JPH10501811A

JPH10501811A - 低コレステロール化剤として有用な置換アゼチジノン化合物

Info

Publication number: JPH10501811A
Application number: JP8502289A
Authority: JP
Inventors: ウェインバッカロ，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1994-06-20
Filing date: 1995-06-15
Publication date: 1998-02-17
Also published as: WO1995035277A1; CA2191455A1; AU2943095A; EP0766667A1; MX9606319A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の置換アゼチジノン低コレステロール化剤またはその薬学的に受容可能な塩が開示される：ここで：Ar¹はアリールまたはR³-アリールであり；Ar²は、アリールまたはR⁴-アリールであり；R¹は以下からなる群から選択され：-(CH₂)_q-（ここで、qは、２〜６である）；-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-（ここでＺは-O-、-C(O)-、フェニレン、-NR¹⁰、または-S(O)_0-2-であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１〜６である）；-(C₂−C₆アルケニレン)-；および-(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-（ここで、Ｖは、C₃−C₆シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、そしてｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６である）；R²は、-(低級アルキレン)-COR⁵、または-(CH=CH)-COR⁵であり;R³およびR⁴は、独立して、１〜３の置換基であり、該１〜３の置換基は、独立して、低級アルキル、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5OR⁶、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷N⁸、-NR⁶SO₂R⁹、-COOR⁶、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-S(O)_0-2R⁹、-O(CH₂)_1-10COOR⁶、-O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷、-(低級アルキレン)-COOR⁶、-CH=CH-COOR⁶、-CF₃、-CN、-NO₂、およびハロゲンから選択され；R⁵は、-ORまたは-NRR¹²であり、ここで、R、R⁶、R⁷、R⁸およびR¹²は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルから選択され；R⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そしてR¹⁰は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、または-C(O)R⁶である。ならびに、上記化合物を単独でまたはコレステロール生合成阻害剤と組合わせて投与することにより、血漿コレステロールを低下させる方法、および上記化合物を含有する薬学的組成物が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】低コレステロール化剤として有用な置換アゼチジノン化合物発明の背景本発明は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防において低コレステロール化薬剤として有用な置換アゼチジノン、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための本発明の置換アゼチジノンとコレステロール生合成阻害剤との組み合わせに関する。アテローム性動脈硬化症による心臓冠疾患（CHD）は、西洋では死亡および心臓血管の病的状態の主要な原因を示す。アテローム性動脈硬化症による心臓冠疾患の危険因子には、高血圧、真性糖尿病、家族歴、男性、喫煙および血清コレステロールが含まれる。全コレステロールレベルが225-250mg/dlを越える場合、CH Dの危険性の有意な増加を伴う。コレステリルエステルは、アテローム性動脈硬化症病巣（lesion）の主要な成分であり、そして動脈壁細胞におけるコレステロールの主要な貯蔵形態である。コレステリルエステルの形成はまた、食物性コレステロールの腸管吸収におけるキーステップでもある。従って、コレステリルエステル形成の阻害および血清コレステロールの減少は、アテローム性動脈硬化症病巣形成の進行を阻害し、動脈壁におけるコレステリルエステルの蓄積を減少させ、そして食物性コレステロールの腸管吸収をブロックすることが見込まれる。少数のアゼチジノンが、コレステロールの低下および／または哺乳動物の血管壁におけるコレステロール含有病巣の形成阻害に有用であると報告されている。米国特許第4,983,597号において、N-スルホニル-2-アゼチジノンが抗コレステロール薬剤として開示され、Ramらは、Indian J．Chem.，Sect．B，29B，12(1990) , 1134-7頁で、エチル4-(2-オキソアゼチジン-4-イル)フェノキシ-アルカノエートを低脂化薬剤（hypolipidemic agent）として開示している。欧州特許公報第2 64,231号では、1-置換-4-フェニル-3-(2-オキソアルキリデン)-2-アゼチジノンが血小板凝集阻害剤として開示されている。欧州特許第199,630号および欧州特許出願第337,549号では、種々の病状（例えば、アテローム性動脈硬化症）に伴う組織破壊を引き起こす炎症状態の処置に有用と言われるエラスターゼ阻害の置換アゼチジノンが開示されている。 WO93/02048号（1993年２月４日発行）では、置換β-ラクタムが低コレステロール化剤として有用であることが開示されている。ヒトおよび動物における全身のコレステロール恒常性の制御は、食物性コレステロールの制御、ならびにコレステロールの生合成、胆汁酸の生合成、およびコレステロール含有血漿リポタンパク質の異化の調節を含む。肝臓は、コレステロールの生合成および異化を担う主要な器官であり、このために、血漿のコレステロールレベルの決定の主要な決定因子である。肝臓は、超低密度のリポタンパク質(VLDL)の合成および分泌の部位であり、VLDLはその後、循環において低密度リポタンパク質(LDL)に代謝される。LDLは、血漿中の有力なコレステロール-運搬リポタンパク質であり、その濃度の増加は、アテローム性動脈硬化症の増加と相関付けられる。腸管コレステロール吸収が何らかの原因により減少した場合、より少ない量のコレステロールが肝臓に運搬される。この作用の結果、肝臓のリポタンパク質(V LDL)の産生は減少し、血漿コレステロールの、主としてLDLとしての肝臓のクリアランスが増加する。従って、腸管のコレステロール吸収阻害の正味の効果は、血漿中のコレステロールレベルの減少である。 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムＡ（HMG CoA）レダクターゼ(E C1.1.1.34)阻害剤によるコレステロール生合成の阻害は、血漿コレステロールを減少させる有効的な方法（Witzum，Circulation，80，５(1989)，1101-1114頁）であることが示され、そしてアテローム性動脈硬化症を減少させる。HMG CoAレダクターゼ阻害剤と胆汁酸遮蔽剤（sequestrant）との混合治療は、ヒトの高脂血症患者において、単一治療(monotherapy)におけるいずれかの薬剤よりもより有効的であることが示された（Illingworth，Drugs，36(Suppl．3)(1988)，63-7 1頁）。発明の要旨本発明の新規の低コレステロール化化合物は、以下の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩である：ここで： Ar¹は、アリールまたはR³-置換アリールであり； Ar²は、アリールまたはR⁴-置換アリールであり； R¹は、以下からなる群から選択され： -(CH₂)_q−（ここで、ｑは、２、３、４、５または６である）； -(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-（ここで、Ｚは、-O-、-C(O)-、フェニレン、-NR¹⁰、または-S(O)_0-2-であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１〜６である）； -(C₂−C₆アルケニレン)-；および -(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-（ここで、Ｖは、C₃−C₆シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、そしてｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６である）； R²は、-(低級アルキレン)-COR⁵、または-(CH=CH)-COR⁵であり； R³およびR⁴は、独立して、１〜３の置換基からなる群より選択され、該１〜３の置換基は、独立して、低級アルキル、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5 OR⁶、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷N⁸、-NR⁶ SO₂R⁹、-COOR⁶、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-S(O)_0-2R⁹、-O(CH₂)_1-10COOR⁶ 、-O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷、-(低級アルキレン)-COOR⁶、-CH=CH-COOR⁶、-CF₃、-CN、 -NO₂、およびハロゲンからなる群より選択され； R⁵は、-ORまたは-NRR¹²であり、ここで、RおよびR¹²は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され； R⁶、R⁷およびR⁸は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され； R⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そして R¹⁰は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたは-C(O)R⁶である。好ましくは、Ar¹がフェニルまたはR³-置換フェニル、特に、(4-R³)-置換フェニルである式（Ｉ）の化合物である。また、好ましくは、Ar²がフェニルまたはR⁴ -置換フェニル、特に、(4-R⁴)-置換フェニルである式（Ｉ）の化合物である。 R³は、存在する場合には、好ましくはハロゲンである。R⁴は、存在する場合には、好ましくはハロゲンまたは-OR⁶であり、ここでR⁶は低級アルキルまたは水素である。特に好ましくは、Ar²が4-フルオロフェニルである化合物である。 R¹は、好ましくは、-(CH₂)_q-または-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-であり、ここで、ｑとして示された値は、２または３であり；Ｚは、好ましくは、-O-であり；ｅは好ましくは０であり；そしてｒは好ましくは２である。 R²は、好ましくはパラ位にある。R²が-(低級アルキレン)-COOR⁵である場合には、低級アルキレン部分は、好ましくは、メチレンまたはエチレンである。R⁵は、好ましくは、低級アルキル（特にメチル）または水素である。好ましい化合物の他の群は、Ar¹がフェニルまたはR³-置換フェニル（特に、(4 -R³)置換フェニル）であり、Ar²がフェニルまたはR⁴-置換フェニル（特に、(4-R⁴ )置換フェニル）であり、そしてR¹が、-(CH₂)_q-または-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-であり、ここでＺが-O-であるものである。本発明はまた、血清コレステロールレベルを低下させる方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物におけるもので、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を包含する方法に関する。すなわち、本発明の化合物の低コレステロール化剤としての使用もまた、特許請求の範囲とされる。さらに別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物の血清コレステロール低下に有効な量を薬学的に受容可能なキャリア中に含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、血清コレステロールレベルの減少方法、およびアテローム性動脈硬化症の処置または予防方法に関し、このような処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤とコレステロール生合成阻害剤とを組み合わせた有効量を投与する工程を包含する。すなわち、本発明は、アテローム性動脈硬化症を処置または予防するために、あるいは血漿コレステロールレベルを減少させるために、コレステロール生合成阻害剤と組み合わせて使用される式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤の使用（および、同様に、式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて使用されるコレステロール生合成阻害剤の使用）に関する。さらに別の局面において、本発明は、式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤、コレステロール生合成阻害剤、および薬学的に受容可能なキャリアの有効量を含む薬学的組成物に関する。最後の局面において、本発明は、１つの容器に、薬学的に受容可能なキャリア中の有効量の式Ｉの置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤を含み、そして別の容器に、薬学的に受容可能なキャリア中の有効量のコレステロール生合成阻害剤を含むキットに関する。詳細な説明本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、１個から６個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する。同様に、「低級アルキレン」は、１個から６個の炭素原子の、直鎖または分枝状の、２価のアルキル鎖を意味し、「シクロアルキレン」は２価のシクロアルキル基を意味する。「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラハイドロナフチルまたはインダニルを意味する。「フェニレン」は、２価のフェニル基を意味する。「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。本発明の化合物は、少なくとも一つの非対称炭素原子を有し、それゆえ、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むすべての異性体は、本発明の一部であると見なされる。本発明は、dおよびl異性体を、両者の純粋な形態で、およびラセミ混合物を包含する混合物で含む。異性体は、キラル出発物質を反応させるか、あるいは式（Ｉ）の化合物の異性体を分離するかのいずれかにより、通常の技術を用いて調製され得る。異性体はまた、（例えば、二重結合が存在する場合には）幾何異性体を含み得る。すべてのこのような幾何異性体は、本発明について意図される。当業者は、式（Ｉ）のいくつかの化合物について、一方の異性体が他方の異性体よりも大きな薬理的活性を示すことを認識する。アミノ基を有する本発明の化合物は、有機および無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適する酸の例として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。塩は、遊離の塩基体と、塩を生成するに充分量の所望の酸とを接触させることにより調製される。遊離の塩基体は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液）で塩を処理することにより再生し得る。遊離塩基体は、特定の物理的性質（例えは、極性溶媒における溶解度）においてその各塩形態とは若干異なるが、それ以外の点で、塩は本発明の目的においてその各遊離塩基体と等価である。本発明の特定の化合物は酸性である（例えば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機および有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩がある。さらに、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能なアミンと共に形成される塩が挙げられる。本発明の組み合わせに使用されるコレステロール生合成阻害剤は、以下を含む：HMG CoAレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、シムバスタチンおよびCI-981）；HMG CoAシンテターゼ阻害剤（例えば、L-659,699((E,E-11-[3'R-(ヒドロキシ-メチル)-4'-オキソ-2'R-オキセタニル]-3,5,7R-トリメチル-2,4-ウンデカジエン酸)）；スクアレン合成阻害剤（例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例えば、NB-598((E)-N-エチル-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-3-[(3,3'-ビチオフェン-5-イル)メトキシ]ベンゼン-メタンアミン塩酸塩)）および他のコレステロール生合成阻害剤（例えば、DMP-565）。好ましいHMG CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチンである。式Ｉの化合物は、公知の方法で調製され得る。例えば、上記に引用したWO93/0 2048号に記載されている。以下に、代表的な手順の一般的なスキーム説明を示す。以下の実施例よれば、さらに詳細な説明が提供される。省略のほとんどは、以下の実施例中に定義されている。以下に定義されていないものとしては、Pd(OAc )₂（パラジウムジアセテート）；Ph₃P（トリフェニルホスフィン）；Tf₂O（無水トリフリック(triflic anhydride)）が挙げられる。上記反応についての出発化合物はすべて、市販されているか、または当該分野で周知であり、かつ公知の方法により調製され得るかのいずれかである。上記のプロセスに関与しない反応性基は、反応後標準的な手順により除去し得る通常の保護基を用いて反応中保護され得る。以下の表１に、いくつかの代表的な保護基を示す。本発明者らは、本発明の化合物が血清の脂質レベル、特に血清コレステロールレベルを低下させることを見出した。本発明の化合物は、コレステロールの腸管吸収を阻害することおよび動物モデルにおける肝臓でのコレステリルエステルの形成を著しく減少させることを見出した。このように、本発明の化合物は、腸管吸収および／またはコレステロールのエステル化を阻害する能力を有する低コレステロール化薬剤であり；それゆえ、それらは、哺乳動物、特にヒトのアテローム性動脈硬化症の処置および予防に有用てある。式Ｉの化合物のインビボ活性は、以下の手順により決定され得る。高脂血症ハムスターを用いる低脂化薬剤のインビボアッセイハムスターを６つの群に分け、制御されたコレステロール食餌（0.5％のコレステロールを含むPurina Chow ＃5001）を７日間与える。餌の消費をモニターし、試験の化合物の存在下における食餌性のコレステロール曝露を決定する。動物に、食餌の開始以降、毎日１回試験化合物を投与する。投与は、0.2mlのコーンオイル単独（コントロール群）またはコーンオイル中の試験化合物の溶液（または懸濁液）の経口的な強制投与(gavage)により行う。瀕死のまたは衰えた(poor) 身体状態のすべての動物は、安楽死させる。７日後、動物をケタミンの筋肉内(I M)注射により麻酔し、断頭に処する。血液を血漿の脂質分析のために、EDTAを含む真空(vacutainer)チューブに集め、そして組織の脂質分析のために肝臓を切除する。脂質分析は、発表された手順（Schnitzer-Polokoff，R.,ら、Comp.Bioche m．Physiol.，99A，4(1991)，p.665-670）に従って行い、そしてデータは、コントロールに対する脂質の百分率減少として報告する。本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。式Ｉの化合物は、任意の通常の投薬形態、好ましくは経口投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤または水剤）で投与され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加物ならびに従来の技術を用いて調製し得る。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加物は、毒性がなく、適合可能な充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、矯正剤、増粘剤、色剤、乳化剤などを含む。式Ｉの化合物の通常の低コレステロール化の用量は、１日当たり約0.1から約3 0mg/kg体重、好ましくは約0.1から約15mg/kgである。70kgの平均体重に対しては、従って、用量レベルは、１日当たり約５mgから約1000mgの薬剤であり、それらは単回または2-4回に分けて投与される。しかし、正確な用量は、かかっている臨床医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。本発明の組合わせ（ここで、ヒドロキシ置換アゼチジノンは、コレステロール生合成阻害剤と組合わせて投与される）では、コレステロール生合成阻害剤の典型的な日常用量は、単回または分割て投与、通常１日当たり１回または２回投与され、１日当たり0.1から80mg/kg哺乳動物重量である：例えば、HMG CoAレダクターゼ阻害剤では、１投与当たり約10mgから約40mgを、１日当たり１回〜２回投与（１日当たり約10mgから80mgの全日常的用量）し、そして他のコレステロール生合成阻害剤では、１投与当たり約１mgから1000mgを、１日当たり１回〜２回投与（１日当たり約１mgから約2000mgの全日常的用量）する。投与される組合わせの任意の成分の正確な用量は、かかっている臨床医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。組合わせの成分を別個に投与する場合、１日当たり投与される各成分の投薬の数は、必ずしも同一であり得す（例えば、ある成分か活性の長い持続期間を有し得る場合）、そしてそれ故に、より少ない頻度での投与を必要とし得る。本発明は、活性な構成成分（ここで、当該活性成分は別個に投与され得る）の組合わせを用いる処置による血漿コレステロールレベルの低下に関し、本発明はまた、キット形態で別個の薬学的組成物を組合わせることに関する。すなわち、キットは、２つの分かれたユニットを組合わせる場合が考えられる：コレステロール生合成阻害剤の薬学的組成物および置換アゼチジノンコレステロールの吸収阻害剤の薬学的組成物。キットは、好ましくは個々の成分の投与に対する指示を包含する。キットの形態は、個々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口的および非経口的）で投与されなければならないか、または異なる投薬間隔で投与される場合、特に有利である。以下に、式Ｉの化合物の調製例を示す。示された立体化学は、特に記載しない限り、相対的立体化学である。シスおよびトランスという用語は、特に示されなければ、アゼチジノンの3-位および4-位での相対的な配向を意味する。実施例１メチル 4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(2-(4-フルオロフェノキシ)-エチル)-2-アゼチジニル]ベンゾエート 4-ホルミルメチルベンゾエート（3.0g、18.3mmol）および4-フルオロアニリン（2.0g、183.mmol）のトルエン（200mL）溶液を、Dean-Starkトラップにより水を共沸除去しながら一晩還流し、対応するイミンへの転換を、粗混合物の¹H NMR によりモニターする。Dean-Starkトラップを取り除き、n-トリブチルアミン（13 . 0mL、54.8mmol）を添加する。4-フルオロフェノキシブチリルクロライド（27.4m L、27.4mmol、1Mトルエン溶液）をゆっくり添加し、そして一晩還流し、イミンの消費を¹H NMRによりモニターする。混合物を室温まで冷却し、1M HClでクエンチし、そして約30分攪拌する。得られる溶液を酢酸エチル（EtOAc）で希釈し、1 M HCl、水、およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、そして琥珀色のオイルにまで濃縮する。未反応の出発アルデヒドを減少させるために、オイルを50 ％CH₃OH/テトラヒドロフラン（THF）（100mL）に再溶解し、そしてNaBH₄（1.22g 、32mmol）を添加する。ガスの発生が終了した（約15分）後、反応物を1M HClでクエンチし、EtOAcで希釈し、1M HCl、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄ で乾燥し、そして十分なシリカゲルの上に濃縮して、流れない（free flowing）粉末を得る。この粉末を20％EtOAc/ヘキサンおよびシリカで予め詰められたクロマトグラフィーカラムにかける。20％ EtOAc/ヘキサンで溶出して、2.48g（31％）の表題化合物を8/1のトランス／シス混合物として得る。HPLC（シリカゲル、1 5％EtOAc／ヘキサン）により精製して、純粋なシスおよびトランスジアステレオマーを得る。類似の手法で、以下の化合物を調製する。１Ａ：トランス 1-(4-メトキシフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-4-(4-ブロモフェニル)-2-アゼチジノン実施例２トランスメチル 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート Pd(OAc)₂（0.036g、0.16mol）およびトリフェニルホスフィン（Ph₃P）（0.097 ｇ、0.32mmol）を無水ジメチルホルムアミド（DMF）（３mL）にN₂下で添加する。混合物を室温で均一になるまで攪拌し（５分）、次いで実施例１Ａの生成物（ 3.6ｇ、8.8mmol）、酢酸ナトリウム（0.72ｇ、8.8mmol）、アクリル酸メチル（0 .79mL、8.8mmol）、およびDMF（10ml）の混合物にN₂下で添加する。得られた混合物を130℃まで一晩加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、そしてエーテルと水との間に分配(partion)する。エーテル層を水（5×）およびブラインで洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥し、そしてオイルまで濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフ（ 25％ EtOAc/ヘキサン）して、1.27g（35％）の表題化合物を無色オイルとして得る。MS(EI)：455(M⁺,17)、306(54)、215(45)、188(41)、149(100)、91(68)。実施例３トランスメチル 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-プロパノエート実施例２の生成物（0.35ｇ、0.77mmol）をEtOAc（６mL）に溶解し、そしてN₂ でパージする。10％ Pd/C（0.082ｇ）を添加し、得られる懸濁液をH₂でパージし、そしてH₂のバルーン下で３時間攪拌する。混合物をセライト濾過して、フィルターケーキをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮して、0.35ｇ（100％）の表題化合物をクリアーオイルとして得る。MS(EI)：455(M⁺,13)、308(31)、217(78)、18 5(25)、149(52)、129(100)。類似の手法で、以下を調製する。３Ａ：トランスメチル 3-[(3R,2S)-4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3- (3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-プロパノエート：（これは、実施例９に記載されるように調製されるトランスメチル3-[(3R,2S)-4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル] -2-プロパノエートから調製される。）M.p．91-92℃、HRMS C₂₉H₃₁NO₄としての計算値457.2252、実測値457.2274。(EI):457(M⁺,100)、308(52)、252(59)、160( 46)。実施例４トランスメチル 2-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3(R)-(3-フェニルプロピル)-2(S)-アゼチジニル]フェニル]エタノエート工程１：(5S)-1-(5-フェニル-1-オキソ-ペンタニル)-5-フェニルオキサロジジノン： 5-フェニルバレリルクロライド（15.4ｇ)78.1mmol）のCH₂C₁₂(40mL)溶液をカニューレを介して、CH₂C₁₂(160mL)中の(5S)-5-フェニル-オキサゾリジノン（10.6ｇ、65.1mmol）、トリエチルアミン（Et₃N）（21.8mL、156.2mmol）およびジメチルアミノピリジン（DMAP）（0.56ｇ、4.56mmol）の０℃溶液にゆっくり添加する。添加後、一晩、混合物を室温まで温める。水を添加し、そして混合物を30分間攪拌する；1M HCl、水、NaHCO₃（飽和）、水、およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、そして濃縮して、琥珀色のオイルとして工程１の表題化合物を得る（24.2ｇ、約100％）。工程２： TiCl₄（38mL、38mmol、1M CH₂Cl₂溶液）を、(5S)-1-(5-フェニル-1-オキソ-ペンタニル)-5-フェニルオキサロジジノン（12.3ｇ、38.0mmol）の-40℃のCH₂Cl₂ （125mL）溶液に10分かけて滴下する。さらに10分間攪拌し、次いで、-40℃の温度を保持しながら、Hunig塩基（13.2mL、76mmol）を８分かけて添加する。得られる溶液を30分間攪拌する。N-(4-ベンジルオキシベンジリデン)-4-メトキシアニリン（21.6ｇ、68.2mmol）のCH₂Cl₂(450mL)溶液をカニューレを介して40分かけて、再び-50〜-40℃の反応温度を保持しながら添加する。混合物を３時間攪拌し、そして-20℃まで温める。CH₂Cl₂（100mL）中の酢酸（20mL）をゆっくり添加することによって反応をクエンチし、混合物を30分間攪拌し、次いて2N H₂SO₄（ 500mL）およびEtOAc（500mL）の０℃の溶液に注ぎ、そしてすばやく１時間攪拌する。得られる混合物を濾過し、濾液をEtOAcで抽出し、合わせた抽出液をNaHCO₃ （飽和）およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そしてベージュの固体（2 0ｇ）になるまで濃縮する。EtOAcから再結晶して、8.08ｇ（34％）のオフホワイトの固体を得る。工程３：トランス(3R,4S)-1-（メトキシフェニル）-3-(3-フェニルプロピル)-4- (4-ベンジルオキシフェニル(benxyloxyphenyl))-2-アゼチジノン： N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(4.6ml、18.8mmol)を工程２の生成物（8.03ｇ、12.5mmol）の90℃のトルエン（100mL）溶液に添加し、そして１時間攪拌する。テトラブチルアンモニウムフルオライド（0.16ｇ、0.63mmol）を添加し、そして混合物を90℃でさらに１時間攪拌する。混合物を室温まで冷却し、そしてCH₃OH（10mL）で反応をクエンチする。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、 NaHCO₃（飽和）、水およびブラインで洗浄し、次いで濃縮して白色固体にする。固体をシリカゲル（30％ EtOAc／ヘキサン）のクロマトグラフィーによりさらに精製し、5.46ｇ（91％）の工程３の表題化合物を白色固体として得る。工程４：トランス(3R,4S)-1-(メトキシフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-4-(4 -ヒドロキシフェニル))-2-アゼチジノン： 50％ CH₃OH/EtOAc（100mL）中の工程３の生成物の懸濁液を10％ Pd/C（0.42ｇ）を用いてParr器具にて60psiで一晩水素化する。反応混合物をセライト濾過して、濾液を濃縮して、５ｇの泡沫を得る。泡沫をシリカゲルクロマトグラフィー（40〜100％ EtOAc/ヘキサン）により精製して、4.05ｇ（92％）の工程４の表題化合物を白色固体として得る。工程５：トランス(3R,4S)-1-(メトキシフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-4-(4 -トリフルオロメタンスルホニル)フェニル)-2-アゼチジノン：トリフリック(trifilic)無水物（0.57mL、3.4mmol）を、CH₂Cl₂（15mL）中の工程４の生成物（1.2ｇ、3.1mmol）、DMAP（0.1ｇ）および2,4,6-コリジン（0.4 4mL、3.4mmol）の０℃の溶液に添加する。30分後、反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出する。抽出液を合わせ、NH₄Cl（飽和）、NaHCO₃（飽和）、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして濃縮して、1.7ｇ（100％）の工程５の表題化合物をオイルとして得る。工程６：トランス(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-4- (4-ビニルフェニル)-2-アゼチジノン：工程５の生成物（1.22ｇ、2.35mmol）をジオキサン（30mL）に溶解し、LiCl（ 0.30ｇ、7.04mmol）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Pd(P h₃P)₄）（0.28ｇ、0.24mmol）を添加する。ビニルトリブチルスズ（0.83ml、2.8 2mmol）を添加し、そして混合物を90℃まで加熱し、反応をTLC（25％ EtOAc/ヘキサン）によりモニターする。混合物を室温まで冷却し、2.5M KF（30mL）で処理し、そして混合物を一晩攪拌する。得られる溶液を濾過し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして黄色のオイルまで濃縮する。シリカゲルにて（20％ EtOAc／ヘキサン）クロマトグラフして、0.447ｇ（50 ％）の工程６の表題化合物をオイルとして得る。工程７：トランスメチル4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3(R)-(3-フェニルプロピル)-2(S)-アゼチジニル]フェニル-2-エタノール：ボランテトラヒドロフラン錯体（3.4mL、3.4mmol）を、工程６の生成物（0.45 ｇ、1.12mmol）の０℃のTHF（15mL）溶液に添加し、そして混合物を室温まで一晩加熱した。2N NaOH（1.7ml）、続いて30％H₂O₂（1.2mL）を添加し、そして混合物を３時間攪拌する。0.8M Na₂SO₃溶液（２mL）を添加することにより混合物をクエンチする。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして濃縮する。シリカにて（30％ EtOAc／ヘキサン）クロマトグラフして、0.18ｇ（41％）の工程７の表題化合物をオイルとして得る。工程８：トランスメチル2-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3(R)-(3-フェニルプロピル)-2(S)-アゼチジニル]フェニル]酢酸： Jones試薬（0.4ml、これは6.7ｇクロム酸を濃H₂SO₄に溶解し、蒸留水で50mLまで希釈することによって調製される）を、工程７の生成物（0.15ｇ、0.36mmol）のアセトン（４mL）溶液に添加し、反応をTLC（５％ MeOH/CH₂Cl₂）によりモニターする。CH₃OH（２mL）を添加し、そして混合物を30分間攪拌する。混合物を濃縮し、残渣を水とCH₂Cl₂との間に分配し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。抽出液を合わせ、Na₂SO₃（飽和）、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして濃縮して0.144ｇ（93％）の工程８の表題化合物を黄色の泡沫として得る。工程９：周知の手順を用いて、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）を、CH₂Cl₂中の工程８の生成物、エタノール、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）およびN-メチルモルホリン（NMM）の溶液に添加し、そして混合物を一晩攪拌する。得られた反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、1M HClおよびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、そしてオイルまで濃縮する。残渣をシリカ（3％ CH₃OH/CH₂Cl₂）にてクロマトグラフして0.090ｇ（61％）の表題化合物を得る。HRMS C₂₈H₂₉NO₄としての計算値443.2097、実測値443.2093。MS(CI) ：444(M⁺¹,100)。実施例５トランスメチル 3-[3-ベンジルオキシ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3 -(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロペノエートトランス-1-(フルオロフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-4-(4-ブロモ-2-ベンジルオキシフェニル)-2-アゼチジノン（0.55ｇ、1.0mmol）（実施例１の手順に従って調製される）、トリエチルアミン（0.28mL、2.0mmol）、アクリル酸メチル（0.18mL、2.0mmol）およびPd(Ph₃P)₄（0.058ｇ、0.05mmol）を、CH₃CN（２ mL）中に一緒にし、そして80℃まで一晩加熱する。反応をTLC（25％ EtOAc/ヘキサン）によりモニターする；アクリル酸メチル（0.18mL、2.0mmol）およびPd(Ph₃ P)₄（0.058ｇ、0.05mmol）を添加し、そして混合物をさらに20時間80℃で加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、0.1N HCl、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ（20％ EtOAc/ヘキサン）にてクロマトグラフして0.27ｇ（48％）の表題化合物を黄色の固体として得る。５Ａ：類似の手法にて、トランスメチル 3-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-4- オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロペノエートを調製する。実施例６トランスメチル 3-[3-ヒドロキシ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3- フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロピオネート実施例５の生成物（0.266ｇ、0.48mmol）をEtOAc（16mL）に溶解し、CH₃OH（2 0mL）で希釈し、そしてN₂でパージする。20％ Pd/C（0.05ｇ）を添加し、混合物をH₂でパージし、次いでH₂のバルーン下で一晩攪拌する。反応混合物をセライト濾過する。濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮して0.156ｇの表題化合物を無色のオイルとして得る。HRMS C₂₈H₂₈NO₄としてのM⁺H計算値 462.2081、実測値462.2070。MS(CI)：462(M⁺¹,37)、351(17)、293(41)、138(100)。実施例７トランス 3-[3-ヒドロキシ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロピオン酸実施例６の生成物（0.066ｇ、0.14mmol）をTHF（３mL）に溶解し、LiOH（0.04 ｇ、0.86mmol）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌する。溶液を1M HClで pH3に酸性化し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして濃縮して0.061ｇ（91％）の表題化合物をオイルとして得る。HRMS C₂₇H₂₆ NO₄FとしてのM⁺H計算値 448.1924、実測値448.1911。(FAB)：444(M⁺¹,100)。実施例８トランスメチル 3-[3-[1-フェニル-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロパノエート工程１：トランス 1-フェニル-3-(3-フェニルプロピル)-4-(3-ベンジルオキシフェニル)-2-アゼチジノンを実施例１に記載と同様の方法にて調製する。工程２：実施例４、工程４の手順を用いて、工程１の生成物を処理し、トランス 1-フェニル-3-(3-フェニルプロピル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノンを得る。工程３：実施例４、工程５の手順を用いて、工程２の生成物を処理し、トランス 1-フェニル-3-(3-フェニルプロピル)-4-((3-トリフルオロメチルスルホニル)) フェニル)-2-アゼチジノンを得る。工程４：実施例５の手順を用いて、工程３の生成物を処理し、化合物8-1、トランスメチル 3-[3-[1-フェニル-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエートを得る。工程５：実施例３の手順を用いて、工程４の生成物を処理し、表題化合物（8-2 ）を得る。HRMS C₂₈H₂₉NO₃としてのM⁺H計算値 428.2226、実測値428.2235。MS(C I):428(M⁺¹,100)。実施例９トランス(3R,2S)-メチル 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート実施例４、工程５の生成物（0.51ｇ、0.98mmol）、酢酸ナトリウム（0.1ｇ、1 . 1mmol）、DMF（6mL）およびアクリル酸メチル（0.1mL、1.1mmol）を130℃まで加熱する。Pd(Ph₃P)₄（0.1ｇ、0.11mmol）を添加し、そして混合物を130℃で一晩攪拌する。混合物を室温まで冷却し、水とエーテルとの間に分配し、そしてエーテルで抽出する。エーテル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄ で乾燥し、そして濃縮する。残渣をシリカ（25％ EtOAc/ヘキサン）にてクロマトグラフして、0.18ｇ（40％）の表題化合物をクリアーオイルとして得る。HRMS C₂₉H₂₉NO₄としての計算値 455.2097、実測値455.2080。MS(EI)：455(M⁺,72)、3 71(40)、306(56)、252(100)。実施例１０(3S,2R) トランスメチル 4-[1-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート（10A）および(3R,2S)トランスメチル4-[1-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート（10B） 4-(4-フルオロフェノキシ)ブチリルクロライド（0.72ｇ、3.34mmol）を、ジクロロエタン（46mL）中の4-ホルミルメチルプロペノエート 4-クロロアニリンイミン（0.5ｇ、1.67mmol）およびHunig塩基（0.87mL、5.0mmol）の溶液に80℃で滴下する。混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、1M HClでクエンチし、そして 15分間攪拌する。混合物をNaHCO₃（飽和）、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄ で乾燥し、そして濃縮する。残渣をシリカ（40％ EtOAc/ヘキサン）にてクロマトグラフする。4-ホルミルメチルベンゾエート混入物を除去し、生成物を50％ C H₃OH/THFに溶解し、そしてNaBH₄（1.5ｇ）で処理する。30分後、NH₄Cl（飽和）でクエンチし、NH₄Cl（飽和）、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして濃縮する。残渣をシリカ（35％ EtOAc/ヘキサン）にてクロマトグラフし、0.57ｇ（33％）のトランスメチル 4-[1-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3-(2- (4-フルオロフェノキシ)エチル)-2-アゼチジニル]フェニル-2-プロペノエートを得る。ジアステレオマーをキラルHPLC（Chiracel ASカラム、30％イソプロパノール／ヘキサン、70mL/分）により分割し、0.128ｇの化合物10Aおよび0.139ｇの化合物10Bを得る。 10A：HRMS C₂₇H₂₃NO₄Clとしての計算値 480.1378、実測値480.1378。(CI)：48 0(M⁺¹,100)、215(99)。 10B：HRMS C₂₇H₂₃NO₄Clとしての計算値 480.1378、実測値480.1369。(CI)：48 0(M⁺¹,88)、215(100)。実施例１１トランス 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2- アゼチジニル]フェニル]プロパン酸工程１：実施例２の生成物を実施例７に記載の手順に従って水素化し、トランス 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペン酸（化合物11-1）を得る。工程２：工程１の生成物を実施例３に記載の手順に従って加水分解し、表題化合物(11-2)を得る。HRMS C₂₈H₃₁NO₄としてのM⁺H計算値 444.2175、実測値444.2165 。(FAB)：444(M⁺¹,100)。実施例１２トランスメチル(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパノエート工程１：トランス(3R,2S)-1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-((トリメチルシリル) アセチレニル)-フェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン：トランス(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン（0.69ｇ、1.57mmol）（これは、N-(4-ブロモベンジリデン)-4-フルオロアニリンおよび(5S)-1-(5-フェニル-1-オキソ-ペンタニル)-5-フェニルオキサゾリジノンから実施例４の工程２および３に記載の手順を用いて調製される）、（トリメチルシリル）アセチレン（0.33mL、2.36mmol）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド((Ph₃P)₂PdCl₂)（0.05 5ｇ、0.079mmol）およびジイソプロピルアミン（６mL）の混合物を80℃まで加熱する。反応をTLCによりモニターする。80分後、さらに(トリメチルシリル)アセチレン（0.33mL、2.36mmol）を添加する。さらに50分後、混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、そして濾過ケーキをCH₂Cl₂で洗浄する。濾液を十分なシリカにて濃縮し、流れない粉末を得る。得られた粉末を、シリカおよび 10％ EtOAc/ヘキサンで予め充填されたクロマトグラフィーカラムにかける。10 ％ EtOAc/ヘキサンで溶出し、0.595ｇ（83％）の工程１の表題化合物を明るい茶色の固体として得る。MS(FAB)：456(M⁺,100)、318(37)、296(35)。工程２：トランス(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼン酢酸：シクロヘキサン（1.08mL、10.64mmol）をボラン（5.3mL、5.3mmol、1M THF溶液）の０℃の溶液に添加する。０℃で１時間攪拌する。工程１の生成物（0.485 ｇ、1.07mmol）のTHF（7.5mL）溶液を滴下し、そして混合物を０℃で一晩（22時間）保持する。次に、CH₃OH（0.43mL）、3N NaOH（1.06mL）および30 ％H₂O₂（1 .2mL）を０℃の混合物に添加する。混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌する。混合物をブラインに注ぎ、そして1M HClで酸性化する。EtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、そして十分なシリカにて濃縮し、流れない粉末を得る。得られる粉末をシリカおよび5％ CH₃O H/CH₂Cl₂で予め充填したクロマトグラフィーカラムにかける。5％ CH₃OH/CH₂Cl₂ で溶出し、工程２の表題化合物（0.227ｇ、52％）を得る。HRMS C₂₆H₂₅NO₃FとしてのM⁺H計算値 418.1818、実測値418.1820。MS(CI)：418(M⁺H,18),235(29),145( 55),83(100)。工程３：実施例４、工程９と類似の手順を用いて、工程３の生成物を処理して、表題化合物（0.023g、25％）を得る。HRMS C₂₈H₂₉NO₃FとしてのM⁺H計算値 446.2 131、実測値446.2150。MS(CI)：446(M+H,100)、277(13)、138(44)。実施例１３トランスメチル(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパノエート工程１：トランス(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-フェニル-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン： (トリメチルシリル)アセチレンをプロパルギルアルコール（0.20mL、3.49mmo l）に代えて、実施例１２、工程１と類似の手順を用い、そして一晩還流する。濾過し、そして実施例１２、工程１と同じようにシリカおよび30％ EtOAc/ヘキサンで予め充填したカラムを用いてクロマトグラフする。30％ EtOAc/ヘキサンで溶出して、工程１の表題化合物（0.73g、75％）を黄色のオイルとして得る。H RMS C₂₇H₂₅NO₂FとしてのM⁺H計算値 414.1869、実測値414.1854。MS(CI)：414(M+ H,72)、259(32)、138(100)。工程２：トランス(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)-フェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン：実施例６の手順を用いて、工程１の生成物を処理して0.42ｇ（100％）の工程２の表題化合物を得る。MS(CI)：418(M+H,100)、138(55)。工程３：トランス(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパン酸： Jone試薬（1.0mL、これは、実施例４、工程７に記載のように調製される）を工程２の生成物の０℃のアセトン（８mL）溶液に添加する。反応をTLC（５％ CH₃ OH/CH₂Cl₂）によりモニターする。出発物質が消費された際に、反応をCH₃OHの添加によりクエンチし、そして減圧濃縮する。残渣を水に溶解し、そしてNaOHで pH 13に調節する。得られる溶液をエーテルで抽出し、水層をHCl（濃）でpH 3に酸性化し、そしてEtOAcで抽出する。抽出液を合わせ、10％ NaHSO₃、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、そして十分なシリカにて濃縮し、流れない粉末を得る。得られた粉末を、シリカおよび５％ CH₃OH/CH₂Cl₂で予め充填されたクロマトグラフィーカラムにかける。5-8％ CH₃OH/CH₂Cl₂で溶出して、0.24 3ｇ（53％）の工程３の表題化合物を白色泡沫として得る。HRMS C₂₇H₂₇NO₃FとしてのM⁺H計算値 432.1975、実測値432.1972。MS(CI)：432(M+H,100) 工程４：THFを用いたこと以外は、実施例４、工程９と類似の手順を用いて、工程３の生成物を処理し、表題化合物（0.54ｇ、57％）を得る。HRMS C₂₈H₂₉NO₃F としてのM⁺H計算値 446.2131、実測値446.2150。MS(CI)：446(M+H,100)、277(13 )、138(44)。実施例１４トランスエチル(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンアセテート ZnBr₂（0.335ｇ、1.49mmol）を130℃で減圧下にて一晩乾燥し、次いで窒素下室温まで冷却する。トランス(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ブロモフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン（0.0.50ｇ、1.14mmol）およびエチル 2-トリブチルスズアセテート（0.56ｇ、1.49mmol）のDMF（３mL）溶液をカニューレを介して窒素下にて添加する。混合物を80℃まで加熱する。出発物質の消費をTLC（15％EtOAc/ヘキサン）によりモニターし、そして消費された際、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、そして濾過ケーキをEtOAcで洗浄する。2.5M KF（10mL）を濾液に添加し、３時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、そして十分なシリカにて濃縮して流れない粉末を得る。得られた粉末を、シリカおよび15％ EtOAc/ヘキサンで予め充填されたクロマトグラフィーカラムにかける。15％ EtOAc/ヘキサンで溶出して表題化合物を黄色オイルとして得る（0.416ｇ、82％）。HRMS C₂₈H₂₉NO₃FとしてのM⁺H計算値 446.2131、実測値446.2123。MS(FAB)：446(M+H,100)、308(18)、28 6(24)。実施例１５トランス(3R,2S)-3-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-E-2-プロペン酸工程１：トランスメチル(3R,2S)-3-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-( 3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-E-2-プロペノエート：トランス(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ブロモフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノンメチルアクリレートを実施例５に記載と類似の手法で処理し、工程１の表題化合物を得る。HRMS C₂₈H₂₇NO₃FとしてのM⁺H計算値 444.1975、実測値444.197l。MS(CI)：444(M+H,100)。工程２：工程１の生成物を実施例７に記載のように処理し、シリカおよび0.5％ HOAc/2.5％ EtOH/97％ CH₂Cl₂で予め充填したカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、同じ溶離液で溶出して、表題化合物を得る。HRMS C₂₇H₂₅NO₃FとしてのM⁺H計算値 430.1818、実測値430.1810。MS(CI)：430(M+H,100)、293(26)、177 (74)、138(52)。実施例１６トランス N,N-ジエチル-(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパンアミド EDCI（0.058ｇ、0.303mmol）を、CH₂Cl₂（2.5mL）中の実施例１３の工程３の生成物（0.092g、0.213mmol）、HOBT水和物（0.035ｇ、0.256mmol）、NMM（0.02 9mL、0.277mmol）およびEt₂N（0.044mL、0.427mmol）の混合物に添加する。得られた混合物を一晩、TLC（50％ EtOAc/ヘキサン）が出発物質が消費されたことを示すまで、攪拌する。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、0.2N HCl、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、そして十分なシリカで濃縮して流れない粉末を得る。得られた粉末を、シリカおよび35％ EtOAc/ヘキサンで予め充填されたクロマトグラフィーカラムにかける。35-50％ EtOAc/ヘキサンで溶出し、オイルを得、これをさらにシリカクロマトグラフィーにより精製するために、35-50％ EtOA c/ヘキサンで溶出して、表題化合物（0.68ｇ、73％）をオイルとして得る。MS(C I):487(M+,100)、350(19)、318(37)。HRMS(FAB)C₃₁H₃₆N₂O₂FとしてのM⁺¹計算値 487.2761、実測値487.2783。以下の処方物は、本発明の特定の投薬形態を例示する。それぞれにおいて、「活性化合物」という用語は式Ｉの化合物を指す。実施例Ａ錠剤製造方法番号１および２を適切な混合機で10〜15分間混合する。混合物を番号３と共に顆粒状にする。必要ならば、粗いスクリーン(screen)（例えば、1/4インチ、0.6 3cm）にかけて湿った粒を粉砕する。湿った粒を乾燥する。必要ならば、乾燥粒をスクリーンにかける。番号４と混合し、そして10〜15分間混合する。番号５を加え、そして１〜３分間混合する。適切な錠剤機で、混合物を適する大きさおよび重さに圧縮する。実施例Ｂカプセル製造方法番号１、２、および３を適切な混合器で10〜15分混合する。番号４を加え、そして１〜３分間混合する。適切なカプセル化機で、混合物を適切な２ピースの固いゼラチンカプセルに充填する。コレステロール生合成阻害剤を含む代表的な処方物は、当該分野で周知である。２つの活性構成成分を単一の組成物として投与する場合、置換アゼチジノン化合物について上記で開示された投与形態は、当業者の知識を用いて容易に改変し得ることが意図される。上記に記載されるような試験手順を用いて、以下のインビボデータが、式Ｉの代表的な化合物に対して得られた。化合物は、対応する実施例の番号により参照される；データはコントロールに対する百分率変化（すなわち、コレステリルエステルの百分率減少）として報告され、従って、負の数字は、正の脂質低下作用を示す。式Ｉのラセミ化合物あるいは式Ｉの化合物の活性なジアステレオマーまたはエナンチオマーについて、１〜50mg/kgの用量で投与される化合物は、コレステリルエステルにおいて-97％〜-12％の範囲の減少を示し、そして血清コレステロールにおいて-49％〜０％の減少を示す。コレステリルエステルの減少は活性のより重要な観測であり、そして活性な化合物は、コレステリルエステルにおいて、好ましくは-30％〜-97％の範囲の減少を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下式で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩：ここで： Ar¹は、アリールまたはR³-置換アリールであり； Ar²は、アリールまたはR⁴-置換アリールであり； R¹は、以下からなる群から選択され： -(CH₂)_q-（ここで、qは、２、３、４、５または６である）； -(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-（ここで、Ｚは、-O-、-C(O)-、フェニレン、-NR¹⁰、または-S(O)_0-2-であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１〜６である）； -(C₂-C₆アルケニレン)-；および -(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-（ここで、Ｖは、C₃−C₆シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、そしてｇは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は１〜６である）； R²は、-(低級アルキレン)-COR⁵、または-(CH=CH)-COR⁵であり； R³およびR⁴は、独立して、１〜３の置換基からなる群より選択され、該１〜３の置換基は、独立して、低級アルキル、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5 OR₆、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷N⁸、-NR⁶ SO₂R⁹、-COOR⁶、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-S(O)_0-2R⁹、-O(CH₂)_1-10COOR⁶ 、-O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷、-(低級アルキレン)-COOR⁶、-CH=CH-COOR⁶、-CF₃、-CN、 -NO₂、およびハロゲンからなる群より選択され； R⁵は、-ORまたは-NRR¹²であり、ここで、RおよびR¹²は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され； R⁶、R⁷およびR⁸は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、およびアリール置換低級アルキルからなる群より選択され； R⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そして R¹⁰は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、または-C(O)R⁶である。２．Ar¹がフェニルであり、そしてAr²がフェニルまたはR⁴-置換フェニルであり、ここでR⁴がハロゲノまたは-OR⁶であり、そしてR⁶が水素または低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。３．R¹が-(CH₂)_q-または-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-であり、ここで、ｑが２または３であり、Ｚが-O-であり、ｅが０であり、そしてｒが２ある、請求項１または２に記載の化合物。４．R⁵が-ORであり、ここで、Rが水素または低級アルキルである、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物。５．以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：トランスメチル 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート；トランスメチル 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-プロパノエート；トランスメチル 3-[(3S,2R)-4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3- フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロパノエート；トランスメチル 2-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]エタノエート；トランスメチル 3-[3-[1-フェニル-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2- アゼチジニル]フェニル]プロパノエート；トランス(3R,4S)-メチル3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート； (3S,2R)トランスメチル4-[1-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート； (3R,2S)トランスメチル4-[1-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-2-アゼチジニル]フェニル]-2-プロペノエート；トランス 3-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル )-2-アゼチジニル]フェニル]プロパン酸；トランスメチル3-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]プロペノエート；トランス(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼン酢酸；トランスメチル(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパノエート；トランス(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパン酸；トランスメチル(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパノエート；トランスエチル(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンアセテート；トランス(3R,2S)-3-[4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]フェニル]-E-2-プロペン酸；およびトランス N,N-ジエチル-(3R,2S)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-( 3-フェニルプロピル)-2-アゼチジニル]ベンゼンプロパンアミド。６．請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物のコレステロール低下に有効な量を単独で、またはコレステロール生合成阻害剤と組み合わせて、薬学的に受容可能なキャリア中に含む、薬学的組成物。７．アテローム性動脈硬化症の処置または予防のための、あるいは血漿コレステロールレベルの低下のための薬剤を調製するための、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物の使用であって、単独の、またはコレステロール生合成阻害剤と組合わされた請求項１、２、３、４または５のいずれかにおいて規定される化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを包含する、使用。８．アテローム性動脈硬化症を処置または予防するか、または血漿コレステロールレベルを低下させるために、組み合わせて使用される薬学的組成物を単一のパッケージ内の別個の容器に含むキットであって、１つの容器には、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量のコレステロール生合成阻害剤を含み、別の容器には、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物を含む、キット。９．アテローム性動脈硬化症を処置または予防するか、あるいは血漿コレステロールレベルを低下させる方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物の有効量を、単独で、またはコレステロール生合成阻害剤と組合わせて投与する工程を包含する、方法。