CN112741822A - 一种用于皮肤或粘膜释放活性物质的透皮贴剂给药系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于实现这种给药的透皮贴剂给药系统，属于活性物质（药物）的透皮/透粘膜给药领域。其包括含活性物质的储库和用于将该贴片透皮贴剂给药系统固定至皮肤或粘膜的粘附层，其中该粘附层在活性物质至皮肤或粘膜的途径的最外层。并通过多重热封来保护储库的成分免受降解。

Description

一种用于皮肤或粘膜释放活性物质的透皮贴剂给药系统

技术领域

本发明涉及一种用于实现这种给药的透皮贴剂给药系统，属于活性物质（药物）的透皮/透粘膜给药领域。

背景技术

现有专利中描述了通过皮肤或粘膜给药的透皮贴剂给药系统。这些透皮贴剂给药系统通常为层压复合物的形式，其包括含有药物的储库层，用于将组合物粘附于皮肤的压敏粘附层和一个最上层的背衬层。取决于所涉及的特定药物和药物制剂，储库层可以是药物分散在其中的基质或者是一层含有药物的且外部有物质膜的容器。容器型储库通常像一个背衬层和药物可透过的基底半透膜之间的袋子，药物通过该半透膜进入皮肤。压敏胶粘附层通常位于半透膜下面，药物也会在到达皮肤的过程中通过它。

储库是容器型且最下层是压敏胶粘附层的贴剂有其显著的缺点，那就是当药物制剂中通过储库向皮肤释放的一个或多个成分可以溶于粘合剂，或者粘合剂的特性会对药物在向皮肤释放的过程中产生其他的副作用。如果不想让这些储库内容物透过粘合剂，必须找到将粘合剂与它们隔离的方法。本发明提供了一种透皮贴剂给药系统设计，其中所述粘合剂环绕所述药物释放路径，并且通过所选透皮贴剂给药系统层之间的多个热密封层与所述药物制剂分离。

已有多种不同的透皮释放药物透皮贴剂给药系统设计，其粘附层位于药物到达皮肤的释药途径的外围。美国专利 US 4,573,996描述了一种贴剂，其既具有在药物释放途径中的药物可渗透的粘附层又具有在药物释放途径外围的药物不可渗透的粘附层。外围粘附层的目的是用于提供把贴片贴上给药部位的位置，该位置避免了影响药物释放途径或药物污染手指的风险。

该专利显示了一种多层层压复合物，其由（1）背衬层，（2）背衬下面的药物可渗透膜，该膜与背衬一起形成了一个口袋，该口袋用作含药储库，（3）在渗透膜下面的可渗透药物的粘附层（4）与环绕所述药物渗透粘合层的粘合层和（5）基底可移除保护层。储库边缘处的背衬和渗透膜之间的热封与周围的药物不可渗透粘合层的结合防止了药物从储存器的径向或水平迁移。该专利装置在几个方面与本发明的装置有所不同。该专利的装置不涉及保持药物制剂成分与粘附层隔离的问题。在该专利的装置中，药物通过药物渗透性粘合层。专利设备中只有一个单层热封。并且，该单层热封不用于将药物制剂与任一粘附层分离。

发明内容

本发明是一种用于向人体的皮肤或粘膜释放活性物质的透皮贴剂给药系统，其包括以下的层压复合物：

（a）一个背衬层；

（b）一个隔离膜，背衬层和隔离膜大小相同；

（c）一个包含活性物质及载体的储库，所述储库面积小于背衬层和渗透膜，使得背衬层和隔离膜的一部分从储库的周缘向外延伸；

（d）一个渗透膜；

（e）另一个包含活性物质及载体的储库，所述储库面积小于背衬层和渗透膜，使得背衬层和渗透膜的一部分从储库的周缘向外延伸;

（f）一个粘合层，与背衬层和渗透膜大小相同；

（g）在各层膜之间储库的周围进行永久性热密封。

其包括含活性物质的储库和用于将该贴片透皮贴剂给药系统固定至皮肤或粘膜的粘附层，其中该粘附层在活性物质至皮肤或粘膜的途径的最外层。并通过多重热封来保护储库的成分免受降解。

附图说明

图1是本发明透皮贴剂给药系统的一个实施例的放大截面图。

图2是本发明另一实施例的放大截面图。

在附图中，相似的部分用相似的数字表示。

具体实施方式

图1显示了一个透皮贴剂给药系统，图中11所指的，该贴片是本发明的一个实施方案，其被设计用于释放药物和/或渗透促进剂的制剂，所述药物和/或渗透促进剂是用于经皮给药贴片中的压敏粘合剂的可溶物。给药装置11被设计成将粘合剂置于促渗剂-药物制剂的释放途径之外，其可以禁止促渗剂径向或水平迁移到粘合剂中。装置11是层压复合物。复合物的最上层是可热封的背衬膜（12），其具有倒置的杯状凹部（13），其用作药物-促渗剂（14）的容器。背衬膜的外边缘的下侧带有容器周围的压敏粘合剂的环形层（15）。渗透膜层（16）位于储库的下方并且位于粘合剂的外围环的内侧，该膜层（16）对于药物-促渗剂是可渗透的。最终，可剥离密封的释放层（17）覆盖整个下侧并形成透皮贴剂给药系统的基面。复合物中有两个同中心的热封。第一个在渗透膜和背衬层之间（18）。它完全围绕在容器的周边延伸，并在背衬层和渗透膜之间形成永久密封。第二个是在（19），位于剥落衬垫和背衬层之间，并在剥落衬垫和背衬层之间形成可剥离的密封。它与第一热封同中心心并位于其外部。这些密封可防止促渗剂在储存过程中迁移到粘合剂中。取下剥离衬垫后，第一热封可防止这种迁移。密封件的宽度通常在0.1至1.0cm的范围内。

图2的给药装置包括：图2中（22）所指的的透皮贴剂给药系统类似于装置（11）。透皮贴剂给药系统（22）的背衬膜（12）是可热封的材料，并且如在透皮贴剂给药系统（11）中一样，该背衬具有倒置的杯状贮存器，该贮存器包含活性物质的制剂，并由下面覆盖微孔膜，并具有环形的粘附层，该环形的粘附层承载在渗透膜外部的背衬边缘的下侧。然而，与装置（11）不同，透皮贴剂给药系统（22）具有可剥离密封的内衬（20），该内衬（20）位于微孔膜和部分背衬膜下面。分离衬垫层（17）覆盖装置的整个下侧，并在使用前形成贴片的基面。装置（22）在渗透膜和背衬膜（12）之间具有热封（18），在背衬膜（12）和内衬（20）的外周之间具有可剥离（非永久性）热封（19）。这些热封件的位置和功能与装置（12）的相应热封件相同。

当装置（11）和（22）投入使用时，剥离衬垫层（17）从透皮贴剂给药系统的底面剥离并丢弃。在装置（11）的案例中，该操作直接暴露了渗透膜和粘附层的下表面，并且该装置可以放置在待用活性物质治疗的人体的皮肤或粘膜上的治疗位置。在透皮贴剂给药系统（22）的案例中，必须剥去衬里（20）以暴露渗透膜。

在图1和2所示的实施例中，第二热封形成在背衬层和分离衬垫之间。在这方面，应当理解，附加热封层可以包括在夹持粘合剂并向内延伸粘合剂的装置中，并且可以在这些附加层之间或者在这些层和衬垫或分离衬垫。在这方面，位于粘合剂上方的此类附加层将被视为背衬的一部分，而位于粘合剂下方的此类附加层将被视为覆盖粘合剂和渗透膜的基底表面的可剥离层的一部分。

当活性物质制剂的一种或多种组分与可用于和可移除的接触皮肤或粘膜的部件里的粘合剂不相容时，这样的装置是有用的。术语“不相容的”是指通过组分与粘合剂的物理和/或化学相互作用，粘合剂的粘合性或其他期望的性质（例如，无刺激性）被显著破坏或削弱。这样的组分可以是药物本身，也可以是载体，溶剂，皮肤渗透促进剂或其他添加剂。

装置的背衬层（12）可以由单个层或多个层组成。无论如何，其内表面必须能够与渗透膜和分离衬垫热封。包含在储库中的药物制剂的组分对构成该层的一层或多层薄膜不可渗透。在本发明中用作透皮贴剂给药系统中背衬层的材料的可以是聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯，聚对苯二甲酸乙二醇酯及其组合。该层可以包括一个或多个金属层和/或一个或多个纤维组织层。

可以通过真空成型或在薄层中形成所需形状的其他类似方法来形成背衬中的储库槽。

用于描述透皮贴剂给药系统的主要活性成分的术语“药物”是指对透皮贴剂给药系统的佩戴者具有治疗，预防或其他有益的药理和/或生理作用的生物活性化合物或化合物的混合物。可以在本发明透皮贴剂给药系统中使用的药物类型的例子是抗炎药，镇痛药，抗关节炎药，抗痉挛药，抗抑郁药，抗精神病药，镇定剂，抗焦虑药，麻醉剂，抗帕金森病药，胆碱能激动剂，抗癌药，免疫抑制剂，抗病毒药药物，抗生素药物，食欲抑制剂，止吐药，抗胆碱能药，抗组胺药，抗偏头痛药，冠状动脉，脑或外周血管扩张药，激素药，避孕药，抗血栓药，利尿剂，降压药，心血管药物等。这种类型的合适药物能够固有地或通过经皮吸收促进剂治疗皮肤而渗透到皮肤中。由于出于患者接受度的原因，设备的尺寸受到限制，因此首选的药物是那些在血液中浓度低时有效的药物。特定药物的例子是类固醇，例如雌二醇，孕酮，炔诺孕酮，左炔诺孕酮，炔诺酮，醋酸甲羟孕酮，睾丸激素及其酯，硝基化合物（例如硝酸甘油和硝酸异山梨酯），尼古丁，氯苯那敏，苯非那定，雷公藤甲素，氢化可的松，吡罗昔康，酮洛芬，黏多糖酶，例如硫菌胶，丁丙诺啡，芬太尼，纳洛酮，可待因，二氢麦角胺、哌唑啉、沙丁胺醇、特布他林、米索前列醇和恩前列素等前列腺素、奥美拉唑、丙咪嗪，苯甲酰胺如甲氧氯普胺、东莨菪碱、多肽如生长释放因子和生长抑素、可乐定、二氢吡啶如硝苯地平、维拉帕米、麻黄碱、平多洛、美托洛尔、螺内酯、盐酸尼卡地平、骨化三醇、噻嗪如氢氯噻嗪，氟桂利嗪、西多宁（如莫西多明）、硫酸化多糖（如肝素组分）以及此类化合物的盐（视情况而定）与医药上可接受的酸或碱。

取决于皮肤对由该透皮贴剂给药系统释放的一种或多种特定药物的固有渗透性，贮存器还可包含经皮促渗剂，其增加皮肤对药物的渗透性并共同释放至皮肤。经皮促渗剂的实例是美国专利No.5,235,935中所提及的那些。3,989,816、4,316,893、4,405,616、4,060,084和4,379,454。包含在储器中的制剂还可以包括溶剂，胶凝剂，稳定剂和其他添加剂。如前所述，这些组分中的一种或多种或这些组分的组合与粘合剂不相容。

渗透膜对药物是可渗透的。它可以是“致密”的膜，由对要释放于皮肤或粘膜的储库里的成分具有固有渗透性的材料制成，也可以由微孔材料制成，材料充满了药物可通过的孔。在给药装置中是致密膜的情况下，组分溶解在材料中并通过材料扩散到皮肤。在微孔材料的情况下，组分通过孔扩散到皮肤。取决于所涉及的特定药物，皮肤对药物的渗透性以及提供治疗所需的递送速率，渗透膜可以是或可以不是渗透速率控制部件。

外围粘附层由压敏粘合剂组成，例如通常用于将透皮药物递送装置，绷带或其他敷料粘附至皮肤的那些粘合剂。这种粘合剂的例子是聚异丁烯，天然橡胶粘合剂，丙烯酸和甲基丙烯酸粘合剂以及硅酮粘合剂。

释放衬里层（17）（和内衬里（20））可以由单层或多层组成。它应该（1）不能渗透通过膜扩散的药物制剂成分，（2）是可热封的，并且（3）本质上是可剥离的或剥离的，或通过诸如硅或碳氟化合物处理等技术制成。具有这种特性的薄膜的一个例子是3M防粘衬里MSX-899。

可以使用药物制剂，透皮透皮贴剂给药系统和层压领域中已知的方法来配制和组装透皮贴剂给药系统的各个部件。透皮贴剂给药系统的形状不是关键性的，并且可以直接组装或预先冲孔，切割或以其他方式由大片层压复合物形成预成型形状的透皮贴剂给药系统。

下列实施例进一步说明本发明。这些实施例无意以任何方式限制本发明。

实施例1

通过使用10mil间隙的涂膜刀将35重量％的水性丙烯酸粘合剂乳液浇铸在硅烷化的聚酯隔离衬垫（Release Liner）上，来制备膜/周边粘合剂/剥离密封隔离衬垫层压材料。在烘箱中蒸发水性溶剂以产生2.5mil厚的粘合剂涂层。然后将粘合剂/剥离衬里层压到第二硅烷化剥离衬里上，并使用钢尺模从层压件上模切一个1.5 cm²的圆盘。从粘合剂上剥离一个剥离衬垫，然后将剥离密封衬垫层压到暴露的粘合剂表面上，从而形成层压体L1。

通过将适量的1/1体积比的异丙醇/月桂酸甲酯与药物和Klucel®胶凝剂混合以制备包含5%Klucel®胶凝剂的50 mg / ml的药物悬浮液，得到药物凝胶/渗透促进剂储库软膏。

然后将背衬膜热成型以提供10 cm²表面积，2 cc容积的杯子。然后将2毫升的药物/促渗剂软膏移取到凹坑杯中，并在340℃的温度下将2mil厚的微孔聚乙烯膜（3M）围绕药液杯的周边热封0.5秒。然后修剪掉大于10cm²热封外部多余的膜。移除层压板L1的模切释放衬垫，并将粘合表面层压到背膜上，粘合剂的15cm²模切区域围绕10cm²膜热封储液杯同心放置。然后将衬膜在模切粘合剂区域的15cm²释放区域内于350℃热封至外部剥离密封分离衬垫0.5秒钟，从而产生一个热封环，其表面与12.5cm²药物储库同心。所有热封，10 cm²背膜到渗透膜和12.5cm²的背衬膜到分离衬垫均为0.1cm宽。在背衬膜和微孔膜之间形成永久热封，而在背衬膜和分离衬垫之间形成剥离密封。然后使用30cm²的圆形钢尺模具切成一个个贴片。然后将整个贴片装在纸/铝箔/聚乙烯袋中。

实施例2

使用10mil间隙的涂膜刀，将30％重量的庚烷中的聚异丁烯（PIB）粘合剂浇铸在硅烷化分离衬垫上。蒸发溶剂以产生2.0mil厚的PIB粘合剂层。从1.0mil厚的剥离密封剥离衬里（3M）模切15cm²的圆盘，并且将剥离密封剥离表面从粘合剂表面面向外地层压到PIB粘合剂上，从而形成层压体L1。如示例1中所述对底膜进行压凹以形成10 cm²表面积，2cc量杯。将如实施例1中所述制备的吲哚洛尔/促渗剂储库凝胶移取（2cc）到杯中，然后按实施例1中所述将1.0mil的微孔聚乙烯膜热封在储药杯周围。然后将层压板L1的PIB表面层压到背衬膜上，使得15cm²的剥离密封盘同心地与10cm²的药物储存杯重叠。然后将衬膜密封到层压件L1的剥离密封盘上，以形成与10cm²的药物库同心的12.5cm²的热密封环。所有热封的宽度均为0.1厘米。然后按照实施例1所述将最终的30cm²圆形系统模切并装袋。

10cm²的热封在衬膜和微孔膜之间形成永久密封，从而形成药物/促渗剂储库。然后，在背衬膜和分离衬垫之间形成的可剥离密封可防止药物/促渗剂从容器迁移到周围的粘合剂中。只要（1）分离衬垫和PIB粘合剂以及（2）PIB粘合剂和15cm²的剥离密封盘之间的剥离强度大于将背衬膜和15cm²的可剥离密封盘之间的可剥离密封分开所需的力即可。从装置上拆下分离衬垫时，剥离密封盘会一并从装置上拆离，并在拆下时在装置上留下外围粘合胶。

示例3和4

实施例3和4

如实施例1和2中所述，使用盐酸尼卡地平/促渗剂储库凝胶制备透皮药物递送系统，所述方法通过将盐酸尼卡地平和Klucel加入异丙醇/月桂酸甲酯的3/2体积比中以提供50mg/ml的盐酸尼卡地平混悬液，其中含有浓度为4.5％的Klucel®，用以代替了盐酸吲哚洛尔/促渗剂储库凝胶。使用体外透皮渗透方法确定盐酸尼卡地平在离体人皮上的体外稳态透皮通量为3μg/cm²/hr。

实施例5和6

如实施例1和2所述，使用骨化三醇/促渗剂储库凝胶制备透皮药物递送系统，所述骨化三醇/促渗储库凝胶通过将足量的骨化三醇和Klucel®与71％/4％/25％乙醇/月桂酸甲酯/水三溶剂混合而制得混合物以提供100μg/ml的骨化三醇混悬液其中含有8.7％的Klucel®，代替了盐酸吲哚洛尔/促渗剂储库凝胶。使用体外透皮渗透方法测定骨化三醇通过离体人皮的体外稳态透皮通量为0.67μg /cm²/天。

用于实施例的上述内容旨属于本发明所附权利要求的范围内。

Claims (7)

1.一种用于皮肤或粘膜释放活性物质的透皮贴剂给药系统，其包括以下的层压复合材料：

（a）一个背衬层；

（b）一个隔离膜，背衬层和隔离膜大小相同；

（c）一个包含活性物质及载体的储库，所述储库面积小于背衬层和渗透膜，使得背衬层和隔离膜的一部分从储库的周缘向外延伸；

（d）一个渗透膜；

（e）另一个包含活性物质及载体的储库，所述储库面积小于背衬层和渗透膜，使得背衬层和渗透膜的一部分从储库的周缘向外延伸;

（f）一个粘合层，与背衬层和渗透膜大小相同；

（g）在各层膜之间储库的周围进行永久性热密封。

2.根据权利要求1所述的透皮贴剂给药系统，其特征是：所述粘合剂与通过渗透膜渗透到皮肤或粘膜的制剂是一种或多种组分不相容。

3.根据权利要求1所述的透皮贴剂给药系统，其特征是：所述背衬层是至少一层对所述制剂不可渗透的层和内部可热封层的层压复合物。

4.根据权利要求1所述的透皮贴剂给药系统，其特征是：所述粘合剂是丙烯酸粘合剂，所述活性物质是镇痛药物，所述制剂包含异丙醇和月桂酸甲酯。

5.根据权利要求4所述的透皮贴剂给药系统，其特征是：所述膜是微孔聚乙烯膜。

6.根据权利要求1所述的透皮贴剂给药系统，其特征是：所述粘合剂是丙烯酸粘合剂，所述活性物质是麻醉药物，并且所述制剂包括异丙醇和月桂酸甲酯。

7.根据权利要求1所述的透皮贴剂给药系统，其特征是：所述粘合剂是丙烯酸粘合剂，所述活性物质是抗忧郁药物，并且所述制剂包括乙醇，月桂酸甲酯和水。

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