【００９９】保護基R¹²としてメチル基、エチル基など
の低級アルキル基が好適であり、反応は封管またオート
クレーブ中で加熱下に行われる。反応温度は５０から１
００℃が好適である。本脱保護反応およびアミド化反応
は、R¹あるいはR³が保護基されたカルボキシル基を有す
る場合にも同様にして製造される。 ［製造方法F］

【０１００】

【化４０】

【０１０１】（式中、nは２から６の整数を意味し、
R²'、R³、R¹²、R¹³およびR¹⁴は前記を意味する。）工程F1 ；本工程は、水酸基で置換されたアルキル基を有
するプリン誘導体1を酸化してカルボン酸誘導体2を製造
する工程である。酸化剤として四酸化ルテニウム、過マ
ンガン酸、クロム酸などを用いて行うことができる。溶
媒として四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、ア
セトニトリル、ピリジン、水あるいはこれらの混合溶媒
が使用される。反応は０から５０℃で行うのが好適であ
るが室温が更に好ましい。

【０１０２】このようにして製造されたカルボン酸誘導
体2は、カルボキシル基が保護された後、製造方法Aの工
程A6と同様の操作により2-エチニレンプリン誘導体へと
変換される。尚、R³に水酸基で置換されたアルキル基が
存在する場合には、同様の方法により、R³にカルボキシ
ル基を有する2-エチニレンプリン誘導体が製造される。

【０１０３】［製造方法G］

【０１０４】

【化４１】

【０１０５】（式中、R²"はアミノ基またはハロゲン原
子を意味し、R¹、R³およびR⁴は前記を意味する。）工程G1 ；本工程は、プリン骨格の６位のアミノ基または
ハロゲン原子を加水分解して6-ヒドロキシプリン誘導体
2を製造する工程である。加水分解は酸またはアルカリ
の存在下に行われるが、アルカリの存在下に行うのが好
ましい。用いられるアルカリとしては水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。反応は
０から１００℃で行われる。工程G2 ；本工程は、6位のアミノ基をジアゾ化後加熱に
より窒素を脱離させて6-無置換プリン誘導体を製造する
工程である。

【０１０６】反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン
あるいはこれらの含水溶媒中亜硝酸ナトリウムあるいは
亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステル
でアミノ基をジアゾ化し、続いてジアニウム基を還流加
熱下に脱離して行われる。

【０１０７】また、一般式(VII)で表される化合物の製
造方法は特開平６−１６５５９、特開平６−２１１８５
６、J. Med. Chem., (1993), 36, 1333-1342等に、一般
式(VIII)で表される化合物の製造方法は特開平５−９７
８５５およびＷＯ９４１４８１２に、一般式(IX)で表さ
れる化合物の製造方法はＷＯ９５０１３５６およびEur.
J. Med. Chem., (1993), 28, 569-576に、また一般式
(X)で表される化合物の製造方法はＷＯ９８４２７１１
に記載されている。

【０１０８】次に本発明のプリン誘導体の優れた効果を
説明するために薬理実験例を示す。 新規なプリン誘導体の効果１）ラット初代培養肝細胞におけるNECA刺激糖産生に対
する抑制作用 Wistar 系雄性ラットの肝臓からコラゲナーゼ潅流法に
より肝細胞を分離し、5 % 子ウシ血清、 10^-6 M インス
リン、 10^-7 M デキサメサゾン、30ng/ml百日咳毒素を
含むWilliam's Medium E 培地で初代培養する。1日後、
肝細胞を10 mM HEPES、0.1% ウシ血清アルブミン を含
むKrebs-Ringer-Bicarbonate buffer pH 7.4 (KRB) で
洗浄後、KRBを加え37℃でインキュベートする。30分
後、0.1 μMNECA (N-ethylcarboxamide adenosine)と被
験化合物を同時に加えさらに1時間インキュベートし、
インキュベーションメディウム中に放出されたグルコー
ス量を測定した。

【０１０９】結果を表１に示す。

【０１１０】

【表１】

【０１１１】２）自然発症糖尿病マウス（KK-A^y/Ta Jc
l）の高血糖に対する作用（単回投与） 動物：各群5例の雄性KK-A^y/Ta Jclマウス（日本クレア
より購入）。 被検化合物の調製および投与：表２に示した用量の被検
化合物を0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁し、10 ml
/Kgの容量で経口投与した。 採血および血糖値の測定：被検化合物の投与直前および
投与5時間後に尾静脈より採血し血糖値を測定した。 方法：無麻酔下、マウスの尾静脈を剃刀で傷つけわずか
に出血させる。血液15μlを採取し、直ちに0.6 M過塩素
酸135μlに混合する。遠心分離（1500 g 、10分、4℃、
冷却遠心機GS-6KR、ベックマン（株） ）して得た上清
中のグルコースをグルコースCIIテストワコー（和光純
薬工業）を用いて測定した。

【０１１２】結果は表２−１〜表２−３に実験毎に示し
た。結果は投与5時間後血糖値の投与前血糖値に対する
％比±標準誤差で示した。データを一元配置分散分析後
Dunnett型多重比較を行い、p＜0.05を有意差有りと判定
した。

【０１１３】

【表２】

【０１１４】

【表３】

【０１１５】

【表４】

【０１１６】以上のように本発明化合物は病態モデルに
対して明確な効果を示した。さらに、本発明化合物は、
糖負荷試験の耐糖能障害についての検討においても改善
作用を示し、肝臓のみならず末梢でも作用していること
が確認された。次に、本発明の新規なプリン誘導体の代
表的化合物を列記するが、その目的とするところは本発
明の理解を容易にするためであり、本発明がこれらによ
って限定されるものではないことはいうまでもない。

【０１１７】実施例１3-{6-アミノ-8-(3-フルオルフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ベン
ゾニトニル １）N¹-[4-(3-シアノアニリノ)-5-ニトロ-6-オキソ-1,6
-ジヒドロ-2-ピリミジニル]アセトアミド 3-シアノアニリン2.54gのテトラヒドロフラン（25ml）
溶液に酢酸1.23mlを0℃でゆっくり加えた。この溶液に4
-クロロ-5-ニトロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2-ピリミジ
ニルアセトアミド2gを0℃で加え、3.5時間攪拌した。反
応液をろ過し、ろ取した固体を、それぞれ10mlの水、メ
タノール、テトラヒドロフラン、エーテルを用い、順次
洗った。室温で乾燥後、N1-[4-(3-シアノアニリノ)-5-
ニトロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2-ピリミジニル]アセト
アミド2.58gを得た。収率96％。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.18 (s, 3H), 7.56-7.60
(m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.
07 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.69 (br s, 2H) ２）N¹-[4-クロロ-6-(3-シアノアニリノ)-5-ニトロ-2-
ピリミジニル]アセトアミド N¹-[4-(3-シアノアニリノ)-5-ニトロ-6-オキソ-1,6-ジ
ヒドロ-2-ピリミジニル]アセトアミド2.5gを50mlのアセ
トニトリルに懸濁し、テトラエチルアンモニウムクロリ
ド2.64g、N, N-ジメチルアニリン1ml、オキシ塩化リン
4.5mlを加え、5時間加熱環流した。反応液を室温に戻
し、氷水に加え、30分攪拌した。析出した結晶をろ取
し、水で洗い乾燥後、N1-[4-クロロ-6-(3-シアノアニリ
ノ)-5-ニトロ-2-ピリミジニル]アセトアミド2.5gを得
た。収率93％。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.18 (s, 3H), 7.56-7.60
(m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.
07 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.69 (br s, 2H) ３）3-[(2,5-ジアミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル)アミ
ノ]ベンゾニトリル N¹-[4-クロロ-6-(3-シアノアニリノ)-5-ニトロ-2-ピリ
ミジニル]アセトアミド2.37gをエタノール237mlに溶解
し塩化第一スズ8.04gを加え、60℃で加熱しながら水素
化ホウ素ナトリウム135mgを加えた。60℃で3時間攪拌
後、室温に戻し、濃縮濃縮乾固した。残さを水で希釈
し、沈殿物をろ過し、水で洗い、3-[(2,5-ジアミノ-6-
クロロ-4-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリルの租結
晶3.2gを得た。精製せずに次の行程に使用した。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；4.24 (s, 2H), 6.08 (s,
2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.97-8.
02 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.62 (s, 1H)

【０１１８】４）3-[2-アミノ-6-クロロ-8-(3-フルオロ
フェニル)-9H-9-プリニル]ベンゾニトリル 3-[(2,5-ジアミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル)アミノ]ベ
ンゾニトリルの租結晶3.2gをメタノール64mlに溶解し、
酢酸3.2ml、3-フルオロベンズアルデヒド1.7mlを加え、
2時間室温で攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンで2回
共沸した。濃縮残沙をエタノールに溶解し塩化第2鉄1.7
2gの10mlエタノール溶液を加え1時間加熱環流した。反
応液を室温に戻し濃縮乾固後、氷水に加え析出した結晶
をろ取し、表題化合物3-[2-アミノ-6-クロロ-8-(3-フル
オロフェニル)-9H-9-プリニル]ベンゾニトリル2.6gを得
た。 NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；5.09 (s, 2H), 7.06-7.10
(m, 1H), 7.11-7.15 (m,1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.40
-7.44 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.62-7.64(m, 1
H), 7.70-7.73 (m, 1H) ５）3-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H
-9-プリニル]ベンゾニトリル 3-[2-アミノ-6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9H-9-
プリニル]ベンゾニトリル2.6gをテトラヒドロフラン105
mlに溶解し亜硝酸イソアミル2.9ml、ジヨードメタン5.8
ml、ヨウ化第一銅1.37gを加え1時間加熱還流した。室温
に冷却後、100mlの酢酸エチルでろ過で不要物を除去
し、酢酸エチル100mlで洗った。ろ液を濃縮乾固し、シ
リカゲルカラム（シリカゲル50g）で精製した。酢酸エ
チル：ヘキサン＝1：1で溶出した。目的物を含むフラク
ションを集めて濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン＝1：4の
混合溶液100mlに懸濁し、沈殿物をろ取し、3-[6-クロロ
-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ベ
ンゾニトリル1.7gを得た。収率50％。 NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；7.19-7.27 (m, 2H), 7.31-
7.40 (m, 2H), 7.57-7.60(m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H),
7.53-7.57 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.84-7.87
(m, 1H) ６）3-{6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒ
ドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}
ベンゾニトリル 3-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-
プリニル]ベンゾニトリル2.1gをジオキサン54mlに溶解
し、1-エチニルシクロヘキサノール660mg、ビス-トリフ
ェニルホスフィンパラジウムジクロリド310mg、ヨウ化
第一銅169mg、トリエチルアミン0.39mlを加え、室温で
窒素下において時間攪拌した。反応液を100mlのジクロ
ロメタンで希釈し、100mlの飽和エチレンジアミン-4酢
酸で洗浄した。有機層を20mlの飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮乾固後、100mlのジク
ロロメタンで懸濁し、析出する結晶をろ取し、3-{6-ク
ロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシシク
ロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ベンゾニトリ
ル1.8gを得た。収率86％。 NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.27-1.40 (m, 1H), 1.57-
1.78 (m, 7H), 2.01-2.08(m, 2H), 2.13 (s, 1H), 7.18
-7.24 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.32-7.40(m, 2
H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.83-7.8
6 (m, 1H) ７）3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒ
ドロキシヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ベンゾ
ニトリル 3-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル]ベン
ゾニトリル2.0gを200mlの20％アンモニア/エタノールに
懸濁し、オートクレーブ中で100℃にて8時間反応させ
た。室温に冷却し、濃縮乾固後、シリカゲルカラム（40
gのシリカゲル）で精製した。5％メタノールを含むジク
ロルメタンで溶出した。目的物を含むフラクションを集
め、濃縮乾固後、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1の混合溶
媒100mlに懸濁し、ろ取、ヘキサンで洗浄して表題化合
物1.4gを得た。収率73％。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.26-1.41 (m, 1H), 1.46
-1.75 (m, 7H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 5.
81 (br s, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.21-7.25(m, 1
H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.60-7.6
4 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H) 対応する原料を用い実施例１と同様にして実施例２から
実施例１１の化合物を合成し、いずれも常法により塩酸
塩として得た。

【０１１９】実施例２1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-フェニル-9
H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.16-1.28 (m, 1H), 1.37
-1.63 (m, 7H), 1.72-1.80 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 3
H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.68 (br
s, 1H) FAB MASS; 428(M⁺+1)

【０１２０】実施例３1-{2-[6-アミノ-9-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-8-(3
-フルオロフェニル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シ
クロヘキサノール・２塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.28 (m, 1H), 1.3
8-1.62 (m, 7H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.98 (s, 6H),
6.87 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7Hz, 2
H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.90-8.45 (m, 1H) 融点;255-260℃ FAB MASS; 471(M⁺+1)

【０１２１】実施例４1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-(4-モルホ
リノフェニル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロ
ヘキサノール・２塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.4
0-1.64 (m, 7H), 1.74-1.82 (m, 2H), 3.20 (br, 4H),
3.76 (br, 4H), 7.06 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.23 (d,
J = 9.2Hz, 2H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.39-7.45 (m,
1H) FAB MASS; 513(M⁺+1)

【０１２２】実施例５1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-(4-メトキ
シフェニル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘ
キサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.17-1.28 (m, 1H), 1.40
-1.64 (m, 7H), 1.75-1.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.
08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.34
(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H) FAB MASS; 458(M⁺+1)

【０１２３】実施例６2-アミノ-5-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-
(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリ
ニル}ベンゾニトリル・二塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.16-1.30 (m, 1H), 1.35
-1.64 (m, 7H), 1.72-1.85 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.
55 (d, J = 2.4 Hz, 1H) FAB MASS; 458(M⁺+1)

【０１２４】実施例７ 4-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ベン
ゾニトリル・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.17-1.28 (m, 1H), 1.36
-1.64 (m, 7H), 1.73-1.81 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1
H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.64 (d,
J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H) FAB MASS; 453(M⁺+1)

【０１２５】実施例８1-{2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.78-1.90 (m, 2H),2.20-2.36 (m, 2H), 2.40-2.50
(m, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.19 (s,1H),
7.51-7.57 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H) FAB MASS; 352(M⁺+1) 融点；160-163℃

【０１２６】実施例９1-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-2-
プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6
H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.75 (m, 4H),
4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.63-
7.70 (m, 3H) FAB MASS; 368(M⁺+1) 融点；150-153℃

【０１２７】実施例１０4-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-2-
プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.52 (s, 6H), 4.39(q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.76
(s, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 3H).FAB
MASS; 340(M⁺+1) 融点；193-196℃

【０１２８】実施例１１3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}安息
香酸エチル NMR (400MHz,δ,CDCl₃)；1.24-1.42 (m, 1H), 1.37 (t,
J = 7.1 Hz, 3H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.46-1.78 (m,
6H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 4.37(q, J =
7.1 Hz, 2H), 5.83 (br s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H),
7.17-7.21 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.48-7.53
(m, 1H), 7.58(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98-8.02 (m, 1
H), 8.14-8.18 (m, 1H)

【０１２９】実施例１２3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ベン
ツアミド・塩酸塩 実施例１で得られた3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニ
ル)-2-[2-(1-ヒドロキシヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-
プリニル}ベンゾニトリル1.4gをメタノール70mlに溶解
し、30％過酸化水素水1.55ml、1規定水酸化ナトリウム
水溶液1.55mlを加え、4時間攪拌した。析出した結晶を
ろ過し、水で洗浄、乾燥して標記化合物のフリー体1.14
gを得た。このフリー体を30mlのエタノールに懸濁し、6
規定の塩酸水溶液5mlを加え、濃縮乾固した。ジエチル
エーテル50mlに懸濁し、ろ過、洗浄後、乾燥し標記化合
物1.2gを得た。収率76％。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.15-1.28 (m, 1H), 1.25
-1.63 (m, 7H), 1.72-1.80 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 3
H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.60-7.6
4 (m, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.0
1-8.04 (m, 1H), 8.08 (s, 1H) FAB MASS; 471(M⁺+1) 実施例１２と同様にして実施例１３、１４を得た。

【０１３０】実施例１３4-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ベン
ズアミド・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.16-1.28 (m, 1H), 1.35
-1.64 (m, 7H), 1.72-1.81 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3
H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.2Hz, 2H),7.55
(s, 1H), 7.99 (d, J=8.2Hz, 2H), 8.13 (s, 1H) FAB MASS; 471(M⁺+1)

【０１３１】実施例１４2-アミノ-5-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-
(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリ
ニル}ベンツアミド・二塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.14-1.27 (m, 1H), 1.27
-1.63 (m, 7H), 1.65-1.82 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 1
H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.24-7.30
(m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.6
0-7.63 (m, 1H),7.72 (br s, 1H) FAB MASS; 486(M⁺+1)

【０１３２】実施例１５3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-プリニル}安息香
酸・塩酸塩 実施例１１のエチルエステル体をエタノールに溶解し、
1N-水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で撹拌した。
反応液を濃縮後、残さを少量の水に溶解し1N-塩酸にてp
Hを２に調整し析出した結晶を濾取し、水、エーテルで
洗浄して標記化合物を得た。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18-1.28 (m, 1H), 1.36
-1.62 (m, 7H), 1.72-1.81 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 2
H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 3H), 7.93-7.9
5 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H). FAB MASS; 472(M⁺+1)

【０１３３】実施例１６4-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}安息
香酸・塩酸塩 実施例１５と同様にして標記化合物を得た。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.16-1.28 (m, 1H), 1.37
-1.64 (m, 7H), 1.72-1.83 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1
H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.54 (d,
J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H) FAB MASS; 472(M⁺+1)

【０１３４】実施例１７3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ベン
ゼンカルボキサミジン・二塩酸塩 実施例１で得たシアノ体をMeAlClNH₂で処理して標記化
合物を得た。 NMR (400MHz,δ,CD₃OD)；1.34-1.47 (m, 1H), 1.60-1.8
6 (m, 7H), 2.00-2.11 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H),
7.36-7.52 (m, 3H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.78-7.84
(m, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H)

【０１３５】FAB MASS; 470(M⁺+1) 実施例１８N²-シアノ-{3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2
-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プ
リニル}ベンゼン}カルボキサミジン・二塩酸塩 実施例１の第４工程で得られる3-[6-クロロ-8-(3-フル
オロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ベンゾニトリ
ルにアンモニアを作用させて得られた3-{6-アミノ-8-(3
-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル}ベンゾニ
トリルを得た。これに硫化水素を作用させてシアノ基を
チオアミドに変換後、ヨードメタンでアルキル化してメ
チルチオイミデートとした。これにシアナミドを反応さ
せてN2-シアノ-{3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-
2-ヨード-9H-9-プリニル}ベンゼン}カルボキサミジンを
得た。次に実施例１の第６工程と同様にこれをジオキサ
ンに溶解し、1-エチニルシクロヘキサノール、ビス-ト
リフェニルホスフィンパラジウムジクロリド、ヨウ化第
一銅、トリエチルアミンを加えて窒素雰囲気下に室温で
反応させて標記化合物を得た。 NMR (400MHz,δ,CD₃OD)；1.37-1.49 (m, 1H), 1.59-1.8
8 (m, 7H), 2.02-2.13 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H),
7.36-7.40 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.79 (t, J =
8.1 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.17-8.24 (m, 1H) FAB MASS; 495(M⁺+1)

【０１３６】実施例１９1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニルl]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・硫
酸塩 １）N1-(4-クロロ-6-メチルアミノ-5-ニトロ-2-ピリミ
ジニル)アセトアミド あらかじめ10℃以下で調整しておいた40%メチルアミン
水溶液2lと酢酸1.5lの混合溶液（試薬A）から1.8lをは
かり取り、N¹-(4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-ピリミジニ
ル）アセトアミド（1.5kg）のテトラヒドロフラン溶液
（15l）に氷冷下に攪拌しながら１時間で滴下した。内
温は4℃以下に保ちながら加えた。氷冷下で30分攪拌
後、450mlの試薬Aを追加した。さらに30分後、再度450m
lの試薬Aを加え、40分間攪拌を続けた。反応混合液に4.
5kgの氷を加え、10lの冷水を加えた。析出した結晶をろ
過し、1lの水で2回、1lのエーテルで2回洗った。50℃で
6時間乾燥し、N¹-(4-クロロ-6-メチルアミノ-5-ニトロ-
2-ピリミジニル)アセトアミドを1253g得た。収率85％。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.27 (s, 3H), 2.97 (d,
J = 4.4 Hz, 3H), 8.55(d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.80
(s, 1H)２）6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニルアミン N¹-(4-クロロ-6-メチルアミノ-5-ニトロ-2-ピリミジニ
ル)アセトアミド2050gをメタノール20lに懸濁し酢酸2l
を加え、ラネーニッケル2kg（水、メタノールで洗浄
後、使用した）を加えて、水素下で12時間攪拌した。反
応液を20lのテトラヒドロフランで希釈し、セライトで
ろ過した。メタノールで３回（1lx3）、メタノール：テ
トラヒドロフラン＝１：１の混合溶液で洗い、ろ液とあ
わせて濃縮乾固した。トルエンで共沸後、残査をメタノ
ール20lに溶解し、酢酸276mlと3-フルオロベンズアルデ
ヒド1lを加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮
し、トルエンで共沸した。濃縮残査をエタノール17lに
懸濁し、無水塩化鉄1.5kgのエタノール溶液（3l）を加
え、１時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、濃縮乾
固し、12lの酢酸エチルで希釈し、12lの水、4.5lの飽和
食塩水で洗った。有機層を濃縮乾固し、テトラヒドロフ
ラン10lに溶解し、1規定の塩酸1.96lを加え、30分間加
熱環流した。反応液を室温に冷却後、10kgの氷を加え、
さらに10lの水で希釈した。析出した結晶をろ過し、水
で2回（1lx2）、エーテルで2回（1lx2）洗い、6-クロロ
-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニルアミ
ン1.0kgを得た。通算収率47％。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.73 (s, 3H), 7.01 (s,
2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.68-7.
74 (m, 2H)３）6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メ
チル-9H-プリン 6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリ
ニルアミン960gをテトラヒドロフラン9.6lに溶解し、ヨ
ウ化第一銅774.3g、ジヨードメタン1.49lを加えた。混
合液を加熱環流しながら亜硝酸イソアミル1.49lを１時
間で滴下した。反応液を15分加熱環流し、冷却後、4lの
酢酸エチルで希釈後、セライトでろ過し、酢酸エチルで
３回（2lx3）洗った。ろ液と洗浄液を合わせ、8lの水、
8lの飽和食塩水で洗った。有機層を2kgの無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、約3lになるまで濃縮した。濃縮液を10
lのヘキサンで希釈し、析出する結晶をろ過し、ヘキサ
ン1lで洗った。50℃で4時間乾燥し、6-クロロ-8-(3-フ
ルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-プリン1076gを
得た。収率75％。 NMR (400MHz,δ, d₆-DMSO)；3.89 (s, 3H), 7.49-7.56
(m, 1H), 7.66-7.72 (m,1H), 7.76-7.82 (m, 2H)

【０１３７】４）1-{2-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニ
ル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペ
ンタノール 6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-
9H-プリン1076gをテトラヒドロフラン10lに溶解し、ビ
ストリフェニルフォスフィンパラジウムジクロリド97.2
g、ヨウ化第一銅26.4g、1-エチニルシクロペンタノール
248gを加えた。この混合液に窒素下でトリエチルアミン
331mlを内温を26℃以下に保ちながら15分間で滴下し
た。室温で4時間反応後、反応液を10lの酢酸エチルで希
釈し、4lの飽和塩化アンモニウム、1lの飽和塩化ナトリ
ウムで洗った。有機層を2kgの無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過後3lまで濃縮乾固した。残査を4lのヘキサ
ン：酢酸エチル＝1：1で希釈し、ろ過、ヘキサン1lで洗
い、1-{2-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール73
2gを得た。収率88％。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.67-1.85 (m, 4H), 1.87
-2.03 (m, 4H), 3.92 (s,3H), 5.61 (s, 1H), 7.50-7.5
6 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.78-7.84 (m,2H)５）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール 1-{2-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル}-1-エチニル]-1-シクロペンタノール732gを
ジメトキシエタン16lに溶解し、濃アンモニア水8lを加
え、封管反応機で70℃で5時間攪拌した。反応液を室温
に冷却後、20lの酢酸エチルで希釈し、水で2回洗った
（8l、4l）。有機層を約15lまで濃縮し、残査を15lのヘ
キサンで希釈し、ろ過、ヘキサンで2回洗浄した。50℃
で2.5時間乾燥し、620gを得た。収率89％。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)：1.62-1.78 (m, 4H), 1.79
-1.95 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.41 (brs, 1H), 7.36-
7.50 (m, 3H), 7.58-7.72 (m, 3H)６）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・
硫酸塩 1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール(1.59
g)をメタノール(10mL)に懸濁し、ここに濃硫酸(440mg)
のメタノール溶液(1mL)を室温で滴下した。得られた溶
液を溶液量が半分程度になるまで減圧留去した後、エー
テル(4mL)を加えた。生じた結晶を濾取し、エーテルで
洗浄し、乾燥して硫酸塩1.79gを得た。 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)：1.62-1.80 (m, 4H), 1.82
-1.98 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.
60-7.72 (m, 3H), 8.01-8.03 (m, 1H) 常法により塩酸塩を得た。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.66-1.82 (m, 4H), 1.87
-2.00 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.43-7.50 (m, 1H),
7.63-7.70 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H) FAB MS；352(M⁺+1) 融点；230-232℃ 対応する原料を用い実施例１９と同様にして実施例２０
−６８、７０−２０１、２０３、２０５の化合物を得
た。

【０１３８】実施例２０4-[6-アミノ-8-(2-フリル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-3
-ブチン-1-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.58 (t, J = 6.7Hz, 2
H), 3.59 (t, J = 6.7Hz,2H), 3.88 (s, 3H), 6.77 (d
d, J = 1.7Hz, 3.6Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.6Hz, 1
H), 8.00 (d, J = 1.7Hz, 1H) 融点；161-164℃ 実施例２１

【０１３９】8-(2-フリル)-2-(1-ヘキシニル)-9-メチル
-9H-6-プリンアミン・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.62 (t, J = 6.7 2H),
3.79 (t, = 6.7 2H), 3.98 (s, 3H), 6.60 (m, 1H),
7.10 (m, 1H), 7.62 (m, 2H) 融点；178-181℃

【０１４０】実施例２２N-[8-(2-フリル)-9-メチル-2-(2-フェニル-1-エチニル)
-9H-6-プリニル]-N-フェネチルアミン・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；3.10 (br, 2H), 4.12 (s, 3
H), 3.98 (s, 3H), 4.19(br, 1H), 4.38 (m, 2H), 6.6
8 (m, 1H), 6.72 (br, 1H), 7.20-7.53(m, 9H) 融点；148-151℃

【０１４１】実施例２３4-[6-アミノ-8-(2-フリル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-3
-ブチン-2-オール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.36 ( d, J = 7.5 Hz, 3
H), 3.84 (s, 3H), 4.45-4.60 (m, 1H), 5.56 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.20 (d, J = 3.5 Hz,
1H), 7.46 (s, 2H), 7.98 (s, 1H) 融点；155-158℃

【０１４２】実施例２４1-[6-アミノ-8-(2-フリル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-4
-メチル-1-ペンチン-3-オール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.96 ( t, J = 7.5 Hz, 6
H), 1.76-1.86 (m, 1H),3.84 (s, 3H), 4.20 (m, 1H),
5.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J =1.5 Hz,
3.7Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.7Hz, 1H), 7.46 (br, 2
H), 7.97 (m, 1H) 融点；148-152℃

【０１４３】実施例２５1-{2-[6-アミノ-8-(2-フリル)-9-メチル-9H-2-プリニ
ル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62-1.98 (m, 8H), 3.88
(s, 3H), 4.20 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 1.6 Hz, 3.5H
z, 1H), 7.23 (d, J = 3.5Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.6H
z, 1H) 融点；168-172℃

【０１４４】実施例２６1-{2-[6-アミノ-8-(2-フリル)-9-メチル-9H-2-プリニ
ル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.21-1.34 (m, 1H), 1.43
-1.70 (m, 7H), 1.82-1.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.
78-6.81 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 8.01-8.03 (m,
1H) FAB MS；338(M⁺+1)

【０１４５】実施例２７4-[6-アミノ-8-(2-フリル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-2
-メチル-3-ブチン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.48 (s, 6H), 3.90 (s,
3H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 8.00-8.
03 (m, 1H) ESI MS；298.1(M⁺+1)

【０１４６】実施例２８1-{2-[6-アミノ-8-(2-フリル)-9-フェニル-9H-2-プリニ
ル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.72 (m, 4H), 1.77
-1.90 (m, 4H), 6.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53 (d
d, J = 1.9, 3.3 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H),7.61-
7.63 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H) FAB MS ；386(M⁺+1)

【０１４７】実施例２９1-[6-エトキシ-8-(2-フリル)-9-メチル-9H-2-プリニル]
-4-メチル-1-ペンチン-3-オール NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.13 (dd, J = 6.8 and 1.6
Hz, 6H), 1.52 (t, J =7.1 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.
1 Hz, 2H), 6.62-6.64 (m, 1H), 7.33-7.35 (m,1H), 7.
64-7.66 (m, 1H) FAB MS；341(M⁺+1)

【０１４８】実施例３０1-{2-[6-アミノ-9-メチル-8-フェニル-9H-2-プリニル]-
1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.32 (m, 1H), 1.44
-1.66 (m, 7H), 1.81-1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H),
7.57-7.60 (m, 3H), 7.85-7.88 (m, 2H) FAB MS；348(M⁺+1)

【０１４９】実施例３１1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩酸
塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.45
-1.66 (m, 7H), 1.83-1.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.
40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69-7.72 (m,
2H) FAB MS ；366(M⁺+1) 融点；230-232℃

【０１５０】実施例３２1-{2-[6-アミノ-9-メチル-8-(2-チエニル)-9H-2-プリニ
ル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.42-1.70 (m, 10H), 3.8
8 (s, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H) 融点；171-175℃

【０１５１】実施例３３2-(4-シクロヘキシル-1-ブチニル)-8-(2-フリル)-9-メ
チル-9H-6-プリナミン・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.82-0.96 (m, 2H), 1.08
-1.24 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 3H), 1.58-1.76 (m, 5
H), 2.48 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.78
(dd, J = 1.8Hz, 3.7Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.7, 1
H), 8.00 (m, 1H) 融点；165-169℃

【０１５２】実施例３４1-[6-アミノ-8-(2-フリル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-4
-メチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.97 (t, J = 6.8 Hz, 6
H), 1.78-1.83 (m, 1H),3.88 (s, 3H), 4.22 (d, J =
6.4 Hz, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 7.20-7.23 (m,1H),
7.99 (s, 1H) FAB MS；312(M⁺+1)

【０１５３】実施例３５1-[2-(6-アミノ-8-シクロヘキシル-9-メチル-9H-2-プリ
ニル)-1-エチニル]-1-シクロヘキサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 2H), 1.35
-1.77 (m, 12H), 1.78-1.86 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 2
H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.73 (s, 3H) FAB MS；354(M⁺+1)

【０１５４】実施例３６2-(2-シクロヘキシル-1-エチニル)-8-(2-フリル)-9-メ
チル-9H-6-プリナミン・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.24-1.88 (m, 8H), 2.60
-2.74 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.78 (br, 1H), 7.25
(d, J = 3.3, 1H), 8.00 (br, 1H) 融点；155-160℃

【０１５５】実施例３７1-{2-[6-アミノ-9-メチル-8-(2-ピリジニル)-9H-2-プリ
ニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・二塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.22-1.33 (m, 1H), 1.46
-1.71 (m, 7H), 1.84-1.94 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 7.
58-7.61 (m, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.26-8.28 (m,
1H), 8.77-8.79 (m,1H) FAB MS；349(M⁺+1)

【０１５６】実施例３８1-{2-[6-アミノ-8-(4-クロロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.19-1.30 (m, 1H), 1.42
-1.65 (m, 7H), 1.80-1.88 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.
64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz,2H) FAB MS；382(M⁺+1)FAB

【０１５７】実施例３９1-[6-アミノ-8-(2-フリル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-3
-イソプロピル-4-メチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.96 (d, J = 7.0 Hz, 6
H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.86-1.94 (m, 2H),
3.87 (s, 3H), 6.78-6.80 (m, 1H), 7.22-7.26 (m,1H),
8.01 (s, 1H) FAB MS；354(M⁺+1)

【０１５８】実施例４０1-[2-(6-アミノ-8-ベンゾ[b]フラン-2-イル-9-メチル-9
H-2-プリニル)-1-エチニル]-1-シクロヘキサノール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)1.20-1.68 (m, 8H), 1.80-
1.88 (m, 2H), 3.99 (s,3H), 7.32-7.46 (m, 2H), 7.66
-7.81 (m, 3H) FAB MS；388(M⁺+1)

【０１５９】実施例４１8-(2-フリル)-9-メチル-2-(3-モルホリノ-1-プロピニ
ル)-9H-6-プリナミン NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；2.70 (t, J = 5.0 Hz, 4H),
3.78 (t, J = 5.0 Hz,4H), 3.79 (s, 2H), 4.02 (s, 3
H), 5.99 (br s, 2H), 6.62-6.65 (m, 1H), 7.10-7.13
(m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H) FAB MS；339(M⁺+1)

【０１６０】実施例４２1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル-4-メトキシフ
ェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シク
ロヘキサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.42
-1.68 (m, 7H), 1.80-1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.
92 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.66-7.76 (m,2H) FAB MS；396(M⁺+1)

【０１６１】実施例４３2-(3-アミノ-4-メチル-７-1-ペンチニル)-8-(2-フリル)
-9-メチル-9H-6-プリナミン・二塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.05 (t, J = 7.0 Hz, 6
H), 2.12-2.20 (m, 1H),3.88 (s, 3H), 4.25-4.30 (m,
1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 8.00
(s, 1H), 8.72 (br s, 2H) FAB MS；311(M⁺+1)

【０１６２】実施例４４4-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニルテ}トラヒドロ-2H-4-ピラノー
ル・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.66-1.75 (m, 2H), 1.83
-1.92 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2
H), 3.79 (s, 3H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.60-7.72 (m,
3H) FAB MS；368(M⁺+1)

【０１６３】実施例４５3-{6-アミノ-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エ
チニル]-9-メチル-9H-8-プリニル}安息香酸エチル・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.33
(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44-1.68 (m, 7H), 1.82-1.89
(m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz,2H), 7.
74(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 8.44 (d,
J = 0.7 Hz, 1H) FAB MS ；420(M⁺+1) 実施例４６

【０１６４】2-(3,3-ジフェニル-1-ブチニル)-8-(3-フ
ルオロフェニル)-9-メチル-9H-6-プリニルアミン・塩酸
塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.79 (s, 1H), 7.24-7.28
(m, 2H), 7.33-7.37 (m,4H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.5
6-7.59 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.69-7.73(m, 2
H) FAB MS；450(M⁺+1)

【０１６５】実施例４72-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}酢酸
エチル NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.17-1.37 (m, 1H), 1.21
(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.76 (m, 7H), 1.99-2.14
(m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 4.19 (q, J=7.1Hz, 2H),
4.99 (s, 2H), 6.43 (br s, 2H), 7.17-7.26 (m, 1H),
7.34-7.51 (m, 3H)

【０１６６】実施例４８1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-(2-メトキ
シエチル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキ
サノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.42
-1.67 (m, 7H), 1.82-1.88 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.
62 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz,2H),
7.40-7.46 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.68-7.74
(m, 2H) FAB M；410(M⁺+1)

【０１６７】実施例４９1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-(2-ヒドロ
キシエチル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘ
キサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.21-1.32 (m, 1H), 1.42
-1.68 (m, 7H), 1.81-1.89 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.3
Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m,
1H), 7.59-7.65 (m, 1H) 7.73-7.79 (m, 2H) FAB MS；396(M⁺+1)

【０１６８】実施例５０3-{6-アミノ-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エ
チニル]-9-メチル-9H-8-プリニル}ベンゾニトリル・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.40
-1.70 (m, 7H), 1.80-1.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.
78 (t, J = 7.8Hz, 1H), 8.02(d, J = 7.8Hz,1H), 8.
18 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H) FAB MS；373(M⁺+1)

【０１６９】実施例５１1-{2-[6-アミノ-8-(3-クロロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.42
-1.64 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.
54-7.60 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.92 (br, 1H) FAB MS；382(M⁺+1) 融点；194-199℃

【０１７０】実施例５２1-{2-{6-アミノ-9-メチル-8-[3-(トリフルオロメチル)
フェニル]-9H-2-プリニル}-1-エチニル}-1-シクロヘキ
サノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.42
-1.70 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.
82 (t, J = 11.0Hz, 1H), 7.93 (d, J = 11.0Hz,1H),
8.19 (d, J = 11.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H) FAB MS；416(M⁺+1)

【０１７１】実施例５３1-{2-[6-アミノ-8-(3,5-ジフロロフェニル)-9-メチル-9
H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18-1.30 (m, 1H), 1.42
-1.68 (m, 7H), 1.81-1.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.
49-7.54 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H) FAB MS；384(M⁺+1)

【０１７２】実施例５４1-{2-[6-アミノ-9-メチル-8-(3-メチルフェニル)-9H-2-
プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.08-1.31 (m, 1H), 1.42
-1.71 (m, 7H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.
81 (s, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J =
7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1
H) FAB MS；362(M⁺+1)

【０１７３】実施例５５1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-(3-メトキ
シフェニル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘ
キサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.44
-1.68 (m, 7H), 1.83-1.91 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.
18-7.20 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.43-7.46 (m,
1H), 7.51-7.55 (m, 1H) FAB MS；378(M⁺+1)

【０１７４】実施例５６1-{2-[6-アミノ-8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩酸
塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.43
-1.68 (m, 7H), 1.81-1.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.
42-7.47 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H) FAB MS；366(M⁺+1)

【０１７５】実施例５７1-{2-[6-アミノ-8-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-9-メ
チル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノー
ル・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18-1.30 (m, 1H), 1.42
-1.70 (m, 7H), 1.80-1.92 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 3.
85 (s, 3H), 7.32-7.70 (m, 4H) FAB MS ；391(M⁺+1)

【０１７６】実施例５８1-{2-[6-アミノ-9-シクロペンチル-8-(3-フルオロフェ
ニル)-9H-2-プリニル]-1エチニル-}-1-シクロヘキサノ
ール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.40
-1.64 (m, 9H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 4
H), 2.26-2.38 (m, 2H), 4.60-4.74 (m, 1H), 7.40-7.5
0 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 1H) FAB MS；420(M⁺+1) 融点；196-200℃

【０１７７】実施例５９1-{2-[6-アミノ-8-(2-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩酸
塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.32 (m, 1H), 1.4
2-1.66 (m, 7H), 1.80-1.86 (m, 2H), 3.58 (s, 3H),
7.39-7.48 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H) FAB MS；366(M⁺+1) 融点；151-155℃

【０１７８】実施例６０8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2-[2-(3-ピリジニ
ル)-1-エチニル]-9H-6-プリナミン・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)3.81 (s, 3H), 7.40-7.51
(m, 2H), 7.60-7.76 (m,4H), 7.90 (dt, J = 7.8 and
1.6 Hz, 1H), 8.64-8.67 (m, 1H) FAB MS；345(M⁺+1)

【０１７９】実施例６１3-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}フェノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.13 (s, 1H), 3.81 (s,
3H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.00-7.
05 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.46
(m, 1H), 7.59-7.80 (m, 3H) FAB MS；360(M⁺+1)

【０１８０】実施例６２1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-4-メチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.97 (dd, J = 6.8Hz, 7.
7Hz, 6H), 1.78-1.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.24
(d, J = 6.1Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66
(m, 1H), 7.69-8.30 (m, 2H) FAB MS；340(M⁺+1) 融点；170-173℃

【０１８１】実施例６３1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.97 (t, J = 7.5Hz, 3
H), 1.62-1.70 (m, 1H),3.80 (s, 3H), 7.40-7.45 (m,
1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H) FAB MS；326(M⁺+1) 融点；171-175℃

【０１８２】実施例６４4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.47 (s, 6H), 3.81 (s,
3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.69-7.
74 (m, 2H) FAB MS；326(M⁺+1) 融点；181-182℃

【０１８３】実施例６５1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9H-2-プリニ
ル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.4
0-1.70 (m, 7H), 1.82-1.94 (m, 2H), 5.70 (s, 1H),
7.42-7.50 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.00-8.14
(m, 2H) FAB MS；353(M⁺+1)

【０１８４】実施例６６1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-9
H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70 (t, J = 7.3 Hz, 3
H), 1.20-1.31 (m, 1H),1.42-1.68 (m, 9H), 1.81-1.88
(m, 2H), 4.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.41-7.47 (m,
1H), 7.61-7.67 (m, 3H) FAB MS；394(M⁺+1)

【０１８５】実施例６７1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-イソプロピ
ル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール
・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.31 (m, 1H), 1.42
-1.68 (m, 7H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.91
(m, 2H), 4.61 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45-7.54
(m, 3H), 7.63-7.68 (m, 1H) FAB MS；394(M⁺+1)

【０１８６】実施例６８N¹-エチル-4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-
(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリ
ニル]ブタンアミド・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.20-1.32 (m, 1H),1.40-1.67 (m, 7H), 1.78-1.87
(m, 4H), 1.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (dq, J =
5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40-
7.45 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.72 (t, J = 5.5
Hz, 1H) FAB MS；465(M⁺+1)

【０１８７】実施例６９N¹-エチル-4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-
(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリ
ニル]プロパンアミド・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.18-1.33 (m, 1H),1.42-1.68 (m, 7H), 1.80-1.88
(m, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (dq, J =
5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39-
7.45 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.90 (t, J = 5.5
Hz, 1H) FAB MS；451(M⁺+1)

【０１８８】実施例７０1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-3-イソプロピル-4-メチル-1-ペンチン-3-オ
ール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6
H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.87-1.97 (m, 2H),
3.83 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, 1H),7.62-7.70 (m,1H),
7.71-7.77 (m, 2H) FAB MS；382(M⁺+1)

【０１８９】実施例７１N¹-イソプロピル-4-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)
-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-
9-プリニル}ブタンアミド・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.94 (d, J = 7.6 Hz, 6
H), 1.20-1.32 (m, 1H),1.41-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88
(m, 4H), 1.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64-3.74 (m,
1H), 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H),
7.58-7.65 (m, 3H) FAB MS；479(M⁺+1)

【０１９０】実施例７２N¹-エチル-2-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-
(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリ
ニル}ブタンアミド・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.18-1.30 (m, 1H),1.40-1.68 (m, 7H), 1.65 (t,
J = 7.3 Hz, 3H), 1.78-1.88 (m, 2H), 3.08 (dq, J =
5.3, 7.2 Hz, 2H), 5.08 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39-
7.48 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.05 (t, J = 5.3
Hz, 1H) FAB MS；451(M⁺+1)

【０１９１】実施例７３1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6
H), 1.61-1.71 (m, 4H),3.81 (s, 3H), 7.40-7.44 (m,
1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H)FAB MS；3
54(M⁺+1) 融点；166-168℃

【０１９２】実施例７４N¹-エチル-2-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-
(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリ
ニル}-2-フェニルアセトアミド・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3
H), 1.19-1.30 (m, 1H),1.40-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88
(m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.00-7.
04 (m, 2H), 7.13-7.24 (m, 6H), 7.29-7.35 (m, 1H),
8.39 (t, J = 5.4Hz, 1H) FAB MS ；513(M⁺+1)

【０１９３】実施例７５8-(3-フルオロフェニル)-2-(3-メトキシ-3-メチル-1-ブ
チニル)-9-メチル-9H-6-プリンアミン・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.50 (s, 6H), 3.34 (s,
3H), 3.83 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.60-7.68
(m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H) FAB MS；340(M⁺+1)

【０１９４】実施例７６N-{3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1,1-ジメチル-2-プロピニル}-N'-エチル尿
素・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3
H), 1.68 (s, 6H), 3.46(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98
(s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.8
3 (m, 2H) FAB MS ；396(M⁺+1)

【０１９５】実施例７７1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-イソブチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.63 (d, J = 6.6 Hz, 6
H), 1.19-1.33 (m, 1H),1.40-1.67 (m, 9H), 1.79-1.91
(m, 3H), 4.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m,
1H), 7.58-7.68 (m, 3H) FAB MS ；408(M⁺+1)

【０１９６】実施例７８2-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}エチ
ルオキシ N-エチルカルバメート・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.19-1.32 (m, 1H),1.41-1.70 (m, 7H), 1.80-1.92
(m, 2H), 2.80 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t,
J = 5.7 Hz, 2H), 4.44-4.52 (m, 2H), 6.96 (t, J =
5.5 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H) FAB MS ；467(M⁺+1)

【０１９７】実施例７９1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-フェネチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.25-1.72 (m, 8H), 1.87
-1.90 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.52 (t,
J = 6.0 Hz, 2H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.10-7.21 (m,
4H) FAB MS；456(M⁺+1)

【０１９８】実施例８０N¹-エチル-3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-
(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル}-9H-9-プリ
ニル]-1-プロパンスルホンアミド・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.93-1.00 (m, 3H), 1.19
-1.32 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.77-1.90 (m, 2
H), 1.95-2.14 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 2.90-2.9
8 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 6.94-7.02 (m, 1H), 1
H), 7.40-7.48 (m,1H), 7.58-7.78 (m, 3H) FAB MS；501(M⁺+1)

【０１９９】実施例８１1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-(2-ヒドロ
キシプロピル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロ
ヘキサノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00-1.10 (m, 3H), 1.18
-1.33 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.78-1.90 (m, 2
H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 1H), 7.36-7.4
3 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H) FAB MS ；410(M⁺+1)

【０２００】実施例８２1-{2-[6-アミノ-9-(2-ブチニル)-8-(3-フルオロフェニ
ル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノー
ル・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.68 (m, 8H), 1.75
(t, J = 2.0 Hz, 3H),1.80-1.88 (m, 2H), 5.00 (q,J
= 2.0 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.62-7.78(m, 3H) FAB MS；404(M⁺+1)

【０２０１】実施例８３1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-(3-モルホ
リノプロピル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロ
ヘキサノール・二塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO；1.19-1.29 (m, 1H), 1.40-
1.64 (m, 7H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2
H), 2.84-3.08 (m, 4H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.65-3.7
8 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 2H),
7.42-7.48 (m, 1H),7.60-7.68 (m, 3H) FAB MS；479(M⁺+1)

【０２０２】実施例８４1-{3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒド
ロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}プ
ロピル}-2-ピロリジノン・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；l1.22-1.34 (m, 1H), 1.4
4-1.72 (m, 7H), 1.78-1.93 (m, 6H), 2.14 (t, J = 8.
0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.19 (t,J = 7.
0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m,
1H), 7.59-7.70(m, 3H) FAB MS；477(M⁺+1)

【０２０３】実施例８５1-｛2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H
-2-プリニル]-1-エチニル｝-1-シクロペンタノール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.44-1.66 (m, 8H), 1.76
-1.84 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.
38-7.44 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.64-7.44 (m,
2H) FAB MS；380(M⁺+1)

【０２０４】実施例８６N¹-シクロプロピル-4-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニ
ル)-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-
9H-9-プリニル}ブタンアミド・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.25-0.30 (m, 2H), 0.50
-0.56 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7
H), 1.78-1.94 (m, 6H), 2.43-2.54 (m, 1H), 4.26 (t,
J = 7.0 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.60-7.68 (m,
3H), 7.81 (d, J= 4.4 Hz, 1H) FAB MS；477(M⁺+1)

【０２０５】実施例８７1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-4-メチル-1-シクロヘキサノ
ール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3
H), 1.25-1.53 (m, 5H),1.63-1.74 (m, 2H), 1.89-1.98
(m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H),5.62-7.8
0 (m, 3H) FAB MS；380(M⁺+1)

【０２０６】実施例８８1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-1,4-シクロヘキサンジオール
・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.58-1.60 (m, 4H), 1.73
-1.79 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.
47-3.53 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 7.41-7.47 (m,1H),
7.62-7.73 (m, 3H) FAB MS；382(M⁺+1)

【０２０７】実施例８９1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.74-1.85 (m, 2H), 2.16
-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.
39-7.47 (m, 1H), 7.56-7.77 (m, 3H) ESI MS；338.0(M⁺+1) 融点；198-199℃

【０２０８】実施例９０1-{2-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.64-1.79 (m, 4H), 1.84
-1.97 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.
57-7.64 (m, 2H) FAB MS ；370(M⁺+1) 融点；255-258℃

【０２０９】実施例９１1-{2-{6-アミノ-9-メチル-8-[3-(トリフルオロメチル)
フェニル]-9H-2-プリニル}-1-エチニル}-1-シクロペン
タノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62-1.78 (m, 4H), 1.82
-1.96 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.
91-7.95 (m, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H) FAB MS；402(M⁺+1)

【０２１０】実施例９２1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-(2-ヒドロ
キシエチル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペ
ンタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.72-1.80 (m, 4H), 1.84
-1.98 (m, 4H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (t,
J = 5.6 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.58-7.64 (m,
1H), 7.71-7.80 (m, 2H) FAB MS；382(M⁺+1)

【０２１１】実施例９３1-{2-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.56-1.77 (m, 4H), 1.77
-1.95 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 7.45-7.63 (m, 3H) ESI MS；370(M⁺+1)

【０２１２】実施例９４1-{2-[6-アミノ-8-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.64-1.79 (m, 4H), 1.83
-1.96 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.
52-7.56 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H) FAB MS；371(M⁺+1)

【０２１３】実施例９５3-{6-アミノ-2-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-1-エ
チニル]-9-メチル-9H-8-プリニル}フェノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.63-1.79 (m, 4H), 1.83
-1.97 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.
21-7.27 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H) FAB MS ；350(M⁺+1)

【０２１４】実施例９６1-{2-[6-ジメチルアミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メ
チルl-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノ
ール NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.76-1.97 (m, 4H), 2.03-
2.13 (m, 2H), 2.13-2.22(m, 2H), 2.22 (s, 1H), 3.58
(brs, 6H), 3.88 (s, 3H), 7.17-7.23 (m, 1H),7.46-
7.57 (m, 3H)

【０２１５】実施例９７1-{2-[8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-6-メチルアミ
ノ-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.72-1.96 (m, 4H), 2.02-
2.12 (m, 2H), 2.14-2.22(m, 2H), 2.26 (s, 1H), 3.25
(brs, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.87 (brs, 1H), 7.20-7.2
5 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 3H)

【０２１６】実施例９８1-{2-[6-ベンジルアミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メ
チル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノー
ル・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.64-1.80 (m, 4H), 1.86
-1.97 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.72 (brs, 2H), 7.20-
7.25 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 1
H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.53 (br
s, 1H)

【０２１７】実施例９９1-{2-{8-(3-フルオロフェニル)-6-[(2-ヒドロキシエチ
ル)アミノ]-9-メチル-9H-2-プリニル}-1-エチニル}-1-
シクロペンタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.65-1.82 (m, 4H), 1.84
-2.02 (m, 4H), 3.59 (brs, 4H), 3.82 (s, 3H), 7.41-
7.47 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2
H), 7.98 (brs, 1H)

【０２１８】実施例１００1-{2-[6-シクロペンチルアミノ-8-(3-フルオロフェニ
ル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペ
ンタノール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.50-1.64 (m, 4H), 1.65
-1.81 (m, 6H), 1.82-2.00 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.
55 (brs, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1
H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.06 (brs, 1H)

【０２１９】実施例１０１3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロペンチル)-1- エチニル]-9H-9-プリニル}-1,2
-プロパンジオール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.80 (m, 4H), 1.82
-1.98 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 1
H), 4.13 (dd, J = 9.6, 14.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J =
3.5, 14.5 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.56-7.64
(m, 1H), 7.74-7.86 (m, 2H) FAB MS；412(M⁺+1)

【０２２０】実施例１０２4-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル-}1-メチル-4-ピペリジノール
・二塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.04-2.30 (m, 4H), 2.72
and 2.81 (dx2, J = 6.0 Hz, 3H), 3.05-3.49 (m, 4
H), 3.80 and 3.82 (sx2, 3H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.
59-7.74 (m, 3H) FAB MS；381(M⁺+1)

【０２２１】実施例１０３1-{4-[2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-
9H-2-プリニル]-1-エチニル]-4-ヒドロキシピペリジノ}
-1-エタノン・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.50 and 1.93 (m, 4H),
1.97-2.00 (sx2, 3H), 3.14 and 3.79 (sx2, 3H), 3.25
-3.69 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.59-7.72(m, 3H) FAB MS；409(M⁺+1)

【０２２２】実施例１０４4-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-4-ピペリジノール・二塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.95-2.18 (m, 4H), 3.02
-3.20 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.
58-7.76 (m, 3H) FAB MS；449(M⁺+1)

【０２２３】実施例１０５2-{6-アミノ-2-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-1-エ
チニル]-9-メチル-9H-8プリニル-}6-フルオロフェノー
ル・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.80 (m, 4H), 1.80
-1.95 (m, 4H), 3.66-3.73 (m, 3H), 6.94-7.03 (m, 1
H), 7.35-7.47 (m, 2H) FAB MS ；368(M⁺+1)

【０２２４】実施例１０６3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-1-フェニル-2-プロピン-1-オール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.77 (s, 3H), 5.60 (d,
J = 6.0 Hz, 1H), 6.26(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29-7.3
3 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.47 (brs, 2H), 7.50
-7.53 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2
H) FAB MS ；374(M⁺+1)

【０２２５】実施例１０７1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-9-
メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノ
ール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62-1.79 (m, 4H), 1.83
-1.96 (m, 4H), 2.13 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.50 (s,
3H), 7.33-7.42 (m, 3H) FAB MS；366(M⁺+1)

【０２２６】実施例１０８1-{2-[6-アミノ-9-メチル-8-(1,3-チアゾール-2-イル)-
9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.61-1.78 (m, 4H), 1.81
-1.97 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz,
1H), 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H) FAB MS；341(M⁺+1)

【０２２７】実施例１０９N¹-エチル-(1R,3R)-3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニ
ル)-2-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-1-エチニル]-
9H-9-プリニル}シクロペンタノン-1-カルボキサミド・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.64-2.22 (m, 12H),2.44-2.68 (m, 2H), 3.08 (d
q, J = 2.6, 7.2 Hz, 2H), 4.60-4.71 (m, 1H), 7.43-
7.49 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1
H), 7.83 (t, J = 2.6Hz, 1H)

【０２２８】実施例１１０1-{2-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.76-1.86 (m, 2H), 2.20
-2.32 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 2H),3.85 (s, 3H), 7.4
6-7.55 (m, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H) FAB MS；356(M⁺+1)

【０２２９】実施例１１１1-{2-[6-アミノ-9-シクロプロピル-8-(3-フルオロフェ
ニル)-9H-2-プリニル]-1エチニル-}-1-シクロペンタノ
ール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.67-0.72 (m, 2H), 1.01
-1.07 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 4H), 1.84-1.97 (m, 4
H), 3.65-3.73 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.75-7.8
1 (m, 2H) FAB MS；378(M⁺+1) 融点；220-223℃

【０２３０】実施例１１２8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2-(3-フェニル-1-プ
ロピニル)-9H-6-プリナミン・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.79 (s, 3H), 3.91 (s,
2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.59-7.
65 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H) FAB MS；358(M⁺+1)

【０２３１】実施例１１３1-{2-[8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル-6-(フェ
ネチルアミノ)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロ
ペンタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.78 (m, 4H), 1.78
-1.98 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60-3.75
(m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.22-7.
32 (m, 4H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H),
8.05-8.12 (m, 1H) FAB MS；474(M⁺+1)

【０２３２】実施例１１４ 1-{2-[8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル-6-メチル
アミノ-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノ
ール NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.75-1.94 (m, 4H), 2.03-
2.12 (m, 2H), 2.12-2.22(m, 2H), 3.25 (brs, 3H), 3.
90 (s, 3H), 5.82 (brs, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.2
9-7.36 (m, 2H)

【０２３３】実施例１１５1-{2-[6-(エチルアミノ)-8-(3-フルオロフェニル)-9-メ
チル-9H-2-プリニル]-1-エチニル-}-1-シクロペンタノ
ール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.65-1.81 (m, 4H),1.84-1.98 (m, 4H), 3.50 (br
s, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 7.38-7.45(m, 1
H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.95 (b
rs, 1H) FAB MS；380(M⁺+1)

【０２３４】実施例１１６1-{2-[8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-6-プロピルア
ミノ-9H-2-プリニル]-1-エチニル-}-1-シクロペンタノ
ール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.62 (sex, J = 7.2Hz, 2H), 1.66-1.81 (m, 4H),
1.84-2.00 (m, 4H), 3.43 (brs, 2H), 3.80 (s,3H), 5.
44 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H),
7.68-7.74 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 1H) FAB MS；394(M⁺+1)

【０２３５】実施例１１７1-{2-[8-(3-フルオロフェニル)-6-イソブチルアミノ-9-
メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノ
ール NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H),
1.68-1.92 (m, 4H), 1.97 (sept, J = 6.8 Hz, 6H),
2.02-2.22 (m, 4H), 3.51 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H),
5.89 (brs, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 1
H), 7.45-7.57 (m,3H) FAB MS；408(M⁺+1)

【０２３６】実施例１１８1-[2-(6-アミノ-9-メチル-8-フェニル-9H-2-プリニル)-
1-エチニル]-1-シクロペンタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.66-1.83 (m, 4H), 1.87
-2.00 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.
86-7.92 (m, 2H) FAB MS；334(M⁺+1)

【０２３７】実施例１１９3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-2-プロピン-1-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.79 (s, 3H), 4.30 (s,
2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.66-7.
72 (m, 2H)

【０２３８】実施例１２０1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル}-1-エチニル}-2-メトキシ-1-シクロヘキサ
ノール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.13-2.00 (m, 8H), 3.07
(dd, J = 9.6, 4.0 Hz,1H), 3.39 (s, 3H), 3.80 (s,
3H), 5.69 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.48(br s, 2
H), 7.60-7.75 (m, 3H) ESI MS；396(M⁺+1) 融点；281-283℃

【０２３９】実施例１２１1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-2-メトキシ-1-シクロヘキサ
ノール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.12-1.92 (m, 8H), 3.20
-3.25 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.33
(s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.60-
7.74 (m, 3H) ESI MS；396(M⁺+1) 融点；195-197℃

【０２４０】実施例１２２1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-2-シクロペンテン-1-オール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.00-2.12 (m, 1H), 2.30
-2.38 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.78
(s, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.94-5.98 (m, 1H),7.39
-7.46 (m, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.59-7.74 (m, 3H) ESI MS；350(M⁺+1) 融点；191-193℃

【０２４１】実施例１２３1-{2-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.74-1.88 (m, 2H), 2.18
-2.30 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 7.
53-7.59 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H) FAB MS；356(M⁺+1) 融点；149-152℃

【０２４２】実施例１２４1-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル-9H
-2-プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6
H), 1.61-1.75 (m, 4H),3.85 (s, 3H), 7.51-7.57 (m,
1H), 7.60-7.67 (m, 2H) ESI MS；372(M⁺+1) 融点；207-210℃

【０２４３】実施例１２５1-{2-[6-アミノ-9-メチル-8-(2,3,5-トリフルオロフェ
ニル)-9H- 2-プリニ]-1-エチニル}-1-シクロペンタノー
ル NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.65-1.82 (m, 4H), 1.83
-1.98 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 5.44 (s,1H), 7.50-7.6
0 (m, 3H), 7.81-7.90 (m, 1H) ESI MS；388(M⁺+1) 融点；214-217℃

【０２４４】実施例１２６1-{2-[6-アミノ-9-メチル-8-(2,3,5-トリフルオロフェ
ニル)-9H- 2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノー
ル NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.73-1.86 (m, 2H), 2.17
-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 6.
00 (S,1H), 7.50-7.62 (m,3H), 7.81-7.90 (m,1H) ESI MS；374(M⁺+1) 融点；231-234℃

【０２４５】実施例１２７1-{2-[6-アミノ-8-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-メチル
-9H- 2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.73-1.86 (m, 2H), 2.17
-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.
00 (S,1H), 7.40-7.47 (m,1H), 7.52-7.60 (m,3H), 7.6
6-7.74 (m, 1H) ESI MS；356(M⁺+1) 融点；225-229℃

【０２４６】実施例１２８1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-3,4-ジメチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (dd, J = 17.0 and
17.0, 6H), 1.24 (br s,1H), 1.41 (s, 3H), 1.73-1.86
(m, 1H),3.81 (s, 3H) ESI MS；354.1(M++1) 融点；191-192℃

【０２４７】実施例１２９1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-3,4,4-トリメチル-1-ペンチン-3-オール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.04 (s, 9H), 1.44(s, 3
H), 3.83 (s, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.58-7.77 (m,
3H) ESI MS；368.1(M⁺+1) 融点；193-194℃

【０２４８】実施例１３０ 1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-4-フェニル-1-シクロヘキサ
ノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-2.14 (m, 9H), 2.41
-2.49 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 7.16-7.76 (m, 8H) ESI MS；442(M⁺+1) 融点；247-249℃

【０２４９】実施例１３１1-{2-[6-アミノ-9-メチル-8-(5-メチル-2-フリル)-9H-2
-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール・塩酸
塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.80 (m, 4H), 1.82
-1.99 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.23 (b
r, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.19 (s, 1H) ESI MS；38(M⁺+1) 融点；184-186℃

【０２５０】実施例１３２1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-9H-
2-プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72 (t, J= 7.6 Hz, 3
H), 1.01 (t, J= 7.6 Hz,6H), 1.58-1.73 (m, 6H), 4.2
4 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.42-7.49 (m,1H), 7.63-7.69
(m, 3H) ESI MS；382(M⁺+1) 融点；144-147℃

【０２５１】実施例１３３1-{2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・塩酸
塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.66-1.82 (m, 4H),1.86-2.02 (m, 4H), 4.31 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.64-7.72 (m,
3H) FAB MS；366(M⁺+1) 融点；188-191℃

【０２５２】実施例１３４2-{2-[6-アミノ-8-(2-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-1,2,3-プロパントリオール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.17 (s, 2H), 3.50 (d,
J = 10.8 Hz, 2H), 3.55(d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.82
(s, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.61-7.75 (m, 3H) ESI MS；358(M⁺+1) 融点；233-235℃

【０２５３】実施例１３５1-{2-[6-アミノ-8-(3,5-ジフロロフェニル)-9-エチル-9
H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.26 (t, J = 18.0 Hz, 3
H), 1.64-1.80 (m, 4H),1.84-1.98 (m, 4H), 4.29 (q,
J = 18.0 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H) ESI MS；384.0(M⁺+1) 融点；217-218℃

【０２５４】実施例１３６1-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-エチル-9H
-2プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 18.0 Hz, 6
H), 1.25 (t, J = 18.0Hz, 3H), 1.58-1.74 (m, 4H),
4.30 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 7.47-7.60 (m, 3H) ESI MS；386.2(M⁺+1) 融点；204-205℃

【０２５５】実施例１３７1-{2-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-エチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62 (t, J = 18.0 Hz, 3
H), 1.76-1.88 (m, 2H),2.18-2.29 (m, 2H), 2.36-2.44
(m, 2H), 4.30 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 7.49-7.59 (m,
3H) ESI MS；370.0(M⁺+1) 融点；234-235℃

【０２５６】実施例１３８4-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-エチル-9H
-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.25 (t, J = 17.6 Hz, 3
H), 1.48 (s, 6H), 4.29(q, J = 17.4 Hz, 2H), 7.49-
7.58 (m, 3H) ESI MS；358.0(M⁺+1) 融点；233-234℃

【０２５７】実施例１３９1-{2-[6-アミノ-9-シクロプロピル-8-(3,5-ジフルオロ
フェニル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペン
タノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.78 (m, 2H), 1.02
-1.11 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.84-1.99 (m, 4
H), 3.67-3.74 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.65-7.7
3 (m, 2H) ESI MS；396.1(M⁺+1) 融点；265-266℃

【０２５８】実施例１４０1-{2-[6-アミノ-9-シクロプロピル-8-(3,5-ジフルオロ
フェニル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタ
ノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.78 (m, 2H), 1.02
-1.11 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2
H), 2.30-2.46 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 7.43-7.5
3 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 2H) ESI? MS；382.1(M⁺+1) 融点；228℃

【０２５９】実施例１４１4-[6-アミノ-9-シクロプロピル-8-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)-9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.77 (m, 2H), 1.03
-1.11 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 3.66-3.76 (m, 1H), 7.
44-7.53 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H) ESI MS；370.1(M⁺+1) 融点；245℃

【０２６０】実施例１４２1-[6-アミノ-9-シクロプロピル-8-(3-フルオロフェニル
l)-9H- プリニル]-3-エチニル-1-ペンチン-3-オール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.75 (m, 2H), 0.97
-1.10 (m, 8H), 1.60-1.79 (m, 4H), 3.67-3.73 (m, 1
H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.77-7.8
4 (m, 2H) FAB MS；380(M⁺+1) 融点；145-148℃

【０２６１】実施例１４３4-[6-アミノ-9-シクロプロピル-8-(3-フルオロフェニ
ル)-9H- 2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.75 (m, 2H), 1.00
-1.10 (m, 2H), 1.49, (s, 6H), 3.67-3.73 (m, 1H),
7.38-7.45 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.77-7.84
(m, 2H) ESI MS；352(M⁺+1) 融点；143-145℃

【０２６２】実施例１４４1-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-プロピル-
9H- 2-プリニル]-3-エチニル-1-ペンチン-3-オール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72 (t, J= 7.6Hz, 3H),
1.01 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.58-1.75 (m, 6H), 4.27
(t, J= 7.6Hz, 2H), 7.48-7.58 (m, 3H) ESI MS；400(M⁺+1) 融点；183-184℃

【０２６３】実施例１４５1-{2-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-プロピ
ル-9H- 2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノー
ル・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72 (t, J= 7.6Hz, 3H),
1.57-1.81 (m, 6H), 1.82-2.00 (m, 4H), 4.23 (t, J=
7.6Hz, 2H), 7.48-7.57 (m, 3H) ESI MS；398(M⁺+1) 融点；210-211℃

【０２６４】実施例１４６1-{2-[6-アミノ-8-(2-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.72-1.85 (m, 2H), 2.17
-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.
00 (s, 1H), 7.38-7.59 (m, 4H), 7.61-7.74 (m,2H) ESI MS；３３８(M⁺+1) 融点；136-138℃

【０２６５】実施例１４７1-{2-[6-アミノ-8-(2-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.65-1.80 (m, 4H), 1.80
-1.96 (m, 4H), 3.59 (s,3H), 5.47 (s, 1H), 7.41-7.4
9 (m, 4H), 7.64-7.74 (m, 2H) ESI MS；352(M⁺+1) 融点；166-168℃

【０２６６】実施例１４８1-[6-アミノ-9-メチル-8-(5-メチル-2-フリル)-9H-2-プ
リニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6
H), 1.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.2 Hz,
2H), 2.40 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.
41 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.4 Hz, 1H) ESI MS；340(M⁺+1) 融点；229-230℃

【０２６７】実施例１４９ 1-[6-アミノ-8-(2-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.98 (t, J = 7.4 Hz, 6
H), 1.58-1.68 (m, 4H),3.57 (s, 3H), 5.29 (s, 1H),
7.39-7.46 (m, 4H), 7.63-7.71 (m, 2H) ESI MS；354(M⁺+1) 融点；199-201℃

【０２６８】実施例１５０1-[6-アミノ-9-シクロプロピル-8-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)-9H-2-プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール
・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72-0.78 (m, 2H), 1.01
(t, J = 7.2 Hz, 6H),1.04-1.12 (m, 2H), 1.58-1.75
(m, 4H), 3.67-3.77 (m, 1H), 7.46-7.54(m, 1H), 7.65
-7.73 (m, 2H) ESI MS；398.2(M⁺+1) 融点；225℃

【０２６９】実施例１５１4-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル-9H
-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.48 (s, 6H), 3.17 (s,
3H), 7.46-7.66 (m, 3H)ESI MS；344.0(M⁺+1) 融点；237-238℃

【０２７０】実施例１５２1-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル-9H
-2-プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 18 Hz, 6
H), 1.60-1.74 (q, J = 18Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 7.5
3-7.65 (m, 3H) ESI MS；372.2(M⁺+1) 融点；147-148℃

【０２７１】実施例１５３4-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル-9H
-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.50 (s, 6H), 3.67 (s,
3H), 7.54-7.68 (m, 3H)ESI MS ；344.0(M⁺+1) 融点；177-178℃

【０２７２】実施例１５４4-[6-アミノ-8-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-エチル-9H
-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.49 (s, 6H), 4.10(q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.
56 (m, 2H), 7.60-7.79 (m, 1H). ESI MS；358(M⁺+1) 融点；213-215℃

【０２７３】実施例１５５1-[6-アミノ-8-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-エチル-9H
-2-プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6
H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (q, J = 7.2 Hz,
2H), 1.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (q, J =7.2 H
z, 2H), 7.42-7.57 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 1H) ESI MS ；386(M⁺+1) 融点；222-224℃

【０２７４】実施例１５６4-[6-アミノ-8-(2-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.46 (s, 6H), 3.60 (s,
3H), 5.60 (s, 1H), 7.41-7.54 (m, 4H), 7.64-7.74
(m, 2H) ESI MS；326(M⁺+1) 融点；198-199℃

【０２７５】実施例１５７1-{2-[6-アミノ-8-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.74-1.86 (m, 2H),2.18-2.27 (m, 2H), 2.36-2.43
(m, 2H), 4.09 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m,
1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H) ESI MS；370(M⁺+1) 融点；139-142℃

【０２７６】実施例１５８1-{2-[6-アミノ-8-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-エチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3
H), 1.65-1.80 (m, 4H),1.85-2.00 (s, 4H), 4.05-4.15
(m, 2H), 5.10 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.69-7.
78 (m, 2H) ESI MS；384(M⁺+1) 融点；138-140℃

【０２７７】実施例１５９4-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-プロピル-
9H- 2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.71 (t, J= 7.6Hz, 3H),
1.49 (s, 6H), 1.57-1.68 (m, 2H), 4.25 (t, J= 7.6H
z, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H) ESI MS；372(M⁺+1) 融点；148-150℃

【０２７８】実施例１６０1-{2-[6-アミノ-9-シクロプロピル-8-(3-フルオロフェ
ニル-9H- 2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノー
ル・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.74 (bs, 2H), 1.02-1.1
1 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H),
2.38-2.50 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 1H), 7.41-7.48
(m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H) ESI MS ；364(M⁺+1) 融点；167-170℃

【０２７９】実施例１６１1-{2-[6-アミノ-8-(2,3-ジフルオロフェニル-9-プロピ
ル-9H- 2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール
・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70 (t, J= 7.6Hz, 3H),
1.64 (tq, J= 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 1.67-1.83 (m, 2
H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 4.10(t,
J= 7.6Hz, 2H), 7.44-7.52 (m, 1Hz), 7.53-7.59 (m, 1
H), 7.72-7.81 (m,1H) ESI MS；384(M⁺+1) 融点；124-127℃

【０２８０】実施例１６２1-{2-[6-アミノ-8-(2,3-ジフルオロフェニル-9-プロピ
ル-9H- 2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール
・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.69 (t, J= 7.6Hz, 3H),
1.63 (tq, J= 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 1.67-1.82 (m, 4
H), 1.85-2.00 (m, 4H), 4.07 (t, J= 7.6Hz, 2H),7.43
-7.50 (m, 1H),7.50-7.59 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H) ESI MS；398(M⁺+1) 融点；184-188℃

【０２８１】実施例１６３4-[6-アミノ-8-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-プロピル-
9H- 2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J= 7.6Hz, 3H),
1.49 (s, 6H), 1.62 (tq, J= 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 4.0
7 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.51-7.57
(m, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H) ESI MS；372(M⁺+1) 融点；230-233℃

【０２８２】実施例１６４1-[6-アミノ-8-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-プロピル-
9H- 2-プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸
塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J= 7.6Hz, 3H),
1.01 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.59-1.75 (m, 6H), 4.08
(t, J= 7.6Hz, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.52-7.57
(m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H) ESI MS；400(M⁺+1) 融点；187-188℃

【０２８３】実施例１６５1-[2-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-シクロ
プロピル-9H-2-プリニル]-1-エチニル]-1-シクロブタノ
ール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.67-0.72 (m, 2H), 0.89
-0.97 (m, 2H), 1.73-1.87 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2
H), 2.35-2.45 (m,2H), 3.37-3.47 (m, 1H), 7.49-7.56
(m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H) ESI MS ；382(M⁺+1) 融点；161-164℃

【０２８４】実施例１６６1-[2-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-シクロ
プロピル-9H-2-プリニル]-1-エチニル]-1-シクロペンタ
ノール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.66-0.73 (m, 2H), 0.89
-0.97 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 4H), 1.83-1.98 (m, 4
H), 3.37-3.46 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.59-7.
66 (m, 1H) ESI MS；396(M⁺+1) 融点；230-232℃

【０２８５】実施例１６７4-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-シクロプ
ロピル-9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.65-0.73 (m, 2H), 0.88
-0.98 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 3.37-3.46 (m, 1H), 7.
40-7.75 (br, 2H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.59-7.65
(m, 1H) ESI MS；370(M⁺+1) 融点；196-198℃

【０２８６】実施例１６８1-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-シクロペ
ンチル-9H-2-プリニル]-3-エチル-1-ペンチル-3-オール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.66-0.73 (m, 2H), 0.89
-0.97 (m, 2H), 1.00 (t,J=7.2 Hz, 6H), 1.60-1.73
(m, 4H), 3.39-3.46 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H),7.59
-7.65 (m, 1H) ESI MS；398(M⁺+1) 融点；215-216℃

【０２８７】実施例１６９1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニルl)-9-プロピル-
9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.70-2.22 (m, 10H),4.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
7.27-7.32 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H) ESI MS；380(M⁺+1) 融点；198-200℃

【０２８８】実施例１７０1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-9
H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール・塩酸
塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.79-2.01 (m, 4H),2.33-2.42 (m, 2H), 2.46 (s,
1H), 2.62-2.71 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.4 Hz,2H),
7.29-7.34 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H) ESI MS；366(M⁺+1) 融点；144-146℃

【０２８９】実施例１７１4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-9H-2
-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72 (t, J = 18.0 Hz, 3
H),1.58-1.69 (m, 2H),4.24 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 7.
43-7.49 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 3H) ESI MS；354.1(M⁺+1) 融点；167-168℃

【０２９０】実施例１７２1-[2-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-プロピ
ル-9H-2-プリニル]-1-エチニル]-1-シクロペンタノール
・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.55-1.81 (m, 6H),1.89-1.98 (m, 4H), 4.02 (t,
J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.59-7.68 (m,
1H) ESI MS；398.2(M⁺+1) 融点；232-234℃

【０２９１】実施例１７３1-[2-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-プロピ
ル-9H-2-プリニル]-1-エチニル]-1-シクロブタノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.56-1.68 (m, 2H),1.72-1.86 (m, 2H), 2.16-2.28
(m, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H) ESI MS；384.2(M⁺+1) 融点；225-226℃

【０２９２】実施例１７４1-{2-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-エチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H),
1.72-1.87 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43
(m, 2H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.51-7.59 (m, 2
H), 7.59-7.67 (m, 1H) ESI MS；370(M⁺+1) 融点；141-143℃

【０２９３】実施例１７５1-[2-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-エチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル]-1-シクロペンタノール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H),
1.62-1.82 (m, 4H), 1.82-1.99 (m, 4H), 4.07 (q, J=
7.2 Hz, 2H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 1H) ESI MS；384(M⁺+1) 融点；191-194℃

【０２９４】実施例１７６4-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-エチル-9H
-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H),
1.48 (s, 6H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.49-7.58
(m, 2H), 7.58-7.66 (m, 1H) ESI MS；358(M⁺+1) 融点；215-218℃

【０２９５】実施例１７７1-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-エチル-9H
-2-プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00 (t, J=7.2 Hz, 6H),
1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.58-1.73 (m, 4H), 4.07
(q, J=7.2 Hz, 2H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.58-7.65
(m, 1H) ESI MS；386(M⁺+1) 融点；163-166℃

【０２９６】実施例１７８4-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-プロピル-
9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.48 (s, 6H), 1.55-1.68 (m, 2H), 4.03 (t, J =
7.2 Hz, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.60-7.68 (m,1H) ESI MS ；372.1(M⁺+1) 融点；194-196℃

【０２９７】実施例１７９1-[6-アミノ-8-(2,5-ジフルオロフェニル)-9-プロピル-
9H-2-プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール・塩酸
塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz,6H), 1.55-1.74 (m, 6H), 4.
03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.60-7.
67 (m, 1H) ESI MS；400.2(M⁺+1) 融点；164-165℃

【０２９８】実施例１８０2-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}酢酸
・塩酸塩 実施例４７の2-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-
[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-
プリニル}酢酸エチル１37mgにエタノール1ml、1N水酸化
ナトリウム水溶液2mlを加え、室温で30分間攪拌した。
反応液濃縮後、残さを水に溶かし1NHCl水溶液にてpHを2
に調整した。生じた結晶をろ過、水、エーテルで洗浄
し、標記化合物２31mgを得た。収率65％。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.41
-1.67 (m, 7H), 1.78-1.86 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1
H), 7.52-7.64 (m, 3H) FAB MS ；410(M⁺+1) それぞれに対応するエステル体を実施例１８０と同様に
加水分解し、実施例１８１〜１８４の化合物を得た。

【０２９９】実施例１８１3-{6-アミノ-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エ
チニル]-9-メチル-9H-8-プリニル}安息香酸・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.19-1.31 (m, 1H), 1.42
-1.68 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.
71(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.45 (d,
J = 1.3 Hz, 1H) FAB MS；392(M⁺+1)

【０３００】実施例１８２5-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-4-ペンチン酸・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.66-1.82 (m, 4H), 1.87
-2.00 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.43-7.50 (m, 1H),
7.63-7.70 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H) FAB MS；340(M⁺+1)

【０３０１】実施例１８３(E)-3-{4-{6-アミノ-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシ
ル)-1-エチニル]-9-メチル-9H-8-プリニル}フェニル}-2
-プロペン酸・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.21-1.33 (m, 1H), 1.42
-1.69 (m, 7H), 1.78-1.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.
54 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.47 (br
s, 2H), 7.68 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.84-7.98 (m, 4
H), 12.5 (br s, 1H) FAB MS；418(M⁺+1)

【０３０２】実施例１８４2-{{8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシシク
ロヘキシル)-1-エチニル]-9-メチル-9H-6-プリニル}ア
ミノ}酢酸・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.21-1.32 (m, 1H), 1.41
-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.
57 (s, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.59-7.65 (m,1H),
7.69-7.73 (m, 2H), 8.09-8.12 (m, 1H) FAB MS ；424(M⁺+1)

【０３０３】実施例１８５2-[3-(ジメチルアミノ)-1-プロピニル]-8-(3-フルオロ
フェニル)-9-メチル-9H-6-プリンアミン・二塩酸塩 6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-
9H-プリン200mgを封管中、70℃で飽和アンモニアメタノ
ールと30分反応させた。減圧下濃縮後濾過し、8-(3-フ
ルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-6-プリナミン
を138mg得た。 NMR (400MHz, δ, CDCl₃); 3.84 (s, 3H), 5.76 (br s,
2H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H) 次に、窒素下に先に得た8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨ
ード-9-メチル-9H-6-プリナミン50mg、ジクロロビス(ト
リフェニルフォスフィン)パラジウム(II)10mg、ヨウ化
銅(I)3mg、1-ジメチルアミノ-2-プロピン22ml、トリエ
チルアミン28ml、のDMF2ml溶液を80℃で20分攪拌した。
反応が遅かったため、1-ジメチルアミノ-2-プロピンを6
6ml追加し、80℃でさらに1時間攪拌した。減圧下溶媒を
留去し、クロロホルムで希釈した。硫化水素ガスを約20
秒吹き込んだ後、飽和EDTA水溶液を加え、炭酸ナトリウ
ムで中和してクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（5％メタノール/ジクロロメタン）で精製し、常法
により塩酸塩とし、標記化合物16mgを得た。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.85 (s,6H), 3.80 (s,3
H), 4.35 (s, 2H), 7.39-7.96 (m, 1H), 7.60-7.72 (m,
31H) FAB MS；325(M⁺+1) 同様にして、対応した6-クロロ-2-ヨード体を用い、ま
ず6位のクロロ基をアミノ基に変換後、2位のヨード基を
対応するエチニル基に変換して実施例１８６〜２０１の
化合物を得た。

【０３０４】実施例１８６1-[6-アミノ-8-(2-フリル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-4
-メチル-1-ペンチン-3-オン NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.18 (d, J =6.3, 6H), 2.6
6-2.80 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 5.64 (br, 2H), 6.64
(dd, J = 2.0Hz, 0.9Hz, 1H), 7.15 (d, J =2.0, 1H),
7.68 (m, 1H)

【０３０５】実施例１８７3-[6-アミノ-8-(2-フリル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1
-フェニル-2-プロピン-1-オン NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；4.10 (s, 3H), 5.66 (br, 2
H), 6.66 (dd, J = 1.8Hz, 3.7Hz, 1H), 7.18 (d, J
=3.7, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.69 (m, 1H),8.04-8.
10 (m, 2H)

【０３０６】実施例１８８N¹-イソプロピル-3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)
-9-メチル-9H-2-プリニル]-2-プロピンアミド NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.10 (d, J = 6.0Hz, 6
H), 3.80 (s, 3H), 3.86-3.98 (m, 1H), 7.38-7.45 (m,
1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 8.90 (d, J = 7.7Hz,1H) FAB MS；353(M⁺+1)

【０３０７】実施例１８９N¹-シクロヘキシル-3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニ
ル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-2-プロピンアミド NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.02-1.30 (m, 5H), 1.50
-1.60 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 4H), 3.54-3.64 (m, 1
H), 3.80 (s, 3H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.58-7.74 (m,
3H), 8.91 (d, J = 8.2Hz, 1H)

【０３０８】実施例１９０N¹-フェニル-3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-
メチル-9H-2-プリニル]-2-プロピンアミド NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.80 (s, 3H), 7.08-7.12
(m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.
60-7.74 (m, 5H), 11.10 (s, 1H) FAB MS；387(M⁺+1)

【０３０９】実施例１９１3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-1-ピペリヂノ-2-プロピン-1-オン NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.42-1.64 (m, 6H), 3.50
(br, 2H), 3.72 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.45
(m, 1H), 7.60-7.78 (m, 3H) FAB MS；379(M⁺+1)

【０３１０】実施例１９２3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-1-モルホリノ-2-プロピン-1-オン NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.66 (t, J = 4.1Hz, 2
H), 3.74 (t, J = 4.1Hz,2H), 3.80 (s, 3H), 7.38-7.4
5 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 3H)

【０３１１】実施例１９３2-[2-(4-アミノフェニル)-1-エチニルl]-8-(3-フルオロ
フェニル)-9-メチル-9H-6-プリンアミン・二塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.10 (s, 3H), 6.69-6.78
(br s, 2H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H),
7.60-7.74 (m, 5H) FAB MS；359(M⁺+1)

【０３１２】実施例１９４N-[3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1,1-ジメチル-2-プロピル]メタンスルホン
アミド・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62 (s, 6H), 3.19 (s,
3H), 3.83 (s, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.60-7.66
(m, 2H), 7.67-7.75 (m,2H) FAB MS；403(M⁺+1)

【０３１３】実施例１９５エチル-N-{3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メ
チル-9H-2-プリニル]-1,1-ジメチル-2-プロピル}カルバ
メート・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3
H), 1.56 (s, 6H), 3.80(s, 3H), 4.00 (q, J = 7.0 H
z, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.49 (br s, 2H), 7.54
(br s, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H) FAB MS；397(M⁺+1)

【０３１４】実施例１９６4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-2-フェニル-3-ブチン-2-オール NMR (400MHz, δ, CDCl3)；1.93 (s, 3H), 2.86 (brs,
1H), 3.90 (s, 3H), 5.72 (brs, 2H), 7.21-7.29 (m, 1
H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.47-7.5
7 (m, 3H), 7.73-7.78 (m, 2H)

【０３１５】実施例１９７3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-1-(2-メトキシフェニル)-2-プロピン-1-オー
ル NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；3.48 (s, 1H), 3.88 (s, 3
H), 3.92 (s, 3H), 5.95(brs, 2H), 6.91-6.94 (m, 1
H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.28-7.3
4 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 1H)

【０３１６】実施例１９８4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-2-(3-ピリジル)-3-ブチン-2-オール NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3
H), 6.20 (br-s, 2H), 7.20-7.37 (m, 2H), 7.42-7.57
(m, 3H), 8.01-8.09 (m, 1H) ESI MS；389(M⁺+1)

【０３１７】実施例１９９3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-1-(3-メトキシ)-2-プロピン-1-オール NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3
H), 5.71 (br-s, 1H), 5.92 (br, 2H), 6.85-6.90 (m,
1H), 7.16-7.33 (m, 4H), 7.45-7.56 (m, 3H)

【０３１８】実施例２００3-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-1-(4-メトキシフェニル)-2-プロピン-1-オー
ル NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3
H), 5.68 (br-s, 1H), 6.28 (brs, 2H), 6.88 (d, J=8.
8 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.43-7.56 (m,5H)

【０３１９】実施例２０１4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-2-(4-ピリジニル)-3-ブチン-2-オール NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.74 (s, 3H), 3.80 (s,
3H), 6.63 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.48-7.76
(m, 7H), 8.61 (br, 2H)

【０３２０】実施例２０２N¹-エチル-4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-
(1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチニル]-9H-9-プリ
ニル]ブタンアミド・塩酸塩 １）4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H
-9-プリニル]ブタン酸 4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-
プリニル]ブタノール1.50gにクロロホルム30ml、アセト
ニトリル30ml、水45ml、四酸化ルテニウム一水和物73m
g、過ヨー素酸ナトリウム4.10gを加え、窒素気流下室温
にて5時間激しく攪拌した。2-プロパノールにて反応を
停止した後、不溶物を濾去し、クロロホルム-メタノー
ル(1:1)1000mlにて洗浄した。濾液を濃縮し残さを水に
懸濁後、1N-塩酸にてpHを2-3に調整し結晶を濾取した。
結晶を水、エーテルにて洗浄し、標記化合物1.41gを得
た。収率91％。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)：1.76-1.94 (m, 2H), 2.13
(t, J = 7.0 Hz, 2H),4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.3
6-7.47 (m, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 7.74 (brs, 2H) ２）4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H
-9-プリニル]ブタン酸メチル 4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-
プリニル]ブタン酸1.41gをメタノール75ml中、窒素気流
下0-5℃にて攪拌しているところへ、塩化チオニル1.2ml
を15分かけて滴下した。室温まで昇温し45分間攪拌後溶
媒を減圧留去した。残さを酢酸エチルに溶かした後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液にて2回、飽和食塩水にて1
回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃
縮し、標記化合物1.45gを得た。収率100％。 ３）4-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒ
ドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}
ブタン酸メチル 4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-
プリニル]ブタン酸メチル162mgにN,N-ジメチルホルムア
ミド8ml、ヨー化銅(I)30mg、ジクロロビス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(II)30mg、1-エチニルシクロ
ヘキサノール80mg、トリエチルアミン74μlを加え、窒
素気流下70℃にて2.5時間攪拌した。放冷後溶媒を減圧
留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル25g、クロロホルム-メタノール(100:0-10
0:1-50:1))に供し、標記化合物144mgを得た。収率90
％。 ４）N¹-エチル-4-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2
-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチニル]-9H-9-
プリニル}ブタンアミド・塩酸塩 4-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ブタ
ン酸メチル663mgに70%エチルアミン水溶液20mlを加え、
封管中で80℃で5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却
後、溶媒を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル25g、ジクロロメタン-メタノー
ル(100:0-100:1-50:1-40:1-30:1-20:1))に供し、粗生成
物439mgを得た。このものを酢酸エチルにて懸濁後濾
取、酢酸エチル、エーテルにて洗浄し目的物のフリー体
396mgを得た。このものを常法に従い塩酸塩とし、標記
化合物400mgを得た。収率54％。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)：0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.20-1.32 (m, 1H),1.40-1.67 (m, 7H), 1.78-1.87
(m, 4H), 1.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (dq, J =
5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40-
7.45 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.72 (t, J = 5.5
Hz, 1H) FAB MS (m/z)：465(M⁺+1) 同様にして実施例６９および２０４の化合物を得た。

【０３２１】実施例２０３N¹-エチル-4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-
(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリ
ニル]アセトアミド・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.18-1.31 (m, 1H),1.41-1.67 (m, 7H), 1.78-1.90
(m, 2H), 3.06 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.84 (s,
2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.52-7.63 (m, 3H), 8.40
(t, J = 5.5 Hz, 1H) FAB MS；437(M⁺+1)

【０３２２】実施例２０４4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロ
キシシクロヘキシル)-1-ethynyl]-9H-9-プリニル]ブタ
ンアミド・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.19-1.33 (m, 1H), 1.40
-1.70 (m, 9H), 1.79-1.91 (m, 4H), 1.97 (t, J = 7.3
Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.74 (brs, 1
H), 7.24 (brs, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.59-7.68
(m, 3H) FAB MS；437(M⁺+1)

【０３２３】実施例２０５N¹-フェニル-4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-
[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-
プリニル]ブタンアミド・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18-1.32 (m, 1H), 1.40
-1.68 (m, 7H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2
H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 H
z, 2H), 7.34-7.41(m, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2
H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 9.82 (s,
1H) FAB MS；513(M⁺+1)

【０３２４】実施例２０６1-{2-[8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニ
ル]-1-エチニル}-1-シクロヘキサノール 1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル}-1-エチニル]-1-シクロヘキサノール から
常法により得られたメタンスルホン酸塩470mgをテトラ
ヒドロフラン25mlに溶解し、亜硝酸イソアミル0.44mlを
加え、1時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、シリ
カゲルカラムで精製（ジクロルメタン：メタノール＝9
5：5で溶出）した。標記化合物20mgを得た。 NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.26-1.39 (m, 1H), 1.50-
1.82 (m, 7H), 2.04-2.15(m, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H),
7.50-7.65 (m, 3H), 9.08 (s, 1H) FAB MS；351(M⁺+1)

【０３２５】実施例２０７8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシシクロペ
ンチル)-1-エチニル]-9-メチル-9H-6-プリノール 1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール50mgに
アリルアルコール3.0ml、5M NaOH1.0mlを加え、室温下1
0分間攪拌後THF1.0mlを加え、再び室温下15時間40分攪
拌した。減圧下溶媒留去後、酢酸エチルと水(1:1)200ml
を加えて抽出操作をおこなった。水層を再び酢酸エチル
(100ml)で抽出した後、全有機層を合わせて水、飽和食
塩水でそれぞれ１回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残さ
をp-TLC(CH₂Cl₂:MeOH=10:1)で精製した後、得られた黄
白色結晶をジエチルエーテルに懸濁させた後、その懸濁
液を濾過して白色結晶である表題化合物２17mgを得た。
収率36％。 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)：1.68-1.81 (m, 4H), 1.92
-2.00 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 5.62 (s, 1H), 7.39-7.
43 (m, 1H), 7.60-7.71 (m, 3H), 12.86 (s, 1H)

【０３２６】実施例２０８1-[(E)-2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロペンタノール・
塩酸塩 1-[(E)-2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エチニル]-1-シクロペンタノール 50
0mgのテトラヒドロフラン5mlの溶液を、窒素雰囲気下<7
℃にて水素化リチウムアルミニウム170mgのテトラヒド
ロフラン10mlの懸濁液に滴下し、30分間攪拌した。反応
混合物に氷冷下、水0.2ml、5N水酸化ナトリウム0.2ml、
水0.6mlを滴下し反応を停止した。不溶物を濾去、酢酸
エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル:20g, ジクロロメ
タン-ジクロロメタン:メタノール=40:1-20:1)、次いで
(NHシリカゲル:20g, ジクロロメタン-ジクロロメタン:
メタノール=150:1-100:1-40:1)に供し、３のフリー体16
0mgを得た。得られたフリー体をメタノールに溶かし、5
N塩酸5dropsを加え濃縮した。残さをエーテルにて懸濁
した後、結晶を濾取、エーテルにて洗浄し、標記化合物
108mgを得た。収率19％。 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.64-1.92 (m, 8H), 3.90
(s, 3H), 6.70 (d, J =15.6 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m,
1H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H),
7.73-7.80 (m, 2H) ESI MS; 354 融点; >290℃ 対応する原料を用い、同様にして実施例２０９〜２１２
の化合物を合成した。

【０３２７】実施例２０９1-[(E)-2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)
-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロブタノール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO);1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 4H), 4.38 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47-
7.53 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 4H) ESI MS; 354 融点; 178-180℃ 実施例２１０(E)-4-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H
-2-プリニル]-2-メチル-3-ブテン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.32 (s, 6H), 4.36(q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62
(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H),
7.46-7.53 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 3H) ESI MS; 342 実施例２１１(E)-4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H
-2-プリニル]-2-メチル-3-ブテン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.32 (s, 6H), 3.90 (s,
3H), 6.62 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.0 H
z, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.73
-7.79 (m, 2H) ESI MS; 328 融点; >290℃ 実施例２１２ (E)-1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H
-2-プリニル]-3-エチル-3-ペンテン-3-オール・・塩酸
塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO);0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6
H), 1.59 (q, J = 7.2 Hz,4H), 3.90 (s, 3H), 6.62
(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H),
7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.79
(m, 2H) ESI MS; 356 実施例２１３1-[(E)および(Z)-2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)
-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロペン
タノール・塩酸塩 １）1-[(E) および (Z)-2-(1,1,1-トリブチルスタニル)
-1-エテニル]-1-シクロペンタノール 1-エチニル-1-シクロペンタノール10g、トリブチルスズ
ハイドライド30mlおよびアゾビス（イソブチロニトリ
ル）190mgの混合物を窒素雰囲気下90℃にて3時間攪拌し
た。反応混合物を減圧蒸留し、b.p. 135℃(0.2mmHg)で2
7gのE体およびZ体の混合物（E:Z=15:1）を得た。 NMR(400MHz, CDCl₃)δ; 0.80-0.98(m, 9H), 1.25-1.92
(m, 26 H), 5.86(d, J =13.2 Hz, =CHSn of Z isomer),
6.14(s, 2H, HC=CH of E isomer), 6.61(d, J =13.2 H
z, =CH of Z isomer) ２）1-[(E)および(Z)-2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェ
ニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロ
ペンタノール・塩酸塩 上で得た1-[(E) および (Z)-2-(1,1,1-トリブチルスタ
ニル)-1-エテニル]-1-シクロペンタノールの混合物17.9
3g、8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-6-
プリナミン11g、塩化テトラブチルアンモニウム8.25gお
よび酢酸パラジウム671mgをトルエン165mlに懸濁した
後、窒素雰囲気下90℃にて3.5時間攪拌した。反応混合
物を酢酸エチル165mlにて希釈し飽和塩化アンモニウム
および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[シリカゲル:350g、ヘキサン、ヘキサ
ン:酢酸エチル(4:1、1:1、1:2、1:4)、酢酸エチル]後、
得られた結晶をを酢酸エチル/ヘキサンにて洗浄して租1
-[(E)-2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-
9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロペンタノール6.6
gを得た。これをメタノール70mlに懸濁し5N塩酸7mlを加
え溶かし濃縮した。エーテル/酢酸エチルにて懸濁した
後、結晶を濾取、エーテルにて洗浄した。60℃にて10時
間風乾し、実施例２０８で得たと同じ1-[(E)-2-[6-アミ
ノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-
1-エテニル]-1-シクロペンタノール・塩酸塩5.92g（収
率51％）を得た。NMRおよびMSは前記。

【０３２８】濾液を濃縮後再精製し、1-[(Z)-2-[6-アミ
ノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-
1-エテニル]-1-シクロペンタノール・塩酸塩450mg（収
率4％）を得た。 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO);1.62-1.88 (m, 6H), 1.90-
2.03 (m, 2H), 3.86 (s,3H), 6.35 (d, J = 13.2 Hz, 1
H), 6.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H),
7.64-7.72 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H) ESI MS; 354 同様にして実施例２１４〜２２７の化合物を合成した。 実施例２１４1-[(E)-2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)
-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロペンタノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.30(t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.64-1.90 (m, 8H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H),
6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.6 Hz, 1
H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H) ESI MS; 368 実施例２１５ 1-[(E)-2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロブタノール・塩
酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.73-1.84 (m, 2H), 2.14
-2.32 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz,
1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H),7.73
(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H) ESI MS; 340 融点; 181-184℃ 実施例２１６1-[(E)-2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロヘキサノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.22-1.36 (m, 1H), 1.46
-1.74 (m, 9H), 3.90 (s, 3H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz,
1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1
H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H) ESI MS; 368 融点; 222-225℃ 実施例２１７1-[(E)-2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)
-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロヘキサノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)：1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.47-1.72 (m, 10H),4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H),
6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H),7.59
(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 3H) ESI MS： 382 実施例２１８(E)-1-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H
-2-プリニル]-3-エチル-3-ペンテン-3-オール・・塩酸
塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)：0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6
H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz,
4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J =16.0 H
z, 1H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1
H), 7.64-7.72 (m, 3H) ESI MS： 370 実施例２１９(E)-4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-フェニル-
9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブテン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO);1.26 (s, 6H), 6.50 (d, J
= 16.0 Hz, 1H), 7.19(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22-7.
35 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 3H) ESI MS; 390 実施例２２０1-[(E)-2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピ
ル-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロブタノール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.66 (sex, J = 7.2Hz, 2H), 1.71-1.85 (m, 2H),
2.14-2.30 (m, 4H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H),6.64
(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.64-7.74
(m, 4H) ESI MS; 368 実施例２２１1-[(E)-2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピ
ル-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロペンタノール
・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.60-1.93 (m, 10H),4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H),7.50
(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H) ESI MS; 382 実施例２２２1-[(E)-2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピ
ル-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロヘキサノール
・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.23-1.37 (m, 1H),1.47-1.60 (m, 9H), 1.66 (sex
, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 16.0
Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz,
1H), 7.66-7.72(m, 3H) ESI MS; 396 実施例２２３(E)-4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-
9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブテン-2-オール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.32 (s, 6H), 1.66(sex, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33
(t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.
43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.65-
7.72 (m, 3H). ESI MS; 356 実施例２２４(E)-1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-
9H-2-プリニル]-3-エチル-3-ペンテン-3-オール・塩酸
塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz,
4H), 1.66 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J= 7.2
Hz, 2H), 6.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1
5.6 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H) ESI MS; 384 実施例２２５1-[(E)-2-[6-アミノ-9-シクロプロピル-8-(3-フルオロ
フェニル)-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロブタ
ノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.77-0.84 (m, 2H), 1.08
-1.16 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.14-2.32 (m, 4
H), 3.78-3.84 (m, 1H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz,1H),
7.44-7.51 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.70 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H) ESI MS; 366 実施例２２６1-[(E)-2-[6-アミノ-9-シクロプロピル-8-(3-フルオロ
フェニル)-9H-2-プリニル]-1-エテニル]-1-シクロペン
タノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.77-0.83 (m, 2H), 1.07
-1.14 (m, 2H), 1.65-1.93 (m, 8H), 3.80 (sept, J =
3.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44-7.50
(m, 1H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m,
1H), 7.81-7.88 (m, 2H) ESI MS; 380 実施例２２７(E)-4-[6-アミノ-9-シクロプロピル-8-(3-フルオロフェ
ニル)-9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブテン-2-オール・
塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.77-0.84 (m, 2H), 1.07
-1.55 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 3.80 (sept, J = 3.6 H
z, 1H), 6.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 16.
0 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H),
7.80-7.88 (m, 2H) ESI MS; 354 実施例２２８(Z)-4-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H
-2-プリニル]-2-メチル-3-ブテン-2-オール・塩酸塩 4-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-2-
プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール 200mgのメタノ
ール20ml溶液にキノリン5μlおよび10%パラジウム/炭酸
バリウム20mgを加え水素雰囲気下室温で10分間攪拌し
た。パラジウム/炭酸パラジウムを濾去、濾液を濃縮し
た後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル:15g, ジクロロメタン-ジクロロメタン/メタノ
ール=60:1-40:1)に供し(Z)-4-[6-アミノ-9-エチル-8-(3
-フルオロフェニル)-9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブテ
ン-2-オールを得た。これをメタノールに溶かした後、5
N塩酸5dropsを加え濃縮した。残さに酢酸エチル、エー
テルを加え結晶を濾取、エーテルにて洗浄し８51mgを得
た。収率26％。 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.45 (s, 6H), 4.31(q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.33
(d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 13.4 Hz, 1H),
7.47-7.54 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H) ESI MS; 342 実施例２２９1-[2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチル]-1-シクロペンタノール・塩酸塩 1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニルl]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール 300mg
のメタノール20ml溶液に5N塩酸6dropsおよび10%パラジ
ウム/カーボン63mgを加え水素雰囲気下室温で17時間攪
拌した。パラジウム/カーボンを濾去、濾液を濃縮した
後、残さを酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムに
溶かした。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル:15g, ジクロロメタ
ン、ジクロロメタン/メタノール(40:1、20:1、10:1)に
供し1-[2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル
-9H-2-プリニル]-1-エチル]-1-シクロペンタノールを得
た。これをメタノールに溶かした後、5N塩酸5滴を加え
濃縮した。残さにエーテルを加え結晶を濾取、エーテル
にて洗浄し６209mgを得た。収率69％。 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.45-1.80 (m, 8H), 2.02
(t, J = 8.0 Hz, 2H),3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.8
8 (s, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m,1H), 7.
72-7.78 (m, 2H) ESI MS; 356 同様にして実施例２３０から２３７の化合物を合成し
た。 実施例２３０1-[2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-
2-プリニル]-1-エチル]-1-シクロブタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.45-1.58 (m, 1H), 1.60
-1.70 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 6.8 and 8.8 Hz, 4H),
2.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2
H), 3.89 (s, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m,
1H), 7.72-7.78 (m, 2H) ESI MS; 342 実施例２３１1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-
プリニル]-3-エチル-3-ペンタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6
H), 1.42 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H),
2.84-2.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.45-7.52 (m,1H),
7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H) ESI MS; 358 実施例２３２1-[2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-
2-プリニル]-1-エチル]-1-シクロブタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.44-1.57 (m, 1H),1.58-1.72 (m, 1H), 1.99 (dd,
J = 6.8 and 8.8 Hz, 4H), 2.05 (t, J = 8.0 Hz, 2
H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz,
2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H) ESI MS; 356 実施例２３３1-[2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-
2-プリニル]-1-エチル]-1-シクロペンタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.29(t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.42-1.81 (m, 8H), 2.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H),
3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz,2H),
7.47-7.53 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H) ESI MS; 370 実施例２３４4-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-2-
プリニル]-2-メチル-2-ブタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.17 (s, 6H), 1.29 (t,
J = 7.2 Hz, 3H), 1.91(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t,
J = 8.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H),7.47-7.
53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H) ESI MS; 344 実施例２３５1-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-9H-2-
プリニル]-3-エチル-3-ペンタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6
H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (q, J = 7.2 Hz,
4H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 4.34
(q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72
(m, 3H) ESI MS; 372 実施例２３６4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-9H-2
-プリニル]-2-メチル-2-ブタノール・塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.17 (s, 6H), 1.64(sex, J = 7.2 Hz, 3H), 1.91
(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.3
0 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.64-7.7
2 (m, 3H) ESI MS; 358 実施例２３７4-[6-アミノ-9-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-8-(3-フ
ルオロフェニル)-9H-2-プリニル]-2-メチル-2-ブタノー
ル・二塩酸塩 NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.12 (s, 6H), 1.76-1.82
(m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 6.89
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.27
-7.37 (m, 3H), 7.44-7.51 (m, 1H) ESI MS; 435 以上の実施例化合物の構造式を表３に示す。

【０３２９】

【表５】

【０３３０】

【表６】

【０３３１】

【表７】

【０３３２】

【表８】

【０３３３】

【表９】

【０３３４】

【表１０】

【０３３５】

【表１１】

【０３３６】

【表１２】

【０３３７】

【表１３】

【０３３８】

【表１４】

【０３３９】

【表１５】

【０３４０】

【表１６】

【０３４１】

【表１７】

【０３４２】

【表１８】

【０３４３】

【表１９】

【０３４４】

【表２０】

【０３４５】

【表２１】

【０３４６】

【表２２】

【０３４７】

【表２３】

【０３４８】

【表２４】

【０３４９】

【表２５】

【０３５０】

【表２６】

【０３５１】

【表２７】

【０３５２】

【表２８】

【０３５３】次にアデノシンA2受容体アンタゴニストが
抗糖尿病作用を有することの理解を容易にするために、
基本骨格が化学構造上異なるいくつかの例を示す。本発
明がこれらによって限定されるものでないことは言うま
でもない。

【０３５４】

【実施例２３８】アデノシンA1受容体結合実験 ヒトアデノシンA1受容体cDNAをCHOK1細胞で過剰発現さ
せ、その膜標本を66.7μg/mlの濃度になるようにIncuba
tion buffer(20mM HEPES, 10mM MgCl₂, 100mMNaCl、pH
7.4)を加え、懸濁した。この膜標本0.45mlに、トリチウ
ムで標識したクロロシクロペンチルアデノシン(³H-CCP
A: 60nM; 30Ci/mmol)0.025mlと試験化合物0.025mlを加
えた。試験化合物溶液は、まず化合物濃度が、20mMにな
るようにDMSO溶液で溶解し、 Incubation bufferで順次
10倍希釈し使用した。この混合液を30℃で120分間静置
後、ガラス繊維濾紙（GF/B; Whatman社製）上で急速吸
引濾過し、直ちに氷冷した5mlの50mM Tris-HCl緩衝液で
2回洗浄した。その後、ガラス繊維濾紙をバイアルビン
に移し、シンチレーターを加え、濾紙上の放射能量を液
体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物
のA1の受容体結合(3H-CCPA)に対する試験化合物の阻害
率の算出は、以下の式により求め、これをもとに、IC₅₀
を算出した。 阻害率(%)=[1−{(薬物存在下での結合量−非特異的結合
量)/(全結合量−非特異的結合量)}]×100 全結合量とは、試験化合物非存在下での³H-CCPA結合放
射能量である。非特異的結合は、100μM RPIA存在下で
の³H-CCPA結合放射能量である。薬物存在下での結合量
とは、各種濃度の試験化合物存在下での³H-CCPA結合放
射能量である。表中の阻害定数(Ki値）は、Cheng-Pruso
ffの式より求めた。結果を表４に示した。

【０３５５】

【実施例２３９】アデノシンA2a受容体結合実験 Receptor Biology Inc.より、アデノシンA2a受容体を過
剰発現させた膜標本を購入し、これを用いて、アデノシ
ンA2a受容体結合実験をおこなった。購入した膜標本を2
2.2μg/mlの濃度になるようにIncubation buffer(20mM
HEPES, 10mM MgCl2, 100mM NaCl、pH7.4)を加え、懸濁
した。この膜標本0.45mlに、トリチウムで標識した3H-C
GS21680( 500nM; 30Ci/mmol)0.025mlと試験化合物0.025
mlを加えた。試験化合物溶液は、まず化合物濃度が、20
mMになるようにDMSO溶液で溶解し、 Incubation buffer
で順次10倍希釈し使用した。この混合液を25℃で90分間
静置後、ガラス繊維濾紙（GF/B; Whatman社製）上で急
速吸引濾過し、直ちに氷冷した5mlの50mM Tris-HCl緩衝
液で2回洗浄した。その後、ガラス繊維濾紙をバイアル
ビンに移し、シンチレーターを加え、濾紙上の放射能量
を液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化
合物のA2aの受容体結合(3H-CGS21680)に対する試験化合
物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもと
に、IC50を算出した。 阻害率(%)=[1−{(薬物存在下での結合量−非特異的結合
量)/(全結合量−非特異的結合量)}]×100 全結合量とは、試験化合物非存在下での³H-CGS21680結
合放射能量である。非特異的結合は、100μM RPIA存在
下での³H-CGS21680A結合放射能量である。薬物存在下で
の結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での³H-CGS
21680結合放射能量である。表中の阻害定数(Ki値）は、
Cheng-Prusoffの式より求めた。結果を表４に示した。

【０３５６】

【表２９】

【０３５７】

【実施例２４０】アデノシンA2b受容体発現細胞におけ
る、NECA刺激cAMP産生の抑制を指標とした試験化合物の
評価 ヒトアデノシンA2b受容体cDNAをCHOK1細胞で過剰発現さ
せた。この細胞を1.5×105cells/well で24Wellのプレ
ートに均一にまき、一晩培養後、実験に使用した。アデ
ノシンアゴニストであるNECA (30nM)刺激によって産生
されるcAMP量は、試験化合物共存下では、どの程度抑制
されるかを指標として、試験化合物のA2b受容体に対す
る親和性を評価した。つまり、Incubation buffer（ク
レブス溶液、pH:7.4）2ml/wellで2回洗浄後、0.5ml/wel
lで30分間プレインキュベーション行う。続いて、Ro-20
-1724(phosphodiesterase inhibitor)600μM、NECA (18
0nM)と反応液中の6倍濃い濃度の試験化合物を含む混合
溶液を100μl/well で加える。この15分後に、0.1N HCl
(300μl/well)と反応液を置き換えることにより反応を
止める。cAMPの測定は、Amersham cAMP EIA Kitを用い
て行った。NECA刺激cAMP産生に対する試験化合物の阻害
率の算出は、以下の式により求めた。 阻害率(%)=[1-{(NECAと試験化合物共存下でのcAMP量−I
ncubation bufferのみのcAMP量)/(NECA単独刺激のcAMP
量−Incubation bufferのみのcAMP量)}]×100 これより、IC50を求めた。結果を表５に示した。

【０３５８】

【表３０】

【０３５９】

【実施例２４１】自然発症糖尿病マウス（KK-A^y/Ta Jc
l）の高血糖に対する作用（単回投与） 動物：各群5例の雄性KK-A^y/Ta Jclマウス（日本クレア
より購入）。 被検化合物の調製および投与：表６に示した用量の被検
化合物を0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁し、10 ml
/Kgの容量で経口投与した。

【０３６０】採血および血糖値の測定：被検化合物の投
与直前および投与5時間後に尾静脈より採血し血糖値を
測定した。 方法：無麻酔下、マウスの尾静脈を剃刀で傷つけわずか
に出血させる。血液15μlを採取し、直ちに0.6 M過塩素
酸135μlに混合する。遠心分離（1500 g 、10分、4℃、
冷却遠心機GS-6KR、ベックマン（株） ）して得た上清
中のグルコースをグルコースCIIテストワコー（和光純
薬工業）を用いて測定した。

【０３６１】結果は表６−１〜表６−４に実験毎に示し
た。結果は投与5時間後血糖値の投与前血糖値に対する
％比±標準誤差で示した。データを一元配置分散分析後
Dunnett型多重比較を行い、p＜0.05を有意差有りと判定
した。

【０３６２】

【表３１】

【０３６３】表６−１：自然発症糖尿病マウス（ KK-A^y
/Ta Jcl ）の高血糖に対する作用

【０３６４】

【表３２】

【０３６５】表６−２：自然発症糖尿病マウス（ KK-A^y
/Ta Jcl ）の高血糖に対する作用

【０３６６】

【表３３】

【０３６７】表６−３：自然発症糖尿病マウス（ KK-A^y
/Ta Jcl ）の高血糖に対する作用

【０３６８】

【表３４】

【０３６９】表６−４：自然発症糖尿病マウス（ KK-A^y
/Ta Jcl ）の高血糖に対する作用

【０３７０】以上のようにアデノシンA2受容体アンタゴ
ニストは自然発症糖尿病モデルで明確な血糖降下作用を
示した。肝細胞でのNECA刺激糖産生に対する実験では、
アデノシンA2a受容体に特異的なアンタゴニストは糖産
生抑制作用を示さず、A2b受容体に対し強い抑制作用を
示す化合物のみが糖産生抑制作用を示した。また、末梢
組織における糖利用の指標となる糖負荷試験の耐糖能改
善作用は、アデノシンA2aに特異的なアンタゴニストもA
2b受容体に対し強いアンタゴニスト作用を有する化合物
においても共に認められた。

【０３７１】一方、アデノシンA1受容体の特異的アンタ
ゴニストとして知られているFK453（European Journal
of Pharmacology, 1995年, 279巻, 217-225頁）は本糖
尿病モデルにおいて100mg/kg投与でも血糖降下作用は認
められなかった。また糖負荷試験においても耐糖能改善
作用は認められなかった。以上から本糖尿病モデルでの
効果はアデノシンA2(A2aおよび/またはA2b)受容体アン
タゴニスト作用に基づくことは明らかである。

【０３７２】参考例2-(3-フルオロフェニル)-3-(4-ピリジル)-3H-イミダゾ
[4,5-b]ピリジン・塩酸塩の合成（化合物Ｃ） N²-(4-ピリジル)-2,3-ピリジンジアミンをメタノール20
mlに溶解し、酢酸1mlと3-フルオロベンズアルデヒド745
mgを加え、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、ト
ルエンで３回共沸した。濃縮残さをエタノール30mlに懸
濁し、無水塩化鉄1.5gを加え、5時間加熱環流した。反
応液を室温に戻し、濃縮乾固し、100mlの酢酸エチルで
希釈し、50mlの水、20mlの飽和食塩水で洗った。有機層
を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトで精製し（酢
酸エチル：n-ヘキサン＝3：1で溶出）フリー体0.36gを
得た。このフリー体をメタノール20mlに溶解し、1規定
塩酸を6.5ml加え、濃縮乾固した。残さにエタノールを
加え共沸させた後、酢酸エチル10mlを加えて懸濁し、濾
取して標記化合物0.45gを得た。通算収率46％。 NMR (400MHz, δ, DMSO-d₆)：7.35-7.55 (m, 5H), 7.88
(d, J = 6.4Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 1.6Hz, 8.0Hz,1
H), 8.45 (dd, J = 1.6Hz, 4.8Hz, 1H), 8.94 (d, J =
6.4Hz, 2H)

【０３７３】

【発明の効果】本発明化合物であるプリン誘導体および
アデノシンA2受容体アンタゴニストは自然発症糖尿病モ
デルで明確な血糖降下作用を示し、また耐糖能障害改善
作用も有することから糖尿病および糖尿病性合併症の予
防・治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/52 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/52 ６０１ 31/53 31/53 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ 45/00 45/00 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７Ｋ // Ｃ０７Ｄ 473/06 473/06 487/04 １４５ 487/04 １４５ 487/14 487/14 (72)発明者 吉川 誠二 茨城県つくば市稲荷前９−７ つくばね第 ２寮407 (72)発明者 井上 敬 茨城県つくば市東２−２−１ シャトー東 201 (72)発明者 堀添 達央 茨城県取手市井野台１−14−１−503 (72)発明者 安田 信之 茨城県土浦市大手町16−26 (72)発明者 長田 香弥 茨城県つくば市稲荷前９−７ つくばね第 ２寮410 (72)発明者 永岡 淳作 茨城県つくば市金田1803−１ (72)発明者 村上 学 茨城県つくば市東光台１−６−８ (72)発明者 小林 精一 茨城県土浦市中高津２−10−26

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、R¹は、 １）式 【化２】 （式中、Xは水素原子、水酸基、置換基を有していても
   よい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級ア
   ルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置
   換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有
   していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいア
   シルオキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ
   基を意味する。R⁵およびR⁶は同一または相異なって水素
   原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換
   基を有していてもよい飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ８シ
   クロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８
   シクロアルキル-Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、置換基を有し
   ていてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘ
   テロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシ
   ル基、または置換基を有していてもよい少なくとも１つ
   のヘテロ原子を有する４〜６員環を意味する。または、
   R⁵およびR⁶は一緒になって酸素原子または硫黄原子を意
   味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒になっ
   て形成されるヘテロ原子を有していてもよい環を意味す
   る。この環は置換基を有していてもよい。）、または ２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５また
   は６員式芳香環を意味する。Wは、式 【化3】 を意味する。R²は、水素原子、置換基を有していてもよ
   い低級アルキル基、水酸基、または、式-NR⁷R⁸（式中、
   R⁷およびR⁸は同一または相異なって水素原子、水酸基、
   置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有
   していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ
   ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよい
   アリール基、または置換基を有していてもよいヘテロア
   リール基を意味する。または、R⁷およびR⁸は結合してい
   る窒素原子と一緒になって形成される飽和な環を意味す
   る。この環はさらにヘテロ原子を有していてもよく、置
   換基を有していてもよい。）を意味する。R³は、水素原
   子、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアル
   キル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基
   を有していてもよいヘテロアリール基、または置換基を
   有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルケニル基を意味す
   る。R⁴は、水素原子、置換基を有していてもよい低級ア
   ルキル基、置換基を有していてもよいC３〜Ｃ８のシク
   ロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
   置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を
   有していてもよいC２〜Ｃ６のアルケニル基、置換基を
   有していてもよいC２〜Ｃ６のアルキニル基、または置
   換基を有していてもよい環状エーテルを意味する。但
   し、Wが-CH₂CH₂-で、Xが水素原子またはアルキル基の場
   合、またはWが 【化４】 で、R³が水素原子で、R⁴が置換基を有していてもよい環
   状エーテルの場合は除く。］で表されるプリン誘導体ま
   たは薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
2. 【請求項２】Wが式 【化５】 である請求項１に記載のプリン誘導体または薬理学的に
   許容される塩あるいはそれらの水和物。
3. 【請求項３】R²が式-NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は前記を
   意味する。）である請求項１または２に記載のプリン誘
   導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水
   和物。
4. 【請求項４】R³が置換基を有していてもよいアリール基
   または置換基を有していてもよいヘテロアリール基であ
   る請求項１〜３のいずれか一項に記載のプリン誘導体ま
   たは薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
5. 【請求項５】R⁴が置換基を有していてもよい低級アルキ
   ル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換
   基を有していてもよいヘテロアリール基である請求項１
   〜４のいずれか一項に記載のプリン誘導体または薬理学
   的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
6. 【請求項６】R¹が式 【化６】 （式中、Xは水酸基、アシルオキシ基または置換基を有
   していてもよい低級アルキル基を意味する。R⁵およびR⁶
   は同一または相異なって置換基を有していてもよい低級
   アルキル基、または結合している炭素原子と一緒になっ
   た形成されるヘテロ原子を有していてもよい環を意味す
   る。この環は置換基を有していてもよい。）である請求
   項１〜５のいずれか一項に記載のプリン誘導体または薬
   理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
7. 【請求項７】R¹が式 【化７】 （式中、Xは水酸基または低級脂肪族アシルオキシ基を
   意味する。R⁵およびR⁶は同一または相異なって置換基を
   有していてもよい低級アルキル基、または結合している
   炭素原子と一緒になった形成される置換基を有していて
   もよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味する。）
   で、R²が式-NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は同一または相異
   なって水素原子、低級アルキル基またはアシル基を意味
   する。）である請求項１〜６のいずれか一項に記載のプ
   リン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれ
   らの水和物。
8. 【請求項８】R¹が式 【化８】 （式中、Xは水酸基または低級脂肪族アシルオキシ基を
   意味する。R⁵およびR⁶は同一または相異なって置換基を
   有していてもよい低級アルキル基、または結合している
   炭素原子と一緒になった形成される置換基を有していて
   もよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味する。）
   で、R²が式-NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸はともに水素原子
   を意味する。）である請求項１〜７のいずれか一項に記
   載のプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるい
   はそれらの水和物。
9. 【請求項９】R¹が式 【化９】 （式中、Xは水酸基または低級脂肪族アシルオキシ基を
   意味する。R⁵およびR⁶は同一または相異なって直鎖また
   は分枝低級アルキル基、または結合している炭素原子と
   一緒になった形成されるシクロブチル基、シクロペンチ
   ル基またはシクロヘキシル基を意味する。これらの環は
   水酸基、低級脂肪族アシルオキシ基、直鎖または分枝低
   級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で
   置換されていてもよい。）で、 R²が式-NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸はともに水素原子を意
   味する。）で、R³が水酸基・ハロゲン原子・直鎖または
   分枝低級アルキル基・低級アルコキシ基・アシル基・ア
   ミノ基・モノまたはジ低級アルキルアミノ基・またはシ
   アノ基で置換基されていてもよいフェニル基で、R⁴が水
   酸基・ハロゲン原子・シアノ基・アミノ基・モノまたは
   ジ低級アルキルアミノ基・低級アルコキシ基・カルバモ
   イル基・モノまたはジ置換カルバモイル基・カルボキシ
   ル基・または低級アルキルオキシカルボキシル基で置換
   されていてもよい低級アルキル基である請求項１〜８の
   いずれか一項に記載のプリン誘導体または薬理学的に許
   容される塩あるいはそれらの水和物。
10. 【請求項１０】R¹が式 【化１０】 （式中、Xは水酸基を意味する。R⁵およびR⁶は同一また
    は相異なって低級アルキル基、または結合している炭素
    原子と一緒になった形成されるシクロブチル基、シクロ
    ペンチル基またはシクロヘキシル基を意味する。）で、
    R²が式-NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸はともに水素原子を意
    味する。）で、R³がハロゲン原子で置換されていてもよ
    いフェニル基、R⁴が低級アルキル基である請求項１〜９
    のいずれか一項に記載のプリン誘導体または薬理学的に
    許容される塩あるいはそれらの水和物。
11. 【請求項１１】以下の群から選ばれる請求項１に記載の
    プリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそ
    れらの水和物。 １）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル
    -9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール ２）1-{2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)
    -9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール ３）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピ
    ル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール ４）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル
    -9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール ５）1-{2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)
    -9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール ６）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピ
    ル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール ７）1-{2-[6-アミノ-9-ジメチルアミノフェニル-8-(3-
    フルオロフェニル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シ
    クロヘキサノール ８）1-{2-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-メ
    チル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノー
    ル ９）1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-
    9H-2-プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール １０）4-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-
    9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール １１）4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピ
    ル-9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール １２）4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-
    9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール １３）1-{2-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-
    メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノー
    ル
12. 【請求項１２】式 【化１１】 （式中、AおよびBはハロゲン原子を、R³は置換基を有し
    ていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有
    していてもよいアリール基、または置換基を有していて
    もよいヘテロアリール基を、R⁴は置換基を有していても
    よい直鎖または分枝低級アルキル基、置換基を有してい
    てもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘ
    テロアリール基を意味する。）で表される2,6-ジハロゲ
    ン置換プリン誘導体。
13. 【請求項１３】一般式（II） 【化１２】 （式中、AおよびBはハロゲン原子を、R³は置換基を有し
    ていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有
    していてもよいアリール基、または置換基を有していて
    もよいヘテロアリール基を、R⁴は直鎖または分枝低級ア
    ルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または
    置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味す
    る。）で表される2,6-ジハロゲン置換プリン誘導体と一
    般式（III） 【化１３】 ［式中、R¹は、 １）式 【化１４】 （式中、Xは水素原子、水酸基、置換基を有していても
    よい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級ア
    ルコキシ基、置換機を有していてもよいアリール基、置
    換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有
    していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいア
    シルオキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ
    基を意味する。R⁵およびR⁶は同一または相異なって水素
    原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換
    基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有し
    ていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有し
    ていてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘ
    テロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシ
    ル基、または置換基を有していてもよい、少なくとも１
    つのヘテロ原子を有する４〜６員環を意味する。また
    は、R⁵およびR⁶は一緒になって酸素原子または硫黄原子
    を意味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒に
    なった形成される、ヘテロ原子を有していてもよい環を
    意味する。この環は置換基を有していてもよい。）、ま
    たは ２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５また
    は６員式芳香環を意味する。]で表されるエチニレン誘
    導体とを反応させて一般式（IV） 【化１５】 （式中、A、R¹、R³およびR⁴は前記を意味する。）で表
    される2-エチニレン-6-ハロゲノプリン誘導体とし、こ
    れとアンモニアまたは１級あるいは２級アミンとを反応
    させて一般式（V） 【化１６】 （式中、R²¹およびR²²は同一または相異なり、水素原
    子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、または
    結合する窒素原子と一緒になって形成される飽和の３〜
    ８員環を意味する。この環はさらにヘテロ原子を有して
    いてもよく置換基を有していてもよい。R¹、R³およびR⁴
    は前記を意味する。）で表される6-アミノ-2-エチニレ
    ン誘導体を製造する方法。
14. 【請求項１４】一般式（II） 【化１７】 （式中、A、B、R³およびR⁴は前記を意味する。）で表さ
    れる2,6-ジハロゲン置換プリン誘導体とアンモニまたは
    １級あるいは２級アミンとを反応させ一般式（VI） 【化１８】 （式中、B、R³、R⁴、R²¹およびR²²は前記を意味す
    る。）で表される6-アミノ-2-ハロゲノプリン誘導体と
    し、これに一般式（III） 【化１９】 （式中、R¹は前記を意味する。）で表されるエチニレン
    誘導体とを反応させて一般式（V） 【化２０】 （式中、R¹、R³、R⁴、R²¹およびR²²は前記を意味す
    る。）で表される6-アミノ-2-エチニレン誘導体を製造
    する方法。
15. 【請求項１５】請求項１〜１１のいずれか１項に記載の
    プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるい
    はそれらの水和物を有効成分とする糖尿病の予防・治療
    剤。
16. 【請求項１６】請求項１〜１１のいずれか１項に記載の
    プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるい
    はそれらの水和物を有効成分とする糖尿病性合併症の予
    防・治療剤。
17. 【請求項１７】請求項１〜１１のいずれか１項に記載の
    プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるい
    はそれらの水和物が予防・治療上有効な疾病の予防・治
    療剤。
18. 【請求項１８】請求項１〜１１のいずれか１項に記載の
    プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるい
    はそれらの水和物を有効成分とする血糖降下剤。
19. 【請求項１９】請求項１〜１１のいずれか１項に記載の
    プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるい
    はそれらの水和物を有効成分とする耐糖能障害改善剤。
20. 【請求項２０】請求項１〜１１のいずれか１項に記載の
    プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるい
    はそれらの水和物を有効成分とするインスリン感受性増
    強剤。
21. 【請求項２１】請求項１〜１１のいずれか１項に記載の
    プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるい
    はそれらの水和物を有効成分とする肥満症の予防・治療
    剤。
22. 【請求項２２】プリン誘導体が一般式（Ｉ’） 【化２１】 （式中、R³およびR⁴は前記を意味する。）で表されるエ
    チニレン誘導体である請求項１に記載のプリン誘導体ま
    たはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和
    物。但し、R³が水素原子で、R⁴が置換基を有していても
    よい環状エーテルは除く。
23. 【請求項２３】アデノシンA2受容体アンタゴニストまた
    は薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有
    効成分とする糖尿病の予防・治療剤。
24. 【請求項２４】請求項２３に記載のアデノシンA2受容体
    アンタゴニストがアデノシンA2aおよびA2b受容体アンタ
    ゴニストである糖尿病の予防・治療剤。
25. 【請求項２５】請求項２３に記載のアデノシンA2受容体
    アンタゴニストがアデノシンA2aまたはA2b受容体アンタ
    ゴニストである糖尿病の予防・治療剤。
26. 【請求項２６】請求項２３に記載のアデノシンA2受容体
    アンタゴニストがアデノシンA2a受容体アンタゴニスト
    である糖尿病の予防・治療治療剤。
27. 【請求項２７】請求項２３に記載のアデノシンA2受容体
    アンタゴニストがアデノシンA2b受容体アンタゴニスト
    である糖尿病の予防・治療剤。
28. 【請求項２８】アデノシンA2受容体アンタゴニストを有
    効成分とする糖尿病性合併症の予防・治療剤。
29. 【請求項２９】請求項２８に記載のアデノシンA2受容体
    アンタゴニストがアデノシンA2aおよびA2b受容体アンタ
    ゴニストである糖尿病性合併症の予防・治療剤。
30. 【請求項３０】請求項２８に記載のアデノシンA2受容体
    アンタゴニストがアデノシンA2aまたはA2b受容体アンタ
    ゴニストである糖尿病性合併症の予防・治療剤。
31. 【請求項３１】請求項２８に記載のアデノシンA2受容体
    アンタゴニストがアデノシンA2a受容体アンタゴニスト
    である糖尿病性合併症の予防・治療剤。
32. 【請求項３２】請求項２８に記載のアデノシンA2受容体
    アンタゴニストがアデノシンA2b受容体アンタゴニスト
    である糖尿病性合併症の予防・治療剤。
33. 【請求項３３】アデノシンA2受容体アンタゴニストまた
    はその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物
    を有効成分とする血糖降下剤。
34. 【請求項３４】アデノシンA2受容体アンタゴニストまた
    はその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物
    を有効成分とする耐糖能障害改善剤。
35. 【請求項３５】アデノシンA2受容体アンタゴニストまた
    はその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物
    を有効成分とするインスリン感受性増強剤。
36. 【請求項３６】アデノシンA2受容体アンタゴニストまた
    はその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物
    を有効成分とする肥満症の予防・治療剤。
37. 【請求項３７】下記の化合物群から選ばれるアデノシン
    A2受容体アンタゴニストまたはその薬理学的に許容され
    る塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする請求項２
    ３、請求項２８、請求項３６のいずれか一項に記載の疾
    病の予防・治療剤、または請求項３３に記載の血糖降下
    剤、または請求項３４に記載の耐糖能障害改善剤、ある
    いは請求項３５に記載のインスリン感受性増強剤。 １）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル
    -9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール ２）1-{2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)
    -9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール ３）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピ
    ル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール ４）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル
    -9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール ５）1-{2-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)
    -9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール ６）1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピ
    ル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノール ７）1-{2-[6-アミノ-9-ジメチルアミノフェニル-8-(3-
    フルオロフェニル)-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シ
    クロヘキサノール ８）1-{2-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-メ
    チル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノー
    ル ９）1-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピル-
    9H-2-プリニル]-3-エチル-1-ペンチン-3-オール １０）4-[6-アミノ-9-エチル-8-(3-フルオロフェニル)-
    9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール １１）4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-プロピ
    ル-9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール １２）4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-
    9H-2-プリニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール １３）1-{2-[6-アミノ-8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-
    メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロブタノー
    ル １４）2-(2-フリル)-5-[2-(モルホリノ）エチルアミノ
    [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン １５）4-{2-{[7-アミノ-2-(2-フリル)[1,2,4]トリアゾ
    ロ[1,5-a][1.3.5]トリアジン-5-イル]アミノ}エチル}フ
    ェノール １６）8-[(E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-エテニ
    ル]-1,3-ジエチル-7-メチル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-
    2,6-プリンジオン １７）8-[(E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-エテニ
    ル]-1,3-ジエチル-7-メチル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-
    2,6-プリンジオン １８）8-(4-フルオロベンジル)-2-(2-フリル)-8H-ピラ
    ゾロ[4,3-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-ア
    ミン １９）2-(2-フリル)-7-フェネチル-7H-ピラゾロ[4,3-e]
    [1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-アミン ２０）2-(3-フルオロフェニル)-3-(4-ピリジル)-3H-イ
    ミダゾ[4,5-b]ピリジン