JPH10506379A

JPH10506379A - 可溶性の組合せライブラリー

Info

Publication number: JPH10506379A
Application number: JP8505990A
Authority: JP
Inventors: ジャンダ，キム; ヒュンソー，ハン
Original assignee: ザ・スクリプス・リサーチ・インスティチュート
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1995-07-26
Publication date: 1998-06-23
Also published as: AU697920B2; US20030059826A1; AU3272295A; MX9700725A; CA2195321A1; WO1996003418A1; NZ291554A; EP0772623A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、コア分子に結合した溶液状態の可溶相を含み、かつ可溶性組合せライブラリーの改良された高収量かつ効率的な生成を可能にする新規の可溶性組合せライブラリーに関する。本明細書に審査請求する可溶性組合せライブラリーの二三の具体的な例は１種以上の次のものを含む。すなわち、アミノ酸、α−アゼチドアミノ酸、トリアジンジオン分子、γ−ラクタムチド分子、δ−ラクタムチオチド分子、β−ラクタム核含有分子、リコラミンアルカロイド核含有分子およびβ−ブロッカー核分子。さらに、組合せ分子のライブラリーを生成させる分割合成法は、プール、分割およびカップリングの工程中は可溶であるが、洗浄工程中は不溶である二相性高分子担体を使用する。二相性高分子担体の可溶相における使用は、プール、分割、およびカップリングの工程の効率および性能を著しく高める。二相性高分子担体の不溶相における使用は洗浄工程の効率および性能を著しく高める。

Description

【発明の詳細な説明】可溶性の組合せライブラリー参照すべき関連特許出願本特許出願は、係属中の出願である米国特許出願第08/281,200号（1994年７月 26日付け出願）および米国特許出願第08/484,153号（1995年６月７日付け出願）の一部継続出願である。発明の背景本発明は、可溶性の組合せライブラリー（soluble combinatorial libraries ）およびこうした可溶性の組合せライブラリーの合成法に関する。このようなライブラリーは、薬物発見の努力をすすめていく上で、また他の科学的研究にとって有用である。化合物の多様なコレクションまたはライブラリーを速やかに得ることは、薬理学的活性に関して多数の新規化合物又はダイバーソマー（diversomers）を選別しようとしている研究者にとって重要な目標である。組合せ合成（combinatoria l synthesis）を使用して、分子のライブラリーが造り出されている。これらのライブラリーは、モノマーサブユニットの逐次的付加により得られるオリゴマー分子またはポリマー分子からなることが多い。しかしながら一般には、こうして得られるライブラリーは不溶性であり、溶液の形で合成されない。ダウアー（Dower）らによるWO 91/19818（PCT/US91/04384）は、バクテリオファージ被覆タンパク質の融合タンパク質として表されているペプチドライブラリーについて開示している。ダウアーらによるWO 93/06121（PCT/US92/07815）は、ランダムオリゴマーを合成する方法、および所望の特性を有するオリゴマーを識別するための識別タグ（identification tag）の使用について開示している。エルマン（Ellman）による米国特許第5,288,514号は、固体支持体上へのベンゾジアゼピン化合物の固相合成および組合せ合成について開示している。ヒューブナー（Huebner）による米国特許第5,182,366号は、樹脂混合物の使用によるペプチド混合物の制御された合成について開示している。ホーテン（Houghten）らによる“354ネイチャー84，1991”およびWO 92/09300（PCT/US91 /08694）は、基礎研究および薬物の発見を進めていく上での、合成ペプチド組合せライブラリーの生成とその使用について開示している。これらのライブラリーは、不均質ライブラリーを形成する遊離ペプチドの混合物で構成されている。最適ペプチドリガンドの系統的な識別は、ライブラリーをスクリーニングし、次いで繰り返し選択と合成プロセスによって達成される。例えば、あるライブラリーは、特異的に画定された最初の２つの位置と、18Ｌ-アミノ酸のランダム混合物からなる最後の４つの位置とを有する、一連の６つの残基ペプチド（residue pe ptides）からなっていた。このライブラリーをスクリーニングして、画定されたペプチドのどのペアがアッセイにおいて最適の活性を有しているかを決定した。次いで、最適ペアのペプチドが含まれていて、各ペプチドの第３の位置が個別に合成されていて、そして最後の３つのペプチドが18Ｌ-アミノ酸のランダム混合物からなるという第２のライブラリーを合成した。このライブラリーを上記のようにスクリーニングし、最適の６つの残基ペプチドが識別されるまでプロセスを繰り返した。ホーテンらは次のように述べている。 “全体で数億のペプチドの系統的スクリーニングが可能な、他の多くのライブラリー（例えば、完全にＤ-アミノ酸で構成されているライブラリー）を合成した。ＳＰＣＬ（synthetic peptide combinatorial libraries; 合成ペプチド組合せライブラリー）の基本的な特徴は、遊離のペプチドを生成させ、実質的に全ての現行のアッセイシステムにおいて、アッセイに最も適用可能な各ペプチドの濃度にて溶液の形で使用できる、という点にある。このアプローチは、放射性受容体アッセイ（アヘン様作用ペプチド）およびプラーク抑制アッセイ〔ヒトの免疫不全ウイルス（ＨＩＶ-１）および単純性疱疹ウイルス（ＨＳＶ）〕に使用してうまくいっている。前述したように、ＳＰＬＣは、ペプチドが関与する薬物の発見と研究のあらゆる分野に大いに役立つ。” ラム（Lam）らによる“354ネイチャー82，1991”とWO 92/00091（PCT/US91/04 666）、およびホーテンらによる“354ネイチャー84，1991”とWO 92/ 09300（PCT/US91/08694）は、ペプチドと構造の明確な他のライブラリーの系統的合成とスクリーニングについて開示している。使用している方法は、無数のビーズからなる大きなペプチドライブラリーをスクリーニングするという、１ビーズ−１ペプチド法（one bead one peptide approach）に基づいている。各ビーズが単一のペプチドを含んでいる。著者らは次のように述べている。 “ペプチド合成のプロトコルにおいて活性化アミノ酸のランダム混合物を使用することは明らかに充分とは言えない。なぜなら、異種アミノ酸のカップリング速度が大きく異なるために表示（representation）が等しくなくなり、また各ビーズが異種ペプチドの混合物を含むようになるからである。我々の解決策は “スプリット合成（split synthesis）”法を使用することであった。最初のサイクルは、レジンビーズのプールをそれぞれ単一のアミノ酸を含んだ別個の反応容器中に分配し、カップリング反応を完全に起こさせ、そしてビーズを再びプールすることからなっていた。このサイクルを数回繰り返して、ペプチド鎖を延ばした。このようにすれば、各ビーズは１つだけのペプチド種を含むはずである。 ” ビーズのライブラリーを染色法によってスクリーニングし、染色されたビーズを顕微鏡を使用して見えるようにし、そしてこれらを除去した。ペプチドの構造は、単一ビーズ上の物質の化学分析によって得られる。ラムらは次のように述べている。 “さらに、我々のアプローチは、Ｄ-アミノ酸もしくは非天然アミノ酸だけでなく環状ペプチドを含む特異的な二次的構造を組み込んだライブラリーを合成する際に、充分に確立されたペプチド化学の豊富な内容を適用する上ではるかに大きな可能性を有している。こうした合成の全てを、合成生成物の記録を残す必要なく行うことができる。我々の関心は、受容体に強い相互作用シグナルを与えるペプチドに向けられているからである。” これらの組合せライブラリーは、固相〔例えばビーズ、レジン、またはファイバー〕で合成されており、溶液状態では合成されていない。薬物発見のプロセスは、高処理量のスクリーニングプロセスを自動化したロボット工学によるベンチマークアッセイの出現によって容易になった。新薬になりそうな物質をより簡単にスクリーニングできるので、新薬可能性物質を見いだす必要性が高まっている。新薬可能性物質のライブラリーを生成させるために、組合せ化学（combinator ial chemistry）−−多様な分子構造体のパラレル合成を可能にする−−を使用することができる〔ホッジソン（Hodgson），J.,Bio/Technology 11: 683-688， 1993〕。組合せライブラリーは、組合せ的に配列されたサブコンポーネントを有する分子の集合である。サブコンポーネントがいずれも同じ部類に属する場合、組合せライブラリーを構成している分子はポリマーもしくはオリゴマーである。サブコンポーネントが異なった部類に属する場合、組合せライブラリーまたは組合せライブラリー中の分子の種々のサブセットを構成する分子は、非オリゴマーの複素環式化合物であってもよい。組合せライブラリーはスプリット合成法によって得られ、このとき、組合せ配列の反応容器中に収容されている初期ライブラリー成分に、サブコンポーネントがパラレル方式にて加えられる。各サブコンポーネントを加えた後に、初期ライブラリー成分を洗浄し、プールし、混合し、そして引き続きパラレル反応容器の組に分割してさらに分子を延ばす。ライブラリーが得られるまで（このとき各ライブラリー成分は所望数のサブユニットを有する）、スプリット合成のプロセス自体を繰り返す。一度に１つの分子種だけを生成する逐次化学（serial chemistry）と異なって、組合せ化学は、組合せの規則（comb inometrics）に従って予測される仕方で、指数関数的に多様な分子を造り出せる可能性を有している（すなわち、Janda，K.D.，Proc ．Natl．Acad．Sci USA 91 :10779-10785，1994）。組合せ化学は、高収率の反応生成物を与える一般的な反応計画と反応プロトコルを優先的に使用する。この目的に対し、組合せライブラリーを生成させるための好ましい方法として固相のポリマー担持合成が開発された〔例えば、ブーニン B.A.とエルマンによる“J ．Am．Chem．Soc．114:10997-10998，1992”；ホッブス・デウィット，S．キーリー，J.S.スタンコビッチ，C.J.シュローダー，M.C. レイノルズ，コディ D.M.およびパヴィアM.R.による“Proc ．Natl．Acad．Sci U SA 90:6909-6913，1993”；チェンC，アルバーグL.A.，ミラーR.B.，ジョーンズA.D .およびカースM.J.による“J ．Am．Chem．Soc. 116:2661-2262，1994”;及びバッケスJ.B.とエルマンJ.A.による“J ．Am．Chem．Soc. 116:11171-11172，1994 ”〕。固相ポリマー担持合成は、初期ライブラリー分子を組み上げることのできる不溶性のマトリックス基質を使用する。この不溶性マトリックス基質を、各延長工程の後に洗浄する。次いで生成物をプールし、第２のあるいは引き続いた反応容器の組に分割して、必要に応じてさらなる延長工程を施す。固相法は組合せ化学における好ましい方法であるけれども、この方法はある特定の欠点を有する。最も大きな欠点は反応条件が不均一であるということであり、このため以下のような問題点のうちの幾つかが現れることがある。ａ）速度論的挙動が非線形である；ｂ）化学反応の分布および／または起こりやすさが均一でない；ｃ）溶媒和の問題；ｄ）不溶性の試剤または触媒を使用する；およびｅ）固相合成に付きものの単に合成上の問題。求められているものは、組合せ化学のための固相合成の代替法、すなわち、より高い収率をもたらし、上記の欠点を軽減するような方法である。組合せ化学の分野をはずれて、後述するように、二相支持体（biphasic support）が個々の分子の逐次合成と関連づけて使用される。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、その物理的・化学的特性が適切であることから、逐次化学の分野において従来から使用されている二相支持体である。ＰＥＧポリマーは、2,000から20,000までの種々の分子量のものが市販されており、フルカ（Fluka）社、シグマ（Sigma）社、およびアルドリッチ（Aldrich）社から、非保護または保護処理の単官能化もしくは二官能化ポリマー（例えばＰＥＧのモノメチルエーテル）として購入することができる。ＰＥＧ物品は、殆どの反応混合物および有機溶媒に対して溶解性である（w/v: ベンゼン10％，ＣＣｌ₄10％，ジオキサン10％，メタノール20％，ピリジン40％，ＣＨＣｌ₃47％，ＣＨ₂Ｃｌ₂53％，Ｈ₂Ｏ55％，ＥｔＯＨ20％，34℃のＥｔＯＨ 1％，32℃のＥｔＯＨ 0.1％，20℃のジエチルエーテル0.01％）。しかしながら、ジエチルエーテルにさらすと沈殿が生じ、これによって簡単な分離と、20℃エタノール中での結晶化が可能となる。他のポリマーと異なって、ＰＥＧはゲル状沈殿物を形成しにくい。ＰＥＧは、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖類、およびペプチドの逐次合成と逐次精製と結びつけて二相支持体として使用されている。ＰＥＧは通常、エステル結合を介してコアー分子に連結される（例えば、ＰＥＧ上の遊離ヒドロキシルが、コアー分子上の遊離ヒドロキシルに対するスクシネート結合を介してエステル化される）。しかしながら、ＰＥＧに対してはアミド結合やエーテル結合も同様に可能である。 E.バイエルら（ネイチャー237:512，1972）は、ペプチドの合成に対しＰＥＧを二相支持体として使用することを説明している。バイエルはさらに、ＰＥＧの可溶化能力が、最大12残基の鎖長をもつオリゴマーの合成を可能にするのに充分である、ということを開示している。さらに、最大10〜15個のアミノ酸残基鎖長をもつオリゴマーがリンカー（たとえばスクシネート結合）として使用される場合、ＰＥＧ結合ペプチドの物理化学的特性はポリマーエステル基によって支配される。ＰＥＧは、非晶質ペプチドブロックに結合した後でも、その結晶質相をかなり保持するが、より長いペプチド（残基の数が20個を越えるペプチド）の合成は、主要なシーケンス、側鎖の保護、およびペプチドの配座によって大きく異なる。ボノラ（Bonora）らによる“ヌクレオシドとヌクレオチド10:269，1991”は、ＰＥＧを二相支持体として使用した大規模ジデオキシヌクレオチド合成について開示しており、シーケンス：ｄ（ＴＡＧＣＧＣＴＡ）を有するオクタヌクレオチドの合成に対して90％以上の高い収率を報告している。環状オリゴデオキシリボヌクレオチドの合成の場合もＰＥＧ支持体の有用性が示されており、沈殿条件と結晶化精製条件の例が挙げられている（ボノラらによる“ヌクレオシドとヌクレオチド 12:21，1993”）。ボノラは、これらのオリゴヌクレオチドを合成する上で、二相支持体が、固相支持体システムに比較して幾つかの利点を有していることを開示している。すなわち、ａ）反応混合物からのオリゴヌクレオチドの分離がクリーン且つ簡便であり、これによって精製時間が短縮される；ｂ）ミリグラム量での小さなオリゴヌクレオチドの合成が経済的である；およびｃ）溶液相有機化学（solution phase organic chemistry）が使用できるという利点がある（例えば、ＴＬＣもしくはＨＰＬＣ、種々の試薬、および種々の温度・圧力条件によってモニターすることができる）。クレピンスキー（Krepinsky）らは、ＰＥＧの結晶化精製特性を使用した、小さなＰＥＧ結合二糖類のミリグラム量合成について開示している。この合成の重要なポイントは、ＰＥＧを炭水化物ヒドロキシル基に結合させるときに、グリコシル化剤を繰り返し加えることによって、グリコシル化反応を実質的に完全に起こさせることができるということである。引き続き過剰な試剤を、沈殿したＰＥＧ結合生成物から洗い落とし、所望の長さのポリマーが得られるまでプロセスを繰り返す（クレピンスキーらによる“J ．Am．Chem．Soc．113:5095，1191”）。ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）は、沈殿と結晶化が容易であるという特性のために、逐次合成に対する好ましい二相支持体である。しかしながら逐次化学の分野では、これに代わる二相支持体も知られている。代替の二相支持体としては、ポリビニルアルコール−ポリビニルピロリドン共重合体およびポリビニルアミン−ポリビニルピロリドン共重合体などがある（バイエルらによる“ネイチャー237:512，1972”）。発明の要約本発明によれば、可溶性の組合せライブラリーを合成するための新規な方法が提供される。この方法を使用すれば、不溶性固相の場合とは対照的に、可溶性相（soluble phase）においてこのような合成を行うことができる。この方法によれば、新規なライブラリーを高収率で容易に造ることができ、またより効率的な手段によって評価することができる。本発明の可溶性の組合せライブラリーが溶解状態で合成されるだけでなく、組合せライブラリー自体も、いったん合成されると可溶性となる。組合せライブラリーは、次のような特徴を有する分子の集合体（assemblages ）である。すなわち、コアー分子の化学構造または組成が異なる；コアー分子の集合体の化学構造または組成が異なる；あるいはコアー分子の化学成分（chemic al moieties）もしくは基の化学構造または組成が異なる。可溶性の組合せライブラリーは、可溶性分子で構成される組合せライブラリーであり、このライブラリーの合成は溶液中で行われ、例えば固体支持体（例えば、ビーズまたはファイバー）上では行われない。むしろ、ライブラリーの分子は可溶性のポリマー化合物に結合する。本発明の可溶性の組合せライブラリーは、薬理学的に活性で且つ薬効のある薬物可能性物質である多くの分子を速やかに生成させ、これを識別するのに特に有用である。本発明により、薬理学的活性分子のセットの、速やかで、効率的で、そして簡便な生成とスクリーニングが可能となる。薬理学的に活性な分子または分子のセットがいったん識別されたら、再び本発明を使用して、分子または分子のセットを若干変えることによって、活性分子または活性分子のセットを最適化することができる。本発明の利点は、生物学的に活性であって可能性のありそうな広範囲の化合物に対して、効率的な合成と自動化されたスクリーニングが可能になるということである。本発明（詳細については後述する）は、関連した又は構造的に類似した分子のセットで構成された可溶性の組合せライブラリーを特徴とし、このとき各分子は可溶性のポリマー分子に結合している。本発明は、可溶性の組合せライブラリーを合成する効率的な方法、および可溶性の組合せライブラリーを生成させるための組成物を含む。本発明は、合成のフォーマットにおいて大きなフレキシビリティをもたらす。１つの実施態様においては、本発明は、ライブラリー分子の改良された操作、より大きなライブラリーの生成、およびライブラリーを構成している組成物の改良された効率的な精製を可能による可溶性の組合せライブラリーである。さらに、組合せライブラリー自体は溶液に対して溶解性であり、これは従来の固相合成を凌ぐ利点である。好ましい実施態様においては、可溶性の組合せライブラリーは“コアー分子” または“コアー分子の集合体”で構成されている。コアー分子は、共通の化学構造または官能成分を共有し、可溶性の組合せライブラリーの個性を決定する化合物である。しかしながら、コアー分子または分子の集合体は、１つ以上の化学成分が異なっていてもよい。 “コアー分子のセット”とは、個々の化学成分が異なっている２つ以上のコアー分子である。“コアー分子の集合体”とは、化学的に繋がった一連の２つ以上のコアー分子である。コアー分子の例（これによって本発明の範囲が限定されることはない）としては、アミノ酸、α−アゼチドアミノ酸、トリアジンジオン分子、γ−ラクタムチド分子、δ−ラクタムチオチド分子、β−ラクタム核含有分子、リコラミンアルカロイド核含有分子、β−遮断薬核（β-blocker nucleus）分子、またはこれらの組合せ物なとがある。 “可溶性ポリマー化合物”は、所望のライブラリー合成反応を起こさせようとする溶媒中に溶解させることのできる分子である。単独では不溶性である関連化合物が、いったん可溶性ポリマー化合物に結合すると、所望の溶媒中に溶解するようになる場合がある。このようにすれば、試剤を溶液の形でコアー分子と反応させることができる。一般には、溶液中でのこのような反応は、可溶性ポリマー化合物に結合していないコアー分子と試剤とが反応するときは、非効率的であるかまたは不可能である。本発明では、可溶性ポリマー化合物に関して合成することによって、固相合成によって得られる収量より数桁大きい収量が得られる。一般に、本発明ではミリグラムまたはグラムレベルの生成物が得られ、本発明の収量は限度がない場合もある。これとは対照的に、固相合成では、ナノグラムレベルの生成物しか得られない。本発明の可溶性組合せライブラリーを合成する際に使用する可溶性ポリマー化合物は、コアー分子と反応させようとする化学物質に対して不活性であるが、化学的に活性であってもよい。コアー分子は、試剤と可溶性ポリマー化合物との間に望ましくない副反応を引き起こす恐れなく、試剤で処理することができる。さらに、可溶性ポリマー化合物は、コアー分子またはコアー分子からの生成物と反応しない他の特定の化学物質と反応してもよい。可溶性ポリマー化合物のさらなる利点は、効率的な単離と所望生成物の回収を容易にすることである。可溶性ポリマー化合物は、濾過やクロマトグラフィー法（当業者にはよく知られている）によって容易に単離できるようなサイズおよび重量でよい。さらに、可溶性ポリマー化合物は、コアー分子から開裂可能であってもよい。可溶性ポリマー化合物とは反応するが、コアー分子とは反応しない試剤と化学物質を使用することにより、可溶性ポリマー化合物を不溶性となるよう化学的に変性させることができ、これによって結合したコアー分子の精製と単離が容易になる。本発明を使用して可溶性の組合せライブラリーを生成させることができ、これを後で不溶性にすることができる。したがって本発明は、従来の合成およびライブラリー〔例えば、固相合成によって得られるライブラリー（不溶性ライブラリー）〕のもつ全ての利点を有しており、また従来の合成およびライブラリーによっては得られなかった多くのさらなる利点を有する。これらのさらなる利点の幾つかは、速やかで効率的な生成、高い収量、および可溶性組合せライブラリーの生成などである。可溶性ポリマー化合物は、結合しているコアー分子を可溶性ポリマー化合物から開裂させ、そして回収できるよう、他の化学物質と反応させることができる。 “組成物（Composition）”は、１つ以上の化学成分を加えるかまたは取り除くかして化学的に変性させたコアー分子のセットの１つである。ライブラリーは、異なった化学成分を含んだ化合物のいかなる組合せで構成されていてもよい。これらの化合物は、従来の化学的方法によって、あるいは酵素を使用することによって合成することができる。化学成分は、天然物であっても非天然物であってもよく、アミノ酸（メチオニン中のヒドロキシル基のようなアミノ酸のＲ基）、ヌクレオチドもしくはその一部、糖類、脂質、および炭水化物を含む。それぞれの基を結びつけるのに使用される結合は、共有結合、イオン結合、および配位結合を含めたいかなるタイプの結合であってもよい。これらの結合は、酵素または化学的処理によって選択的に開裂することができる。本発明は、可溶性化合物が結合しているために幾つかの効率的な方法によって単離・精製することのできるコアー分子の多様なセットを迅速且つ効率的に生成させることができるので有用である。可溶性化合物は、結合したままであってもよいし、あるいは精製のいかなる段階で必要に応じて開裂してもよい。例えば、ＰＥＧを可溶性化合物として使用すると、膜濾過または沈殿によって迅速且つ効率的な単離が可能となる。本発明はさらに、従来の固相合成によって得られるライブラリーより大きなライブラリーの生成に対して有用である。本発明はさらに、新規の治療用分子（therapeutic molecules）をスクリーニングするのに有用である。例えば、本発明により、このような治療用分子を受容体作用薬または受容体拮抗薬としてスクリーニングすることができる。さらに、α−アザアミノ酸を主鎖として使用すれば、ライブラリー分子を経口投与できる可能性が生じる。この可能性は、α−アザアミノ酸が簡単には加水分解されないという事実によるものである。さらに、α−アザアミノ酸では、従来のアミノ酸のα−炭素が窒素で置き換えられている。この窒素は、α−アゼチドを含んだライブラリー分子に薬理学的活性を増大させる可能性がある。他の態様においては、本発明は、本発明の可溶性反応法（soluble-reaction m ethod）または他の全ての組合せライブラリー生成法（当業者には周知のもの）によって結びつけることのできる以下のような組成物を特徴とする：α−アゼチド組成物；トリアジンジオン組成物（核酸様の化合物である）；γ−ラクタムチドおよびδ−ラクタムチオチド（後者は保護処理したシステインから誘導することができる）；β−ラクタム核（このとき化学基を変えてもよい）；リコラミンアルカロイド核（このとき化学成分またはそれに結合した基を変えてもよい）；および、例えばナフトール環またはフェノール環を含んだβ−遮断薬核（このとき化学成分または環のまわりの基を変えてもよい）。さらに以下のような組合せライブラリーが提供される：２つ以上の酸素原子と少なくとも１つの化学成分または基を有する複素環式化合物を含んだポリ酸素化化合物ライブラリー（このとき前記化合物は、ペプチドもしくはペプチド様の主鎖に沿って結合させることができる）；アリールオキシ酢酸ライブラリー；ポリエーテル主鎖化合物ライブラリー；ピリジル主鎖化合物ライブラリー；およびジデオキシヌクレオチド化合物ライブラリー。好ましい実施態様では、可溶性組合せライブラリーの合成は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を、組合せライブラリーの初期コアー分子が結びつく可溶性ポリマー化合物として使用する。可溶性のポリマー保護基（soluble，polymeric protecting group）としては、例えば、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアミンとポリビニルピロリドンとの共重合体がある。組合せライブラリーを生成させる際には、一般には多くのコアー分子が使用され、通常は、反応容器１つ当たり１つのコアー分子が使用される。必要に応じて、各反応容器において沈殿工程を行ってもよい。この沈殿工程により、ＰＥＧに結合していないコアー分子からのＰＥＧ−分子の精製が可能となる。なぜならＰＥＧ−分子だけが沈殿し、溶液中に残存しているコアー分子から分離できるからである。精製工程の後、ミキシング工程を行うことができる。次いでこの混合したＰＥＧ−分子を別のコアー分子と反応させることができる。所望数のコアー分子が結合するまでこのプロセスを続ける。最後に、ＰＥＧを開裂して、結合したコアー分子を所望の生成物として得る。他の実施態様においては、共有している構造成分（structural elements）は１つ以上のペプチド結合であり、また化学成分はポリ酸素化された複素環式化合物である。他の実施態様においては、共有構造成分はβ−ラクタムであり、化学成分は、 β−ラクタムのカルボキシ官能基またはアミノ官能基に結合してもよい。カルボキシ官能基に結合してもよい化学成分としては、アルコール、アミノ酸、およびアミンなどがあるが、これらに限定されない。アミノ基に結合してもよい化学成分としては、エステル、アミノ酸、カルバメート、およびチオエステルなどがあるが、これらに限定されない。本発明の他のさらなる目的、特徴、および利点は、本発明の好ましい実施態様についての下記の説明から明らかとなろう。本発明は、組合せ分子のライブラリーを生成させるための改良された方法を提供すること目的としている。本発明の方法は、パラレルスプリット合成の少なくとも２つのサイクルを使用する。パラレルスプリット合成のサイクルは、共通のプール中に二相高分子支持体（biphasic macromolecular supports）を集めてミキシングすることによって始まる。それぞれの高分子支持体は、それに結合した初期ライブラリー分子を有する。次いで、二相高分子支持体の共通のプールを分割し、一連の別個の反応容器に移す。二相高分子支持体を溶解性にする第１の溶媒（例えばアルコール）中で、反応容器に反応物をパラレルに加えることによって、各別個の反応容器中にて初期ライブラリー分子が延長される。次いで、第２の溶媒を加えることによって二相高分子支持体を不溶性にし、洗浄して反応物を取り除く。次いで必要に応じてサイクルを繰り返して、組合せ分子のライブラリーを生成させることができる。好ましい態様においては、二相高分子支持体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアミンとポリビニルピロリドンの共重合体、およびこれらの誘導体からなる群から選ばれる。これらの二相高分子支持体は、アルコールを加えることによって可溶性になり、またエーテルを加えることによって不溶性になる。好ましい組合せ分子としては、オリゴペプチド、オリゴ糖類、オリゴヌクレオチド、アリールスルホンアミド、およびこれらの誘導体などがある。他の好ましい態様においては、組合せ分子のライブラリーと並行してデコンボリューション集合体（deconvolution assemblage）を合成する。デコンボリューション集合体は、アッセイによりポジティブと識別された組合せ分子の個性をデコンボリュートするのに使用することができる。デコンボリューション集合体は、高分子支持体のアリコートを、洗浄工程後に各反応容器から取り出すことによって形成される。二相高分子支持体を使用するパラレルスプリット合成は、面倒な中間体精製手順を必要としない段階的合成であるという利点を有する。アミノ酸、ヌクレオチド、アリールスルホンアミド、または糖残基は、二相高分子支持体に可逆的・共有結合的に結合していることが明らかとなっており、これによって、合成の全段階を通じて成長するオリゴマー鎖の物理的・化学的特性が決まる。反応はいずれも、標準的な溶液相有機化学にしたがって行われる。これにより、必要に応じて種々の量（例えば、化学量論や大過剰）の試剤を使用するためのフレキシビリティがもたらされ、反応を完全に進行させるために反応時間を長くしたり、また反応温度を変えたりすることができる。さらに、標準的なＴＬＣ分析やＨＰＬＣ分析によって反応をモニターすることができる。さらなる利点は、簡単な精製および／または結晶化手順（これは二相高分子支持体によるものである）によって、ポリマー結合コアー分子を可溶性試剤から精製できるという点である。二相高分子支持体はさらに、試剤とは分子サイズが異なるという利点を有しており、したがって、カップリング工程後に生成物を精製するには、単に膜濾過などによる透析によって濾過すればよいだけである（E.バイエルらによる“ネイチャー237:51 2，1972”）。二相高分子支持体を使用すると、次のような利点が得られる。１）合成サイクルが単純化され、精製法は、濾過、沈殿、および／または結晶化という手段を使用する（これは、二相高分子支持体に特徴的な物理的特性を反映している）。したがって、オリゴマーの合成に必要なトータル時間が短縮される。２）コアー分子と二相高分子支持体との間の共有結合（例えば、ポリマーエステル基）によって、コアー分子の溶解性を高めることができる（例えばペプチド）。３）二相高分子支持体に対して濾過、沈殿、または結晶化という手段を適用すると、比較的コストのかからない方法を使用することができ、また同時に、生成物を高収率にて速やかに生成させることができる。要するに、二相高分子支持体を使用すると、組合せ分子のライブラリーを生成させるためのパラレルスプリット合成（プール工程、スプリット工程、および延長工程が液相中で行われ、一方、洗浄工程が固相で行われる）が達成される。このアプローチを適用することによって、固相組合せ合成の欠点が解消されるとともに、その優れた面は保持される。これとは逆に、液相合成は固相組合せ合成のような欠点をもたない。こうした方策は液相組合せ合成（Liquid Combinatorial Synthesis; LPCS）と呼ばれる。 LPCSの好ましい実施態様においては、線状ホモポリマー〔ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（MeO-PEG）〕を二相高分子支持体として使用する。MeO -PEGはさらに、合成される化合物のライブラリーのための末端保護基としても機能する。この単官能ポリマーは、ペプチド、オリゴヌクレオチド、およびオリゴ糖類の合成にうまく使用できるので、ホモポリマー“保護基”として選択されている（バイエルE.とムッターM.による“ネイチャー237:512-513，1972”；ボノラG.M.，スクレミンC.L.，コロンナF.P.およびカルベシA.による“Nucleic Acid Res ．18:3155-3159，1990”；ならびにダグラスS.P.，ホイットフィールドD.M. およびクレピンスキーJ.J.による“J ．AJn．Chem．Soc．113:5095-5097，1991” ）。このホモポリマーの構造組成に固有の２つの特性により、このホモポリマーは組合せフォーマットにおいて魅力ある物質となっている。第一に、らせん状構造のために、Meo-PEGは強い結晶化傾向を有する（ラジャセクハランピライV.N.およびムッターM.による“Acc ．Chem．Res．14:122-130，1981”）。したがって、ライブラリーの構成中にポリマーが不変のままである限り、組合せプロセスの各段階において結晶化による精製を行うことができる。第二に、MeO-PEGは、種々の水性溶媒および有機溶媒中にて顕著な可溶化効果を示す（バイエルE.，ムッターM.，ポスターJ.およびユーマンR.らによる“Pept ．Proc．Eur．pept．Sympo． 13:129-136，1975”）。この可溶化させるという特徴（“液相”プロセスにおいて認められる）は、ホモポリマーを“試剤”として処理し、そしてこれを大過剰に使用すれば、有利な仕方で利用することができる。このような条件下では、定量的な反応を達成することができる。これとは対照的に、従来の固相合成では、このタイプの代替化学（alternative chemistry）を使用して組み合わせユーザー（combinatorial user）を提供することはできない。MeO-PEGの好ましい溶解性特性がもつさらに他の利点は、スプリット合成を含めて、LPCS法における全ての操作を均一な条件下で行うことができる、という点である。さらに、LPCSは溶液相プロセスであるので、我々の“帰納的なデコンボリューション・ストラテジー（recursive deconvolution strategy）”を使用して、問題とするライブラリーを生成させ、これをスクリーニングすることができる（エルブE.，ジャンダK. D.,およびブレナーS.による“Proc ．Natl.Acad．Sci USA 91:11422-11426，1994 ”）。最後に、個々の組合せ反応工程からの収量を、炭素-13またはプロトン核磁気共鳴分光学によってモニターすることができる。図面の簡単な説明図１は、β−遮断薬組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図２は、ラクタムチド組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図３は、ラクタムチオチド組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図４は、γ−ラクタムペプチド組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図５は、アリールオキシ酢酸組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図６は、ポリエーテル主鎖組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図７は、高度に酸素化されたアミノ酸組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図８は、高度に酸素化されたアミノ酸組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図９は、高度に酸素化された組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図10は、トリアジンジオン組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図11は、ヌクレオシド類縁体組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図12は、リコラミン組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図13は、β−ラクタム組成部の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図14は、アザ−アミノ酸組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図15は、アザペプチド組成物の可溶性組合せライブラリーの合成を示している。図16は、可溶性支持体に関して帰納的なデコンボリューションを使用した、組合せライブラリー合成の概略図である。図17は、コアー分子11と12の合成を示している。図18は、コアー分子23と24の合成を示している。図19は、コアー分子へのPEG支持体の結合を示している。図20は、ライブラリー２の合成を示している。図21は、ライブラリー３の合成を示している。図22は、ライブラリー４の合成を示している。図23は、ライブラリー５の合成を示している。図24は、ライブラリーの最終的な精製を示している。図25は、PEG支持体を使用したヌクレオチドスプリット合成を示している。図26は、PEG支持体を使用したオリゴヌクレオチドスプリット合成を示している。図27は、５回のカップリング後のヘキサマーを示している。図28は、［Leu⁵］-=エンケファリン-ウシ血清アルブミン結合体の合成を示している。図29は、アリールスルホンアミドの２つの合成法を示している。図30は、アリールスルホンアミドライブラリーの構成を示している。図31は、モノクローナル抗体3E7によって認識される抗原決定基Tyg-Gly- Gly-Phe-Leuを含んだペプチドライブラリーの帰納的デコンボリューションを示している。図32は、アリールスルホンアミド誘導体７を示している。図33は、化合物３〜８の構造を示している。図34は、化合物４〜18の構造を示している。図35は、化合物19〜24の構造を示している。図36は、化合物501〜503の構造を示している。図37は、化合物504〜506の構造を示している。図38は、化合物507〜508の構造を示している。図39は、化合物509〜511の構造を示している。図40は、化合物512〜514の構造を示している。図41は、アザ−ジペプチドのワンポット合成（one-pot synthesis）を示している。図42は、種々のアザ−ジペプチドの収率を示している。図43は、MeO-PEG支持体によるアザ−ペプチド合成の概略を示している。発明の詳細な説明可溶性組合せライブラリーが提供される。このような組合せライブラリーは、コアー分子のより簡単で改良された操作を可能にし、より大きなライブラリーの生成を可能にし、またライブラリーを構成している組成物のより簡単でより効率的な精製を可能にする。さらに、組合せライブラリー自体は、可溶性ポリマー化合物に基づいていったん合成されると可溶性である。本発明は、組合せライブラリーの合成に関する。本発明の重要なポイントは、分子構造、分子サイズ、またはこれらの両方が異なるコアー分子を有する分子の多様なライブラリーを速やかに且つ効率的に生成できるという点である。組合せ分子とデコンボリューション集合体のライブラリーを同時的に生成させるための、パラレルスプリット合成の一般化されたプロトコルが、スキーム１に示されている。可溶性支持体、すなわち二相高分子支持体を、一連のｎ個のパラレル反応容器（n parallel reaction vessels）中に等分または分割する。一連の反応容器のそれぞれに、一連のｎ個のコアー分子（n core molecules）の対応する化学種を加える。たとえば、第１のコアー分子を第１の反応容器に加え、第２のコアー分子を第２の反応容器に加えることができる。次いで、コアー分子を可溶性支持体（すなわち二相高分子支持体）に結合させて、初期組合せ分子を形成させるか、あるいは初期組合せ分子を延長する。次に二相高分子支持体を結晶化させるか、あるいは固相に転化させて洗浄する。洗浄した生成物のそれぞれを、二相高分子支持体に対して再び可溶化し、アリコートを採取し、そして保存してデコンボリューション集合体を形成させる。残部は共通のプールに加える。この共通のプールをミキシングし、第２の一連の反応容器に分割する。延長、洗浄、および分割のサイクルをもう一度繰り返す。組合せ分子の完全なライブラリーが生成されるまで、必要に応じてこのサイクルを繰り返すことができる。本発明の実際上の有用性は以下のとおりである。本発明は、特に新薬の開発に有用である。本発明はさらに、数多くの薬物可能性分子の速やかな生成・開発に有用である。本発明はさらに、化学構造または化学組成が大きく異なるか、あるいは化学構造または化学組成が少しだけ異なる数多くの分子を系統的に合成するのに有用である。本発明はさらに、数多くの薬物可能性物質をランダムに生成させ、医薬品として最も可能性のあるものを最適化するのに有用である。組合せライブラリーを生成するのに使用される方法（たとえばスプリット合成法）はさらに、本発明の組合せライブラリーとも適合する。スプリット合成は以下のように行われる：第１の工程は、10個の別個の容器に10種の異なった分子A ，B，C...Jを加えることである。これらの容器の内容物をミキシングまたはプールし、10個の新たな異なった容器中に分割し、そして10個のさらなるパラレル合成を行ってコアー分子XA1，XB1，XC1...XJ1を生成させる。このときXは最初のA 〜Jのいずれか１つであり、A1，B1，C1...J1は、A〜Jと同一でも異なっていてもよい10種の異なった分子である。当然のことながら、この第２の工程においては、10種より少ない合成を使用しても、あるいは10種より多い合成を使用してもよい。第３の工程において、容器の内容物を再び混合し、それぞれの所望のコアー分子の全体が合成されるまで合成手順を繰り返せるよう、10個のさらなる容器に分割する。上記の例における最終的な10個の容器（それぞれの容器が、多様なコアー分子、コアー分子化学基、および／または末端に公知のサブユニットを有するコアー分子集合体を含む）を、標準的なアッセイフォーマットを使用して分析評価することができる。すなわち、10個の混合物のそれぞれを分析評価して、どの混合物が１種以上の活性化合物を含有しているかを決定する。このような組合せライブラリーは、数十、数千、あるいはそれ以上の分子を含んでもよい。本発明によって生成させることのできるコアー分子の数は、実質上無限である。たとえば、ある特定の酵素受容体部位に結びつくことのできる分子の大きなライブラリーを速やかに生成・スクリーニングすることができる。酵素または受容体部位に結合する分子は、以下に説明するスクリーニング法と治療法を使用して、迅速且つ正確に分析評価し、投与することができる。組合せライブラリーの合成は、溶液中の可溶性ポリマー分子に関して行われる。本発明では、溶液中の可溶性ポリマー分子に関して組み合わせライブラリーを合成することによって、従来の方法（たとえば固相合成）より迅速で効率的なライブラリー合成が可能となる。本発明により可溶性の組合せライブラリーが得られ、このとき合成工程は溶液中で行うことができる。本発明では、溶液中で合成することによって、固相合成の収率より数桁大きい収率が得られる。固相合成は一般に、数ナノグラム程度の生成物しか得られない。これとは対照的に、本発明では、溶液中で合成することによって、ミリグラムおよびグラムレベルの生成物が得られる。可溶性ポリマー分子をコアー分子に結合させる。コアー分子は、１つ以上の共通の化学構造成分もしくは官能成分を共有する。所望の反応溶媒に対して不溶性であるコアー分子が、いったん可溶性ポリマー分子に結合すると可溶性になる場合がある。コアー分子が可溶性になると、溶液中におけるコアー分子の効率的な化学操作が可能となる。コアー分子はさらに、化学成分を含んでいてもよい。コアー分子は、可溶性ポリマー分子に結合することによっていったん溶解するようになると、分子の化学成分に化学的変性を施すことによって化学的に変化させることができる。このように、多様なコアー分子の大きなセットを生成させることができる。コアー分予のある与えられたセットは、コアー分子の成分を置き換えることによって多様化することができる。本発明の明確な利点は、大きくて高度に多様化された分子のライブラリーを速やかに生成させることができるという点である。ライブラリーの高い多様性にコアー分子はさらに、化学成分（chemical moieties）を含んでいてもよい。コアー分子は、いったん可溶性ポリマー分子に結合することによって溶解するようより、大きな多様性をもつコアー分子に関して迅速且つ正確な実験および分析評価を行うことができる。本発明は、薬理学的活性に関してスクリーニングすることのできる数多くのコアー分子を生成・単離するのに特に有用である。次いで、大きなセットの分子を治療用途に関してスクリーニングすることができる。いったん可能性のあるターゲット分子が識別されたら、本発明を使用して、分子の大きくて多様なライブラリー（たとえば官能基を導入、除去、または変えることによってターゲット分子を変える）を迅速且つ効率的に合成・分析評価することによって分子を最適化することができる。本発明はさらに、組合せライブラリーの合成における各工程にて、反応混合物のアリコートサンプルの採取を可能にする。各アリコート中に存在する分子の構造を記録する。いったん薬理学的に活性の“ターゲット”分子が識別されたら、当業界によく知られているように、ターゲット分子の厳密な構造と組成を正確且つ迅速に確認することができる。本発明の他の利点は、本発明は、手操作フォーマットおよび自動化フォーマットを含めた種々のフォーマットで実施できるということである。本発明の可溶性組合せライブラリー中の分予はさらに、当業界によく知られているいかなる方法によっても精製することができる。これらの方法としては、沈殿、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、結晶化、ゲル電気泳動、および濾過などがあるが、これらに限定されない。ＰＥＧは、本発明の可溶性組合せライブラリーを得るための好ましい可溶性ポリマー化合物である。しかしながら、ポリビニルアルコールやポリビニルアミンとポリビニルピロリドンとの共重合体を含めた、他の化合物も使用することができる。コアー分子のある好ましいセットは、ラクタムチド分子のクラスを構成する。コアー分子の他の好ましいセットは、天然および非天然のヌクレオチドを含めたジデオキシヌクレオチドのクラスを構成する。コアー分子のさらに他の好ましいセットはアリールオキシ酢酸組成物を構成する。コアー分子のさらに他の好ましいセットはポリエーテル組成物を構成する。コアー分子のさらに他の好ましいセットはポリ酸素化アミノ酸のクラスを構成する。コアー分子のさらに他の好ましいセットはアミノ酸組成物を構成する。コアー分子のさらに他の好ましいセットはトリアジン−ジオン組成物を構成する。コアー分子のさらに他の好ましいセットはβ−遮断薬分子のクラスを構成する。コアー分子のさらに他の好ましいセットはリコラミン核組成物を構成する。コアー分子のさらに他の好ましいセットは β−ラクタム組成物を構成する。コアー分子のさらに他の好ましいセットはピリジル組成物を構成する。コアー分子のさらに他の好ましいセットはα−アゼチド組成物を構成する。可溶性組合せライブラリーのスクリーニング本発明の可溶性組合せライブラリーは、当業界によく知られているいかなる方法によってもスクリーニングすることができる。これらの方法としては、ELIZA プレーティング法、受容体結合法、サザン法、ウェスターン法、ノザン法、および競合的結合法などがあるが、これらに限定されない。結合する能力、および細胞受容体シグナルの形質導入経路を調節しうる能力に関して試験すべき薬剤を識別するための１つの方法は以下のとおりである。本方法は、本発明の組合せライブラリーからの少なくとも１種の化合物を、細胞受容体（cellular receptor）の官能部分を含んだタンパク質に、組合せライブラリー化合物が細胞受容体の官能部分に結合できるだけの充分な時間にわたって暴露する工程；結合していない化合物を除去する工程；および細胞受容体の官能部分に結合している化合物の存在を確認し、これによって細胞受容体シグナルの形質導入経路を調節する能力に関して試験すべき化合物を識別する工程；を含む。このアプローチ（受容体結合分子の単離を行う）を使用する１つの方法は、組合せライブラリー分子またはその一部分を固体マトリックス〔たとえば、アガロースビーズもしくはプラスチックビーズ、ミクロタイター・ウェル（microtiter wells）、ペトリ皿、またはたとえばナイロンやニトロセルロースで造られた膜〕に結びつけること、およびこれらの結びついた組合せライブラリー分子を、組合せライブラリー分子結合化合物の存在下でインキュペーションすることを含む。前記固体支持体への結びつきは、直接であってもよいし、あるいは組合せライブラリー化合物に特異的な抗体によって固体支持体に結合していてもよい。インキュベーション後、結合していない化合物を洗い落とし、成分結合化合物を回収する。この方法を使用することによって、多くのタイプの分子を、受容体結合活性に関して同時にスクリーニングすることができる。特徴づけした化合物の投与スクリーニング法によって可能性のある化合物を識別した後、識別された化合物を、それ単独で、あるいは識別された活性化合物とキャリヤーもしくは賦形剤を含んだ医薬用組成物の形で患者に投与することができる。こうした化合物は、医薬用として許容しうる塩（すなわち、該化合物がその効果を発揮するのを妨げない無毒性の塩）として合成することができる。本発明に使用するのに適した医薬用組成物としては、活性化合物がその意図する目的を達成するのに有効な量にて含まれているような組成物がある。この有効量の決定は、本明細書に記載の開示内容を考察すれば、当業者にとって可能である。本発明の医薬用組成物は、それ自体公知の仕方で、たとえば従来のミキシング、溶解、粒状化、糖衣錠作製、糊状化、乳化、カプセル封入、エントラッピング（entrapping）、または凍結乾燥などの方法によって製造することができる。経口使用のための医薬製剤は、たとえば、活性化合物と固体賦形剤とを混合し、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、そして必要に応じて錠剤または糖衣コアーを得るための適切な補助剤を加えた後にグラニュール混合物を加工することによって得ることができる。適切な賦形剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖類；ならびに、たとえばトウモロコシスターチ、小麦スターチ、コメスターチ、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルーセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（PV P）等のセルロース調製物；などがある。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩（たとえばアルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤（disintegrating agent）を加えてもよい。医薬用として許容しうる塩は、標準的な方法によって製造することができる。たとえば、先ず化合物の遊離塩基形を適切な溶媒（たとえば、適切な酸を含有した水溶液または水性アルコール溶液）に溶解させる。次いで、溶液を蒸発除去して塩を単離する。他の例では、有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させることによって塩を製造する。化合物の投与を容易にするために、たとえば化合物の溶解性を高めるために、キャリヤーまたは賦形剤を使用することができる。キャリヤーおよび賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類もしくは種々のタイプのスターチ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、および生理学的に相容性のある溶媒などがある。本発明の化合物または医薬用組成物は、静脈、腹膜、皮下、筋内、経口、または粘膜を含めた種々のルートによって投与することができる。本発明の薬剤を、注入できるよう水溶液の形に、好ましくは生理学的に相容性のある緩衝液の形（例えば生理学的食塩水緩衝液）に調製することができる。このような粘膜通過投与の場合、透過すべきバリヤーに適した浸透剤（penetrant ）を配合物中に使用する。このような浸透剤は、当業界において広く知られている。医薬用として許容しうるキャリヤーを使用して、本明細書に開示の化合物を系統的投与に適した調剤を作製することは、本発明の範囲内である。キャリヤーと製造法を適切に選択すれば、本発明の組成物（特に溶液の形で配合したもの）を非経口的に（たとえば静脈注射によって）投与することができる。本発明の化合物は、当業界によく知られている医薬用として許容しうるキャリヤーを使用して、経口投与に適した調剤に容易に造り上げることができる。このようなキャリヤーを使用することにより、治療すべき患者に対する経口投与用に、本発明の化合物をタブレット、ピル、カプセル、リキッド、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、およびこれらの類似物として造り上げることができる。非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液を適切なオイル状の注入懸濁液として調製することもできる。適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油等の脂肪油、オレイン酸エチル等の合成脂肪酸エステル、トリグリセリド、またはリポソームなどがある。注射用水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質（たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含有してもよい。必要に応じて、懸濁液はさらに、化合物の溶解性を増大させて高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤を含有してもよい。細胞内投与用として調製された薬剤は、当業者によく知られている方法を使用して投与することができる。たとえば、このような薬剤は、リポソーム中にカプセル封入してから上記のように投与することができる。リポソームは、水性内部を有する球状脂質二層体である。リポソームの形成時に水溶液中に存在する分子はすべて、水性内部中に導入される。リポソーム内容物は外部の微環境から保護され、またリポソームが細胞膜と融合するので、細胞質中に効率的に供給される。本明細書に記載の全ての特許および論文は、本発明が関係する当業者のレベルを示している。これらの全ての特許および論文参照のこと。また個々の特許および論文が引用している特許および論文も参照のこと。当業者にとっては、本発明の範囲と精神を逸脱することなく、本発明の対する種々の置換形や変形が可能であることは言うまでもない。化学的定義以下に、本発明の開示内容において使用されている用語の定義を幾つか説明する。 “アルキル”基とは、直鎖、枝分かれ鎖、および環状アルキル基を含めた飽和脂肪族炭化水素基を表している。アルキル基は１〜12個の炭素を有していてもよいし、あるいは３〜９個の炭素を有していてもよい。アルキル基は、置換されていても非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ₂、Ｎ(ＣＨ₃)₂、アミノ、ＳＨ、またはアリールであってよい。 “アルケニル”基とは、直鎖、枝分かれ鎖、および環状基を含めた、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素基を表している。アルケニル基は１〜12個の炭素を有していてもよいし、あるいは３〜９個の炭素を有していてもよい。アルケニル基は、置換されていても非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ₂、Ｎ(ＣＨ₃)₂、アミノ、ＳＨ、またはアリールであってよい。 “アルキニル”基とは、直鎖、枝分かれ鎖、および環状基を含めた、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素基を表している。アルキニル基は１〜12個の炭素を有していてもよいし、あるいは３〜９個の炭素を有していてもよい。アルケニル基は、置換されていても非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ₂、Ｎ(ＣＨ₃)₂、アミノ、ＳＨ、またはアリールであってよい。 “アルコキシ”基とは、“−Ｏ−アルキル”基を表しており、このとき“アルキル”は上記にて定義したとおりである。 “アリール”基とは、共役ｐｉ電子系（conjugated pi electron system）を有する少なくとも１つの環をもった芳香族基を表しており、炭素環式アリール基、複素環式アリール基、およびビアリール基を含み、これらはいずれも必要に応じて置換されていてもよい。アリール基の置換基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、またはアリールであってよい。アルキルアリール基とは、アルキル基（前述）がアリール基（前述）に共有結合している形の基を表している。炭素環式アリール基とは、芳香環上の環原子が炭素原子であるような基を表している。炭素原子は、必要に応じて置換されていてもよい。炭素環式アリール基は、単環の炭素環式アリール基および必要に応じて置換されたナフチル基を含む。複素環式アリール基は、１〜３個のヘテロ原子を芳香環中の環原子として有し、環原子の残りが炭素原子であるような基である。適切なヘテロ原子としては、酸素、イオウ、および窒素などがあり、そして複素環式アリール基としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキル、ピロロ、ピリミジル、ピラジニル、およびイミダゾリルなどがあり、これらはいずれも必要に応じて置換されていてもよい。 “カルボアルコキシ（carbalkoxy）”基とはＣＯＯＸ基を表しており、このとき“Ｘ”は低級アルキル基である。 “低級”とは、有機基または有機化合物に関して述べており、それぞれ最大７個までの炭素原子を有し、１つまたは２つの炭素原子を含んでいてもよい。このような基は、直鎖であっても枝分かれ鎖であってもよい。複素環式アリール基は、１〜３個のヘテロ原子を芳香環中の環原子として有し、環原子の残りが炭素原子であるような基である。ヘテロ原子としては、酸素、イオウ、および窒素などがあり、そして複素環式アリール基としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキル、ピロロ、ピリミジル、ピラジニル、およびイミダゾリルなどがあり、これらはいずれも必要に応じて置換されていてもよい。 “アミド”とは-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｒを表しており、このときＲはアルキル、アリール、アルキルアリール、または水素であってよい。 “チオアミド”とは-Ｃ(Ｓ)-ＮＨ-Ｒを表しており、このときＲはアルキル、アリール、アルキルアリール、または水素であってよい。 “エステル”とは-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ'を表しており、このときＲ'はアルキル、アリール、またはアルキルアリールであってよい。 “アミン”とは-Ｎ(Ｒ'')Ｒ'''を表しており、このときＲ''とＲ'''は独立的に水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールであってよい。チオエーテルとはＲ-Ｓ-Ｒを表しており、このときＲはアルキル、アリール、またはアルキルアリールである。エーテルとはＲ-Ｏ-Ｒを表しており、このときＲはアルキル、アリール、またはアルキルアリールである。本発明を理解しやすくするために、幾つかの特定のコアー分子の可溶性組合せライブラリーについて以下に説明する。本発明は下記の実施例によって限定されることはなく、当業者であれば考え得るような、未だ明らかにされていないか又は後で開発されるであろう本発明の変形も、請求の範囲に記載の本発明の範囲内であることは言うまでもない。実施例１ β−遮断薬組成物の可溶性組合せライブラリー β−遮断薬組成物を含んだ組成物および化合物は、診断用および／または医療用に使用できる薬理学的に有用な化合物をスクリーニングするのに有効である。本発明により、多様で多くのセットのβ−遮断薬組成物の合成およびスクリーニングが可能となる。したがって、薬理学的に活性である新規の効果的なβ−遮断薬組成物は、従来の方法より本発明の方法によってより迅速且つ効率的に識別することができる。β−遮断薬組成物の可溶性組合せライブラリーの特に重要な用途は、自律神経系に影響を及ぼす新規の有効な薬物を開発することにある。本発明を使用してのβ−遮断薬組成物の合成は、基本的には２つの工程を含んだ単純且つ効率的なプロセスである。それにもかかわらず、実質的に無限の多様性を合成プロセス中に簡単且つ速やかに導入することができ、多数の多様なβ− 遮断薬分子が高収率で得られる。１つの合成スキームにおいては、フェノール類１（例えばナフトール）をエピクロロヒドリンで処理する。図１を参照のこと。こうして得られる化合物２をアミン３で処理して、例えばβ−遮断薬であるプロプラノロールを生成させる。本発明は、これらβ−遮断薬の大きなセットの速やかな合成を可能にする。この合成の第一段階においては、別個の溶液の形の15種のフェノール類をエピクロロヒドリンと反応させる。フェノール類のＲ_n基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、カルボキシリックアリール、複素環式アリール、カルボアルコキシ、複素環式アリール、アミド、チオアミド、エステル、アミン、またはチオエーテルのうちの１つ以上であってよい。図１に示されているｍは１〜４の範囲である。フェノール類は、１つ以上のＲ_n基を有していてもよい。同様に、フェノール類のＲ_p基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、カルボキシリックアリール、複素環式アリール、カルボアルコキシ、複素環式アリール、アミド、チオアミド、エステル、アミン、またはチオエーテルのうちの１つ以上であってよい。図１に示されているｏは１〜４の範囲である。次いでこれらの溶液15種すべてをプールし、15種のアミンと速やかに反応させて、225種のβ−遮断薬を迅速且つ簡単に生成させる。アミン３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、カルボキシリックアリール、複素環式アリール、カルボアルコキシ、または複素環式アリールのうちの１つであるＲ_q基を有する。同様に、アミンのＲ_rは、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、カルボキシリックアリール、複素環式アリール、カルボアルコキシ、または複素環式アリールのうちの１つである。これらのβ−遮断薬は、速やかに分析評価および特性決定を行うことができる。実施例２ γ−ラクタムチド組成物の可溶性組合せライブラリー γ−ラクタムチド組成物の可溶性組合せライブラリーは、診断用および／または治療用に使用することのできる薬理学的に有用な化合物をスクリーニングするのに役立つ。好ましい使い方は、天然に産するペプチドの活性によく似た活性を示す分子を見いだすために、γ−ラクタムチド組成物のライブラリーを使用することである。 γ−ラクタムチド組成物の可溶性組合せライブラリーに対する合成スキームの１つの例は以下のとおりである。メチオニン（アミノ末端が保護されている）とアミノ酸４とを反応させ、ＥＤＣで処理し、次いでＭＥＩで処理する。図２を参照のこと。メチオニン保護基は、ペプチドまたは他のターゲット分子中にラクタムを導入できるものであれば、当業界に公知のいかなるタイプの基でもよい。例えば、保護基はｔ-Ｂｏｃであってもよい。アミノ酸のＲ基の例としては、水素、ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂-ＮＨＣｂｚ、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、カルボキシリックアリール、複素環式アリール、カルボアルコキシ、複素環式アリール、アミド、チオアミド、エステル、アミン、またはチオエーテルのうちの１つなどがある。アミノ酸のＲ基はさらに、天然アミノ酸のもつＲ基のうちの１つでもよい。こうして得られる生成物をヨウ化メチルで処理し、インターアルキル化（inte ralkylailon）を起こさせ、５員環を有するラクタムを形成させる。次いで、この化合物を可溶性ポリマーのアミノ末端と反応させる。生成物７のアミノ末端からｔ−Ｂｏｃブロッキング基を開裂させる。次いで、保護基をはずした化合物をさらなるラクタムと反応させて、γ−ラクタムチドを形成させる。さらなるラクタム５のＲ"基の例としては、水素、ＣＨ₂ ＣＨ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂-ＮＨＣｂｚ、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、カルボキシリックアリール、複素環式アリール、カルボアルコキシ、複素環式アリール、アミド、チオアミド、エステル、アミン、またはチオエーテルのうちの１つなどがある。５のＲ"基はさらに、天然アミノ酸のもつＲ基のうちの１つであってもよい。実施例３ δ−ラクタムチオチド組成物の可溶性組合せライブラリー δ−ラクタムチオチド組成物の可溶性組合せライブラリーは、診断用および／または治療用に使用することのできる薬理学的に有用な化合物をスクリーニングするのに役立つ。本発明を使用した本ライブラリーの１つの可能な合成法は次の通りである。保護処理したシステイン８をアミノ酸エステル９と反応させ、先ずＥＤＣで処理し、次いでヒドロキシド（ＯＨ^-）で処理する。図３を参照のこと。アミノ酸エステルのＲ'は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、カルボキシリックアリール、複素環式アリール、カルボアルコキシ、複素環式アリール、アミド、チオアミド、エステル、アミン、またはチオエーテルのうちの１つであってよい。９のＲ'基はさらに、天然アミノ酸のもつＲ基のうちの１つであってもよい。アミノ酸エステル９のＲ"基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、またはアルキルアリールのうちの１つであってよい。こうして得られる化合物に、５員環ラクタム11に環化させるために(ＣＨ₂Ｏ)_x とＴｓＤＨを加える。ラクタム11を、可溶性ポリマー化合物のアミノ末端と反応させる。結合ラクタム12を脱保護処理する。すなわち、保護基を12のアミノ末端から開裂させる。次いで、脱保護処理した12を未結合のラクタム13と反応させる。未結合ラクタム13のＲ'''基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、カルボキシリックアリール、複素環式アリール、カルボアルコキシ、複素環式アリール、アミド、チオアミド、エステル、アミン、またはチオエーテルのうちの１つであってよい。13のＲ'''基はさらに、天然アミノ酸のもつＲ基のうちの１つであってもよい。こうして得られる反応生成物は結合したδ-ラクタムチオチド13であり、拘束されたペプチド様（a con strained peptidomimetic）である。実施例４ γ−ラクタムペプチド組成物の可溶性組合せラブラリー δ−ラクタムペプチド組成物の可溶性組合せライブラリーは、診断用または治療用またはその両方用に使用することのできる薬理学的に有用な化合物をスクリーニングするのに役立つ。例えば、γ−ラクタムペプチド組成物の可溶性組合せライブラリーは、天然に存在するペプチドの生物学的活性と同じかあるいはそれより高い生物学的活性を示すペプチド類縁体を開発するのに有用である。図４を参照のこと。Ｒ(ＣＨ₂＝Ｏ)ＣＨ₃ＯＨ14をＨ₂Ｓ、Ａｌ₂Ｏ₃、および化合物15で処理する。Ｒはアルキル基、アリール基、またはアルキルアリール基である。こうして得られる化合物を酸（Ｈ⁺）で処理し、ＢＦ₃の存在下で化合物16と反応させる。こうして得られる化合物を(ＥｔＯ)₂ＰＯＣＨ₂ＣＯＯＥｔと反応させ、還元し、そして水酸化物で処理して化合物17ａを生成させる。化合物17ａを化合物17ｂおよびＥＤＣと反応させて化合物17ｃを生成させる。Ｅｔ₃Ｎの存在下で化合物17ｃとＢｕ₂ＢＯＨとを反応させて化合物17ｄを生成させる。化合物1 7ｄをＮＢＤで処理して化合物17ｅを生成させる。化合物17ｅをＮ₃と反応させ、ＬｉＯＨと反応させ、次いで還元剤で処理して化合物17ｆを生成させる。化合物 17ｆを先ずフタルイミドで処理し、次いでＣＦ₃ＣＯＯＨで処理し、次いでアミノ酸で処理し、次いでＭｅＩで処理して化合物17ｇを生成させる。アミノ酸のＲ '基は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、カルボキシリックアリール、複素環式アリール、アミド、チオアミド、エステル、アミン、またはチオエーテルでよい。さらにアミノ酸のＲ" 基は、天然アミノ酸が有するＲ基のうちの１つでもよい。次いで化合物17ｇをＮａＨで処理して環化を起こさせ、γ−ラクタムペプチド18を生成させる。次いでこのγ−ラクタムペプチドを可溶性ポリマー支持体に結合させることができる。結合したγ−ラクタムペプチドに対し化学的変性を施すことができる。さらに、他のγ−ラクタムペプチド、アミノ酸、またはアミノ酸類縁体を加えることによって、結合したγ−ラクタムペプチドを延ばすことができる。実施例５アリールオキシ酢酸組成物の組合せライブラリーアリールオキシ酢酸組成物の組合せライブラリーは、医学的、薬理学的、および科学的研究の分野において広い用途を有している。特に、アテローム性動脈硬化症受容体を目標とする新薬をスクリーニングするのに使用することができる。アリールオキシ酢酸組成物はさらに、トリグリセリドのレベルを低下させる有効な新薬をスクリーニングするのに有用である。アリールオキシ酢酸組成物の組合せライブラリーの１つの可能な一段階合成においては、置換フェノール19とケトンまたはアルデヒドとを、塩基の存在下にて適切な溶媒中で反応させる。図５を参照のこと。塩基はＮａＯＨ、溶媒は塩化メチレンである。置換フェノール19は、オルト、メタ、またはパラ位のいずれが置換されていてもよいし、あるいはこれらの位置の組合せの形で置換されていてもよい。19のＸ基は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、カルボキシリックアリール、複素環式アリール、カルボアルコキシ、複素環式アリール、アミド、チオアミド、エステル、アミン、チオエーテル、または縮合体（fused）のうちの１つであってよい。置換フェノール19は複数のＸ基を有していてもよい。化合物20のＲ₁基は水素であってもよく、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、およびアルキルアリールのうちの１つであってもよい。同様に、化合物20のＲ₂基は水素であってもよいし、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、およびアルキルアリールのうちの１つであってもよい。ギルマンとワイルダー（1955）による文献を参照のこと。こうして得られる化合物はアリールオキシ酢酸21である。実施例６ポリエーテル主鎖組成物の可溶性組合せライブラリーポリエーテル主鎖組成物の組合せライブラリーは、診断用および／または治療用に使用することのできる、薬理学的に有用な化合物をスクリーニングするのに役立つ。特に、ポリエーテル主鎖組成物は、患者の細胞膜を横切るのを可能にするような親油性を有しているものがある。図６を参照のこと。化合物22をビニル化合物Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選ばれるビニル化合物でエステル化する。化合物Ａ、Ｂ、及びＣのｎは種々の値をとることができ、ゼロより大きい整数である。反応により化合物23が得られる。化合物23をＨｇ(ＯＡｃ)₂で処理し、Ａ、Ｂ、およびＣからなる群から選ばれるビニル化合物と反応させる。化合物Ａ、Ｂ、及びＣのｎは種々の値をとることができ、ゼロより大きい整数である。所望のサイズのポリエーテル化合物が生成されるまで、Ｈｇ(ＯＡｃ)₂による処理と、Ａ、Ｂ、およびＣからなる群から選ばれるビニル化合物との反応を繰り返す。実施例７ポリ酸素化組成物の可溶性組合せライブラリーポリ酸素化組成物の可溶性組合せライブラリーは、診断用または治療用、あるいはその両方用に使用することのできる、薬理学的に有用な化合物をスクリーニングするのに役立つ。ポリ酸素化アミノ酸の可溶性組合せライブラリーは、以下のように合成することができる。図７を参照のこと。マンニトールと化合物24との縮合は、適切な溶媒中で行われる。マンニトールは、ｄ-マンニトールであっても、１-マンニトールであってもよい。ｄ-マンニトールのほうが好ましい形態である。化合物24のＲ_c基とＲ_d基は、アルキルまたはアルキルアリールのいかなる組合せであってもよい。化合物24のＲ_a基とＲ_b基は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、またはアルキルアリールのいかなる組合せであってもよい。ジメトキシケタールが化合物24の好ましい形態である。溶媒は、ジメチルホルムアミドおよびＣＳＡである。こうして得られるジオール25を過ヨウ素酸酸化（ＫＩＯ₄およびＫＨＣＯ₃）により開裂して、高度に酸素化されたアルデヒド26 を形成させる。アルキリデン保護されたグリセルアルデヒドは当業界によく知られており、シュミットとブラッドレーによる“Synthesis(1992)”およびシュミットらによる“J ．Org．Chem(1992)”等の文献中に報告されている（これらの文献を参照のこと）。ケタール化されたグリセルアルデヒド27とジアルキルホスフィニル化合物との凝縮により、アミノエステル28が得られる。このアミノエステルを水素化し、次いで水酸化カリウムで処理して高度に酸素化されたアミノ酸を生成させる。たとえばＦＭＯＣを使用してアミノ酸のアミノ末端を保護する。ポリ酸素化アミノ酸の可溶性組合せライブラリーは次のように合成することができる。図８を参照のこと。ゾラー（Zoller）とベン・アイシャイ（Ben-Ishai ）による“Tetrahedron 1975”およびシュミットらによる“Synthesis 1984”を参照のこと。グリオキサル29と化合物30とを反応させて化合物31を生成させる。次いで化合物31を、適切な溶媒中にて酸で処理する。溶媒はメタノールでよい。こうして得られる化合物32とＰ(ＯＭｅ)₃とを反応させて、化合物33を生成させる。化合物33をＫＯｔＢｕと反応させ、次いで化合物34と反応させてデヒドロアミノエステル35を形成させる。化合物34のＲ'基およびＲ"基は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、およびアルキルアリールの組合せであってよい。このエステルを水素化し、次いで塩基で処理して高度に酸素化されたアミノ酸36を生成させる。塩基は水酸化カリウムでよい。次いで、たとえばＦＭＯＣを使用して、高度に酸素化されたアミノ酸36のアミノ末端を保護することができる。高度に酸素化されたアミノ酸からのポリ酸素化ライブラリーの合成は、次のように行うことができる。図９を参照のこと。高度に酸素化されたアミノ酸Ａを可溶性ポリマー化合物のアミノ末端に結合させる。結合アミノ酸44を脱保護処理し、次いでさらなる高度酸素化アミノ酸と反応させる。所望数のアミノ酸を有するペプチド主鎖が生成されるまで、さらなる高度酸素化アミノ酸を加える。実施例８トリアジン−ジオン組成物の可溶性組合せライブラリートリアジン−ジオン組成物の可溶性組合せライブラリーは、診断用または治療用あるいはその両方用に使用することのできる、薬理学的に有用な化合物をスクリーニングするのに役立つ。図10を参照のこと。化合物45を可溶性ポリマー化合物に結合させる。こうして得られる化合物46と化合物47とを反応させて、化合物48を生成させる。化合物48 とＮＨ₂-ＮＨ₂とを反応させる。こうして得られる化合物49を化合物50と反応させて、化合物51を生成させる。化合物50のＲ_h基とＲ_i基は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、およびアルキルアリールのいかなる組合せであってもよい。次いで化合物51と化合物53とを反応させる。化合物 53は、化合物52をホスゲンで処理することによって簡単に得られる。化合物52のＲ'基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、カルボキシリックアリール、複素環式アリール、カルボアルコキシ、複素環式アリール、アミド、チオアミド、エステル、アミン、またはチオエーテルであってよい。化合物52のＲ'基はさらに、天然アミノ酸の有するＲ基のうちの１つであってもよい。化合物51と53との間の反応により、化合物54が得られる。次いで化合物54を酸で処理して、1,2,3-トリアジン-3,6-ジオン55を生成させる。実施例９ジデオキシヌクレオチド組成物の可溶性組合せライブラリージデオキシヌクレオチドの可溶性組合せライブラリーは、診断用または治療用あるいはその両方用に使用することのできる、薬理学的に有用な化合物をスクリーニングするのに役立つ。例えば、本発明によって得られるジデオキシヌクレオチドは、遺伝子ベクター、遺伝子治療、およびゲルアッセイ等に使おうとするジデオキシヌクレオチドの大きくて多様なセットを生成させてスクリーニングするのに使用することができる。チェン（Chen）らによる“The Journal of Organic Chemistry(1991)”、および図11を参照のこと。溶媒はジメチルホルムアミドとジオキサンであり、70℃の温度にて使用する。化合物60の好ましい形態の固相は、ポリスチレン、テンタゲル（tentagel）、およびコントロール・ポアー・ガラス（control pore glass）である。固相の代わりに、可溶性ポリマー化合物を使用してもよい。化合物60のＢはジデオキシヌクレオチド塩基でよく、たとえばアデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル、あるいは非天然のプリンもしくはピリミジン複素環式化合物などがある。次いで、生成物61と求核剤とを反応させる。求核剤は、アミノ酸、糖類、小さな分子（たとえばＮ₃やＮａＩなどがあるが、これらに限定されない）、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ₁Ｒ₂、ＣＮ、アルキル、Ｎ₃、ハライド、リン酸エステル、または硫酸エステルなどでよい。Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂基は、アルキル、アリール、アシル、ホスフェート、またはサルフェートでよい。こうして得られる生成物62をＣＦ₃ＳＯ₂Ｃｌで処理し、求核剤Ｎｕ'と反応させ、次いでビーズから開裂して化合物63を生成させる。求核剤Ｎｕ'は、アミノ酸、糖類、小さな分子（たとえばＮ₃やＮａＩなどがあるが、これらに限定されない）、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ₁Ｒ₂、ＣＮ、アルキル、Ｎ₃、ハライド、リン酸エステル、または硫酸エステルなどでよい。Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂基は、アルキル、アリール、アシル、ホスフェート、またはサルフェートでよい。さらに、化合物62の２'-ＯＨをキャップし、次いでビーズから開裂して化合物 64を生成させることもできる。実施例10 リコラミン様核組成物の可溶性組合せライブラリーリコラミン様核組成物の可溶性組合せライブラリーは、医学的、薬理学的、および科学的研究を含めた多くの重要な研究作業にとって有用である。たとえば、リコラミン様核組成物の可溶性組合せライブラリーは、抗菌剤、鎮痛薬、および幻覚剤として有用である。図12を参照のこと。化合物70と化合物71（レジンまたは可溶性ポリマー化合物に結合していてもよい）とを反応させて、化合物72を生成させる。化合物70は置換されていてもよい。Ｒ'基とＲ"基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、カルボキシリックアリール、複素環式アリール、カルボアルコキシ、複素環式アリール、アミド、チオアミド、エステル、アミン、またはチオエステルのいかなる組合せであってもよい。ｘは１、２、または３である。ｙは１または２である。次いで化合物72のレジンを開裂させて、化合物73（リコラミン様核）を生成させる。実施例11 β−ラクタム組成物の可溶性組合せライブラリー β−ラクタム組成物の可溶性組合せライブラリーは、医学的、薬理学的、および科学的研究作業において有用である。 β−ラクタム組成物の可溶性組合せライブラリー（図13）は、化合物75または 76のカルボキシル末端を可溶性ポリマー支持体に結びつけることによって簡単に合成できる。次いで、化合物75または76のアミノ末端を、アミノ酸、カルバメート、アミド、チオアミド、エステル、アミン、またはチオエステルと反応させる。実施例12Ａ α−アゼチド組成物の可溶性組合せライブラリー α−アゼチド組成物の可溶性組合せライブラリーは、医学的、薬理学的、および医学的研究に有用である。たとえば、α−アブペプチドの可溶性組合せライブラリーは、ヒトの白血球のエラスターゼ、豚の膵臓のエラスターゼ、キモトリプシン様の酵素、およびシステインプロテアーゼを含めた、数多くの酵素の抑制剤および活性部位滴定剤として有用である。α−アゼチドライブラリーはさらに、ノロフタルミン酸アミド（norophthalmic acid amide）の類縁体としても有用である。 α−アザアミノ酸組成物の可溶性組合せライブラリーの合成例が図14に示されている。カルバゼート(carbazate)(化合物95)と化合物96とを反応させて化合物9 7を生成させる。化合物96のＲ₂は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、またはアルキルアリールであってよい。化合物96のＲ₁はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、またはアルキルアリールであってよい。化合物97をＮａＢＨ₃ＣＮ及び酸と反応させて、化合物98 を生成させる。化合物98と化合物99とを反応させて、化合物100を生成させる。化合物100をＭｅＩと、次いでモルホリンと反応させて、化合物101（アザアミノ酸）を生成させる。これとは別に、化合物100を求核剤と反応させる。得られた化合物をＭｅＩと、次いでモルホリンと反応させて、化合物102（アザアミノ酸）を生成させる。別の合成スキーム（図15）では、化合物103と化合物104とを反応させて、化合物106を生成させる。化合物104のリンカーは、脂肪族基（たとえば、アセトアルデヒドやシクロヘキサンカルボキサルデヒド等のアルデヒド、ケトン、またはメタクロレイン）；芳香族基（たとえば、フェニルアセトアルデヒド、フルフラール、2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド、またはピペロナール）；あるいは帯電化合物（たとえば、5−ホルミル−2−フランスルホン酸またはピリジン−2 −カルボキサルデヒド−Ｎ−オキシド）であってよい。化合物106を脱保護処理して化合物107を生成させる。次いで、化合物107と活性化されたアザアミノ酸エステル（化合物108）とを反応させて化合物109を生成させる（ステップ^*）。化合物108は、カルバゼート（化合物103）と化合物105とを反応させることによって容易に得られる。化合物109を脱保護処理し、アザペプチドの鎖が所望の長さに延びるまでステップ^*を繰り返す。実施例12Ｂ α−アゼチド組成物の組合せライブラリーの製造法化合物501の製造：ビスペンタフルオロフェノールカーボネートの合成（化合物501の構造を図36に示す）ペンタフルオロフェノール（0.27モル，アルドリッチケミカル社から市販）を 0.5モラー（Molar）のＫＯＨ中に溶解し、０℃に冷却した。激しく攪拌しながら、溶液中にホスゲンを通した。反応混合物のｐＨを6.0以上になるよう調節した。ときにははカーボネートが溶液から結晶化するが、大抵の場合は油状の沈殿物が生じる。反応混合物を０℃で一晩静置した。固化した残留物を濾過し、水で洗浄し、クロロホルム中に溶解した。無水硫酸ナトリウムで溶液を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去した。粗製結晶質生成物（不純物のために、強いクロロホルメート様の臭気を有する）をヘキサンから再結晶した。55ｇのペンタフルオロフェノールで始めて、収率は約75％であった。化合物502の製造（化合物502の構造を図36に示す） 0.51モルの85％ヒドラジン水和物（アルドリッチ社から市販）を2.55モラー（ 2.55 Molar）のエタノール中に溶解して得られる溶液を還流しておき、これに0. 098モルの塩化ベンジルを0.98モラーのエタノール中に溶解して得られる溶液を１時間で加えた。還流６時間後、アルコールを蒸留によって除去した。残留物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、濾過した。次いで 0.1モラーの塩化メチレン中にて、この粗製塩基（1.0当量）を1.1当量のジ-tert -ブチルジカーボネート（アルドリッチ社から市販）にさらし、25℃で一晩攪拌した。蒸留により溶媒を除去し、残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し（1X）、炭酸カリウムで乾燥し、濾過した。塩化メチレン：エーテル/石油エーテル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製することができる。化合物503の製造（化合物503の構造を図36に示す） 85％ヒドラジン水和物（10当量，アルドリッチ社から市販）を2.55モラーのエタノール中に溶解して得られる溶液を1.0当量のジ-tert-ブチルジカーボネート（アルドリッチ社から市販）にさらし、25℃で一晩攪拌した。蒸留により溶媒を除去し、残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し（1X）、炭酸カリウムで乾燥し、そして濾過した。塩化メチレン：エーテル/石油エーテル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製することができる。化合物504の製造（化合物504の構造を図37に示す） 1.0当量の臭化ｐ-ヒドロキシベンジルを塩化メチレン中に溶解して得られる溶液に、1.1当量の60％水素化ナトリウムを０℃で加え、１時間攪拌した。1.1当量の臭化ベンジルを加え、混合物を一晩攪拌した。次いで混合物を水で冷却し、エーテルで希釈し、蒸留によって精製した。0.51モルの85％ヒドラジン水和物（アルドリッチ社から市販）を2.55モラーのエタノール中に溶解して得られる溶液を還流しておき、これに1.0当量の本化合物を１時間で加えた。還流６時間後、アルコールを蒸留によって除去した。残留物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、そして濾過した。次いで0.1モラーの塩化メチレン中にて、この粗製塩基（1.0当量）を1.1当量のジ-tert-ブチルジカーボネート（アルドリッチ社から市販）にさらし、25℃で一晩攪拌した。蒸留により溶媒を除去し、残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し（1X）、炭酸カリウムで乾燥し、そして濾過した。塩化メチレン：エーテル/石油エーテル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製することができる。化合物505の製造（化合物505の構造を図37に示す） 0.51モルの85％ヒドラジン水和物（アルドリッチ社から市販）を2.55モラーのエタノール中に溶解して得られる溶液を還流しておき、これに0.098モルのヨウ化メチルを0.98モラーのエタノール中に溶解して得られる溶液を１時間で加えた。還流６時間後、アルコールを蒸留によって除去した。残留物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、そして濾過した。次いで0.1モラーの塩化メチレン中にて、この粗製塩基（1.0当量）を1.1当量のジ-tert-ブチルジカーボネート（アルドリッチ社から市販）にさらし、25℃で一晩攪拌した。溶媒をエーテルで抽出し、水で洗浄し（1X）、炭酸カリウムで乾燥し、そして濾過した。塩化メチレン：エーテル/石油エーテル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製することができる。化合物506の製造（化合物506の構造を図37に示す） 0.51モルの85％ヒドラジン水和物（アルドリッチ社から市販）を2.55モラーのエタノール中に溶解して得られる溶液を還流しておき、これに0.098モルの２-クロロプロパンを0.98モラーのエタノール中に溶解して得られる溶液を１時間で加えた。還流６時間後、アルコールを蒸留によって除去した。残留物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、そして濾過した。次いで0.1 モラーの塩化メチレン中にて、この粗製塩基（1.0当量）を1.1当量のジ-tert-ブチルジカーボネート（アルドリッチ社から市販）にさらし、25℃で一晩攪拌した。蒸留により溶媒を除去し、残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し（1X）、炭酸カリウムで乾燥し、そして濾過した。塩化メチレン：エーテル/石油エーテル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製することができる。化合物507の製造（化合物507の構造を図38に示す） 0.51モルの85％ヒドラジン水和物（アルドリッチ社から市販）を2.55モラーのエタノール中に溶解して得られる溶液を還流しておき、これに0.098モルの１-ブロモ-２-メチルプロパンを0.98モラーのエタノール中に溶解して得られる溶液を１時間で加えた。還流６時間後、アルコールを蒸留によって除去した。残留物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、そして濾過した。次いで0.1モラーの塩化メチレン中にて、この粗製塩基（1.0当量）を1.1当量のジ-tert-ブチルジカーボネート（アルドリッチ社から市販）にさらし、25℃で一晩攪拌した。蒸留により溶媒を除去し、残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し（1X）、炭酸カリウムで乾燥し、そして濾過した。塩化メチレン：エーテル/石油エーテル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製することができる。化合物508の製造（化合物508の構造を図38に示す）アザジペプチド（化合物508，見出し番号１〜７，図38）の合成に対する一般化された手順は以下の通りである。化合物501、ビスペンタフルオロフェノールカーボネート（1.1当量）、および1.1当量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を 0.10モラーの塩化メチレン中に溶解して得られる溶液に、1.0当量のアルキル／アリールヒドラジン（化合物502〜507、図36，37,および38）を、シリンジポンプを介して30〜40分で滴下する。滴下完了後、反応混合物を別の1.1当量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）にさらし、別の1.0当量のアルキル／アリールヒドラジン（化合物502〜507、図36，37,および38）を一度に加える。24時間後、反応混合物をから全ての溶媒を蒸発除去する。この粗製物をできるだけ少量の塩化メチレン中に再び懸濁させ、塩化メチレン：エーテル勾配（9:1）にてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。一般的な収率は約85％である。得られる収率（粗収率）に関しては図38のチャートを参照のこと。化合物509の製造（化合物509の構造を図39に示す）メチル4-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート（2.0ｇ，12ミリモル，1.0当量，アルドリッチ社から市販）を0.10モラーのジエチルエーテル中に溶解して得られた溶液に、８mlのイソブチレン（２-メチルプロペン，アルドリッチ社から市販）を−78℃にて吹き込んだ。次いで10滴の硫酸を加え、本混合物を一晩攪拌した。反応混合物をエーテル（25ml）で希釈し、重炭酸ナトリウム（10ml）で冷却し、水（10ml）で洗浄し、濃縮し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物は、フラッシュクロマトグラフィーまたは蒸留によって精製することができる。メタノール／水の３:１混合物（３モラー）中で、生成物を５当量のＬｉＯＨ-Ｈ₂Ｏにさらす。混合物を25℃で２時間攪拌し、エーテルで抽出し、１mlのＨＣｌで酸性にする。沈殿物をガラスフィルター上に集め、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化によってさらに精製することができる。化合物510の製造（化合物510の構造を図39に示す）ＭｅＯ-ＰＥＧ-ＯＨ（分子量500，シグマ社から市販）を17mMの塩化メチレン中に溶解して得られる溶液に、3.0当量の化合物509（図39）、3.0当量の1,3−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、および0.75当量の４-ＤＭＡＰ（４- ジメチルアミノピリジン）を25℃にて加える。反応混合物を一晩攪拌する。次いで反応混合物を3.0当量のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）にさらし、25℃でさらに1 1分攪拌する。反応混合物を氷冷エーテル（約17mM）中に注ぎ込んでＰＥＧを沈殿させ、次いで低温エーテルとエタノールで洗浄する。最終生成物は、高温エタノールからの結晶化によってさらに精製することができる。化合物511の製造（化合物511の構造を図39に示す）工程１：活性化されたアザカルバメートの形成化合物501（図36）、ビスペンタフルオロフェノールカーボネート（1.1当量）、および1.1当量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を0.10モラーの塩化メチレン中に溶解して得られる溶液に、1.0当量のアルキル／アリールヒドラジン（すなわち化合物502〜507、図36，37,および38）をシリンジポンプを介して25 ℃にて30〜40分で滴下する。活性化されたアザカルバメートをフラッシュクロマトグラフィー、蒸留、または結晶化によってさらに精製する。工程２：活性化アザカルバメートのＰＥＧ支持体へのカップリング 1.0当量のＰＥＧ支持体（化合物510、図39）を17mMの塩化メチレン中に溶解して得られる溶液に、5.0当量の活性化アザカルバメート（上記の工程１において作製）と5.1当量の４-ジメチルアミノピリジン（４-ＤＭＡＰ）を25℃にて加える。反応混合物を24時間攪拌し、エーテル（17mMのジエチルエーテル）を加えて沈殿させる。エーテル（1X）および低温エタノール（1X）で洗浄することによって生成物をさらに精製する。化合物512の製造（化合物512の構造を図40に示す）化合物512は、下記の工程１〜３の繰り返しサイクルにより形成される。工程１： t-But 保護基の除去 1.0ｇの化合物511（図39）を10％のトリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶液（10 mL，1:1 TFA/塩化メチレン）にさらし、25℃で１時間攪拌する。エーテル（17mM のジエチルエーテル）を加えて反応混合物を沈殿させる。エーテル（1X）で洗浄することによって生成物をさらに精製し、エタノール（1X）から結晶化させることができる。工程２：活性化アザカルバメートの形成化合物501（図36）、ビスペンタフルオロフェノールカーボネート（1.1当量）、および1.1当量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を0.10モラーの塩化メチレン中に溶解して得られる溶液に、1.0当量のアルキル／アリールヒドラジン（すなわち化合物502〜507、図36、37、および38）をシリンジポンプを介して30〜40 分で滴下する。次いでこの活性化アザカルバメートを、フラッシュクロマトグラフィー、蒸留、または再結晶によってさらに精製する。工程３：活性化アザカルバメートのＰＥＧ支持体へのカップリング 1.0当量のＰＥＧ支持体（化合物510、図39）を17mMの塩化メチレン中に溶解して得られる溶液に、5.0当量の活性化アザカルバメート（上記工程１にて作製）と5.1当量の４-ジメチルアミノピリジン（４-ＤＭＡＰ）を25℃にて加える。反応混合物を24時間攪拌し、エーテル（17mMのジエチルエーテル）を加えて沈殿させる。エーテル（1X）で洗浄することによって生成物をさらに精製し、高温エタノールから再結晶することができる。化合物513の製造（化合物513の構造を図40に示す）この工程では、ＰＥＧ支持体からアザ−ペプチドを取り外し、さらにベンジル保護基を取り除く。1.0ｇの化合物512（図40）を10mLのメタノールに溶解して得られる溶液に、200mgの10％ｐｄ/Ｃを加える。反応混合物を水素バルーン（hydr ogen balloon）でキャップし、一晩攪拌する。生成物をエーテルで洗浄し、濾過し、そして濃縮する。少量のペプチドに対して標準的なクロマトグラフィー法を適用することによって、さらなる精製を達成することができる。化合物514の製造（化合物514の構造を図40に示す） t-But保護基の除去。1.0ｇの化合物513（図40）を10％のトリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶液（10mL，1:1 TFA/塩化メチレン）にさらし、25℃で１時間攪拌する。生成物をエーテルで洗浄し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。少量のペプチドに対して標準的なクロマトグラフィー法を適用することによって、さらなる精製を達成することができる。実施例13 ピリジル主鎖組成物の可溶性組合せライブラリーピリジル主鎖組成物の可溶性組合せライブラリーは、広範囲の医学的、薬理学的、および科学的用途に有用である。たとえば、ピリジル主鎖組成物の可溶性組合せライブラリーは、天然ペプチドの活性と同等かあるいはより高い生物学的活性を示すペプチド類縁体を見いだすのに有用である。実施例14 ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2]-Ｎ_[3]-Ｎ_[4]-Ｎ_[5]ペプチドライブラリーの合成我々の帰納的デコンボリューション法を使用したペプチドライブラリーの合成により、ＬＰＣＳ法が実証された。前述したように、帰納的デコンボリューションの最も重要なポイントは、部分的に合成された組合せライブラリーのセットを造り上げ、これを保持することである。第１のＬＰＣＳライブラリーは４種の成分（Ｔｙｒ，Ｇｌｙ，Ｐｈｅ，およびＬｅｕ）と５つの部分サブライブラリーを含み、トータルのライブラリーサイズは1024であった。４種の成分があったので、４つの合成チャンネルを使用した。このとき各チャンネルにおいては、いかなるときでも単一の成分を加えた。プロセスを開始するにはＭｅＯ-ＰＥＧを４つの等しいプールに分割することが必要であり、このときＴｙｒ，Ｇｌｙ，Ｐｈｅ，およびＬｅｕをホモポリマーにカップリングさせた。それぞれのカップリング反応が完了したら、ジエチルエーテルを加えることによってＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎａａ（Ｎａａ＝Ｔｙｒ，Ｇｌｙ，Ｐｈｅ，Ｌｅｕ）の沈殿を起こさせた。ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎａａを濾過することによって、過剰なカップリング剤を除去することができた。ＭｅＯ-ＰＥＧカップリング生成物を単純に再結晶することにより、より極性の高い汚染物を除去した。この工程の重要な点は、結晶化により混在物の取り込みが避けられるということである（混在物が取り込まれると、ゼリー状の沈殿物が生じることがある）。さらに、保護されたアミノ酸の過剰な分を定量的に除去することができる。これらの各サブライブラリーの一部を取り上げ、部分ライブラリーｐ(1)としてカタログ作成する。残りのＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎａａを合わせ、可溶化し、４つの部分に分離し、各チャンネルに装入し、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、およびＬｅｕを前記のように結びつけ、そしてポリマーサブライブラリーを沈殿させ、再結晶する。この場合も、このライブラリーのアリコートを部分ライブラリーｐ(2)（ＭｅＯ- ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｔｙｒ、ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｇｌｙ、ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]- Ｐｈｅ、およびＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｌｅｕで構成された４つのプールからなる）として取り上げる。残りをプールし、分割し、そしてサブライブラリーｐ(3) 、ｐ(4)、および最終ライブラリーのｐ(5)の集成体（ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2 _] -Ｎ_[3]-Ｎ_[4]-Ｔｙｒ，ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2]-Ｎ_[3]-Ｎ_[4]-Ｇｌｙ，ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2]-Ｎ_[3]-Ｎ_[4]-Ｇｌｙ，ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2]-Ｎ_[3 _] -Ｎ_[4]-Ｐｈｅ，ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2]-Ｎ_[3]-Ｎ_[4]-Ｌｅｕ）に対して全体のプロセスを繰り返す。実施例15 ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2]-Ｎ_[3]-Ｎ_[4]-Ｎ_[5]ペプチドライブラリーの帰納的デコンボリューション：アンチ-β-エンドルフィンリガンドに対するスクリーニング我々の帰納的デコンボリューション法に統合すると、ロイシンエンケファリン（Ｔｙｒ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｐｈｅ-Ｌｅｕ-ＯＨ）のアンチ-β-エンドルフィン単クローン抗体３Ｅ７への結合を抑制する最適リガンドを明らかにできるような、拮抗ＥＬＩＳＡをベースとした方法が考案された（Meo，T.，Gramsch，C.，Inan ，R.,Hollt，V.，Weber，E.，Herz，A．& Reithmuller，G.，Proc ．Natl．Acad ．Sci．USA 80:4084-4088，1983）。この抗体は、高い親和性（Kd = 7.1nM）を有する天然エピトープに結合する。ＥＬＩＳＡを造り上げるためには、充分な疎水性をもつタンパク質への真正リガンド（true ligand）の結合を起こさせなければならなかった。Ｃ-末端ピリジニウムジスルフィド誘導体１（図28）を化学的に合成するために、ある方策を施した。このタイプの合成法を使用することによって、活性化されたペンタペプチド１を、トラウト試薬（Traut's reagent）で変性したウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に速やかに且つクリーンに結合させた。このように、このＢＳＡ-１コンジュゲート（BSA-1 conjugate）は、ペンタペプチドリガンドをＥＬＩＳＡプレート上に表示する方法を提供した。いくぶん明確ではないが重要なことは、チオピリジンが343nmにて吸収されるので、本方策によりカップリンクプロセスをモニターできるということである。ＥＬＩＳＡプレートに固定されたこのＢＳＡ- Ｔｙｒ- Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｐｈｅ-Ｌｅｕ単位により、アンチ-β-エンドルフィンの固定化Ｔｙｒ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｐｈｅ-Ｌｅｕへの結合に対する競合によって、溶液中でのＴｙｒ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｐｈｅ-Ｌｅｕまたはその類縁体の定量化が可能となった。結合したアンチ-β-エンドルフィンの量は、ＥＬＩＳＡによって定量化することができる。ＭｅＯ-ＰＥＧの多様な可溶可能力により、β-エンドルフィン抗体への結合に対する均質競合ＥＬＩＳＡアッセイにて、保存・カタログ作成した（saved and catalogued）ＭｅＯ-ＰＥＧサブライブラリーをスクリーニングする方法が得られた（図31）。しかしながら、ライブラリーは“脱保護処理”できること、またリガンドのライブラリーのみが得られるようＭｅＯ-ＰＥＧを取り外すことができる、ということに留意しなければならない。これらのサブライブラリー混合物はさらに、見込みのある結合リガンドに対して類似の方法で研究することができ、また図31に示すように、検知された結合親和性は全く同等である。デコンボリューション配列は、図31に示されている各ｐ(n)サブライブラリーに関して決定されるＩＣ₅₀値を調べることによって求めることができる。したがって、ペンタペプチドサブライブラリーｐ(5)の４つのプールで始めると（この場合は、Ｎ-末端アミノ酸だけが明らかにされる）、ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2] -Ｎ_[3]-Ｎ_[4]-Ｔｙｒプールは検出可能な結合（ＩＣ₅₀＝51μM）のみを与える。帰納的方法に基づいて、Ｔｙｒを４つの保存・カタログ作成したｐ(4)サブライブラリーに結合させて、ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2]-Ｎ_[3]-Ｇｌｙ-Ｔｙｒ、ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2]-Ｎ_[3]-Ｐｈｅ-Ｔｙｒ、ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2]- Ｎ_[3]-Ｌｅｕ-Ｔｙｒ、およびＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2]-Ｎ_[3]-Ｔｙｒ-Ｔｙｒを得る。これらの４つの新たなプールのアッセイにより富化工程（enrichment s tep）が得られる、さらに重要なことには、このアッセイは次の残部であるグリシンをデコンボリュートする（ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｎ_[2]-Ｎ_[3]-Ｇｌｙ-Ｔｙｒ，ＩＣ₅₀＝7.7μM）。これらの結果により、次の保存サブライブラリーｐ(3) に対する論理的処理（logical procession）が可能となり、このときチロシンとグリシンの両方を、プールされた４つのｐ(3)配列体に結合させる。第３のアミノ酸に対する解明作業ではユニークな結果が得られなかったが、ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1 _] -Ｎ_[2]-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｔｙｒ（活性エピトープの配列に対応した配列）は最も強力なバインダーであった（ＩＣ₅₀＝1.1μM）。ｐ(2)サブライブラリーは類似の方法にて解明されたが（下記を参照）、２つのプール〔（ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1 _] -Ｐｈｅ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｔｙｒ，ＩＣ₅₀＝0.18μM）という予測配列を有するプール、および（ＭｅＯ-ＰＥＧ-Ｎ_[1]-Ｌｅｕ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｔｙｒ，ＩＣ₅₀＝4 .0μM）という配列を有するプール〕が見いだされた。この点において、Ｔｙｒ- Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-ＰｈｅとＴｙｒ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｌｅｕの両方の配列体を続けてトレースすることによって、これに代わる活性メンバーの演繹を行うことができた。しかしながら、我々は、“固相”帰納的デコンボリューション法にしたがって同じペンタペプチドライブラリーを既に調べてあるので、繰り返しプロセスによって最も活性な成分（Ｔｙｒ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｐｈｅ）を求めるだけに決定した。図30において、最終的なｐ(1)サブライブラリーにより、我々は活性エピトープと他の幾つかの強力なバインダーを得た。実施例１６：非ペプチド、非オリゴマー分子：スルホンアミドの液相合成および特性前記のＬＰＣＳ法は、使用する化学反応がポリマーの性質と相互作用せず、すなわち、ポリマーの性質に悪影響を与えない限り、いかなる種類の分子体の合成をも考慮に入れることが望ましい。ペプチド結合および脱保護反応以外の条件下で、ＭｅＯ−ＰＥＧ担体を調べる出発点として、スルホンアミドと呼ぶ１種の化合物の合成に関連してポリマーの利用可能性を検討した。スルホンアミドは、低コストと感染しやすい伝染病に対するすばらしい効果のために、多年にわたり数多くの類似体の調製を促してきた。しかし、細菌の抵抗性、比較的狭い細菌生長抑制範囲および患者によっては好ましくない副作用のために、抗菌性スルホンアミドはもはや曽てのように臨床的に用いられなくなっている。面白いことには、これら広範囲の臨床的研究のために、いくつかの好ましい驚くべきことがこの研究から生まれた。すなわち、抗菌性効果の乏しかった多くのアリールスルホン酸アミドが今や新種薬剤の手掛りを与えるに至った。該薬剤の中には新種のエンドテリンアンタゴニスト、抗腫瘍剤があり、さらに／または抗不整脈作用を有するものもある（31）。アリールスルホンアミド核はこのように組合せライブラリーを作る上の重要な薬剤搬送体(pharmacophore)と思われる。いかなる大きさのライブラリーも入手可能となる前には、多くの化学反応に対して信頼しうる実験計画とともに一般的合成機構を検討しなければならない。薬剤をもたらしたアリールスルホンアミドの過去の合成は２つのかなり簡単な径路の１つ（図２９）によって達成された（Ellingboe，J．W.，Spinelli，W.，Win- ldey，M.W.，Nguyen，T．T.，Parsons，R．W.，Moubarak，I．F.，Kitzen，J.M. ，Vonengen，D．および Bagli，J．F.，J ．Med．Chem．３５：７０７−７１６，１９９２）。第１の方法では、アセトアニリドのクロロスルホン化が対応するスルホニルクロリド２をもたらし、また適切なアミンとの反応によって中間体３が得られる。酸または塩基性加水分解の結果はスルファニルアミド４を生成する。別の方法では、アミド生成が、パラニトロベンゼンスルホニルクロリド５について行われる。化学的または接触的方法による還元は、直接所望の生成物をもたらす。我々は、２のようなアリールスルホニルクロリド（図２９）が我々のＭｅＯ −ＰＥＧ合成における重要な中間体であり、いずれの径路もこのような中間体をもたらすけれども、いずれも該アリールスルホニルクロリド付加物を結合させる都合のよい手掛りを与えないと考えた。付加多様性に適応性を与え、所望のアリールスルホニルクロリドを簡単に包含する新径路（図３０）が考案された。４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネートから出発することにより、ＭｅＯ−ＰＥＧ担体は機能的てあることができ、所望のスルホニルクロリド中間体６が一工程で得られる。もっとも印象的であるのは、このカップリング反応中、クロロスルホン酸部分において求核プロセスに拮抗するものがないことである。同様に重要であるのは、この結合が、この反応後にプロトンＮＭＲ分析を可能にし（図３２）、種々のスルホニル求核付加反応と適合性があり、さらに合成の最後に、アリールスルホンアミドをＭｅＯ− ＰＥＧに結合させているカルバメートを容易に分解させて（ＮａＯＨ）、その生成物を均質担体から単離させることである。図３０に示す反応機構を用いて、我々は数ミリグラム量の構造的に異なるアリールスルホンアミド８を合成した。その重要な中間体はスルホニルクロリド６であるけれども、図３２に示すように合成されたアリールスルホンアミドの全般的な成功は、求核試薬のｐＫａによることが大きいことに注目すべきである。したがって、７ｅおよび７ｆのような極めて質の劣る求核試薬にはより長い反応時間およびさらに厳しい温度が必要である（図３２）。最初に化学的に合成された組合せライブラリーは、固体担体上に得られたペプチドライブラリーであった（Geysen，H．M.，Rodda，S．J．およびMason，T．J ．,Mol ．Immunol．２３：７０９−７１５、１９８６；Lam，K．S.，Salmon，S． E.，Hersch，E．M.，Hruby，V．J.，Kazmierski，W．M.および Knapp，R．J.,Na ture(London) ３５４：８２−８４、１９９１；Houghton，R．A.，Pinilla，C.， Blo-ndelle，S．E.，Appeal，J．R.，Dooley，C．T．およびCurevo，J．H，Natu re(London) ３５４：８４−８６、１９９１；Foder，S．P．A.，Read，J．L.，Pi r-rung，M．C.，Styer，L.，Lu，A．T．およびSolas，D.，Science ２５１：７６７−７７３、１９９１）。この研究と同様に重要なことは、より大きな化学的多様性に対する要望が急速に認められ、非オリゴマー複素環式化合物ライブラリーの急増が組合せ分野を支配し始めたことであった（Bunnin，B．A.，Plunkett ，M．J.およびEllman, J ．A．Proc．Natl．Acad．Sci．ＵＳＡ９１：４７０８ −４７１２、１９９４；Gordon，D．W．およびSteele, J. ，Bioorg．Med．Chem ．Lett．５：４７−５０、１９９５；Pirrung，M．C．およびChen，J.，J ．Am.C hem．Soc. １１７：１２４０−１２４５、１９９５；Willard，R.，Jammalama-da ka，V.，Zava，D.，Hunt，C．A.，Benz，C．C.，Kushner，P．J．およびSc-anla n，T．S.,Chem ．Biol.２：４５−５１，１９９５）。この種のライブラリーは、結果的に固相合成を多段有機反応シーケンスに適合させようとする精力的な努力をもたらした。我々は、この方法をさらに発展させ、単純な液相組合せ合成と呼ぶ技術を提案し、実行している。この方法において、我々は古典的有機合成が溶液状態で与える利点を、固相合成がもたらすことができる利点とともに利用する。この論文で報告する結果は、ＬＰＣＳの反応の及ぶ範囲が多方面にわたるべきであることを示している。多重高収量スクリーニングテスト（multi-high-throu gh-put screening assay）に対する価値は、数ミリグラム量の各ライブラリー成員を得ることができるので、際立ったメリットを有することができた。概説した原理および方法を用いるＬＰＣＳは複雑な化学構造物合成のライブラリーのみならず化学的多様性の項目に入る他のプロセスにも適用しうることが望ましい。材料および方法概説。ＢＯＣで保護したアミノ酸は Bachem Cariforniaから購入した。Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）は Prochem から購入した。ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（M．W．５０００）を含む他の試薬はすべて Aldrichから購入した。塩化メチレンおよびクロロホルムはＣａＨ₂を用いる蒸留で精製し、メチルアルコールはマグネシウムの削り屑を用いて蒸留した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドはオーブンで乾燥したモレキュラーシーブ（４Ａ）を用いて連続的に脱水した。他の溶剤は、特記しなければ購入したまま使用した。ＴＬＣ溶離液はＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝８３：１５：１：１であった。ＵＶスペクトルは室温において Hewlett- Packard ８４５２Ａダイオードアレイ分光光度計で測定した。ペンタペプチドライブラリーの構成。分割合成（１３）および Bayerの手法（７）に下記の修正を施して、モノメトキシポリエチレングリコール（ＭｅＯ−ＰＥＧ）ポリマー担体上に手動でペンタペプチドライブラリーをつくった。Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−Ｌｅｕ、Ｎ−ＢＯＣ−Ｇｌｙ、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ＰｈｅおよびＮ−ＢＯＣ−Ｏ−（２−Ｂｒ−Ｃｂｚ）−Ｔｙｒがライブラリーを構成するアミノ酸成分であった。第１のアミノ酸残基はＤＣＣ／ＤＭＡＰカップリング法（Zalipsky，S.，Gilon，C．およびZilka，A. ，J ．Macromol．Sci．Chem ．Ａ２１：８３９−８３４、１９８４）によってＭｅＯ−ＰＥＧに固着させた。このカップリング効率は、触媒量のジブチルスズラウレートの存在下で、ＭｅＯ−ＰＥＧの未反応ヒドロキシル基とフェニルイソシアネートとの反応によって定量的に生成させたフェニルカルバメート誘導体の吸光度（ε ２３６nm＝１７，５００Ｍ^-1cm^-1）を基準として９９％を上回ることが確められた。次のアミノ酸は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１Ｙ−Ｌ−Ｎ，Ｎ，Ｎ ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いて逐次付加させた（Dour toglou，V.，Gross，B.，Lambropoulou，V.,および Zioudrou，C.,Synth-esis Ａ：５７２−５７４、１９８４）。各カップリング反応は、Kaiserのニンヒドリン試験（Kaiser，E.，Colescott，R．L.，Bossinger，C．D.および Cook，P．J. ，Anal ．Biochem. ３４：５９５−５９８、１９７９）が負になるまで、ＣＨ₂Ｃｌ₂とＤＭＦとの混合溶剤中で行い、未カップルアミノ基を閉塞させるのに無水酢酸を使用した。各カップリング工程後、組合せ化学ライブラリーの帰納的デコンボリューション法（recursive deconvolution method）（１２）により他日使用するためにポリマーの一部を残しておいて標識した。ヨードトリメチルシランによるＮ−ＢＯＣ−およびＯ−（２−Ｂｒ−Ｃｂｚ）−基の最終脱保護（Lott， R．S.，Chauhan，V．および Stammer，C．H.,J ．Chem．Soc．Chem．Commun．４９５−４９６、１９７９）によってペンタペプチドライブラリーの構成が完了した。〔Ｌｅｕ⁵〕−エンケファリン−ウシの血清アルブミン結合体（ＢＳＡ−１）の調製。〔Ｌｅｕ⁵〕−エンケファリンをウシの血清アルブミンとカップルさせてＢＳＡ−１をつくった。ＢＳＡ−１を調製するのに用いた機構を図２８に示す。１とＢＳＡとのカップリングにはTrauts試薬によってＢＳＡをスルフヒドリル化タンパク質への再形成させることが必要なことに留意すべきである。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル-Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＣＯ₂ −ＰＥＧ−ＯＭｅ。ＭｅＯ−ＰＥＧ（５ｇ、１ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ₂Ｏ（０．７４８ｇ、３ミリモル）、およびＤＭＡＰ（０．０３０６ｇ、０．２５ミリモル）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＣ（１．２４ｇ，６ミリモル）を加えた。室温下で２時間攪拌後、無水酢酸（１ｍＬ）を加えて、さらに３０分間攪拌を続けた。尿素を濾別し、濾液に激しく攪拌しながら徐々にエチルエーテルを加えた。沈澱をガラスフィルター上に集めた後、ＤＭＦに再溶解させた。エチルエーテルを加えて化合物を再沈澱させ、沈澱をエタノールで洗って純Ｎ−ＢＯＣ −Ｌｅｕ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＭｅ（Ｉ）（５．１５ｇ、９９％）を得た。Ｉ（５．１５ｇ）を塩化メチレン：トリフルオロ酢酸混合物（１：１、４０ｍＬ）に溶解し、室温下で３０分攪拌した。溶剤の容量を1/2に減らし、エチルエーテルを徐々に加えてトリフルオロ酢酸アンモニウム塩（II）を白色沈澱（４．９８ｇ、９６％）として得た。II（４ｇ、０．７６５ミリモル）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ（０．６０９ｇ、２．３０ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、７．６５ミリモル）を塩化メチレンとＤＭＦとの混合物（２５ｍＬ）に溶解した後、ＨＢＴＵ（０．８７１ｇ、２．３０ミリモル）を加えた。Kaiserのニンヒドリン試験により負の読みが得られるまで、この反応をモニターした。次に無水酢酸（１ｍＬ）を加えて、さらに３０分攪拌を続けた。この反応混合物を1/2の容量まで濃縮した。エチルエーテルによる沈澱、ＤＭＦ中への再溶解、エーテルによる再沈澱および沈澱のエタノールによる最終洗浄の逐次操作によってＮ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＭｅ（III）（３．９１ｇ、９５％）を得た。ＴＦＡ：塩化メチレン混合物によるＮ−ＢＯＣ基の脱保護によってトリフルオロ酢酸アンモニウム塩（IV）を白色沈澱として得た（３．７５ｇ、９６％）。Ｎ− ＢＯＣ−Ｇｌｙ、Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ、およびＮ−ＢＯＣ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｔｙｒによるカップリングおよび脱保護の１サイクルの繰返しによってＮ−Ｂｏｃ −Ｏ−ｔ−ブチル−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＣＯ₂−ＰＥＧ −ＯＭｅ（２．５１ｇ、９６％）を得た。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＣＯ₂ Ｍｅ。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＭｅ（２ｇ、０．３５ミリモル）およびＫＣＮ（２００mg、３．０８ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解して、ＴＬＣによるモニターを行いつつＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＣＯ₂−ＰＥＧ−ＯＭｅを消失するまで室温下で攪拌した（２４時間）。この反応混合物を３ｍＬに濃縮し、１ＮＨＣｌで酸性にし、さらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせて食塩水で洗って、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶剤を減圧で除去して、所望の生成物を得た（０．２７３ｇ、９３％）。ＴＬＣＲｆ０．６１；エレクトロスプレイーＭＳｍ／ｚ７２６（Ｍ＋Ｈ⁺）、７４８（Ｍ＋Ｎａ⁺）。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−(ＣＨ₂)₂−ＮＨ₂。該ペプチドメチルエステル（８０mg、０．１１ミリモル）、ＮａＣＮ（２０mg 、０．４１ミリモル）、およびエチレンジアミン（４００μＬ、５．９９ミリモル）をＭｅＯＨに溶解した。得られた混合物を４５℃で８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮して１ＮＨＣｌで酸性にした。このものをＥｔＯＡｃとＣｕＳＯ₄水溶液との間に分配させ、有機層を酢酸エチル溶液中にエチレンジアミンが認められなくなるまでＣｕＳＯ₄水溶液で連続的に洗った。この酢酸エチル溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶剤を除去して所望の生成物（６２mg、７５％）を得た。ＴＬＣＲｆ０．１５：エレクトロスプレイーＭＳｍ／ｚ７５４（Ｍ＋Ｈ⁺）。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−(ＣＨ₂)₂−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−(ＣＨ₂)₂−ＳＳ−２−ピリジン。該ペプチドアミド（９．２mg、１２マイクロモル）およびＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（３．８mg、１２マイクロモル）（ＳＰＤＰ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。２滴のトリエチルアミンを加え、反応混合物を室温下で１時間攪拌した。この反応物を蒸発乾固し、予備ＴＬＣにより精製した（１０．７mg、９２％）。ＴＬＣＲｆ０．５５；ＦＡＢ− ＭＳｍ／ｚ９５１（Ｍ＋Ｈ⁺）、９７３（Ｍ＋Ｎａ⁺）。（ＣＦ₃ＣＯＯ^-）−ＮＨ₃₊−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−(ＣＨ₂)₂−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−(ＣＨ₂)₂−ＳＳ−２−ピリジニウム。トリフルオロ酢酸（２ml）中で前記Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１０．７mg、１１．３マイクロモル）を１７時間攪拌することによってＮ−ＢＯＣ基およびＯ−ｔ−ブチル基を脱保護させた。揮発分をすべて除去し、エチルエーテルを加えて所望の生成物を黄褐色固体として得た（１１mg、９５％）。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ７９５（Ｍ＋Ｈ⁺）、８１７（Ｍ＋Ｎａ⁺）。〔Ｌｅｕ⁵〕−エンケファリン−ウシの血清アルブミン結合体。前記の塩（２mg、１．９６マイクロモル）をＤＭＦ（５０μＬ）に溶解し、その溶液をＰＢＳ（１ｍＬ）中のウシの血清アルブミン（Traut試薬によりスルフヒドリル化したもの）に徐々に加えた。１０分後、その一部の５０μＬを移して希釈し１ｍＬとした。〔Ｌｅｕ⁵〕−エンケファリン−ウシ血清アルブミン結合体の濃度は、２−チオピリジンの生成（Ａ₃₄₄＝０．２５２９）を基準にして０．８ｍＭと求められた。ピリジン−２−チオンは３４３ｎｍにおいて８０８０Ｍ^-1 cm^-1のモル吸光係数を示す。抗β−エンドルフィン単クローン抗体のための部分ライブラリー競合ＥＬＩＳＡ。 Costarのくぼみが９６個のミクロタイタープレートの各くぼみを、一夜間、当初６０ｍＭ重炭酸ナトリウム／３０ｍＭ炭酸ナトリウム中ＢＳＡ−１（５−２０ mg／ｍＬ）の溶液（ｐＨ９．３）２５μＬで被覆した。そのくぼみを脱イオン水で洗い非特異吸着を防ぐために１００μＬのＢＬＯＴＴＯでブロックした。加湿チャンバー内で、３７℃¹/₂時間温置した後、ＢＬＯＴＴＯを振り落し、２５μ Ｌの部分ライブラリープール（競合抗原）を第１のくぼみに加え、プレート全体を逐次希釈して、さらに第２列の第１のくぼみに同じプロセスを続けた。レーン１２は陽性のコントロールとして用いた（この一連の希釈工程を、すべての競合部分ライブラリープールに用いたことに注目すべきである）。各くぼみにその抗 −β−エンドルフィン抗体を加え（２５μＬ）、さらにプレートを３７℃で２時間温置した。そのプレートは脱イオン水で２０回洗い、各くぼみにヤギで作製した抗マウスＩｇＧ−グルコースオキシダーゼ結合体（Cappel）の１：１０００希釈液２５μＬを加えて、そのプレートを３７℃で１時間温置した。そのプレートは脱イオン水で２０回洗い、各くぼみに５０μＬの顕色剤（developing agent）（５ｍＬのリン酸塩緩衝液、ｐＨ６．０中０．６μＬの２０％グルコース、４０ μＬのＡＢＴＳ、４０μＬのＨＲＰＯ）を加えて結合抗体を検知した。３０分後に４０５ｎｍにおいてプレートの読みを取った。スルホンアミドライブラリーの構成。並行合成によって、ＭｅＯ−ＰＥＧ担体上にアリールスルホンアミドライブラリーをつくった。触媒量のジブチルスズラウレートの存在下で、ＭｅＯ−ＰＥＧを４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネートと反応させて、ＭｅＯ−ＰＥＧの４−（クロロスルホニル）フェニルカルバメート（６）を得た。化合物６を６つの部分に分け、ピリジンの存在下で各部分を６種類のアミンと反応させてスルホンアミド類７を得た。これらＭｅＯ−ＰＥＧスルホンアミドの塩基性加水分解によって、６成員より成るアリールスルホンアミドライブラリーの構成が完了した（図３０）。Ｏ−（ＭｅＯ−ＰＥＧ）−Ｎ−〔（４−クロロスルホニル）フェニル〕カルバメート。４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（０．６５３ｇ、３ミリモル）を塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＭｅＯ−ＰＥＧ（５ｇ、１ミリモル）溶液に加えて２滴のジブチルスズラウレートを添加した（Bayer，E.，Gatfield，I. ，Mutter，H．および Mutter，M.，Tetrahedron ３４：１８２９−１８３１、１９７８）。室温下で５時間攪拌後、激しく攪拌しつつある反応混合物にエチルエーテルを徐々に加えた。沈澱をガラスフィルター上に集めてエチルエーテルでよく洗った。沈澱を真空下で乾燥して、所望の生成物を定量的に得た。Ｎ−（４−アルキルアミノスルホニル）フェニル−Ｏ−（ＭｅＯ−ＰＥＧ）カルバメート。ｉ）ピリジン（２０当量）含有塩化メチレン（５ｍＬ）中Ｏ−（ＭｅＯ−ＰＥＧ）−Ｎ−〔（４−クロロスルホニル）フェニル〕カルバメート（０．５ｇ、９５．８マイクロモル）の溶液に室温下でアンモニアガスを２４時間連続的に吹き込むか（Ａ方法）、ii）ピリジン（２０当量）含有塩化メチレン（５ｍＬ）中で過剰のアミン（１５当量）とともに、Ｏ−（ＭｅＯ−ＰＥＧ）−Ｎ−〔（４−クロロスルホニル）フェニル〕カルバメート（０．５ｇ、９５．０マイクロモル）を室温下で２４時間攪拌するか（Ｂ方法）（Winterbottom，R.，J ．Am．Chem．S oc ．６２：１６０−１６１、１９４０）、または iii）反応混合物をピリジン溶剤中で６５℃で１時間加熱することによって（Caldwell，W．T.，Kornfeld，E ．C.，および Donnell，C．K.,J ．Am．Chem．Soc．６３：２１８８−２１９０、１９４１）、Ｎ−（４−アルキルアミノスルホニル）フェニル−Ｏ−ＭｅＯ−ＰＥＧカルバメートを調製した。このＭｅＯ−ＰＥＧポリマーをエチルエーテルを加えて均質溶液から沈澱させ、エタノールで洗い、真空乾燥して所望の生成物を定量的に得た。スルホンアミド。Ｎ−（４−アルキルアミノスルホニル）フェニル−Ｏ−（ＭｅＯ−ＰＥＧ）カルバメート（０．４５ｇ）を０．５ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃ で３０分加熱した（Winterbottom，R.，J ．Am．Chem．Soc．６２：１６０−１６１、１９４０；Caldwell，W．T.，Kornfeld，E．C.，および Donnell，C．K.,J ．Am.Chem．Soc ．６３：２１８８−２１９０、１９４１）。その反応混合物を４℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ６−８に中和した。その反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を合わせて、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶剤を除去して、分析的に純粋な生成物（ＮＭＲスペクトルを基準にして）を得た。反応物の収率は概して９５−９７％であった。液相組合せ合成（ＬＰＣＳ）と呼ぶ新規概念について述べる。この方法の中心的な特徴は、この方法が、線状均質ポリマーの適用によって、溶液状態における古典的有機合成が与える利点と固相合成がもたらすことができる利点とを利用するということである。この考えが正しいことを証明するために、１つはペプチド系、他は非ペプチド系の２つのライブラリーを調製した。このペプチド系ライブラリーは帰納的逆重畳積分法を用いて合成し（Erb，E.，Janda，K．D.，Brenner ，S.，Proc ．Natl．Acad．Sci．ＵＳＡ９１：１１４２２−１１４２６、１９９４）、このライブラリー中に、β−エンドルフィンに対して作成された単クローン抗体と結合するいくつかのリガンドを見出した。合成された非ペプチド分子はアリールスルホンアミドであって、この種の化合物はその公知の臨床的殺菌効果に基づいて選抜された（Maren，T．H.，Annu ．Rev．Pharmacol．Toxicol.１６：３０９−３２７、１９７６）。この論文で報告する結果は、数ミリグラム量の各ライブラリー成員を容易に得ることができるので、多重高処理(multiple high -throughput)スクリーニングテストに対する価値は際立ったメリットを有することができたと同時に、ＬＰＣＳの反応の及ぶ範囲が多方面にわたるべきであることを示している。合成方法化合物３または４の調製（化合物３および４の構造は図３３に示す）。 Whistler，R.が Methods in Carbohydrate Chemistry、II、１９６３、ｐ３２７に述べた方法。メタノール２００ミリリットル（ｍＬ）中 Aldrich chemicalc ompany から入手した無水のＤ−グルコサミン塩酸塩またはＤ−ガラクトサミン塩酸塩８０グラム（ｇ）の溶液および Dowex５０（Ｈ⁺）酸性樹脂２０ｇの混合物を丸底フラスコ中で沸点において攪拌する。２４時間の反応時間後、濾過して該樹脂を除去し、２０ｍＬのメタノールで３回洗う。濾液と洗浄液とを合わせて rotovap により約１２５ｍＬに濃縮する。この濃縮液を室温に冷却し、結晶化またはフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して３または４を得、さらに次のように続行する。ＣＨ₂Ｃｌ₂（０．４モル）中粗製物（１．０当量）の溶液を０℃に冷却する。その溶液を次に４−ＤＭＡＰ（０．２当量）、トリエチルアミン（８．０当量）と処理し、無水酢酸（３６５ｍＬ、３．８４ml、７．０当量）を１滴ずつ加える。この反応物を０℃で１時間攪拌した後、０℃で５％ＨＣｌを１滴ずつ加えて反応を制止させるかまたはｐＨが中性になるまで攪拌する。次に反応物をエーテルで希釈した後ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２×）、水（１×）および食塩水（１× ）で洗う。この水層をエーテル（１×）で逆抽出してから当初の有機相と再び一緒にして、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後蒸発させる。メタノール（０．５モル）中粗製物（１．０当量）の溶液をＮａＯＭｅ（０．１当量）と処理し、２５℃で２４時間攪拌する。次に反応混合物を濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製するかまたは結晶化させて化合物３または４を得る。化合物５または６の調製（化合物５および６の構造は図２３に示す）。塩化メチレン中３または４の溶液（０．５モル）に、Aldrich company から購入したベンズアルデヒドジメチルアセタール（１．２当量）、ＺｎＣｌ₂（０．１当量）を加え反応混合物を２５℃で一夜間攪拌する。次に生成物５または６を結晶化させるかもしくはフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、次の工程を続ける。化合物７または８の調製（化合物７および８の構造は図３３に示す）。ＤＭＦ（０．５モル）中アルコール５または６（１．０当量）の溶液に数回に分けてＫＨ（１．１当量、鉱油中３５％分散液）を加える。この反応混合物を室温に温め、１時間攪拌する。次に、この反応物を０℃に冷却して臭化ベンジル（１．１当量）と処理して、１．５時間攪拌する。塩化アンモニウム飽和溶液を１滴ずつ加えて０℃の反応混合物の反応を制止させ、混合物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥して蒸発させる。結晶化またはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して７または８を得る。化合物９または１０の調製（化合物９および１０の構造は図３４に示す）。 Johansson，R.，Samuelsson，B．が J ．Chem．Soc.，Chem．Commun., 201、１９８４に記述したような条件。粉末状３Åモレキュラーシーブを含有するジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．１モル）中７または８（１．０当量）および水素化シアノホウ素ナトリウム（５．０当量）の溶液に０℃で、ＤＭＦ（１．０モル）に溶解したトリフルオロ酢酸（１０当量）を添加する。ＴＬＣが反応の完了を示すときに、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは結晶化により生成物を精製して、所望の９または１０を得る。化合物１１または１２の調製（化合物１１および１２の構造は図３４に示す）。塩化メチレン（０．１０モル）中中間体９または１０（１．０当量）の溶液に０℃で２，６−ルチジン（１．３当量）を溶解する。トリイソプロピルまたはトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．３当量）を次に加えた後、２時間攪拌してから、ジエチルエーテルで反応物を希釈し、塩化アンモニウム（２×）、食塩水（１×）で洗った後結晶化により精製する。化合物は次のように手順を進める。この中間体は次に酢酸（０．５モル）中無水酢酸（１．１当量）の混合液に曝露し、０℃ないし６０℃で１時間攪拌する。反応完了後、混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃で中和した後水（１×）および食塩水で洗う。次に化合物をエーテルで沈澱させ、エタノールから再結晶させて、次のように手順を進める。この中間体を塩化メチレン（０．１モル）中 Aldrich Companyから得たテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．５当量）の混合物に曝露して、０℃で１時間攪拌する。次にこの化合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃で中和してから水（１×）および食塩水で洗う。この化合物はさらにエーテルで沈澱させ、エタノールから再結晶させて化合物１１または１２を得る。化合物１５または１６の調製（化合物１５および１６の構造は図３４に示す）。 Whistler，R.が Methods in Carbohydrate Chemistry 、II、１９６３、ｐ３２７に記述したような方法。２００ｍＬメタノール中 Aldrich chemical company から得た無水のＤ−グルコースまたはＤ−ガラクトース８０ｇの溶液およびDowe x ５０（Ｈ⁺）酸性樹脂２０ｇの混合物を丸底フラスコ中で沸点で攪拌する。２４時間の反応時間後、濾過して樹脂を除去し、２０ｍＬのメタノールで３回洗う。濾液と洗液とを一緒にして rotovapにより約１２５mlに濃縮する。この濃縮液を室温に冷却して一夜間生成物を結晶化させる。化合物１７または１８の調製（化合物１７および１８の構造は図３４に示す）。テトロール１５または１６（１．０当量）をベンゼン（２×１００ｍＬ）と共沸させた後真空下でＰ₂Ｏ₅を用い一夜間乾燥する。トリオール、ジブチルスズオキシド（１．２当量）および乾燥メタノール（０．２５モル）の混合物を、溶液が透明かつ均質になるまで４時間還流加熱する（自動攪拌装置が必要かもしれない）。次に溶剤を真空除去して、泡の多い白色のスズ錯体を得、これをさらにベンゼン（２×１００ｍＬ）と共沸させ、Ｐ₂Ｏ₅を用い真空下で乾燥する（２時間ないし一夜間）。次に無水ＤＭＦ（２．１８Ｌ、０．２モル）を加えてスズ錯体を再溶解させた後、ＣｓＦ（１．２当量）および最後に臭化ベンジル（０．５当量）を加えてから一夜間加熱する（４０℃）。この透明な溶液を真空下で部分蒸留（３．３mmＨｇ、７５−１００℃）して、当初の 1/5の容積の溶剤とする。次に反応混合物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、少量の水（２×１００ｍＬ）で洗いセシウム塩を除く。酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で水層を逆抽出してから有機層と再び一緒にしてＭｇＳＯ₄で乾燥後蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは結晶化による精製を行って所望のトリオール１７または１８を得る。化合物１９または２０の調製（化合物１９および２０の構造は図３５に示す）。ＤＭＦ（０．２５モル）中トリオール１７または１８（１．０当量）の溶液に、０℃で数回に分けてＫＨ（３．３当量、鉱油中３５％分散液）を加える。反応混合物を室温に温めて１時間攪拌する。次に、この反応物を０℃に冷却し、臭化ベンジル（３．３当量）と処理して１．５時間攪拌する。塩化アンモニウム飽和溶液を一滴ずつ加えて反応混合物の反応を制止させ、混合物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥して蒸発させる。結晶化またはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して１９または２０を得る。化合物２１または２２の調製（化合物２１および２２の構造は図３５に示す）。ベンゾエート１９または２０（１．０当量）の溶液にＴＨＦ（０．４６４モル）を加えて、溶液を０℃に冷却する。この反応混合物をＤＩＢＡＬ（１．１当量）の１．０モル溶液に曝露して２．５時間攪拌する。次にこの溶液をエーテル（５ｍＬ）で希釈してから２ｍＬのロッシェル塩（酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液）を加え、混合物をさらに１時間２５℃で攪拌する。この反応物を次に水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１×５ｍＬ）で洗ってからＭｇＳＯ₄で乾燥する。化合物はフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは結晶化で精製する。化合物２３または２４の調製（化合物２３および２４の構造は図３５に示す）。塩化メチレン（０．１０モル）中、中間体２１または２２（１．０当量）の溶液に０℃で２，６−ルチジン（１．３当量）を溶解させる。トリイソプロピルまたはトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．３当量）を次に加えた後、２時間攪拌してから反応物をジエチルエーテルで希釈し、塩化アンモニウム（２×）、食塩水（１×）で洗った結晶化により精製する。化合物は次のように手順を進める。中間体は、次に酢酸（０．５モル）中無水酢酸（１．１当量）の混合物に曝露して、０℃で１時間攪拌する。反応完了後、混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃で中和してから水（１×）および食塩水で洗う。この化合物をエーテルで沈澱させ、エタノールから再結晶させ、次のように手順を進める。この中間体を塩化メチレン（０．１モル）Aldrich companyから得たテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．５当量）の混合物に曝露して、０℃で１時間攪拌する。この化合物は、次に塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃で中和してから水（１×）および食塩水で洗う。この化合物はさらにエーテルで沈澱させ、エタノールから再結晶させて化合物２３または２４を得る。化合物２７または２８の調製（化合物２７および２８の構造は図３５に示す；図１９をも参照のこと）。エーテルおよびアミド結合のような他の官能性も、ＰＥＧ可溶性担体とヌクレオチドコア分子とのリンカーとして適しているけれども、このＣ−４で分化させた炭水化物２３または２４は、エステル／スクシニル結合を介して（スクシニルクロリド１．５当量、ＤＭＡＰ−ジメチルアミノピリジン１．１当量、ピリジン０．５モル）ＰＥＧ（好ましくはそのモノメチルエーテル、分子量５，０００、 Aldri-ch，Fluka または Sigma chemical company 製）にカップルさせる。化合物２５または２６とのＰＥＧスクシネートのカップリングは、Keckらが開発したＤＣＣ／ＤＭＡＰ条件（ J ．Org．Chem. ５０：２３９４、１９８５）を用いる標準活性化エステル法によって行われる。ＰＥＧをＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ残基に結合させる標準の実験計画については、Bayery らの The Peptides 、２：３０９、Academic Press、１９７９参照のこと。次に所望の化合物２７または２８はエーテルおよびエタノールからの沈澱および再結晶によって精製される。一般的な手順は次の通りである。保護された糖２３または２４、無水コハク酸（５当量）およびＤＭＡＰ（１当量）を室温下で乾燥ピリジン（０．２０モル）中で攪拌する。反応完了後、蒸発によりピリジンを除き、残留物を酢酸エチル中でフラッシュクロマトグラフィーにかける。次にＰＥＧのモノメチルエーテル（０．８当量）を３−Ｏ−ヘミスクシネート２５または２６と混合し、乾燥剤五酸化リンＰ₂Ｏ₅を用いて一夜間高真空で乾燥する。次にこの混合物を、無水塩化メチレン（０．５モル）および触媒量のジメチルアミノピリジン−ＤＭＡＰ（０．１当量）に続いてジシクロヘキシルカルボジイミド−ＤＣＣ（０．８当量）に溶解する。１５分後、反応物は不透明になり、それを室温で一夜間攪拌する。沈澱した尿素を濾過して除き、塩化メチレンで洗い、合わせた濾液の容量を当初の大きさに減らす。これを０℃に冷却し、激しく攪拌しながら無水エーテルを加えて沈澱させる。濾過後、固形物を熱無水エタノールに溶解し、再結晶させて２７または２８を得る（Krepinsky らによる J ．Am．Chem．Soc. １１３：５０９５、１９９１、suppl.material）。炭水化物ライブラリー２の調製（図２０参照）工程１。ＭｅＯＨ中ライブラリー１の溶液（０．１０モル）に、触媒量のＮａＯＣＨ₃（０．１０当量）を加えて、混合物を０℃で１時間攪拌するかまたは薄層クロマトグラフィーによるラクトールの生成が完了するまで攪拌する。次に反応混合物を塩化アンモニウム（１．０モル）で反応を制止させてから、酢酸エチル（０．０５モル）で希釈し、水（１×）、食塩水（１×）で洗い、濃縮する。粗化合物を次にエチルエーテルで沈澱させて濾過する。このＰＥＧ結合体を熱エタノールから結晶化させ、濾過し、冷エタノールで洗って所望の中間体ラクトールライブラリーを得る。工程２。この中間体ラクトールライブラリーを次に０℃において塩化メチレン溶液（０．１０モル）中でアセトイミデートに転化させる。この混合物を次に水素化ナトリウム（０．１０モル）に曝露して、１時間攪拌した後一工程でトリクロロアセトニトリル（１．２当量）を加える。さらに１時間後に（または薄層クロマトグラフィーで反応が完了したと思われるまで）、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１．０モル）で反応を制止させてから酢酸エチルで希釈して水（１×）、食塩水（１×）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させる。エーテル中での再懸濁および沈澱に続くエタノール中での結晶化および濾過によって活性化アセトイミデートライブラリーが得られる。工程３。塩化メチレン（０．０１モル）中、アセトイミデートライブラリー（１．０当量）および化合物１１または１２（３．０当量）の冷溶液（−１０℃）に三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（３．５当量）を添加する。反応混合物を徐々に室温まで温めて一夜間攪拌を続ける。この反応混合物を重炭酸ナトリウム（３．５当量）で反応を制止させ、酢酸エチルで希釈し、水（１×）、食塩水（１ ×）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させる。エーテル中での再懸濁および沈澱に続くエタノール中での結晶化および濾過により所望のライブラリー２が得られる。２種類の糖類とＰＥＧ担体とのカップリングに関する関連技術についてはKrep-inskyらの J ．Am．Chem．Soc.，Suppl．material 、１１３：５０９５、１９９１参照のこと。ＰＥＧ担体を用いる分割合成法。合成の各段階後、各ＰＥＧ担持ライブラリーの一部を保留してカタログを作り、残りの部分は一緒にし、混合して再分割する。（ｉ）カップリング、（ii）保留およびカタログ作り、ならびに（iii）無作為抽出、を所望のライブラリーが得られるまで繰返す。この帰納的デコンボリューション法についての総説は Jan da,K.らの Proc.Natl ．Acad．Sci. ９１：１１４２２、１９９４を参照のこと。炭水化物ライブラリー３の調製（図２１参照）。工程１。ＭｅＯＨ中予め無作為化したライブラリー２の溶液（０．１０モル）に触媒量のＮａＯＣＨ₃（０．１０当量）を加え、その混合物を、０℃で１時間攪拌するか、または薄層クロマトグラフィーによりラクトール生成が完了するまで攪拌する。次に反応混合物を塩化アンモニウム（１．０モル）で反応を制止させてから、酢酸エチル（０．０５Ｍ）で希釈して、水（１×）、食塩水（１× ）で洗って濃縮する。次に粗化合物をエチルエーテルで沈澱させて濾過する。このＰＥＧ結合体を熱エタノールから結晶化させ、濾過し、冷エタノールで洗って、所望の中間体ラクトールライブラリーを得る。工程２。この中間体ラクトールライブラリーを次に、０℃で塩化メチレン（０．１０モル）溶液中でアセトイミデートに転化させる。次にこの混合物を水素化ナトリウム（１．２当量）に曝露して１時間攪拌した後一工程でトリクロロアセトニトリル（１．２当量）を加える。さらに１時間後に（または薄層クロマトグラフィーで反応が完了したと思われるまで）、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１．０モル）で反応を制止させてから、酢酸エチルで希釈し、水（１×）、食塩水（１×）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させる。エーテル中での再懸濁および沈澱に続くエタノール中での結晶化および濾過によって活性化アセトイミデートライブラリーを得る。工程３。塩化メチレン（０．０１モル）中アセトイミデートライブラリー（１．０当量）および化合物２３または２４（３．０当量）の冷溶液（−１０℃）に、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（３．５当量）を加える。反応混合物を徐々に室温まで温め、攪拌を一夜間続ける。次に反応混合物を重炭酸ナトリウム（３．５当量）で反応を制止させ、酢酸エチルで希釈し、水（１×）、食塩水（１ ×）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させる。エーテル中での再懸濁および沈澱に続くエタノール中での結晶化および濾過によって所望のライブラリー３を得る。２種の糖類とＰＥＧ担体とのカップリングに関する関連技術については Krepin-sky らの J ．Am．Chem．Soc.，Suppl．material 、１１３：５０９５、１９９１を参照のこと。ＰＥＧ担体を用いる分割合成法。合成の各段階後、各ＰＥＧ担持ライブラリーの一部を保留してカタログを作り残りの部分は一緒にして、混合して再分割する。（ｉ）カップリング、（ii）保留およびカタログ作りならびに（iii）無作為抽出を所望のライブラリーが得られるまで繰返す。この帰納的デコンボリューション法に関する総説については J anda，K.らの Proc ．Natl．Acad．Sci. ９１：１１４２２、１９９４を参照のこと。炭水化物ライブラリー４または５の調製（図２２および図２３参照）。工程１。ＭｅＯＨ中のライブラリー３の画分（０．１０モル）に触媒量のＮａＯＣＨ₃（０．１０当量）を加えて、混合物を、０℃で１時間または薄層クロマトグラフィーによりラクトールの生成が完了するまで攪拌する。次に反応混合物を塩化アンモニウム（１．０モル）で反応を制止させてから、酢酸エチル（０．０５モル）で希釈し、水（１×）、食塩水（１×）で洗って濃縮する。粗化合物は次にエチルエーテルで沈澱させて濾過する。ＰＥＧ結合体は熱エタノールから結晶化させ、濾過して、冷エタノールで洗い、所望の中間体ラクトールライブラリーを得る。工程２。この中間体ラクトールライブラリーを、次に０℃で塩化メチレン溶液（０．１０モル）中でアセトイミデートに変える。この混合物を次に水素化ナトリウム（１．２当量）に曝露して１時間攪拌してからトリクロロアセトニトリル（１．２当量）を一工程で加える。さらに１時間後（または薄層クロマトグラフィーで反応が完了したように思われるとき）反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１．０モル）で反応を制止させた後酢酸エチルで希釈し、水（１×）、食塩水（１×）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥してから蒸発させる。エーテル中での再懸濁および沈澱に続くエタノール中での結晶化および濾過によって活性化アセトイミデートライブラリーを得る。工程３。塩化メチレン（０．０１モル）中アセトイミデートライブラリー（１．０当量）および化合物１１または１２（３．０当量）の冷溶液（−１０℃）に、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（３．５当量）を加える。この反応混合物を徐々に室温まで温め、一夜間攪拌を続ける。この反応混合物は次に重炭酸ナトリウム（３．５当量）で反応を制止させ、酢酸エチルで希釈して、水（１×）、食塩水（１×）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥してから蒸発させる。エーテル中での再懸濁および沈澱に続くエタノール中での結晶化および濾過によって所望ライブラリー４または５が得られる。２種の糖類とＰＥＧ担体とのカップリングに関する関連技術は Krepinskyらの J ．Am．Chem．Soc.，Suppl．material 、１１３：５０９５、１９９１を参照のこと。脱保護ライブラリー４または５の調製。乾燥エタノール（０．１０モル）中ベンジルで保護したライブラリー４または５（１．０当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を加える。この反応混合物を水素バルーンでキャップしてから１日間２５℃で攪拌する。完了時に、コットンの栓、０．５cm（長さ）の砂、５cmのシリカ、１cmのシーライトをこの順に詰めた直径５cmのカラムに反応物を通して残留炭素を除く。次にカラムを酢酸エチルで４回フラッシュして溶剤を蒸発させる。必要ならば、エーテル中での再懸濁および沈澱に続くエタノール中での結晶化および濾過によって、この化合物をさらに精製して所望の脱保護（脱ベンジル化）ライブラリー４または５を得る。ＰＥＧ担体からのオリゴ糖の開裂。２５℃で攪拌しながら、塩化メチレン（０．５モル）に溶解したライブラリー５（たとえば化合物２００、図２４参照）とメタノール（２．０モル）および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ（ライブラリー０．０２ミリモル当り１滴））との一夜間の処理によってポリマーからオリゴ糖部分を除去する。ＰＥＧ担体と脱保護オリゴ糖ライブラリーは次にエーテルで沈澱させ、濾過して除去する。ＰＥＧおよびオリゴ糖ライブラリーの両方を含む沈澱は熱エタノールに溶解し、ＰＥＧを結晶化させ、濾過して、冷エタノールで洗う。濾液と洗液を一緒にした後蒸発させて、完全に脱保護したオリゴ糖３００を対応する脱保護ライブラリー５とともに得、標準の逆相ＨＰＬＣ分析法により、これをさらに精製することができる。ＰＥＧ担体とオリゴ糖に関する関連技術については Krepinskyらの J ．Am．Chem．Soc．suppl．material １１３：５０９５、１９９１を参照のこと。コアヌクレオチドの保護。ヌクレオチドは一般の保護基で保護されるように見える。５′−水酸基の場合には、酸性の不安定性のために、ＤＭＴｒ（ジメトキシトリチル）基が好ましい保護基である。代りのものとしては、９−フェニルキサンテン−９−イル（ピキシル）基が完全に容認できるものであり、かつ Beaucage らが Tetrahedron １２：２２３３、１９９２で検討した補足的な結晶化度のみならず他のものをももたらす。標準のベンゾイルおよびイソブチリル基は、それぞれ２′−デオキシシチジンならびに２′−デオキシグアノシンのＮ⁴およびＮ²−環外アミノ基の保護に用いられる。ジ−ｎ−ブチルアミノメチレンまたは標準のベンゾイル基はアデニンのＮ⁶位に用いることができ、長さが少なくとも２０個の塩基の合成のほとんどに良好な結果を示す。５′−Ｏ−ＤＭＴ−Ｎ−３′ＯＰＥＧの調製。エーテルおよびアミド結合のような他の官能性もＰＥＧ可溶性担体とヌクレオチドコア分子とのリンカーとして適しているけれども、この保護５′−Ｏ−ヌクレオチドは、スクシニル結合を介して、ＰＥＧ(好ましくはそのモノメチルエーテル、分子量５０００、ヒドロキシル価０．２０ミリ当量／グラム、Aldrich 、Fluka または Sigma chemical company)とカップルさせる。ヌクレオチドとのモノメチルエーテル−ＰＥＧスクシネートのカップリングは、Keekら（ J ．Org. Chem ．５０：２３９４，１９８５）により開発されたようなＤＣＣ条件を用いる標準の活性化エステル法によって行われる。可溶性担体を５′−Ｏ位に結合させる別法としては、Napoliら（Nucleoside and Nucleotide、１２：２１−３０、１９９３）によって示されたようにアミド官能性を介して、アデニン、グアニンおよびシトシンの環外アミン基をＰＥＧに結合させることができる。手順は次の通りである。保護アミノ酸（１．０当量）、無水コハク酸（５当量）およびＤＭＡＰ（１当量）を室温下で乾燥ピリジン（０．２０モル）中で攪拌する。反応完了後、ピリジンを蒸発させて除去し、残留物を酢酸エチル中でフラッシュクロマトグラフィーにかける。次にＰＥＧのモノメチルエーテル（０．８当量）を３−Ｏ−ヘミスクシネートと混合し、乾燥剤五酸化リン（Ｐ₂Ｏ₅）を用い高真空で一夜間乾燥する。次にこの混合物を無水塩化メチレン（０．５モル）および触媒量のジメチルアミノピリジン−ＤＭＡＰ（０．１当量）、続いてジシクロヘキシルカルボジイミド−ＤＣＣ（０．８当量）と溶解する。１５分後、反応物は不透明になり、それを室温で一夜間攪拌する。沈澱した尿素を濾別し、塩化メチレンで洗い、濾液を合せて、その容積を当初の大きさまで減少させる。それを０℃に冷却し、激しく攪拌しながら無水エーテルを加えて、沈澱させる。濾過後、固形分を熱無水アルコールに溶解し、再結晶させて、２７または２８を得る(Krepinskyらの J ．Am．Chem．Soc. １１３：５０９５、１９９１、supplemen tary mate-rials)。ＰＥＧの代替品。ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）は、沈澱しやすさおよび結晶性の点から、すぐれた可溶性担体であるけれども、別の高分子基を用いることもでき、その中にはポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンと共重合したポリビニルアミンがある（Bayerら、Nature ２３７：５１２、１９７２）。連鎖集合工程(chain assembly step)１−２標準条件（Gaitら、Oligonucleotide synthesis a practical approach ＩＲＬ Press Ltd、Oxford、１９８４ pg ８３−１１５）を用い、１サイクル当り２つの化学反応を含む循環プロセスにおいて、３′末端から５′末端にオリゴデオキシリボヌクレオチドを合成する。第１工程は適当なプロトン性酸（たとえば１，２−ジクロロエタン中３％−１０％（ｗ／ｖ）ジクロロ酢酸溶液）で５′保護基（ＤＭＴｒまたはＰｘ）を除き、次いで適切な洗浄で残留酸を除いてＰＥＧ結合体を沈澱または結晶化（必要ならば）させる。次に適当に保護したホスホルアミダイト、ホスフィットまたはホスホトリエステルヌクレオチド（使用するモノマーは選択するカップリング法による）を、カップリング剤（たとえば１−メジチレンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（もしも必要ならば）；選択するカップリング法による）の存在下で、ＰＥＧ担体に結合したデオキシリボヌクレオシドの遊離５′−水酸基と縮合させる。試薬を完全に除くために、ＰＥＧ−結合配列を、塩化メチレン／ジエチルエーテルまたはエチルアルコールからさらに再結晶させることができる。ＰＥＧ−５０００モノメチルエーテル沈澱物は少なくともオクタマーのレベルまでは（試験した最大の長さ）純粋で、容易に濾過可能と報告されている（Bonoraら、Necleosides and Nucleotides、１０：２６９、１９９１）。注：ＰＥＧ−結合オリゴマーの精製は脱トリチル化工程以前にキャンピング混合物（たとえば無水酢酸）との処理によって増進させることができる。ＰＥＧ担体とヌクレオチドとを用いる分割合成法。合成の各工程後に、ＰＥＧ担持ライブラリーのそれぞれの一部を、保留してカタログを作り、残りの部分は一緒にし、混合して、再分割する。（１−２）脱保護、カップリング、（３）保留およびカタログ作りならびに（４）無作為抽出の工程を所望のライブラリーが得られるまで繰返す。この帰納的デコンボリューション法に関する総説については、Janda，K．らの Proc ．Natl．Acad．Sci., ９１：１１４２２、１９９４を参照のこと。精製、酸化、脱保護工程３−６。ホスフィットまたはホスホルアミダイトのホスフェートへの酸化。ホスフィット類の酸化は、０．２モルのヨウ素（１．１当量）含有テトラヒドロフラン−２，６−ルチジン−水（２：１：１）溶液（総濃度０．１モル）中で２５℃、１０分間標準条件で行われる。この混合物は次に重硫酸ナトリウム飽和溶液で洗って残留ヨウ素を除去し（１×）、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗って残留塩基を除去し（１×）、かつ食塩飽和溶液で洗い、エーテルで希釈してＰＥＧポリマーを沈澱させる。次の熱エタノール中での再結晶化に続く冷エタノール洗浄によって所望のホスフェートを得る。ポリマー担体上のデオキシオリゴヌクレオチドの合成を概説する標準方法については Carutheres ら、J ．Am．Chem．S oc．１０３：３１８５−３１９１，１９８１；Gait らの Oligonucleotide synt hesis,a practical approach ＩＲＬ Press Ltd，Oxford，Chapt．４、８３、１９８４を参照のこと。Ｎ²，Ｎ⁴，Ｎ⁶および５′保護基の除去。２′−デオキシシチジンならびに２′−デオキシグアノシンのＮ⁴およびＮ²− 環外アミノ基、ならびにアデニンのＮ⁶位のジ−ｎ−ブチルアミノメチレン基の脱保護については、ベンゾイルおよびイソブチリル基と約６０℃で１５−２０時間加熱する標準法が用いられる。５′ＤＭＴ保護基を用いる場合には、ニトロメタン（０．１モル）中ＺｎＢｒ₂ （１．５当量）の飽和溶液でＰＥＧ結合オリゴヌクレオチドを処理することによって該保護基を除去することができる。次の工程は、テトラヒドロフランおよび２，６−ルチジン中でｎ−ブタノールによる加水分解洗浄である（試薬はすべてAldrich chemical company から入手可能）。あるいはまた、８０％酢酸を用いることができる。したがってＰＥＧ担体の結晶化は精製５′脱保護オリゴヌクレオチドをもたらす。オリゴヌクレオチドからＰＥＧを除くためのコハク酸エステルの開裂。塩化メチレンに溶解したライブラリー（０．５モル）とメタノール（２．０モル）および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ（ライブラリー０．０２ミリモル当り１滴）とを２５℃で攪拌しながら一夜間処理することによって該ポリマーからオリゴヌクレオチド部分が除かれる。このＰＥＧ担体と脱保護オリゴヌクレオチドライブラリーは次にエーテルで沈澱させて濾過して除去する。ＰＥＧおよびオリゴヌクレオチドライブラリーの両方を含む沈澱を熱エタノールに溶解し、ＰＥＧを結晶化させ、濾過して、冷エタノールで洗う。次に濾過と洗液を一緒にして蒸発させて完全な脱保護オリゴヌクレオチドライブラリーを得、標準の逆相ＨＰＬＣ分析法またはイオン交換クロマトグラフィーでそれをさらに精製することができる。ＰＥＧ担体に関する関連技術については Bonoraらの Nucleosides and Nucleotides、１２：２１、１９９３を参照のこと。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｃ 303/40 311/39 311/39 311/47 311/47 Ｃ０７Ｈ 15/18 Ｃ０７Ｈ 15/18 21/00 21/00 Ｃ０７Ｋ 1/04 Ｃ０７Ｋ 1/04 // Ｃ０８Ｌ 39/00 Ｃ０８Ｌ 39/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ヒュンソー，ハンアメリカ合衆国カリフォルニア州92122, サン・ディエゴ，ショアライン・ドライブ 7190，アパートメント 6101

Claims

【特許請求の範囲】１．１組のコア分子またはコア分子群を含み、前記コア分子または前記コア分子群がそれぞれ可溶性ポリマー化合物に結合している可溶性組合せライブラリー。２．前記１組のコア分子または前記関連分子群中の分子は化学部分が１つ以上異なる請求項１記載の可溶性組合せライブラリー。３．前記可溶性ポリマー化合物が、ＰＥＧ、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンと共重合したポリビニルアミンより成る群から選ばれる請求項１記載の可溶性組合せライブラリー。４．前記１組のコア分子がα−アゼチド組成物を含む請求項１記載の可溶性組合せライブラリー。５．前記１組のコア分子がトリアジンジオン組成物を含む請求項１記載の可溶性組合せライブラリー。６．前記１組のコア分子がγ−ラクタムチド組成物を含む請求項１記載の可溶性組合せライブラリー。７．前記１組のコア分子がδ−ラクタムチオチド組成物を含む請求項１記載の可溶性組合せライブラリー。８．前記１組のコア分子がβ−ラクタム核含有組成物を含む請求項１記載の可溶性組合せライブラリー。９．前記１組のコア分子がリコラミンアルカロイド核含有組成物を含む請求項１記載の可溶性組合せライブラリー。 10．前記１組のコア分子がβ−ブロッカー核組成物を含む請求項１記載の可溶性組合せライブラリー。 11．α−アゼチド組成物の集団を含む可溶性組合せライブラリー。 12．トリアジンジオン組成物の集団を含む可溶性組合せライブラリー。 13．γ−ラクタムチド組成物の集団を含む可溶性組合せライブラリー。 14．δ−ラクタムチオチド組成物の集団を含む可溶性組合せライブラリー。 15．β−ラクタム核含有組成物の集団を含む可溶性組合せライブラリー。 16．リコラミンアルカロイド核含有組成物の集団を含む可溶性組合せライブラリー。 17．β−ブロッカー核組成物の集団を含む可溶性組合せライブラリー。 18．可溶性ポリマー化合物に結合したコア分子を付与する工程を含む可溶性組合せライブラリーを生成させる方法。 19．一連のコア分子中の特定位置にコア分子をランダムに結合させることによって組成の異なる分子集団を効率的に生成させる可溶性組合せライブラリーを生成させる方法において、前記コア分子集団それぞれの前記第１コア分子を可溶性ポリマー化合物に付加させる方法。 20．１組のコア分子を合成する工程を含む可溶性組合せライブラリーを生成させる方法において、前記合成工程に関与する各コア分子を溶液状態に溶解させる方法。 21．分割合成を行う工程を含む可溶性組合せライブラリーを生成させる方法において、前記分割合成を溶液状態で行う方法。 22．組合せ分子のライブラリーを生成させる改良法であって、該方法が下記の工程Ａ：高分子担体を共通プール内に集めて混合し、このとき各高分子担体には初期の組合せ分子が結合されており；ついで工程Ｂ：前記工程Ａの共通プールの高分子担体を分割して一連の別個の反応容器に移し；ついで工程Ｃ：反応体を付加して、前記工程Ｂの各別個の反応容器内の該高分子担体に結合した該初期の組合せ分子を伸長させ、さらに工程Ｄ：前記工程Ｃ後に、該高分子担体を洗浄して、担体から反応体を除去し、次に前記工程Ａ，Ｂ，ＣおよびＤを必要なだけ繰返して、組合せ分子のライブラリーを生成させる工程の連続を包含する少なくとも２サイクルの並行分割合成法を用いる方法において、次のように、前記工程Ａ，Ｂ，ＣおよびＤにおいて該高分子担体は二相性であり；前記工程Ｃにおいて、該高分子担体を可溶にする第１溶剤を用いることによって、該初期の組合せ分子の伸長を容易にし；前記工程Ｄにおいて、該高分子担体を不溶にする第２溶剤を用いることによって、該高分子担体の洗浄および該反応体の除去を容易にすることを特徴とする方法。 23．請求項２２記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる改良法においてさらに次のように前記工程Ｃにおいて、該高分子担体が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンと共重合したポリビニルアミン、およびそれらの誘導体より成る群から選ばれることを特徴とする方法。 24．請求項２３記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる改良法において、さらに次のように前記工程Ｃにおいて、該高分子担体がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むことを特徴とする方法。 25．請求項２３記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる改良法において、さらに次のように前記工程Ｃにおいて、該第１溶剤がアルコール類を含み、かつ前記工程Ｄにおいて、該第２溶剤がエーテル類を含むことを特徴とする方法。 26．請求項２２記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる改良法であって、該ライブラリーの該組合せ分子がオリゴペプチド、オリゴ糖、オリゴヌクレオチド、アリールスルホンアミド、およびそれらの誘導体より成る群から選ばれる方法において、さらに次のように、前記工程Ｃにおいて、該第１溶剤がアルコール類を含みかつ該高分子担体がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンと共重合したポリビニルアミン、およびこれらの誘導体より成る群から選ばれ、さらに前記工程Ｄにおいて、該第２溶剤がエーテル類を含むことを特徴とする方法。 27．デコンボリューション群（deconvolution assemblage）と相まって、組合せ分子のライブラリーを生成させる改良法であって、該方法が次の工程Ａ：高分子担体を共通のプールに集めて混合し、各高分子担体には初期の組合せ分子が結合されており、さらに工程Ｂ：前記工程Ａの該共通プールの高分子担体を分割して一連の別個の反応容器に移し、さらに工程Ｃ：反応体を付加することによって、前記工程Ｂの各別個の反応容器内の該高分子担体に結合した初期の組合せ分子を伸長させ、さらに工程Ｄ：前記工程Ｃ後に該高分子担体を洗浄してそれから反応体を除去し、さらに工程Ｅ：前記工程Ｄ後に、各反応容器から該高分子担体の一部を取り出してデコンボリューション群を生成させ、次に前記工程Ａ，Ｂ，Ｃ，ＤおよびＥを必要なだけ繰返して組合せ分子のライブラリーを生成させる工程の連続を包含する少なくとも２サイクルの並行分割合成法を用いる方法において、前記工程Ａ，Ｂ，Ｃ，ＤおよびＥにおいて、該高分子担体が二相性であり、前記工程Ｃにおいて、該高分子担体を可溶にする第１溶剤を用いることによって該初期の組合せ分子の伸長を容易にし、前記工程Ｄにおいて、該高分子担体を不溶にする第２溶剤を用いることによって、該高分子担体の洗浄および該反応体の除去を容易にすることを特徴とする方法。 28．請求項２７記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる改良法においてさらに、次のように前記工程Ｃにおいて、該高分子担体がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンと共重合したポリビニルアミンおよびそれらの誘導体より成る群から選ばれることを特徴とする方法。 29．請求項２８記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる改良法において、さらに次のように前記工程Ｃにおいて、該高分子担体がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むことを特徴とする方法。 30．請求項２８記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる改良法において、さらに次のように前記工程Ｃにおいて、該第１溶剤がアルコール類を含み、かつ前記工程Ｄにおいて、該第２溶剤がエーテル類を含むことを特徴とする方法。 31．請求項２７記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる改良法であって、該ライブラリーの該組合せ分子がオリゴペプチド、オリゴ糖、オリゴヌクレオチド、アリールスルホンアミド、およびそれらの誘導体より成る群から選ばれる方法において、さらに次のように前記工程Ｃにおいて、該第１溶剤がアルコール類を含み、かつ該高分子担体がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンと共重合したポリビニルアミンおよびそれらの誘導体より成る群から選ばれ、さらに前記工程Ｄにおいて、該第２溶剤がエーテル類を含むことを特徴とする方法。 32．組合せ分子のライブラリーを生成させる方法において、該方法が、次の工程Ａ：二相性高分子担体を共通のプール内に集めて混合し、各二相性高分子担体には初期の組合せ分子が結合されており、さらに工程Ｂ：前記工程Ａの共通プールの二相性高分子担体を分割して、一連の別個の反応容器に移し、さらに工程Ｃ：該二相性高分子担体を可溶にする第１溶剤の存在下で反応体を加えることによって、前記工程Ｂの各別個の反応容器内の該二相性高分子担体に結合した該初期の組合せ分子を伸長させ、さらに工程Ｄ：該二相性高分子担体を不溶にする第２溶剤の存在下で前記工程Ｃ後に該二相性高分子担体を洗浄して反応体を除き、前記工程Ａ，Ｂ，Ｃ，およびＤを必要なだけ繰返して、組合せ分子の該ライブラリーを生成させる工程の連続を含む少なくとも２サイクルの並行分割合成法を用いる方法。 33．請求項３１記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる方法において、さらに次のように前記工程Ｃにおいて、該二相性高分子担体がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンと共重合したポリビニルアミン、およびそれらの誘導体より成る群から選ばれることを特徴とする方法。 34．請求項３３記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる方法において、さらに次のように前記工程Ｃにおいて、該二相性高分子担体がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むことを特徴とする方法。 35．請求項３３記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる方法において、さらに次のように前記工程Ｃにおいて、該第１溶剤がアルコール類を含みかつ前記工程Ｄにおいて、該第２溶剤がエーテル類を含むことを特徴とする方法。 36．請求項３２記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる方法であって、該ライブラリーの該組合せ分子が、オリゴペプチド、オリゴ糖、オリゴヌクレオチド、アリールスルホンアミド、およびそれらの誘導体より成る群から選ばれる方法において、該方法がさらに次のように前記工程Ｃにおいて、該第１溶剤がアルコール類を含み、かつ該高分子担体がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンと共重合したポリビニルアミン、およびそれらの誘導体より成る群から選ばれ、さらに前記工程Ｄにおいて、該第２溶剤がエーテル類を含むことを特徴とする方法。 37．請求項３２記載の組合せ分子のライブラリーを生成させる方法において、さらに下記付加工程、工程Ｅ：前記工程Ｄ後に、該反応容器から該高分子担体の一部を除いてデコンボリューション群をつくることを特徴とする方法。 38．α−アゼチド組成物の集団を含む組合せライブラリーを生成させる方法。