JPH1077236A

JPH1077236A - リパーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵素混合物の水溶性医薬製剤中の安定化添加物、該添加物を含有する製剤および消化酵素混合物を製造するためのキット

Info

Publication number: JPH1077236A
Application number: JP9228008A
Authority: JP
Inventors: Manfred Galle; ガッレマンフレート
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH
Priority date: 1996-08-28
Filing date: 1997-08-25
Publication date: 1998-03-24
Anticipated expiration: 2017-08-25
Also published as: PL321825A1; SK284639B6; EP0826375A3; JP4593697B2; EP0826375A2; DK0826375T3; US5993806A; NO973940D0; HUP9701437A3; AU722151B2; EE04179B1; PT826375E; BR9704554A; NZ328616A; ATE284225T1; EP0826375B1; HU9701437D0; CA2213151A1; CN1174743A; DE59712108D1

Abstract

(57)【要約】【課題】水性媒体に可溶で、長期間にわたり安定であ
る、水分の作用下での脂肪分解活性の損失に対して安定
化されたリパーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵素混合
物の水溶性医薬製剤を提供する。【解決手段】リパーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵
素混合物の水溶性医薬製剤中での、水分の作用下での脂
肪分解活性の減少に対する安定化添加物として複合リパ
ーゼを使用する。【効果】該製剤は、ゾンデにより胃腸域中へ連続的にに
導入するための水溶液の製造に適当である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、プロテアーゼ／リ
パーゼ混合物、殊にパンクレアチンを含有しかつゾンデ
を用いて胃腸域中へ連続的に導入するための水溶液の製
造に適当である、水分の作用下での脂肪分解活性の減少
に対し安定化する、消化酵素混合物の水溶性医薬製剤に
対する添加物としての複合脂質の使用に関する。さら
に、本発明はリパーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵素
混合物、殊に複合脂質により水分の作用下での脂肪分解
活性の減少に対し安定化されかつゾンデを用い哺乳動物
またはヒトの胃腸域中へ導入しうる水溶液の製造のため
に適当であるパンクレアチン含有消化酵素混合物の水溶
性医薬製剤に関する。

【０００２】哺乳動物、殊にヒトにおいては、たとえば
慢性の膵炎、胃手術後の消化不全、肝臓または胆嚢疾患
に基づく膵臓の病的変化によって惹起される消化酵素の
欠乏が出現しうる。このような欠乏症状は、場合により
なおリパーゼ添加物を含有しうる、たとえば膵液酵素、
殊にパンクレアチンのような非生体特有のパンクレアチ
ン含有消化酵素混合物の投与により治療することができ
ることは既に公知である。膵液酵素は、通常固体製剤の
形で経口投与される。経口服用の場合投与された酵素混
合物が好ましくないことに既に胃中でそこに存在する胃
酸およびペプシンのような蛋白質分解酵素により不可逆
的に変質されないようにするために、酵素混合物に胃液
抵抗性被覆を設けることが必要である。このような被覆
は酵素混合物が完全な状態で胃を通過してその作用箇
所、十二指腸に到達するのを可能にし、十二指腸でそこ
を支配する中性ないし微アルカリ性条件により保護層が
崩壊して酵素が放出される。健康な人の生体に特有な膵
液酵素のように、経口的に供給された酵素はそこでその
酵素作用、殊にデンプン加水分解活性、脂肪分解活性な
らびに蛋白質分解活性を発揮する。

【０００３】マイクロペレットの形の胃液抵抗性薄膜で
被覆可能なかかる固体パンクレアチン製剤は、たとえば
ドイツ国特許（ＤＯＳ）４２２７３８５．４号に記載さ
れている。

【０００４】消化不全を有する患者、たとえば慢性の膵
臓不全のような長期に持続する消化不全を有する寝たき
りの患者に対しては、固体投与形の代わりに、たとえば
ゾンデを用いる連続的適用による、液状での長期にわた
る非生体固有の消化酵素の投与が望ましい。

【０００５】パンクレアチン含有消化酵素混合物、殊に
パンクレアチンの液状投与形はこれまで利用することが
できなかった、それというのもこのような酵素混合物の
液状水性製剤は長期にわたり安定でないからである。殊
に、水の存在におけるトリプシンまたはキモトリプシン
のような同様に混合物中に含有されているプロテアーゼ
の蛋白質分解作用により、混合物中に含有されているリ
パーゼの活性は迅速に減少することが明らかになる。そ
れで、外部条件（温度、ｐＨ値）により水性パンクレア
チン製剤中で、短時間内にリパーゼ活性の著しい損失が
生じうる。

【０００６】ゾンデを用いる適用により胃腸域中への連
続的導入のために適当であるためには、リパーゼおよび
プロテアーゼ含有消化酵素混合物、殊にパンクレアチン
含有消化酵素混合物の水溶液は、多くの時間、たとえば
８時間の期間にわたり安定でなければならない。殊に、
溶液中にゾンデを閉塞する粒子が生じるかまたは含有さ
れていてはならない。このような溶液に対する主な要求
は、その中に含有されている全消化酵素のできるだけ高
くかつ一様な活性が全投与期間にわたって維持されてい
ることである。さらに、連続的胃腸適用のために適当な
溶液には、この溶液が細菌増殖を有せず、従ってたとえ
ば細菌増殖に対し保護する、とくに滅菌することができ
ることが必要である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、水性媒体に溶解して長期にわたって安定である、水
分の作用下での脂肪分解活性の損失に対して安定化され
た、リパーゼおよびプロテアーゼ含有水溶性の消化酵素
混合物の医薬製剤を提供することであった。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の対象は、ゾンデ
を用い胃腸域中へ連続的に導入するための水溶液の製造
に適当である、リパーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵
素混合物、殊にパンクレアチン含有消化酵素混合物の水
溶性医薬製剤における、水分の作用下での脂肪分解活性
の減少に対する安定化添加物としての複合脂質の使用で
ある。さらに、本発明の対象は、消化酵素混合物のこの
ように安定化された水溶性医薬製剤である。同様に、本
発明の対象は、連続的ゾンデ適用に適当な消化酵素の水
溶液を製造するためのキットである。

【０００９】本発明により安定化添加物として適当な複
合脂質は、通例アセトンに不溶である。それには殊に、
リン含有および炭水化物不含のリン脂質ならびに炭水化
物含有およびリン不含の糖脂質およびその混合物が数え
られる。有利には、リン脂質だけまたはリン脂質および
糖脂質含有混合物が使用される。

【００１０】本発明によりリパーゼおよびプロテアーゼ
含有消化酵素混合物、殊にパンクレアチン含有消化酵素
混合物に対する安定化添加剤として使用することのでき
るリン脂質としては、一般式Ｉ

【００１１】

【化２】

【００１２】［式中Ｒ¹は水素またはその炭化水素基が
場合により１〜４個の二重結合を含有しうる、１０〜２
５個の炭素原子を有するアルカノイル基を表わし、Ｒ²
は水素またはその炭化水素基が場合により１〜４個の二
重結合を含有しうる、１０〜２５個の炭素原子を有する
アルカノイル基を表わすか、またはＲ¹が水素を表さな
い場合には水素を表わすこともでき、Ｒ³は水素、アミ
ノ、低級トリアルキルアンモニウム、アミノ官能基を有
する炭素原子に結合したカルボキシル基またはヒドロキ
シにより置換されたシクロアルキル基によって置換され
ていてもよい低級アルキル基を表わし、Ｒ⁴は水素また
は場合により１〜４個の二重結合を含有しうる、１０〜
２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表わし、Ａは酸
素またはＮＨを表わす］のアニオンの、生理的に認容性
のカチオンとの塩が適当である。

【００１３】生理的に認容性の陽イオンとしては、アン
モニウムイオン、アルカリ−またはアルカリ土類金属陽
イオン、とくにナトリウム、カリウムまたはカルシウム
ならびに他の生理的に認容性の１価または多価の陽イオ
ンが適当である。Ｒ³が窒素原子を含有する限り、この
窒素原子は第四級アンモニウムイオンを形成することが
でき、該アンモニウムイオンは同様に陽イオンとして役
立ち得るので、外方へ無荷電の分子内塩が形成される。

【００１４】式Ｉの化合物中の基Ｒ¹および／またはＲ²
がアルカノイル基を表わす限り、このアルカノイル基は
直鎖または枝分かれしていてもよく、通例枝分かれして
いないでかつ１０〜２５個、とくに１６〜２０個の炭素
原子を有する。場合によりアルカノイル基は４個までの
二重結合を有する。アルカノイル基としては、殊にネル
ボン酸、リグノセリン酸、パルミチン酸、パルミトレイ
ン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレ
ン酸、アラキン酸またはアラキドン酸のような長鎖脂肪
酸の基が存在しうる。

【００１５】置換基Ｒ³が低級アルキル基を表わすかま
た含有する限り、該アルキル基は直鎖または枝分かれし
ていてもよく、殊に１〜４個、好ましくは１〜２個の炭
素原子を含有することができる。Ｒ³がヒドロキシによ
り置換されたシクロアルキル基を表わす限り、このシク
ロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有しかつヒドロ
キシにより１回または数回置換されていてもよい。好ま
しくは、シクロアルキル基は、それぞれヒドロキシによ
り置換されていてもよい５〜６個の炭素原子を含有す
る。

【００１６】基Ｒ³Ｏが好ましくはヒドロキシを表わす
かまたは一価または多価アルコールをリン酸塩基でエス
テル化することによって生じたアルコキシ基を表わし、
その際１価または多価アルコールはアミノエタノール、
コリン、セリン、グリセリンおよびミオ（Ｍｙｏ）−イ
ノシトールからなる群から選択されている。

【００１７】基Ｒ⁴が炭化水素鎖を表わす限り、この炭
化水素鎖は直鎖または枝分かれしていてもよく、通例枝
分かれしていないでかつ１０〜２５個、好ましくは１２
〜２０個、殊に好ましくは１５個の炭素原子を含有す
る。場合により、炭化水素鎖は４個まで、好ましくは２
個、殊に好ましくは１個の二重結合を含有しうる。

【００１８】基Ａは酸素またはＮＨ基を表わすことがで
きる。

【００１９】好ましくは、リン脂質としてホスファチジ
ン酸（１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール−３−リ
ン酸）、ホスファチジルコリン（１，２−ジアシル−ｓ
ｎ−グリセロール−３−ホスホリルコリン）、ホスファ
チジルエタノールアミン（１，２−ジアシル−ｓｎ−グ
リセロール−３−ホスホリルエタノールアミン）、ホス
ファチジルセリン（１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ
ール−３−ホスホリルセリン）およびホスファチジルイ
ノシット（１，２−ジアシル−Ｓｎ−グリセロール−ホ
スホリルイノシット）が挙げられ、リン脂質がたとえば
鶏卵のような動物起源からの物である場合には、スフィ
ンゴミエリン、ならびにこれら化合物の混合物も挙げら
れる。上述の１，２−ジアシルリン脂質は、特定の条件
下、たとえばホスホリパーゼの酵素作用下に部分的に加
水分解することができる。その際、ホスホリパーゼの性
質により、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³または１，２−ジアシルリ
ン脂質の［Ｒ³ＯＰＯ₂］⁻も水素により置換することが
できる。リン脂質分子につき上記分子残基の少なくとも
１つを加水分解する場合、いわゆるリゾ（Ｌｙｓｏ）リ
ン脂質、殊にリゾホスファチジルコリン、リゾホスファ
チジルエタノールアミン、リゾホスファチジルイノシッ
ト、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジ
ン酸が生じる。これらのリン脂質も、本発明の意味での
リパーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵素混合物、殊に
パンクレアチン含有消化酵素混合物に対する安定化添加
物として適当である。

【００２０】糖脂質としては、就中植物中に出現する、
一般式ＩＩ

【００２１】

【化３】

【００２２】［式中Ｒ⁵およびＲ⁶は互いに独立にその都
度、炭化水素基が場合により１〜４個の二重結合を含有
しうる、１０〜２５個の炭素原子を有するアルカノイル
基または水素を表わし、その際Ｒ⁵およびＲ⁶は同時に水
素を表わすことはできず、かつＲ⁷はその糖構成要素が
Ｄ−フルクトシル、Ｄ−ガラクトシル、Ｄ−グルコシル
およびＤ−マンノシルからなる群から選択されている単
糖または二糖残基を表わす］のいわゆる植物糖脂質（Ｐ
ｈｙｔｏｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｅ）ならびにその混合物
を使用することができる。

【００２３】式ＩＩの化合物中Ｒ⁵およびＲ⁶がアルカノ
イル基を表わす限り、このアルカノイル基は枝分かれし
ているかまたは枝分かれしておらず、通例枝分かれして
おらずかつ１０〜２５個、とくに１６〜２０個の炭素原
子を含有する。場合により、アルカノイル基は４個まで
の二重結合を含有しうる。アルカノイル基としては殊
に、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、
オレイン酸、リノール酸、リノレン酸またはアラキン酸
のような長鎖脂肪酸の基が挙げられる。

【００２４】基Ｒ⁷は、糖分子Ｄ−ガラクトース、Ｄ−
グルコース、Ｄ−マンノースまたはＤ−フルクトースか
ら構成されていてもよい単糖または二糖残基を表わす。
とくに好ましくは、Ｒ⁷はＤ−ガラクトース（これはモ
ノガラクトシル−ジグリセリド、ＭＧＤＧである）また
はジガラクトース（これはジガラクトシル−ジグリセリ
ド、ＤＧＤＧ；１，２−ジアシル−［α−Ｄ−ガラクト
シル−（１→６）−β−Ｄ−ガラクトシル−（１→
３）］−ｓｎ−グリセリンである）の意味を有する。

【００２５】一般式Ｉのリン脂質および一般式ＩＩの糖
脂質は、グリセリン母体の中央の炭素原子にその都度１
個のキラリテー中心を有し、Ｒ配置またはＳ配置であっ
てもよい。本発明の目的には、式Ｉおよび／または式Ｉ
Ｉの化合物の個々の立体異性体形ならびに相応する混合
物を使用することができる。

【００２６】リパーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵素
混合物、殊にパンクレアチン含有消化酵素混合物の医薬
製剤の本発明による安定化には、天産物から製出するこ
とができるような、種々のリン脂質および場合により種
々の糖脂質の混合物である脂質混合物が有利であること
が判明した。かかる天然の脂質混合物の好ましい例とし
て、レシチンが挙げられる。かかる天然のレシチンの産
出源は殊に、大豆、ヒマワリ、菜種、トウモロコシまた
は落花生のような植物ならびに卵黄または脳物質のよう
な動物または動物生産物、また微生物であってもよい。
天然産レシチンは、種々の供給者から一般に市場で購入
しうる。

【００２７】植物性レシチンのうち、殊に大豆レシチ
ン、殊にたとえば約９８％のリン脂質含量を有する大豆
レシチンのようなリン脂質濃縮大豆レシチンが本発明の
目的に適当である。未処理の濃縮されていない植物レシ
チンは、通例植物糖脂質の特定分量を含有する。天然産
レシチンは、種々のリン脂質の混合物であり、植物原産
の場合には糖脂質も存在し、その組成は単一でなく、そ
の出所に依存して変動しうる。それで、上記に記述した
成分のほかに、なお他のリン脂質が二次的量で含有され
ていてもよい。第１表は、幾つかの未処理で濃縮されて
いない市販の天然産レシチンの平均的組成を例示するの
に役立つ。

【００２８】

【表１】

【００２９】本発明により安定化された医薬製剤は、と
くにパンクレアチン含有消化酵素混合物を含有する。

【００３０】本発明の範囲内でパンクレアチンは、哺乳
動物膵臓から単離されたパンクレアチンを表わし、その
活性プロテアーゼ含量は場合によりその中に本来含有さ
れているプロテアーゼ−チモーゲンの自己分解的分解に
よって増加した。

【００３１】好ましくは、本発明により安定化された医
薬製剤中のパンクレアチン含有消化酵素混合物は、哺乳
動物の膵臓から製出された、種々の消化酵素の混合物で
あるパンクレアチン、ことにブタパンクレアチンであっ
てもよい。ヒト栄養物の消化助剤として適当な哺乳動物
パンクレアチン、殊にブタ膵臓からのパンクレアチン
は、人間の要求に対しリパーゼを必ずしも十分な量含有
していない。従って、かかるパンクレアチン製剤に付加
的に、たとえば微生物から製出されたリパーゼを添加す
ることができる。このように得られたパンクレアチン／
リパーゼの混合物も適当な酵素混合物である。

【００３２】哺乳動物から単離されたパンクレアチン中
には、パンクレアチンが他の前処理を受けていなかった
場合、プロテアーゼが普通、大部分蛋白質加水分解不活
性の前駆物質チモーゲンの形で存在する。従って、医薬
の目的には自体公知の方法で膵臓から適当な沈殿法によ
って得られた粗製パンクレアチンに、なお加水分解処理
（自己分解）を行うのが有利でありうる。この処理にお
いて、チモーゲンは活性プロテアーゼに変わる。この自
己分解的前処理をされたパンクレアチン（下記にＦ−パ
ンクレアチンと略記）中には、殊に高含量の活性プロテ
アーゼが存在するので、これらのＦ−パンクレアチンは
脂肪分解活性に関し危険にさらされている。本発明によ
る複合脂質の使用は、Ｆ−パンクレアチン含有医薬製剤
中の脂肪分解活性の安定化のために殊に好適である。そ
の際、リパーゼ活性の安定化は混合物中に含有されてい
る活性プロテアーゼの失活によって行われ、従ってこの
ように安定化された酵素混合物がデンプン分解活性およ
び脂肪分解活性、ならびに蛋白質分解活性を有すること
は驚異的である。

【００３３】本発明により保護すべき医薬製剤中のパン
クレアチン含有消化酵素混合物は、パンクレアチンの他
に付加的に、植物または微生物中に含有されているよう
なリパーゼを含有しうる。微生物からのリパーゼは、細
菌またはたとえば菌株リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ属）
のカビ菌のような糸状菌培養から製出されるようなもの
であってもよい。

【００３４】付加的プロテアーゼ成分として、本発明に
より保護すべき医薬製剤中のパンクレアチン含有消化酵
素混合物は、なお他の動物および植物プロテアーゼなら
びに殊に微生物たとえば細菌またはたとえば菌株アスペ
ルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属）のカビ菌のよう
な糸状菌培養から製出しうるプロテアーゼを添加するこ
とができる。

【００３５】パンクレアチン不含消化酵素混合物は、リ
パーゼとして植物または微生物組織からのリパーゼを含
有しうる。微生物組織からのリパーゼは、細菌またはた
とえばリゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ属）のカビ菌のよう
な糸状菌培養から製出されるようなものであってもよ
い。パンクレアチン不含の消化酵素混合物中に含有され
るプロテアーゼとしては、動物または植物プロテアー
ゼ、ならびに殊に微生物、たとえば細菌またはたとえば
菌株アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属）のカ
ビ菌のような糸状菌培養から製出しうるプロテアーゼが
挙げられる。

【００３６】本発明による医薬組成物は、消化酵素混合
物および複合脂質の他に、付加的に水溶性の製薬上の助
剤および／または添加剤を含有しうる。たとえば、炭水
化物、たとえばマンニットのような担体物質、または可
溶性タンパク質ならびに防腐剤が含有されていてもよ
い。

【００３７】本発明の意味でのパンクレアチン含有消化
酵素混合物の医薬製剤は、パンクレアチン、殊にＦ−パ
ンクレアチンの他に、複合脂質を水分の作用下での脂肪
分解活性の安定化のために十分な量でかつ場合により付
加的に自体公知の水溶性助剤および／または添加剤を含
有する水溶性粉末であってもよい。

【００３８】水溶性粉末製造のために、酵素混合物から
水不溶性成分を十分に除去することができる。この目的
のために、Ｆ−パンクレアチンの水性製剤を、固体分離
のための自体公知の適当な方法により、たとえば遠心分
離または濾過により不溶性固体を除去し、得られる溶液
を、場合により他の助剤および／または添加剤の添加後
に、自体公知の方法により、たとえば滅菌濾過によって
滅菌することができる。引き続き、得られる澄明な場合
により無菌溶液の内容物は、自体公知の乾燥方法によ
り、たとえば凍結乾燥により再び固体として得ることが
できる。このように得られた製剤は、たとえばゾンデに
より連続的かつ一様に患者の胃腸に適用するのに適当
な、たとえば８時間までの多くの時間にわたり安定な、
場合により細菌増殖を有しない溶液の製造のために適当
である。

【００３９】連続的適用とは、本発明による医薬製剤を
含有する場合により無菌水溶液を、約１時間から多くの
時間、たとえば８時間までの期間にわたり、ほぼ夜通し
大体において間断なく投与することを表わす。溶液の連
続的適用は有利に消化管中、たとえば胃または小腸中に
挿入されたゾンデにより行うことができる。

【００４０】レシチン添加の有効性は、酵素混合物中の
リパーゼ／プロテアーゼの相対的割合とは十分に独立で
ある。たとえば、リパーゼ／全プロテアーゼの比−“Ｆ
ｅｄｅｒａｔｉｏｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅ”（下記にＦＩＰと略
記）の規定により確かめられたその都度の活性の比
（Ｒ．ＲｕｙｓｓｅｎおよびＡ．Ｌａｕｗｅｒｓ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｎｚｙｍｅｓ、Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、
Ｇｅｎｔ１９７８年、７４〜８２ページ参照、下記に
“Ｌａｕｗｅｒｓ”と引用）で測定され、下記に相対的
活性単位（ＦＩＰ−Ｅ／ｇと略記）で記載される−が約
５：１〜約３０：１でありうる酵素混合物が適当であ
る。

【００４１】原則的に、リパーゼおよびプロテアーゼ含
有消化酵素混合物、殊にパンクレアチン含有消化酵素混
合物の医薬製剤に対する複合脂質の本発明による添加
は、水分の作用下での脂肪分解活性の減少に対する安定
化を惹起する。水分とは大体において、消化酵素混合物
粉末の非常に僅かな水分含量からこの粉末の水性製剤に
まで達しうる水性液体を表わす。

【００４２】本発明による複合脂質の添加は、医薬製剤
中に使用されたパンクレアチン含有消化酵素混合物の製
造および加工の際既に、たとえば酵素混合物の湿潤処理
のようなリパーゼの失活が起こりうる、製造または製出
方法のかかる工程の間脂肪分解活性の安定化のために有
利であることが判明した。

【００４３】消化酵素混合物を含有する医薬製剤の水溶
液中の、添加された複合脂質、殊にレシチンの安定化作
用は、就中製剤中の支配的ｐＨ値に依存する。本発明に
より、ｐＨ３．５〜９．０の範囲内、好ましくはｐＨ
４．０〜７．０の範囲内、とくに好ましくはｐＨ５．０
〜６．５の範囲内のｐＨ値が有利であることが判明し
た。

【００４４】消化酵素混合物の水溶性医薬製剤中および
この製剤から製造しうるゾンデ適用のための水溶液にお
ける脂肪分解活性の顕著な安定化を得るためには、特定
の最低量の複合脂質を添加することが必要である。普通
に、本発明による製剤中に使用される消化酵素混合物
は、哺乳動物膵臓分泌液からのリパーゼのみを含有する
場合たとえば２０００〜２０００００ＦＩＰ−Ｅ／ｇお
よび微生物からのリパーゼを単独かまたは膵臓からのリ
パーゼと組合わせて含有する場合２０００〜５００００
０ＦＩＰ−Ｅ／ｇの活性単位で表わされるリパーゼ含量
を有することができる。固体パンクレアチン含有消化酵
素混合物の使用量に対して複合脂質少なくとも１重量％
の量、たとえば１〜１０重量％の量が、顕著な安定化を
得るのに適当である。これより大量の複合脂質の添加は
同様に可能であるが、もはや脂肪分解活性安定化の重要
な改善を惹起しない。それでたとえば、パンクレアチン
またはパンクレアチンおよび付加的リパーゼを含有する
混合物を複合脂質、殊にレシチンで安定化するために
は、レシチン少なくとも１重量％、好ましくは２〜５重
量％、殊に好ましくは約３重量％の添加が適当である。

【００４５】複合脂質の本発明による使用により、パン
クレアチン含有消化酵素混合物の医薬製剤」から製造し
うる、脂肪分解活性の急速に減少する傾向のある水溶液
を、混合物中に含有されているリパーゼの脂肪分解活性
が長期間にわたり殆ど減少しないように安定化すること
ができる。それで、レシチン添加により安定化されたＦ
−パンクレアチンの水溶液は室温において８時間の温置
時間後、もとの原活性の８５％の脂肪分解残留活性を有
する。複合脂質により安定化されたＦ−パンクレアチン
水溶液中で、２４時間の温置時間後でさえなお脂肪分解
原活性の５０％を証明できる。それに反して、安定化さ
れていない比較溶液中では同一条件下で脂肪分解活性
は、８時間後に原活性の２０％以下に低下した。

【００４６】リパーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵素
混合物の水溶性医薬製剤の、本発明による水性媒体中で
の脂肪分解活性の減少に対する安定化は、患者にこのよ
うな消化酵素混合物を水溶液の形で連続的に胃腸域中へ
供給する可能性を開示する。もちろん、このために使用
される水溶液は細菌増殖を有せず、とくにむしろ無菌で
あるべきである。細菌増殖を有しない溶液はたとえば、
防腐剤の添加により自己増殖可能な細菌の増殖が阻止さ
れた溶液であってもよい。

【００４７】本発明により、ゾンデにより胃腸域中へ連
続的に導入するのに適当な、脂肪分解活性の減少に対し
て安定化された消化酵素混合物の細菌増殖を有しない水
溶液を製造するためのキットが提供され、該キットは成
分として：ａ）場合により製造すべき水溶液の脂肪分解活性の減少
に対する安定化のために十分な量の複合脂質を含有しう
る、リパーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵素混合物の
水溶性固体の細菌増殖を有しない医薬製剤、およびｂ）水の他に生理的に認容性の塩および助剤を含有する
ことができかつａ）に挙げた固体医薬製剤中に、製造す
べき水溶液の脂肪分解活性の減少に対する安定化のため
に十分な量の複合脂質が含有されていない場合、付加的
に製造すべき水溶液の脂肪分解活性の減少に対する安定
化のために十分な量の複合脂質を含有する、水溶液の製
造のために十分な量の細菌増殖を有しない水性溶剤を含
有することを特徴とする。

【００４８】殊に、キット中に使用される固体製剤ａ）
は、場合により複合脂質を含有する、凍結乾燥したリパ
ーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵素混合物であっても
よい。好ましくは、消化酵素混合物はパンクレアチン含
有消化酵素混合物である。

【００４９】細菌増殖を有しない水溶液は、自体公知の
防腐剤、たとえばパラベン（Ｐａｒａｂｅｎｅ）の添加
によって得ることができる。同様に細菌増殖を有しない
溶液である無菌溶液は、自体公知の滅菌法、たとえば滅
菌濾過によって得ることができる。

【００５０】キット中に含有されている脂質は、とくに
消化酵素混合物（成分ａ））中に既に含有されている添
加物として存在しうる。複合脂質を既に含有する、消化
酵素混合物の粉末を製造するためにはたとえば、場合に
より細菌増殖を有しない複合脂質の溶液を、場合により
細菌増殖を有しない消化酵素混合物の溶液と混合し、引
き続き自体公知の方法、たとえば凍結乾燥により乾燥す
ることができる。これからゾンデにより適用しうる溶液
を得るためには、複合脂質ならびに消化酵素混合物を含
有する粉末を、同様にキット中に含有されている溶剤
と、細菌の少ない条件または無菌条件下に混合しなけれ
ばならない。しかし複合脂質は既に溶剤（成分ｂ））中
に、たとえばコロイドとして溶解して存在していてもよ
い。ゾンデにより適用しうる溶液を得るためには、この
場合に複合脂質を含有する水溶液またはコロイドを、場
合により無菌条件下に消化酵素混合物（成分ａ））と混
合しなければならない。

【００５１】

【実施例】

１．大豆レシチンによるパンクレアチン水溶液の脂肪分
解活性の安定化水性パンクレアチン製剤中での複合脂質添加の有無によ
る、脂肪分解活性の異なる変化を測定するために、相応
する試料を準備し、３０℃で温置した。温置試料から、
リパーゼ活性の時間による変化を、“Ｆｅｄｅｒａｔｉ
ｏｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅＰｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｑｕｅ／ＥｕｒｏｐｅａｎＰｈａｒｍａｃｏ
ｐｅｉａ”（下記にＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．と略記、Ｌ
ａｕｗｅｒｓ、７４〜８２ページ参照）の方法により測
定した。この標準測定法においては、リパーゼ活性を調
べるべき試料を加水分解条件下にオリーブ油トリグリセ
リドに作用させ、遊離するカルボン酸を水酸化ナトリウ
ムでｐＨ値９に滴定した。その際試料のリパーゼ活性
は、試料がオリーブ油エマルションを加水分解する速度
と、膵臓参照粉末の懸濁液が同じ基質を同じ条件下に加
水分解する速度との比較により測定される。

【００５２】１．１レシチン添加なしのリパーゼ安定性
の試験５０４７３ＦＩＰ−Ｅ／ｇの脂肪分解活性を有する、水
溶性の凍結乾燥したＦ−パンクレアチン７９．３５ｍｇ
を、氷冷した最純水（Ｂａｒｎｓｔｅａｄ社のＮａｎｏ
ｐｕｒ^（Ｒ））４．０ｍｌに溶解し、ｐＨ値を１ＮＨ
Ｃｌで６．２に調節し、バッチを引き続き最純水で５．
０ｍｌにした。このバッチから直ちに脂肪分解原活性を
測定するための試料（“Ｎｕｌｌ−Ｍｉｎｕｔｅｎ−ｐ
ｒｏｂｅ”）を取り出した。残留バッチを水浴中３０℃
で温置した。試料採取のため、バッチを十分に混合し、
試料を適当なピペットを用いて取り出し、直ちに氷冷リ
パーゼ溶剤で希釈して、リパーゼ測定のために８〜１６
ＦＩＰ−Ｅの脂肪分解活性を有する０．５ｍｌと１．５
ｍｌの間の試験溶液が使用できるようにした。リパーゼ
溶剤としては、ＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従い最純水９
００ｍｌ中のＮａＣｌ１０．０ｇ、トリス−（ヒドロ
キシメチル）−アミノメタン（下記に“トリス（ＴＲＩ
Ｓ）”と略記）６．０６ｇおよび無水マレイン酸４．９
ｇの溶液を使用し、そのｐＨ値を４Ｎのカセイソーダ溶
液でｐＨ７に調節し、該溶液を最純水で１０００ｍｌに
した。

【００５３】リパーゼ活性の時間的経過を確かめるため
に、１５分、３０分、６０分、１２０分および１８０分
後にサーモスタットを備えるバッチからさらに試料を取
り出し、該試料中でその都度３０分以内にリパーゼ活性
をＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．（Ｌａｕｗｅｒｓ、７８ペー
ジ）の方法により測定した。

【００５４】“零分試料（Ｎｕｌｌ−Ｍｉｎｕｔｅｎ−
Ｐｒｏｂｅ）”中で確かめられた、ＦＩＰ−Ｅ／ｍｌ単
位でのリパーゼ活性を１００％値とし、他の温置時間の
間に測定された活性値をこの値に対するパーセントにす
る。結果は第２表に記載されている。

【００５５】１．２．レシチン添加でのリパーゼ安定性
の試験レシチン溶液の製造のために、大豆レシチン（Ｒｏｔｈ
社のリン脂質含量約９８％）１００ｍｇを室温で少量の
最純水でこね、ついで２０．０ｍｌにした。混合物を撹
拌下に約２分間、均質のコロイド状溶液が達成されるま
で超音波で照射する。次に、５４６９４ＦＩＰ−Ｅ／ｇ
の脂肪分解活性を有する水溶性の凍結乾燥したＦ−パン
クレアチン８０．０ｍｇを最純水４．０ｍｌに溶解し、
溶液中のｐＨ値を１ＮＨＣｌで６．２に調節した。レ
シチン溶液（レシチン２．５％、使用したＦ−パンクレ
アチン粉末に対して）０．４ｍｌを添加し、バッチを十
分な混合下に氷冷最純水で５．０ｍｌにした。

【００５６】試料採取およびその都度の温置時間に対す
る脂肪分解活性の測定は、１．１．に記載したように行
った。結果は第２表に記載されている。

【００５７】第２表：レシチン添加を有するかまたは
有しないパンクレアチン水溶液中の脂肪分解活性の変化

【００５８】

【表２】

【００５９】２．８時間の期間にわたる水性パンクレア
チン製剤の脂肪分解活性の安定化水性パンクレアチン製剤中に、温度、ｐＨ値および含有
されているプロテアーゼのタンパク質分解活性のような
種々のファクターに依存して脂肪分解活性に損失が生じ
る。レシチンのような複合脂質の添加によって、リパー
ゼ活性は２５℃で８時間にわたる温置の間明瞭に安定化
することができる。従って、次の実験において、８時間
の間、その都度複合脂質の添加を有するかまたは有しな
いＦ−パンクレアチンの水性懸濁液および水溶液中での
脂肪分解活性を比較した。

【００６０】２．１温置バッチの製造比較のため、その都度レシチン添加を有するかまたは有
しない、Ｆ−パンクレアチンからの澄明なパンクレアチ
ン溶液およびパンクレアチン懸濁液を試験した。

【００６１】次の水性製剤を製造した：ａ）レシチンを有しないパンクレアチン溶液凍結乾燥した水溶性のＦ−パンクレアチン粉末７７．５
ｍｇを、１．１に記載したように氷冷最純水に溶解し、
その際ｐＨ値を１ＮＨＣｌで６．２に調節した。

【００６２】ｂ）レシチンを有するパンクレアチン溶液凍結乾燥した水溶性のＦ−パンクレアチン粉末８１．０
ｍｇに、１．２に記載したようにｐＨ値を６．２に調節
した後レシチン溶液０．９４ｍｌを加え、氷冷最純水で
５．０ｍｌにした。

【００６３】ｃ）レシチンを有しないパンクレアチン懸
濁液Ｆ−パンクレアチン２．０ｇを、氷冷最純水１００ｍｌ
中で３０分間撹拌した。混濁した懸濁液が得られた。

【００６４】ｄ）レシチンを有するパンクレアチン懸濁
液Ｆ−パンクレアチン２．０ｇに大豆レシチン１００ｍｇ
（Ｒｏｔｈ社）を加え、氷冷最純水１００ｍｌ中で３０
分間撹拌した。混濁した懸濁液が得られた。

【００６５】２．２実験の実施２．１で製造した氷冷溶液ないしは懸濁液から、その製
造後直ちに脂肪分解原活性を測定するための試料を取り
出した（“Ｎｕｌｌ−Ｍｉｎｕｔｅｎ−Ｐｒｏｂ
ｅ”）。それから、バッチの残分を試験管中で８時間２
５℃で温置した。この時間の間、さらに試料を３０分後
に取り出し、引き続き１時間ごとに取り出した。試料採
取、希釈およびリパーゼ活性の測定は、原則的に１．１
に記載したように行ったが、実験温度は上記の指示とは
異なり２５℃であった。

【００６６】温置バッチの“零分試料”のリパーゼ活性
（ＦＩＰ−Ｅ／ｍｌで記載）を１００％値とし、さらに
温置時間の間に測定された活性値をこの値に対するパー
セントにする。結果は下記の第３表および第４表に示さ
れている。

【００６７】第３表：レシチン添加を有するか有しない
パンクレアチン溶液中での８時間にわたるリパーゼ安定
性の経過

【００６８】

【表３】

【００６９】第４表：レシチン添加を有するか有しない
パンクレアチン懸濁液中での８時間にわたるリパーゼ安
定性の経過

【００７０】

【表４】

【００７１】３．複合脂質の添加による微生物プロテア
ーゼに対する微生物リパーゼの安定化次の実験において、活性微生物プロテアーゼの存在にお
ける微生物リパーゼの活性も複合脂質の添加により安定
化することができることを示した。このため、微生物リ
パーゼ、微生物リパーゼ＋微生物プロテアーゼならびに
レシチン添加を有する微生物リパーゼ＋微生物プロテア
ーゼを含有する３つの試験溶液を製造した。引き続き、
これらの試験溶液中での脂肪分解活性を測定し、表によ
り互いに対比した。

【００７２】３．１試験溶液の準備次の溶液を製造した：ａ）リパーゼ溶液１７００００ＦＩＰ−Ｅ／ｇの活性を有するリゾプス
・オリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）のリパ
ーゼ（Ｌｉｐａｓｅ７−ＡＰ１５、ＡｍａｎｏＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，ＬＴＤ名古
屋、日本）２４５ｍｇを、１％の氷冷塩化ナトリウム溶
液５０ｍｌに溶解した。

【００７３】ｂ）プロテアーゼ溶液７６００ＦＩＰ−Ｅ／ｇの活性を有するアスペルギルス
・プロテアーゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ−Ｐｒｏｔｅ
ａｓｅ）（Ｐｒｏｚｙｍｅ６；ＡｍａｎｏＰｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，ＬＴＤ名古屋、日本）
３９０ｍｇを、１％の氷冷塩化ナトリウム溶液２５ｍｌ
に溶解した。

【００７４】ｃ）レシチン溶液レシチン（Ｒｏｔｈ社のＳｏｊａ−Ｒｅｉｎｌｅｃｉｔ
ｈｉｎ、リン脂質含量約９８％）１ｇを、最純水（Ｂａ
ｒｎｓｔｅａｄ社の“Ｎａｎｏｐｕｒｅ^（Ｒ）”）４０
ｍｌにとり、振り混ぜながら約２分間超音波を用いて溶
解してコロイドにした。

【００７５】これらの溶液から、氷浴中で次の全体積５
ｍｌの温置溶液を製造した：第５表：リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）−リパーゼ活
性を測定するための温置溶液

【００７６】

【表５】

【００７７】すべての温置溶液のｐＨ値は、製造後３７
℃で６．５であった。

【００７８】３．２実験の実施氷冷した温置溶液Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩから、その製造
後直ちに原活性を測定するための試料（“ＮｕｌｌＭ
ｉｎｕｔｅｎ−Ｐｒｏｂｅ”）を取り出し、３つのバッ
チの残分を試験管中で水浴中３７℃で温置した。

【００７９】試料採取のために、バッチを十分に混合
し、試料を適当なピペットで取り出し、直ちに氷冷リパ
ーゼ溶剤で１．１に記載したように希釈した。これらの
試料溶液から、その都度特定量を取り出し（第６表に
“Ｘ”で表示）、１％の塩化ナトリウム溶液で５ｍｌに
希釈した。これらの試験溶液から、その都度０．５ｍｌ
をリパーゼ活性試験において使用した。

【００８０】第６表：試験溶液製造のために取り出され
た試料の量

【００８１】

【表６】

【００８２】３．３リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）−
リパーゼ活性の測定リゾプス −リパーゼの接触活性は、０．０２５％のタ
ウロコール酸ナトリウムの存在でオリーブ油エマルショ
ンからｐＨ７．０および３７℃で定義された時間に生成
した遊離脂肪酸の量の測定により測定した。すべての脂
肪酸が検出されたことを保証するために、引き続き滴定
をｐＨ９．０にまで行った。基質エマルションの滴定に
よる盲検値測定は、リパーゼ活性により生じなかった滴
定可能物質の把握に使用された。

【００８３】試験物質のリゾプス−リパーゼ活性は、物
質の懸濁液がオリーブ油エマルションを加水分解する速
度と、リゾプス −リパーゼ参照標準の懸濁液が同じオ
リーブ油エマルションを同じ条件下に加水分解する速度
との比較によって決定された。

【００８４】試薬１．水：Ｂａｒｎｓｔｅａｄ社の最純水“Ｎａｎｏｐｕ
ｒｅ^（Ｒ）”が使用された。下記に“最純水”と表示す
る。

【００８５】２．アラビアゴム溶液：アラビアゴム１１
０ｇおよび塩化カルシウム１２．５ｇを、攪拌しながら
（約３時間）最純水に溶解し、１０００ｍｌにし、遠心
分離した。溶液を２５０ｍｌのプラスチック容器に移
し、−２０℃で貯蔵した。

【００８６】アラビアゴム（Ａｃａｃｉａｅ−Ｇｕｍｍ
ｉ、ＤＡＢ１０／Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、塩化カルシウム
ｐ．ａ．３．基質エマルション：オリーブ油１３０ｍｌおよびア
ラビアゴム溶液（２）４００ｍｌを、適当な撹拌装置中
で１５分間高い回転数で乳化した。温度は３０℃以下に
保った。エマルション中の小滴の少なくとも９０％が３
μｍより小さい直径を有し、１０μｍより大きいものは
なかった。エマルションは毎日新しく製造した。オリー
ブ油（冷蔵庫中に貯蔵）、ＤＡＢ品質。

【００８７】４．タウロコール酸ナトリウム溶液０．５
％（ｍ／Ｖ）：タウロコール酸ナトリウム（リパーゼ活
性化混合物、共役胆汁酸の混合物、就中タウロコール酸
ナトリウム）０．５ｇを、最純水で１００．０ｍｌに溶
解した。溶液は毎日新しく調製した。

【００８８】タウロコール酸ナトリウム（リパーゼ活性
化混合物）、ＦＩＰ．５．最純水中の塩化ナトリウム溶液１％（ｍ／Ｖ）：６．緩衝液ｐＨ４．５：塩化ナトリウム２ｇおよびリン
酸二水素ナトリウム９．２ｇを最純水約９５０ｍｌに溶
解し、塩酸でｐＨ４．５に調節し、最純水で１０００ｍ
ｌにした。

【００８９】塩化ナトリウムｐ．ａ．、リン酸二水素ナ
トリウム、ＮａＨ₂ＰＯ₄×Ｈ₂Ｏ。

【００９０】７．カセイソーダ溶液０．１Ｎ：参照懸濁液：リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）−リパーゼ
対照標準を緩衝液（６）中に撹拌混入し、塩化ナトリウ
ム溶液（５）で、酵素溶液が１２〜１８単位のリゾプス
−リパーゼ活性ＦＩＰ−Ｅ／ｍｌを含有するまで希釈し
た。１ｇあたり５５０００ＦＩＰ−Ｅを有する標準の場
合６３ｍｇを緩衝液（６）２０ｍｌ中に、氷浴中で１５
分内に溶解した。この溶液１０ｍｌを塩化ナトリウム溶
液（５）で氷浴中１００ｍｌに希釈した。この溶液０．
５ｍｌを試験に使用した。

【００９１】リゾプス−リパーゼ対照標準ＦＩＰ（真
菌リパーゼ、ＦＩＰ標準）。

【００９２】試験溶液：試験溶液Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩ
を使用した。

【００９３】実験の実施：Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ社の滴
定システム“ｐＨ−Ｓｔａｔ”の自動滴定装置で、ｐＨ
−Ｓｔａｔ−滴定の終点をｐＨ７．０に調節した。反応
容器中へ次のものを加えた：オリーブ油エマルション、ＦＩＰ（３）１２．０ｍｌ最純水（１）６．５ｍｌタウロコール酸ナトリウム溶液（４）１．０ｍｌ混合物を３７．０℃にした。ｐＨ値を０．１Ｎのカセイ
ソーダ溶液（７）でｐＨ７．０に調節した。その後、ビ
ユレットを“０”に調節した。

【００９４】反応は、参照値を測定すべき場合、参照懸
濁液０．５ｍｌの添加によるかまたは試験溶液中のリパ
ーゼ活性を測定すべき場合、試験溶液０．５ｍｌの添加
により開始した。１０分後、ｐＨ−Ｓｔａｔ−滴定の終
点をｐＨ９．０に調節した。ｐＨ値が９．０に達した時
（この過程は３０秒以下かかった）に滴定を中断し、
０．１Ｎのカセイソーダ溶液の消費量を読み取った。

【００９５】盲験値を確かめるために、参照懸濁液およ
び試験溶液に対し滴定装置における滴定の終点を直ちに
ｐＨ９．０に調節した。反応バッチ中のｐＨ値をｐＨ
７．０に手動調節した後および参照懸濁液または試験溶
液０．５ｍｌを添加した後、直ちにｐＨ９．０に滴定し
た。読み取った０．１Ｎのカセイソーダ溶液の消費量か
ら、ＦＩＰ−Ｅ／ｍｌでのリゾプス−リパーゼ活性を計
算した。

【００９６】試験溶液Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ中に確かめ
られたＦＩＰ−Ｅ／ｍｌ単位での原リパーゼ活性を１０
０％値とした。それから、次の１時間の温置時間の間に
測定された活性値を、その都度この出発値に対するパー
セントにし、第７表に記載した。

【００９７】第７表：大豆レシチンによるリゾプス
（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）−リパーゼ活性の安定化

【００９８】

【表７】

【００９９】４．医薬製剤の例Ａ）Ｆ−パンクレアチン２０．０ｇを水４００ｍｌにと
り、ｐＨ値を１ＮＨＣｌの添加により迅速に６．２に調
節する。これらの条件下に、４℃で１時間抽出する。パ
ンクレアチン抽出物を含有する澄明な上澄みを５３００
０ｇで遠心分離し、引き続きこれを孔の大きさ２μｍの
フィルターを通して滅菌濾過する。

【０１００】Ｂ）大豆レシチン（ホスファチジルコリン
９８％）１．０ｇを水５０ｍｌに溶解し、溶封したガラ
スアンプル中で１４０℃で４５分間滅菌する。

【０１０１】Ｃ）Ａ）で製造したパンクレアチン抽出物
４００ｍｌを、Ｂ）で製造したレシチン溶液２５ｍｌと
冷時にかつ無菌条件下に混合する。混合物を凍結乾燥
し、その際粉末１６ｇが得られ、これを無菌条件下に
２．５ｇ宛小分けして１００ｍｌの浸出フラスコに移
す。

【０１０２】５．医薬適用のためのキットの例５．１．キット１Ａ）Ｆ−パンクレアチン４０．０ｇを水４００ｍｌにと
り、ｐＨ値を１ＮのＨＣｌの添加により迅速に６．２に
調節する。これらの条件で、４℃で１時間抽出する。パ
ンクレアチン抽出物を含有する澄明な上澄みを５３００
０ｇで遠心分離し、これを引き続き孔の大きさ２μｍの
フィルターにより滅菌する。抽出物を無菌条件下２５ｍ
ｌ宛小分けして１００ｍｌの浸出フラスコに移し、凍結
乾燥する。

【０１０３】Ｂ）大豆レシチン（ホスファチジルコリン
９８％）２．０ｇを水２０ｍｌに溶解し、超音波を用い
て均質にする。このコロイド状溶液を、溶封したガラス
アンプル中で１４０℃で４５分間滅菌する。これから１
２．５ｍｌの分量を取り出し、無菌水１６００ｍｌと混
合し、１００ｍｌの分量で浸出フラスコに移す。

【０１０４】適用のため、Ａ）で得られた固体のフラス
コ内容物をＢ）で得られた溶液のフラスコの内容物に溶
解する。

【０１０５】５．２．キット２Ａ）Ｆ−パンクレアチン４０．０ｇを水８００ｍｌにと
り、ｐＨ値を１ＮのＨＣｌの添加により迅速に６．２に
調節する。これらの条件で、４℃で１時間抽出する。パ
ンクレアチン抽出物を含有する澄明な上澄みを５３００
０ｇで遠心分離し、沈殿物を捨てる。

【０１０６】Ｂ）マンニット３２．０ｇを水２００ｍｌ
に溶解し、Ａ）で得られたパンクレアチン抽出物８００
ｍｌと混合し、合した溶液を無菌濾過する。

【０１０７】Ｃ）大豆レシチン（ホスファチジルコリン
９８％）５．０ｇを水５０ｍｌに溶解し、超音波を用い
て均質にする。このコロイド溶液を、溶封したガラスア
ンプル中で１４０℃で４５分間滅菌する。

【０１０８】Ｄ）Ｂ）で得られたパンクレアチン抽出物
１０００ｍｌを、無菌条件下にＣ）で得られたレシチン
溶液１６ｍｌと混合し、凍結乾燥する。得られた粉末を
１０．０ｇに小分けして２００ｍｌのフラスコに無菌で
移す。

【０１０９】Ｅ）脱イオンおよび滅菌濾過した水を２０
０ｍｌのフラスコに無菌条件下に移す。

【０１１０】適用のために、Ｄ）で得られた粉末のフラ
スコの内容物を、Ｅ）で移した水のフラスコの内容物に
溶解する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ゾンデを用いて胃腸域中へ連続的に導入
するための水溶液の製造に適当である、リパーゼおよび
プロテアーゼ含有消化酵素混合物の水溶性医薬製剤中で
水分の作用下での脂肪分解活性の減少に対する安定化添
加物としての複合脂質の使用。
【請求項２】リパーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵
素混合物がパンクレアチン含有消化酵素混合物である、
請求項１記載の複合脂質の使用。
【請求項３】パンクレアチンの他に、植物リパーゼ、
細菌リパーゼおよび糸状菌培養からのリパーゼからなる
群から選択された付加的リパーゼを含有する、パンクレ
アチン含有消化酵素混合物の医薬製剤に対する安定化添
加物として使用される、請求項２記載の複合脂質の使
用。
【請求項４】複合脂質としてリン脂質、糖脂質、また
はその混合物が使用される、請求項１から３までのいず
れか１項記載の複合脂質の使用。
【請求項５】複合脂質としてリン脂質またはこれを含
有する脂質混合物が使用される、請求項４記載の複合脂
質の使用。
【請求項６】リン脂質として一般式Ｉ【化１】［式中Ｒ¹は水素または炭化水素基が場合により１〜４
個の二重結合を含有しうる、１０〜２５個の炭素原子を
有するアルカノイル基を表わし、Ｒ²は炭化水素基が場
合により１〜４個の二重結合を含有しうる、１０〜２５
個の炭素原子を有するアルカノイル基を表わすか、また
はＲ¹が水素を表さない場合、水素を表わすこともで
き、Ｒ³は水素、アミノ、低級トリアルキルアンモニウ
ム、アミノ官能基を有する炭素原子に結合したカルボキ
シル基またはヒドロキシにより置換されたシクロアルキ
ル基により置換されていてもよい低級アルキル基を表わ
し、Ｒ⁴は水素または１〜４個の二重結合を含有しう
る、１０〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表わ
し、Ａは酸素またはＮＨを表わす］のアニオンの、生理
的に認容性のカチオンとの塩またはその混合物が使用さ
れる、請求項５記載の複合脂質の使用。
【請求項７】一般式Ｉのリン脂質中の基Ｒ³が、水
素、アミノエチル、コリル、セリル、グリセリルまたは
ミオイノシチルからなる群から選択されていることを特
徴とする請求項６記載の複合脂質の使用。
【請求項８】ホスファチジン酸、ホスファチジルコリ
ン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノール
アミン、ホスファチジルイノシットおよびスフィンゴミ
エリンからのリン脂質またはこれらを含有する脂質混合
物が使用されることを特徴とする請求項７記載の複合脂
質の使用。
【請求項９】複合脂質として大豆、菜種、とうもろこ
し、ひまわり、落花生、鶏卵または微生物からのレシチ
ンが使用されることを特徴とする請求項４記載の複合脂
質の使用。
【請求項１０】複合脂質として大豆からのレシチンが
使用されることを特徴とする請求項９記載の複合脂質の
使用。
【請求項１１】脂質が、医薬製剤中に使用されるパン
クレアチンに、既にその製出の際または水分処理と結合
した工程の間の脂肪分解活性の減少に対する安定化のた
めの加工の際に添加されることを特徴とする請求項２か
ら１０までのいずれか１項記載の複合脂質の使用。
【請求項１２】ゾンデ適用により胃腸域中へ連続的に
導入するための水溶液を製造するのに適当である、リパ
ーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵素混合物の水溶性医
薬製剤において、水分の作用下での脂肪分解活性の減少
に対する安定化のために十分な量の、請求項１から１０
までのいずれか１項記載の複合脂質を含有することを特
徴とするリパーゼおよびプロテアーゼ含有消化酵素混合
物の水溶性医薬製剤。
【請求項１３】リパーゼおよびプロテアーゼ含有消化
酵素混合物がパンクレアチン含有消化酵素混合物である
ことを特徴とする請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１４】消化酵素混合物がパンクレアチンの他
に、植物リパーゼ、細菌リパーゼおよび糸状菌培養から
のリパーゼを含有することを特徴とする請求項１３記載
の医薬製剤。
【請求項１５】製剤の水溶液により脂肪分解活性が安
定化されて、水溶液の脂肪分解原活性が８時間の時間に
わたり最高２０％減少するような量の複合脂質を含有す
ることを特徴とする請求項１２から１４までのいずれか
１項記載の医薬製剤。
【請求項１６】製剤の水溶液の脂肪分解原活性が２４
時間の時間にわたり最高５０％減少するような量の複合
脂質を含有することを特徴とする請求項１５記載の医薬
製剤。
【請求項１７】脂肪分解活性の減少に対する安定化の
ため複合脂質を、消化酵素混合物に対して、１〜１０重
量％の濃度で含有することを特徴とする請求項１２から
１４までのいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１８】含有されているパンクレアチンが自己
分解的に前処理されたパンクレアチンであることを特徴
とする請求項１２から１７までのいずれか１項記載の医
薬製剤。
【請求項１９】ゾンデを用いて胃腸域中へ連続的に導
入するのに適当な、脂肪分解活性の減少に対して安定化
された、細菌増殖を有しない消化酵素混合物の水溶液を
製造するためのキットにおいて、成分として：ａ）場合により製造すべき水溶液の脂肪分解活性の減少
に対する安定化のために十分な量の請求項１から１０ま
でのいずれか１項記載の複合脂質を含有しうる、リパー
ゼおよびプロテアーゼ含有消化酵素混合物の、水溶性、
固体の細菌増殖を有しない医薬製剤およびｂ）水の他に生理的に認容性の塩および助剤を含有する
ことができ、かつａ）に挙げた固体の医薬製剤中に、脂
肪分解活性の減少に対する製造すべき水溶液の安定化の
ために十分な量の複合脂質が含有されていない場合、付
加的に製造すべき水溶液の脂肪分解活性の減少に対する
安定化のために十分な量の、請求項１から１０までのい
ずれか１項記載の複合脂質を含有する水溶液の製造のた
めに十分な量の、細菌増殖を有しない水性溶剤を含有す
ることを特徴とする消化酵素混合物の水溶液を製造する
ためのキット。
【請求項２０】固体製剤ａ）が場合により複合脂質を
含有する、凍結乾燥したリパーゼおよびプロテアーゼ含
有消化酵素混合物であることを特徴とする請求項１９記
載のキット。
【請求項２１】凍結乾燥した消化酵素混合物がパンク
レアチンを含有することを特徴とする請求項２０記載の
キット。