JPH10511353A

JPH10511353A - 接着剤オーバーレイおよび剥離性シールディスクを用いた経皮送達システム

Info

Publication number: JPH10511353A
Application number: JP8519931A
Authority: JP
Inventors: ディー．エバート，チャールズ; ハイバー，ワーナー; アール．グッド，ウィリアム; バンカテシュワラン，スリニバーサン
Original assignee: CERATECH Inc
Current assignee: CERATECH Inc
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 1998-11-04
Also published as: CN1170360A; MX9704291A; AU4523396A; EP0799029A1; AU695170B2; WO1996019205A1; ZA9510786B; TW438607B; US5662925A; CA2208132A1

Abstract

(57)【要約】個体の皮膚または粘膜に生理活性化合物を投与するためのデバイス（10）は、接着剤オーバーレイ（26）、接着剤オーバーレイの中心部分の下にある裏打ち層（14）、生理活性化合物透過性の膜（16）、生理活性化合物の製剤を含む、裏打ち層および膜が定める貯蔵部（12）、生理活性化合物透過性の膜の下にある剥離性シールディスク（20）、剥離性シールディスク、生理活性化合物透過性の膜、および裏打ち層の周囲のヒートシール（22）ならびに露出するオーバーレイおよび剥離性シールディスクの下にある除去可能な剥離ライナー（24）の積層複合物を含む。接着剤層は、皮膚または粘膜への生理活性化合物の経路の上部および周辺にあり、そして多様なヒートシールによって、貯蔵部内の成分による分解から保護される。剥離性シールディスクは生理活性化合物を含有する貯蔵部の放出から保護し、そして剥離ライナーは、接着剤が使用前に外環境に接触することから保護する。

Description

【発明の詳細な説明】接着剤オーバーレイおよび剥離性シールディスクを用いた経皮送達システム技術分野本発明は、生理活性化合物（薬剤）の経皮投与および経粘膜投与の分野に関する発明である。より特定するなら、このような投薬を達成するための、生理活性化合物を含む貯蔵部と、皮膚または粘膜にデバイスを付着する接着剤層とを有するデバイスに関するものである。接着剤層は、生理活性化合物の皮膚または粘膜への伝達経路上、ならびにその周辺にあり、複合的なヒートシール部分によって、貯蔵部内の成分による分解から保護されている。剥離性シールディスクは、生理活性化合物を含有する貯蔵部からの放出を防ぎ、剥離ライナーは、使用する前に、接着剤が外部環境と接触しないように保護している。発明の背景皮膚または粘膜を通して薬剤投与をするためのデバイスは、多くの特許に記載されている。これらのデバイスは、一般的に２つのタイプがある：すなわち、マトリックス方式および液体貯蔵方式である。両方式とも、底部から上部までに、剥離可能剥離ライナー、デバイスを皮膚に付着するための感圧接着剤層、薬剤含有層、および薬剤非透過性の裏打ち層を有する積層複合物である。マトリックス方式の場合、薬剤は、固体または半固体キャリア中に分散される。液体貯蔵方式の場合、典型的には液体溶液の場合、薬剤は、隔壁のあるコンテナに含まれる。この隔壁のあるコンテナは、一般的には裏打ち層と薬剤透過性の膜層との間に形成される。多くの液体貯蔵方式が記載されている。米国特許第4,710,191号（Kwiatekら）は、貯蔵部および貯蔵部を越えて広がる裏打ち層部分の下にある剥離可能なヒートシール剥離ライナー層を含む液体貯蔵方式デバイス、に関する。第２の実施態様では、裏打ち層と貯蔵部との間に細孔膜を含む。米国特許第4,829,224号（Changら）は、裏打ち層と薬剤透過性の膜層によって定められる貯蔵部を用いたデバイスを記載する。接着剤で形成された環状の層は、貯蔵部の周辺部に存在する。剥離可能なライナー層は、この膜の下にある。第２の剥離可能な層、すなわち剥離ライナーは、アセンブリ全体の下にある。第１のヒートシールは、裏打ち層と膜とを接続し、そして貯蔵部の周囲を囲む。第１のヒートシールとほぼ同心である第２のヒートシールは、裏打ち層と剥離ライナーとを接続する。第２のヒートシールは、剥離ライナーが除去される際、破壊される。このデバイスは、膜および裏打ち層の部分の下にある内部ライナーを含み得る。剥離ライナーの除去後、膜を露出するために、この内部ライナーを除去する。米国特許第4,983,395号（Changら）は、貯蔵部を定める裏打ち層および膜層を有する他のデバイスに関する。剥離可能な内部ライナーは、貯蔵部ならびにこの貯蔵部の外側にある裏打ち層部分および膜層部分の下にある。接着剤層は、内部ライナー、ならびに裏打ち層および膜層の残りの部分の下にある。剥離可能な剥離ライナーは接着剤層の下にある。第１のヒートシールは、貯蔵部の周辺部にて、裏打ち層と膜層とを接続する。第２のヒートシールは、第１のヒートシールの下にあり、そしてこの膜と内部ライナーとを接続する。使用時、デバイスを皮膚上または粘膜上に装着する前に、剥離ライナーと内部ライナーを剥がし、膜層および接着剤層の下部表面を露出する。本発明は、経皮薬剤送達または経粘膜薬剤送達のために改良されたデバイスである。このデバイスでは、閉塞性の剥離性シール層は、薬剤含有貯蔵部の下部にあり、そして使用前における薬剤の放出防止の役割をする。剥離ライナーは、剥離性シール層および接着剤オーバーレイが露出した部分を覆う。この方法では、剥離ライナーは、閉塞性を必要としないため、通気性および伸縮可能な弾性を有し得る広範な種類の材料から選択され得る。このデバイスは、コストが効率的であり、そして生産が容易である。さらに、本発明のデバイスにおいて、貯蔵部に沿って並ぶデバイスの中心部分のみが閉塞性であり、中心部分の周りのデバイスの部分は、非閉塞性あるいは通気性のままである。発明の開示本発明は、個体の、皮膚または粘膜に生理活性化合物を投与する貯蔵部のデバイスであって、以下の積層複合物を含有する：（ａ）中心部分と周辺部分を有する接着剤オーバーレイ；（ｂ）接着剤オーバーレイの中心部分の下にある裏打ち層；（ｃ）裏打ち層の下にある生理活性化合物透過性の膜、裏打ち層および膜によって囲まれる（ｄ）生理活性化合物を含むこれらの間の貯蔵部；（ｅ）生理活性化合物透過性の膜の下にある剥離性シールディスク；（ｆ）剥離性シールディスク、生理活性化合物透過性の膜および裏打ち層の周辺部分の周囲のヒートシール；ならびに（ｇ）接着剤オーバーレイおよび剥離性シールディスクの周辺部分の下にある、除去可能な剥離ライナー。図面の簡単な説明図１は、本発明のデバイスの１つの実施態様の拡大断面図である。図2Aおよび図2Bは、本発明のデバイスのさらなる実施態様の拡大上面図である。図４は、本発明の他の実施態様の拡大断面図である。図５は、分解される実施態様を示す図４の実施態様の拡大図である。図３は、実施例23に記載の試験に基づく、ケテロラック(keterolac)トロメタミンの累積放出動力学の、計算および実験の比較を示すグラフである。本発明を実行するための様式図１は、皮膚または粘膜に生理活性化合物の製剤を投与するように設計される、一般に10で示されるデバイスを示す。デバイス10は、積層複合物である。薬剤貯蔵部12は、上部の裏打ち層14と下にある薬剤透過性の膜層16との間に形成される。剥離性シールディスク20は、膜層16の下部に置かれる。３つの層、すなわち裏打ち層14、膜層16および剥離性シールディスク20は、これらの周辺部22で一緒にヒートシールされる。膜層16は裏打ち層14にヒートシールされ、そして剥離性シールディスク20は膜層16にヒートシールされる。剥離ライナー24は、剥離性シールディスク20の真下に置かれ、そして周辺のヒートシール22を越えて広がる。接着剤層26は、裏打ち層14および周辺のヒートシール22を越えて広がる、剥離ライナー24の部分の上部に置かれる。最上部のオーバーレイ層30は、接着剤層26の上に置かれる。本実施態様において、この剥離ライナーは、皮膚にデバイスを装着する前に、剥離性シールディスクと一緒に除去される。図2Aおよび2Bは、デバイスのさらなる実施態様を示す。ここで、タブ32は、ヒートシール22を越えて広がり、そして剥離性シールディスク20が容易に除去できる。タブ32は、図2Aに示されるようにヒートシール22を越える短かい距離を広がり得るか、または図2Bに示すようにデバイス10の周辺部34まで広がり得る。図４および５は、本発明の積層複合物であって、一般に40で示される他の実施態様を示す。図４および５のデバイスは、剥離性シールディスクおよび第１の接着剤層の周辺部分の下に第２の接着剤層が存在するので、図１のデバイスと異なる。より詳細には、デバイス40は、（上部表面から底部表面への順に）非閉塞性のオーバーレイ層42、第１の接着剤層44、裏打ち層46、経皮投薬可能な薬剤の溶液またはゲル状製剤を含む薬剤貯蔵部48、薬剤透過性の膜層50、剥離性シールディスク52、第２の接着剤層54、および剥離ライナー層56からなる。示されるように、裏打ちフィルム、貯蔵部、膜、および剥離性シールディスクは、「一列」であり、そしてオーバーレイ、２つの接着剤層および剥離ライナーより小さな面積を有する。後者は、前者の周辺部全体を越えて周りに広がる。裏打ちフィルム、膜、および剥離性シールディスクは、これらの周辺部全体の周りで60でヒートシールされる。剥離ライナー層を使用する場合、剥離性シールディスクの下にある第２の接着剤層、および剥離性シールディスクは、このアセンブリの残りから分離される。分離または分解された形状を、図５に示す。この点では、剥離層と第２の接着剤層との間、第２の接着剤層と第１の接着剤層と剥離性シールディスクとの間、および剥離性シールディスクと膜との間の相対的な結合強度は、剥離ライナーを除去する際、第２の接着剤層の中心部分および剥離性シールディスクがそれと一緒に除かれるくらいの強度である。除去されたリリース層サブアセンブリは廃棄される。薬剤貯蔵部を含有するサブアセンブリは、このサブアセンブリを皮膚または粘膜に付着させる手段である第２の接着剤層の周辺部リングと一緒に、皮膚上に装着される。皮膚上にこのように装着される場合、薬剤貯蔵部は、膜を経て拡散的に皮膚と連絡する。言い換えれば、薬剤は、膜を通り皮膚へ自由に拡散する。このデバイスの裏打ち層14または46は、１枚のフィルムまたは複数のフィルムで構成出来る。いずれにしても、この内部表面は、膜層16または50にヒートシールされ得なければならない。裏打ち層を構成する１枚または１枚より多くのフィルムは、貯蔵部に含まれる薬剤製剤の成分を透過しない。本発明中で使用し得る経皮送達デバイスにおいて裏打ち層として使用される材料として、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロライド、ポリエチレンテレフタレート、エチレン-ビニルアセテート共重合体およびこれらの組み合わせが挙げられる。この層は、１もしくはそれより多くの金属層および／または１もしくはそれより多くの繊維状の層を含むことが出来る。好ましくは、裏打ち層は閉塞性である。デバイスにおける主要な活性な成分を記述するために使用される用語「生理活性化合物」または「薬剤」は、生物学的に活性な化合物、またはこのデバイスの使用者に対する治療的効果、予防的効果もしくは他の有益な薬物学的および／または生理学的効果を有する化合物の混合物を意味する。本発明のデバイスに使用され得る薬剤のタイプとして、例えば、抗炎症剤、鎮痛剤、抗関節炎剤、鎮痙剤、抗うつ剤、抗精神病剤、精神安定剤、抗不安剤、麻薬アンダゴニスト、抗パーキンソン剤、コリン作動アゴニスト、抗ガン剤、免疫抑制剤、抗ウィルス剤、抗生物質、食欲抑制剤、制吐剤、抗コリン作動薬、抗ヒスタミン剤、抗片頭痛剤、冠動脈拡張剤、脳血管拡張剤または末梢血管拡張剤、ホルモン剤、避妊薬、抗トロンビン剤、利尿剤、抗高血圧剤、心臓血管薬などが挙げられる。このタイプの適切な薬剤は、薬剤固有の性質または経皮吸収促進剤を用いた皮膚の処理のいずれかによって、皮膚を透過し得る。患者の受容性によってデバイスの大きさが限られるので、好ましい薬剤は、血流において低濃度で有効性があるものである。特定の薬剤として、例えば、ステロイド（例えば、エストラジオール、プロゲステロン、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、3-ケトデソゲストレル、テストステロンおよびこれらのエステル）、ニトロ化合物（例えば、ニトログリセリンおよびイソソルビド硝酸エステル）、ニコチン、クロルフェニラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、ヒドロコルチゾン、オキシカム誘導体（例えば、ピロキシカム）、ケトプロフェン、ムコポリサッカリダーゼ（例えば、チオムカーゼ）、ブプレノルフィン、フェンタニル、ナロキソン、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、ピゾチリン、サルブタモール、テルブタリン、プロスタグランジン（例えば、ミソプロストールおよびエンプロスチル）、オメプラゾール、イミプラミン、ベンズアミド（例えば、メトクロパミン）、スコポラミン、ペプチド（例えば、増殖リリーシングファクターおよびソマトスタチン）、クロニジン、ジヒドロピリジン（例えば、ニフェジピン）、ベラパミル、エフェドリン、ピンドロール、メトプロロール、スピロノラクトン、ニカルジピン塩酸塩、カルシトリオール、チアジド（例えば、ヒドロクロロチアジド）、フルナリジン、シドノニミン（例えば、モルシドミン）、硫酸化されたポリサッカライド（例えば、ヘパリン画分、および薬学的に受容可能な酸または塩基を有するこのような化合物の塩）が挙げられる。上記の薬剤に加えて、１つまたは複数の薬剤に対する皮膚の透過性に応じて、貯蔵部は、これらの薬剤に対する皮膚の透過性を増大させ、そして皮膚へ一緒に投与される経皮吸収促進剤を含むことが出来る。経皮吸収促進剤は、例として、米国特許第3,989,816号、第4,863,970号、第4,316,893号、第4,405,616号、第4, 060,084号および第4,379,454号ならびにJ．Pharm Sci（1975）64:901〜924に記載されるものが挙げられる。貯蔵部に含まれる製剤は、さらに、溶媒、ゲル化剤、安定化剤、抗刺激剤（antiirritant）および他の添加物を含有し得る。膜層16または50は、薬剤透過性である。膜は、皮膚または粘膜に投薬される目的で固有の貯蔵部の成分に対する透過性を有する材料から作られる「高密度」膜であっても良いし、または所望される場合には、それ自身が促進剤を含み得る薬剤貯蔵部製剤を含有する薬剤透過性材料でその孔が充填される細孔膜から作られても良い。高密度膜の場合、成分は、材料に溶解し、そしてこの材料を通して皮膚へと拡散する。細孔性材料の場合、成分は孔を通して皮膚へと拡散する。この膜は、含まれる薬剤の種類、その薬剤の皮膚透過性、目的とする治療法に要求される薬剤伝達速度、等に従って、透過速度制御機能があっても、なくてもよい。高密度膜を作るための材料は、例えば、米国特許第3,598,122号および第4,650,4 84号に挙げられる。細孔膜を作るための材料は、例えば、米国特許第3,797,494 号および第4,031,894号に挙げられる。接着剤層26、44および54は、感圧外科用接着剤（例えば、一般的に、経皮薬剤送達デバイス、包帯または皮膚に対する他の手当用品を付着させるのに用いされるもの）から構成される。このような接着剤は、例えば、ポリイソブテン（PIB ）、天然ゴム接着剤、アクリレートおよびメタクリレート接着剤、ならびにシリコーン接着剤が挙げられる。アクリレート／メタクリレートおよびシリコーン接着剤のような、通気性、非閉塞性の接着剤が好まれる。剥離性シールディスク20または52は、１つまたは複数の層から構成され得る。このディスクは、（１）膜を通して拡散する薬剤貯蔵部製剤の成分を透過し得ないべきであり、（２）膜層にヒートシールし得るべきであり、そして（３）固有の除去可能性、あるいはシリコーンもしくはフルオロカーボン処理またはシール不適合性の層での表面処理のような技術によって与えられる除去可能性を有するべきである。適切な剥離性シールディスクは、Bertek 4418 Peelable Seal,Tota l Healthcare packaging TPC-0812またはTPC-0760およびUCB Medical Industrie s LR 4/25から作られたものを含む。剥離ライナー24または56は、同様に、１つまたは複数の層から構成され得る。しかし、剥離性シールディスクとは異なり、剥離ライナーは、貯蔵部からの成分の放出に対して剥離性シールディスクが保護する薬剤製剤成分に対して透過不能である必要はない。従って、適切な剥離ライナーは、例えば、ポリエステル、低密度ポリエチレン（LDPE）、高密度ポリエチレン（HDPE）、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリ塩化ビニルおよび特性の紙のような材料で作られ得、そしてAkrosil Bioreleaseライナー、Scotchpak 1022剥離ライナー、Adhesives Research AR5MS、Custom CoatingおよびLaminating 7000（HDPE 上）または6020（ポリエチレンテレフタレート（PET）上）を含む。オーバーレイ層30または42は、接着剤層26または44の上に置かれ、そして例えば、ポリオレフィン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエステル、ビニル、アセテートタフタまたは他のエストラマーの織布もしくは不織布もしくはフィルムのような材料から作られ得る。好ましくは、オーバーレイ材料は非閉塞性（通気性）である。デバイスの各構成要素は、薬剤の製剤、経皮的デバイスおよび積層化分野に関して公知の手順を用いて調製できる、そして組み立てられ得る。デバイスの形状は重要でなく、そして予備成型したデバイスは、直接組み立てられるか、あるいは積層複合物の大きなシートから打抜き、切断、あるいは他の方法を使用して作製出来る。以下の実施例は本発明をさらに例証する。これらの実施例は、如何なるやり方でも、本発明を限定するものではない。実施例実施例１医薬用規格の、感圧性アクリル接着剤MA-31（Adhesives Research、Glen Rock 、PA）を、10ミル間隔のキャスティングナイフを使用して、低剥離強度のシリコーン化された剥離ライナー上にコートした。接着剤の溶媒を80℃で15分間エバポレートし、厚さが0.002インチである最終的な乾燥接着剤を得た。次いで、オーバーレイ材料であるVolara Foam 15EO（Voltek、Division of Sekisui America Corp、Lawrence MA）を、乾燥接着剤フィルム上に積層し、オーバーレイ接着剤積層を形成した。このオーバーレイ接着剤積層を、下記の作製プロセスの、後の段階で使用した。 15mg/mlのテストステロンを、50.0/15.0/30.0/2.5/2.5％（v/v）のエタノール /水/グリセリン/モノオレイン酸グリセロール/ラウリン酸メチル（methyl laure ate）を含む溶液に溶解することにより、ゲル化テストステロン製剤を調製した。得られた溶液を、3.0％（w/v）のCarbopol 1342でゲル化した。得られたゲルのpHを、2Nの水酸化ナトリウムの添加により4.5〜5.0に調整した。剥離性シールディスクを有するオーバーレイパッチを、以下のように作製した：CoTran 9711細孔膜（3M、St．Paul、MN）を、LR4/25剥離性シールディスクフィルム（UCB Medical Industries、Bloomfield、CT）上に装着した。0.9gのテストステロン製剤を、細孔膜上に分配した。裏打ちフィルム（Scotchpak 1012、 3M、St．Paul MN）を予めくぼませて、容量が約1.0ccである、平らで円形のカップを得た。この予めくぼませた裏打ちフィルムを、裏打ちフィルムのくぼみがゲルのマウンド（mound）の中央になるようにゲル上に装着した。次いで、裏打ちフィルムを、370F°にて、30psiの圧力および0.4秒の滞留時間で、細孔膜/剥離性シールフィルム積層にヒートシールした。内径1.22インチおよびヒートシール幅0.03インチである円形ヒートシールダイを使用した。7.5cm²の活性表面を有する貯蔵部を含むゲルを調製した。このヒートシール工程は同時に、細孔膜と裏打ちフィルムとの間の永久的な貯蔵部シール、および細孔膜と剥離性シールディスクフィルムとの間の剥離可能シールを作製する。次いで、直径が3.5cmであり、そして全表面積が9.6cm²である、この中間薬剤含有貯蔵部系を、ヒートシールした積層からダイカットした。オーバーレイ接着剤から保護剥離ライナーを除去し、ダイカットした貯蔵部系を、裏打ちフィルムが接着剤に接するように接着剤上に装着し、露出している接着剤上に剥離ライナーを再積層し、そして最後にこの積層から、実際のオーバーレイ接着剤の経皮送達系をダイカットすることにより、上述の貯蔵部系を予め調製したオーバーレイ接着剤積層に積層した。この操作に使用したカッティングダイは、5.5cmの直径を有し、それにより周辺の接着面積を含む23.8cm²の最終表面積を有する経皮送達系をダイカットする。この系の、皮膚への塗布前の活性化は、２工程のプロセスで進行する：最初に、接着剤を覆う剥離ライナーをはがし、続いて、貯蔵部を保護している剥離可能ディスクフィルムをはがす。実施例２接着剤オーバーレイを有する経皮系を、使用した接着剤が医薬用規格のアクリル接着剤Gelva 737（Monsanto、St．Louis、MO）であったこと以外は、実施例１に記載の手順を使用して作製した。実施例３接着剤オーバーレイを有する経皮系を、使用した接着剤が医薬用規格のPIB接着剤MA-24（Adhesives Research、Glen Rock，PA）であったこと以外は、実施例１に記載の手順を使用して作製した。実施例４接着剤オーバーレイを有する経皮系を、シリコーンベースの接着剤BIO PSA X7 -2920（Dow Corning、Midland、MI）を使用したこと以外は、実施例１に記載の手順を使用して作製した。使用した剥離ライナーは、上記のシリコーン接着剤と相溶性である、Akrosil BioRelease liner（Menasha、WI）であった。実施例５接着剤オーバーレイを有する経皮系を、使用した接着剤が（アクリルコポリマー）接着剤である、TSR接着剤（Sekisui Chemical Company、Osaka、Japan）であったこと以外は、実施例１に記載の手順を使用して作製した。実施例６接着剤オーバーレイを有する経皮系を、剥離性シールディスクフィルムが多積層PET/LDPE/ホイル/Primacor 3440/LLDPE/ヒートシールフィルムの可撓性包装材料であるTPC-0812（Tolas Healthcare Packaging、Feasterville、PA）であったこと以外は、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して作製した。実施例７接着剤オーバーレイを有する経皮系を、剥離性シールディスクフィルムが、剥離可能ホイルフィルム（Peelable Foil Film）材料である、PET/接着剤/ホイル/ 接着剤/LLDPE/ヒートシールフィルムの多積層（Technipaq、Crystal Lake、IL）であったこと以外は、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して作製した。実施例８接着剤オーバーレイを有する経皮系を、オーバーレイ材料がエンボス加工した（emboss）ポリウレタンのエラストマーフィルムであったこと以外は、実施例１に記載の手順を使用して作製した。実施例９接着剤オーバーレイを有する経皮系を、オーバーレイ材料が100％不織ポリエステル布であったこと以外は、実施例１に記載の手順を使用して作製した。実施例 10 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、オーバーレイ材料がスピンボンド（sp inbond）ナイロンフィルムであったこと以外は、実施例１に記載の手順を使用して作製した。実施例 11 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、オーバーレイ材料が織られたアセテートタフタフィルムであったこと以外は、実施例１に記載の手順を使用して作製した。実施例 12 Calgon Vestal Laboratoriesにより供給された、４インチ×４インチの市販のゲル化したケトロラックトロメタミン（ketorolac tromethamine）製剤を、60 mg/mlのケトロラックトロメタミンを、55.28/33.17/10.0/1.55％（v/v）のイソプロピルアルコール/水/グリセリン/イソプロピルミリステートを含有する溶液 us 330 CSでゲル化し、そして、得られたゲルのpHを、2NのHClの添加により5.1 ±(0.2)に調整した。ゲルはまた、抗酸化剤として0.1％（w/v）のブチル化ヒドロキシトルエンを含有した。剥離性シールディスクを有するオーバーレイパッチを、次のように作製した： CoTran 9710細孔膜を、LR4/25剥離性シールディスクフィルム上に装着した。3.4 4gのケトロラックトロメタミン製剤を、細孔膜上に分配した。裏打ちフィルムを予めくぼませて、平らな円形のカップを得た。予めくぼませた裏打ちフィルムを、裏打ちフィルムのくぼみがゲルのマウンドの中央になるようにゲル上に装着した。次いで、裏打ちフィルムを370F°にて、30psiの圧力および0.4秒の滞留時間で、細孔膜/剥離性シールフィルム積層にヒートシールした。楕円形ヒートシールダイを使用して、30cm²の活性表面を有する貯蔵部を含有するゲルを形成した。このヒートシール工程は同時に、細孔膜および裏打ちフィルムの間の永久的な貯蔵部シール、ならびに細孔膜および剥離性シールディスクフィルムの間の剥離可能シールを作製する。次いで、42.55cm²の全表面積を有する、中間薬剤含有貯蔵部系を、ヒートシールした積層からダイカットした。創傷用包帯から保護剥離ライナーをはがし、ダイカットした貯蔵部系を、裏打ちフィルムが接着剤に接するように接着剤上に装着し、そして、露出した接着剤オーバーレイ接着剤積層に積層し、実際のオーバーレイ接着剤経皮送達系を得た。この系の、皮膚への塗布前の活性化は、２工程プロセスで進行する：最初に、接着剤を覆う剥離ライナーをはがし、続いて、貯蔵部を保護している剥離可能ディスクフィルムをはがす。実施例 13 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、使用したオーバーレイ接着剤積層を、実施例１のように作製したこと以外は、実施例12に記載の手順を使用して作製した。経皮送達系の最終的な表面積は、63cm²であった。実施例 14 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、使用した接着剤が、医薬用規格のPIB 接着剤MA-24（Adhesives Research，Glen Rock、PA）であったこと以外は、実施例13に記載の手順を使用して作製した。実施例 15 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、シリコーンベースの接着剤BIO PSA X7 -2920（Dow Corning、Midland、MI）以外は、実施例13に記載の手順を使用して作製した。使用した剥離ライナーは、上記のシリコーン接着剤と相溶性である、 Akrosil BioRelease liner（Menasha，WI）であった。実施例 16 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、使用した接着剤が、アクリルコポリマー接着剤であるTSR接着剤（Sekisui Chemical Company、Osaka、Japan）であったこと以外は、実施例13に記載の手順を使用して作製した。実施例 17 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、剥離性シールディスクフィルムがPET/ LDPE/ホイル/Primacor 3440/LLDPE/ヒートシールフィルム多積層の可撓性包装材料である、TPC-0812（Tolas Healthcare Packaging、Feasterville、PA）であったこと以外は、実施例13に記載の手順を使用して作製した。実施例 18 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、剥離性シールディスクフィルムが、剥離可能ホイルフィルムである、多積層PET/接着剤/ホイル/接着剤/LLDPE/ヒートシールフィルム（Technipaq、Crystal Lake、IL）であったこと以外は、実施例1 3に記載の手順と同様の手順を使用して作製した。実施例 19 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、オーバーレイ材料がエンボス加工したポリウレタンのエラストマーフィルムであったこと以外は、実施例13に記載の手順を使用して作製した。実施例 20 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、オーバーレイ材料が100％不織ポリエステル布であったこと以外は、実施例13に記載の手順を使用して作製した。実施例 21 接着剤オーバーレイを有する経皮系は、オーバーレイ材料がスピンボンドナイロンフィルムであったこと以外は、実施例13に記載の手順を使用して作製した中間薬剤-cであった。実施例 22 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、オーバーレイ材料が織られたアセテートタフタフィルムであったこと以外は、実施例13に記載の手順を使用して作製した。実施例 23 ケトロラックトロメタミンゲルの組成物を、実施例12に記載のように調製した。インビトロでの皮膚流動性能について、ゲルを評価した。インビトロでのヒト死体皮膚流動の研究を、皮膚表面温度を32℃に維持するように調整された水浴に装着した改変Franz拡散セルを用いて行った。KligmanおよびChristopherの方法（Arch．Dermatol．88、702-705、1963）により、表皮膜を全層ヒト死体皮膚から分離した。全層皮膚を、60℃の熱に60秒間曝した。角質層および表皮を、真皮から穏やかに剥離した。表皮側が受容区画（receiver compa rtment）に面するように、表面積が0.65cm²の拡散セルに表皮膜を乗せ、そしてそこに固定した。次いで、受容区画を、制菌剤として0.02％のアジ化ナトリウムを含む水溶液で満たした。皮膚表面温度を32±１℃に維持するように調整された循環水浴中にセルを装着し、そして、皮膚を一晩水和させた。翌朝、75μlのゲル化したケトロラック製剤を、テフロンワッシャーを角質層表面上に装着することにより作製した空洞に、ピペットで入れた。次いで、閉塞裏打ちフィルムをテフロンワッシャーアセンブリ上に固定することにより、空洞を塞いだ。本実験の間、棒磁石を含む受容区画を、水浴の下に装着されたマグネティックスターラーにより連続的に撹拌した。所定の間隔で、受容区画の全内容物を、薬剤定量のために表ＩのHPLC法を用いて回収した。皮膚/溶液界面の気泡を除去するように注意しながら、受容区画を新鮮なレセプター媒体で再び満たした。濃度対時間曲線から、定常状態での平均浸透速度、時間当たりの浸透量（interval flux）、および24時間での単位面積当たりの累積送達量（cumulative delivery）を算出した。インビボでの送達を、インビトロでの累積送達量（μg/cm²/24h）と、パッチ有効面積（patch active area）（30cm²）との積により推定した。ヒト臨床試験において、実施例12に記載のように調製したオーバーレイパッチ（overlay patch）を、24人の健康な成人有志者（12人の男性および12人の女性）の胸部に塗布した。所定の時間で、ケトロラックの定量のために、血漿サンプルを回収した。各調査においてパッチをはがした後、使用したパッチを100mlのメタノールで抽出し、そして表IIに記載のHPLC法を用いて薬剤含量について分析した。初期および最終パッチの薬剤含量の間の差は、パッチ減量分析（patch de pletion analysis）に基づく、送達されたケトロラックの量を提供した。表IIIは、パッチ減量分析に基づくインビボ累積送達量を、インビトロ皮膚流動の結果に基づく、30cm²のオーバーレイパッチに対する推定薬剤送達と比較する。推定薬剤送達は、平均インビトロ累積送達量（μg/cm²/24h）とオーバーレイパッチの有効面積（30cm²）との積に基づく。平均インビボ用量を、パッチの初期薬剤含量と、除去後のパッチの残余薬剤含量との差から算出した。インビボにおいて、30cm²のオーバーレイパッチは、１日当たり（46.4±17.5）mgのケトロラックトロメタミンを送達し、１日当たり53.7mgの予想値と非常に良好な一致を示した。図３は、WagnerおよびNelson（J．Pham．Sci．52、610-611、1963）の方法に従って算出した平均のインビボ累積浸透量の動態は、インビトロ累積浸透量の動態と非常に良好に一致することを示す。実施例 24 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、経皮送達系の液体貯蔵部部分をダイカットするために使用したダイにより、図2Bに示すように、剥離性シールディスクのタブを剥離ライナーの末端に到達させたこと以外は、実施例１に記載の手順を使用して作製した。この伸びたタブは、最終系を、実施例１に記載の２工程プロセスの代わりに、単一工程プロセスで活性化させる。単一工程プロセスにおいては、剥離ライナーおよび剥離性シールディスクの伸びたタブを、一方の手の親指と人差し指との間に保持し、そして裏打ちフィルムを他方の手で保持する。剥離性シールディスクおよび剥離ライナーを裏打ちフィルムから引き離し、系を活性化する。実施例 25 医薬用規格の、感圧性接着剤MA-31（Adhesives Research、Glen Rock、PA）を、10ミル間隔のキャスティングナイフを使用して、高剥離強度のシリコーン化された剥離ライナー上にコートした。接着剤の溶媒を80℃で15分間エバポレートし、厚さが0.0015インチである最終的な乾燥接着剤を得た。次いで、製造過程の、低強度の２ミルの高密度ポリエチレンのシリコーン化ライナーを、乾燥接着剤フィルム上に積層し、第１の接着剤積層を形成した。この第１の接着剤積層、および実施例１に記載のように作製されたオーバーレイ接着剤積層を、下記の作製プロセスの、後の段階で使用した。中間薬剤含有貯蔵部を、テストステロンゲルの重量が1.8g、活性表面が15cm² 、そして全表面積が18.4cm²であったこと以外は、実施例１のように作製した。製造過程のライナーを除去し、ダイカットした貯蔵部を、剥離性シールディスクフィルムが接着剤に接するように接着剤の中央に装着することにより、この貯蔵部系を第１の接着剤積層に積層した。次いで、オーバーレイ接着剤積層から保護ライナーを除去し、そして、オーバーレイ接着剤が中間薬剤含有貯蔵部の裏打ちフィルムに接し、また、第１の接着剤積層の接着領域が中間薬剤含有貯蔵部を越えて伸びるように、オーバーレイ接着剤を第１の接着剤/貯蔵部系上に積層した。最終のオーバーレイ接着剤経皮送達系を、この積層構造体からダイカットし、全表面積が33cm²の系を得た。本系の活性化を、高剥離強度のライナーをオーバーレイ接着剤から引き離すことにより単一工程で行う。剥離性シールディスクはライナーに固定されたままであり、それによって貯蔵部領域を曝する。実施例 26 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、第１の接着剤積層およびオーバーレイ接着剤積層に使用した接着剤が、医薬用規格のポリイソブテン（PIB）接着剤MA- 24（Adhesives Research、Glen Rock、PA）であったこと以外は、実施例25に記載の手順と同様の手順を使用して作製した。実施例 27 接着剤オーバーレイを有する経皮系を、第１の接着剤積層およびオーバーレイ接着剤積層に使用した接着剤が、シリコーンベースの接着剤である、BIO PSA X7 -2920（Dow Corning、Midland、MI）であったこと以外は、実施例25に記載の手順と同様の手順を使用して作製した。化学、経皮薬剤送達、薬理学、および関連分野の当業者に明らかである、本発明を実施するための、上記の様式の改変は、以下の請求項の範囲内であると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者グッド，ウィリアムアール. アメリカ合衆国ユタ 84121，ソルトレイクシティ，エスオー．クイックシルバー 7730 (72)発明者バンカテシュワラン，スリニバーサンアメリカ合衆国ユタ 84108，ソルトレイクシティ，エマーソンアベニュー 2411

Claims

【特許請求の範囲】１．個体の皮膚または粘膜に生理活性化合物を投与するためのデバイスであって、以下の積層複合物：（ａ）貯蔵部の上部を定め、そして剥離性シールディスクの周辺部まで広がる裏打ち層；（ｂ）前記剥離性シールディスクおよび前記裏打ち層の周辺部まで広がり、そして該裏打ち層の下にある生理活性化合物透過性の膜、該裏打ち層と膜とに囲まれる、（ｃ）前記生理活性化合物の製剤を含有するこれらの間の前記貯蔵部；（ｄ）生理活性化合物透過性の膜の下にある前記剥離性シールディスク；（ｅ）前記剥離性シールディスク、前記生理活性化合物透過性の膜および前記裏打ち層の周辺部の周囲のヒートシール；（ｆ）前記裏打ち層の上にある中心部分、および前記剥離性シールディスクの周辺部を越えて広がる周辺部分を有する接着剤オーバーレイ；そして（ｇ）前記接着剤オーバーレイおよび前記剥離性シールディスクの周辺部分の下にある除去可能な剥離ライナー；を含有するデバイス。２．前記接着剤が、ポリイソブテン、天然ゴム、アクリレート、メタクリレートおよびシリコーンからなる群より選択される材料から作製される、請求項１に記載のデバイス。３．前記裏打ち層が、少なくとも１つの不透過性フィルムの層を含む、請求項１に記載のデバイス。４．前記膜が細孔膜および高密度膜からなる群より選択される、請求項１に記載のデバイス。５．前記剥離性シールディスクが少なくとも１つの層から構成される、請求項１に記載のデバイス。６．経皮吸収促進剤をさらに含有する、請求項１に記載のデバイス。７．前記製剤が、溶媒、ゲル化剤、安定化剤および抗刺激剤からなる群より選択される材料をさらに含有する、請求項１に記載のデバイス。８．前記接着剤オーバーレイの周辺部分および前記剥離性シールディスクの下にあり、かつ前記剥離ライナーの上にある接着剤層を含む、請求項１に記載のデバイス。９．前記接着剤オーバーレイは非閉塞性であり、そして前記裏打ち層は閉塞性である、請求項１に記載のデバイス。１０．個体の皮膚または粘膜に生理活性化合物を投与するためのデバイスであって、以下の積層複合物：（ａ）貯蔵部の上部を定め、そして剥離性シールディスクの周辺部まで広がる裏打ち層；（ｂ）前記剥離性シールディスクおよび前記裏打ち層の周辺部まで広がり、そして該裏打ち層の下にある生理活性化合物透過性の膜、該裏打ち層と膜とに囲まれる、（ｃ）生理活性化合物の製剤を含有する、これらの間の貯蔵部；（ｄ）生理活性化合物透過性の膜の下にある前記剥離性シールディスク；（ｅ）前記剥離性シールディスク、前記生理活性化合物透過性の膜および前記裏打ち層の周辺部の周囲のヒートシール；（ｆ）前記裏打ち層の上にある中心部分、および剥離性シールディスクの周辺部を越えて広がる周辺部分を有する接着剤オーバーレイ；（ｇ）前記接着剤オーバーレイおよび前記剥離性シールディスクの周辺部分の下にある除去可能な剥離ライナー；そして（ｈ）前記剥離性シールディスクの除去を補助するための該ディスク上のタブ；を含有するデバイス。１１．前記接着剤オーバーレイの周辺部分および前記剥離性シールディスクの下にあり、かつ前記剥離ライナーの上にある接着剤層を含む、請求項１０に記載のデバイス。１２．前記接着剤オーバーレイは非閉塞性であり、そして前記裏打ち層は閉塞性である、請求項１０に記載のデバイス。１３．個体の皮膚または粘膜に生理活性化合物を投与するためのデバイスであって、以下の積層複合物：（ａ）貯蔵部の上部を定め、そして剥離性シールディスクの周辺部まで広がる裏打ち層；（ｂ）前記剥離性シールディスクおよび前記裏打ち層の周辺部まで広がり、そして該裏打ち層の下にある生理活性化合物透過性の膜、該裏打ち層と該膜とに囲まれる、（ｃ）生理活性化合物の製剤を含有する、これらの間の貯蔵部；（ｄ）前記生理活性化合物透過性の膜の下にある前記剥離性シールディスク；（ｅ）前記剥離性シールディスク、生理活性化合物透過性の膜および裏打ち層の周辺部の周囲のヒートシール；（ｆ）前記裏打ち層の上にある中心部分、および前記剥離性シールディスクの周辺部を越えて広がる周辺部分を有する接着剤オーバーレイ；（ｇ）前記接着剤オーバーレイおよび前記剥離性シールディスクの周辺部分の下にあり、該周辺部を越えて広がる除去可能な剥離ライナー；そして（ｈ）前記剥離可能ディスクおよび前記接着剤オーバーレイの周辺領域の下にある第２の接着層であって、該第２の接着層は、前記裏打ち膜、前記貯蔵部、および前記膜の周辺部を越えて広がる、第２の接着剤層；を含有するデバイス。１４．前記接着剤が、ポリイソブテン、天然ゴム、アクリレート、メタクリレートおよびシリコーンからなる群より選択される材料から作製される、請求項１３に記載のデバイス。１５．前記裏打ち層が、少なくとも１つの不透過性フィルムの層を含む、請求項１３に記載のデバイス。１６．前記膜が細孔膜および高密度膜からなる群より選択される、請求項１３に記載のデバイス。１７．前記剥離性シールディスクが少なくとも１つの層から構成される、請求項１３に記載のデバイス。１８．経皮吸収促進剤をさらに含有する、請求項１３に記載のデバイス。１９．前記製剤が、溶媒、ゲル化剤、安定化剤および抗刺激剤からなる群より選択される材料をさらに含有する、請求項１３に記載のデバイス。２０．前記接着剤オーバーレイは非閉塞性であり、そして前記裏打ち層は閉塞性である、請求項１３に記載のデバイス。