JPH1029946A - 液性免疫回復剤 - Google Patents
液性免疫回復剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】抗癌剤等の薬剤の副作用で低下した液性免疫の
機能を亢進および回復させる作用を有する薬剤を提供す
る。 【構成】乳酸菌菌体、又はその処理物を有効成分とする
液性免疫賦活剤。
機能を亢進および回復させる作用を有する薬剤を提供す
る。 【構成】乳酸菌菌体、又はその処理物を有効成分とする
液性免疫賦活剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬剤、特に抗癌剤の副
作用により低下した液性免疫の機能を回復させる効果を
有する製剤に関するものである。
作用により低下した液性免疫の機能を回復させる効果を
有する製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】抗癌剤は、癌細胞に対して代謝阻害、細
胞分裂阻害等の薬理作用を示す。その結果、細胞を死に
至らしめたり増殖を抑制することによって治療効果を得
ようとするものである。しかし、抗癌剤は元々毒物であ
り、その毒性は正常な細胞にも影響を与えるため、重篤
な副作用が出現する。その副作用は、人体で最も細胞分
裂が盛んな組織である骨髄と上皮（粘膜、皮膚、毛根、
生殖腺）細胞に高頻度に出現する。
胞分裂阻害等の薬理作用を示す。その結果、細胞を死に
至らしめたり増殖を抑制することによって治療効果を得
ようとするものである。しかし、抗癌剤は元々毒物であ
り、その毒性は正常な細胞にも影響を与えるため、重篤
な副作用が出現する。その副作用は、人体で最も細胞分
裂が盛んな組織である骨髄と上皮（粘膜、皮膚、毛根、
生殖腺）細胞に高頻度に出現する。
【０００３】抗癌剤の中で日本で最も頻用されているピ
リミジン代謝拮抗性物質フルオロウラシルは、乳癌や消
化器癌等に安定した評価を受けている薬剤で、形態も注
射剤、錠剤、軟膏と多種類あり、その誘導体も多数開発
されている。この薬剤の副作用として、骨髄機能の抑制
や白血球の減少などの免疫抑制作用が多数報告されてい
る。Merluzziらは、フルオロウラシルが白血球の中で特
にヘルパーＴ細胞に毒性を示し、Ｔ細胞依存性抗原に対
する抗体産生の抑制、かつ、前駆細胞が成熟細胞へ分化
するのを抑制する作用を有することを報告している（Me
rluzzi V. J. et.al. Recovery of humoral and cellul
ar immunity by soluble mediators after5-fluorourac
il-induced immunosuppression. Clin. Exp. Immunol.
50, 318-326(1982)）。
リミジン代謝拮抗性物質フルオロウラシルは、乳癌や消
化器癌等に安定した評価を受けている薬剤で、形態も注
射剤、錠剤、軟膏と多種類あり、その誘導体も多数開発
されている。この薬剤の副作用として、骨髄機能の抑制
や白血球の減少などの免疫抑制作用が多数報告されてい
る。Merluzziらは、フルオロウラシルが白血球の中で特
にヘルパーＴ細胞に毒性を示し、Ｔ細胞依存性抗原に対
する抗体産生の抑制、かつ、前駆細胞が成熟細胞へ分化
するのを抑制する作用を有することを報告している（Me
rluzzi V. J. et.al. Recovery of humoral and cellul
ar immunity by soluble mediators after5-fluorourac
il-induced immunosuppression. Clin. Exp. Immunol.
50, 318-326(1982)）。
【０００４】免疫は、細胞性免疫と液性免疫の相互作用
によって機能している。抗体産生などの液性免疫機能
や、マクロファージなどが関与する細胞性免疫機能のど
ちらかの機能が低下すると感染症にかかりやすくなるこ
とが知られている。フルオロウラシルの毒性によって、
ヘルパーＴ細胞を中心とした免疫機能が悪化することに
より、感染症にかかる危険性が高くなる。特にＴ細胞が
減少するとウイルス、細菌及び真菌類の日和見感染菌に
対する防御機能が低下し、重症感染がおきやすくなる。
によって機能している。抗体産生などの液性免疫機能
や、マクロファージなどが関与する細胞性免疫機能のど
ちらかの機能が低下すると感染症にかかりやすくなるこ
とが知られている。フルオロウラシルの毒性によって、
ヘルパーＴ細胞を中心とした免疫機能が悪化することに
より、感染症にかかる危険性が高くなる。特にＴ細胞が
減少するとウイルス、細菌及び真菌類の日和見感染菌に
対する防御機能が低下し、重症感染がおきやすくなる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】抗癌剤の投与による副
作用による、白血球減少や免疫機能の悪化は、抗癌剤投
与の制限因子となりやすい。特に、液性免疫能の低下に
よって、感染症にかかりやすくなり、患者の全身状態が
悪化することが考えられるため、抗癌剤の有効量を投与
することは困難である。低下した免疫能を高めるため、
液性免疫に関係するサイトカイン類を投与して、治療す
る試みもされている。しかし、感染様症状（発熱）や過
敏症、その他各種の副作用がおきることが知られてお
り、また、予想されるほどの薬理効果も得られない。そ
のため、副作用がなく、かつ、液性免疫亢進させる製剤
が求められている。
作用による、白血球減少や免疫機能の悪化は、抗癌剤投
与の制限因子となりやすい。特に、液性免疫能の低下に
よって、感染症にかかりやすくなり、患者の全身状態が
悪化することが考えられるため、抗癌剤の有効量を投与
することは困難である。低下した免疫能を高めるため、
液性免疫に関係するサイトカイン類を投与して、治療す
る試みもされている。しかし、感染様症状（発熱）や過
敏症、その他各種の副作用がおきることが知られてお
り、また、予想されるほどの薬理効果も得られない。そ
のため、副作用がなく、かつ、液性免疫亢進させる製剤
が求められている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】免疫賦活剤として、癌化
学療法と併用されているＰＳＫ（クレスチン）には抗体
産生細胞の減少を抑える働きがあることが報告されてい
る（Tsuru S. et.al.Effects of combined therapies w
ith protein-bound polysaccharide(PSK,KrestinTM) an
d fluorinated pyrimidine derivatives on experiment
al livermetastases and on the immunologic capaciti
es of the hosts. Oncology 48,498-504(1991)）。しか
し、ＰＳＫは過敏症や食欲不振などの副作用を誘導する
ことが知られている。そのため、本発明者らは、副作用
のない経口免疫賦活剤としての乳酸菌に着目し、液性免
疫機能の回復効果、すなわち抗体産生細胞の減少に対す
る抑制効果があることを見いだし、本発明を完成させ
た。
学療法と併用されているＰＳＫ（クレスチン）には抗体
産生細胞の減少を抑える働きがあることが報告されてい
る（Tsuru S. et.al.Effects of combined therapies w
ith protein-bound polysaccharide(PSK,KrestinTM) an
d fluorinated pyrimidine derivatives on experiment
al livermetastases and on the immunologic capaciti
es of the hosts. Oncology 48,498-504(1991)）。しか
し、ＰＳＫは過敏症や食欲不振などの副作用を誘導する
ことが知られている。そのため、本発明者らは、副作用
のない経口免疫賦活剤としての乳酸菌に着目し、液性免
疫機能の回復効果、すなわち抗体産生細胞の減少に対す
る抑制効果があることを見いだし、本発明を完成させ
た。
【０００７】この発明に使用する乳酸菌は、ラクトバチ
ルス属、ビフィドバクテリウム属、ペディオコッカス
属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、ロイ
コノストック属に属する微生物であればいずれの菌でも
可能である。又、これらの菌体を２種以上混合したもの
を用いても使用可能である。これらの菌は、公的機関等
（ＡＴＣＣ、ＩＦＯ等）から容易に手に入れることが出
来るものである。
ルス属、ビフィドバクテリウム属、ペディオコッカス
属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、ロイ
コノストック属に属する微生物であればいずれの菌でも
可能である。又、これらの菌体を２種以上混合したもの
を用いても使用可能である。これらの菌は、公的機関等
（ＡＴＣＣ、ＩＦＯ等）から容易に手に入れることが出
来るものである。
【０００８】この発明に使用する乳酸菌は、食用に用い
られるもの、もしくは健常人の糞便から分離した菌株で
あるので、副作用の危険性はない。また、実際に投与す
るには、死菌体又は生菌体、あるいは菌体を磨砕、水抽
出、溶菌酵素処理などの処理をしたものを用いることが
できるが、好ましいのは熱処理菌体である。これらを製
剤するにはデンプン、乳糖、大豆蛋白等の担体、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯具剤等の
添加物を用いて周知の方法で錠剤や顆粒剤に製剤され
る。
られるもの、もしくは健常人の糞便から分離した菌株で
あるので、副作用の危険性はない。また、実際に投与す
るには、死菌体又は生菌体、あるいは菌体を磨砕、水抽
出、溶菌酵素処理などの処理をしたものを用いることが
できるが、好ましいのは熱処理菌体である。これらを製
剤するにはデンプン、乳糖、大豆蛋白等の担体、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯具剤等の
添加物を用いて周知の方法で錠剤や顆粒剤に製剤され
る。
【０００９】使用量は、症状、年齢等により異なるが、
有効成分として１日0.002〜0.1g/kg体重を通常成人に対
して１日１回又は数回に分けて投与することができる。
有効成分として１日0.002〜0.1g/kg体重を通常成人に対
して１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００１０】
実施例１．エンテロコッカス・フェカリス（Enterococc
us faecalis）ＮＦ−１０１１（微工研菌寄第１２５６
４号）を以下に示す組成のロゴサ液体培地に接種し（菌
数：１０6個／ｍｌ）、３７℃で１０〜１６時間培養
し、生菌数約１０9個／ｍｌの培養液を得た。得られた
培養液を１２,０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して集
菌し、蒸留水で２回洗浄して菌体を得た。この菌体を蒸
留水で懸濁し、１１０℃で１０分間加熱して死菌体懸濁
液を作製し、次に、凍結乾燥法で乾燥処理して乾燥死菌
体（以下菌体標品）を得た。
us faecalis）ＮＦ−１０１１（微工研菌寄第１２５６
４号）を以下に示す組成のロゴサ液体培地に接種し（菌
数：１０6個／ｍｌ）、３７℃で１０〜１６時間培養
し、生菌数約１０9個／ｍｌの培養液を得た。得られた
培養液を１２,０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して集
菌し、蒸留水で２回洗浄して菌体を得た。この菌体を蒸
留水で懸濁し、１１０℃で１０分間加熱して死菌体懸濁
液を作製し、次に、凍結乾燥法で乾燥処理して乾燥死菌
体（以下菌体標品）を得た。
【００１１】ロゴサ液体培地の組成を示す。 トリプチケース １０ｇ 酵母エキス ５ｇ トリプトース ３ｇ リン酸一カリウム ３ｇ リン酸二カリウム ３ｇ クエン酸三アンモニウム ２ｇ ツイーン８０（界面活性剤） １ｇ グルコース ２０ｇ システイン塩酸塩 ０．２ｇ 塩類溶液（１のとおり） ５ｍｌ 蒸留水 １０００ｍｌ （ｐＨ７．０に調整、１２１℃で１５分間加熱滅菌） （１）塩類溶液：ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １１．５ｇ ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０．６８ｇ ＭｎＳＯ4・２Ｈ2Ｏ ２．４ｇ 蒸留水 １００ｍｌ
【００１２】実施例２．抗体産生細胞量の測定 （１）抗体産生細胞の調整 ７〜１０週齢のＣ３Ｈ／Ｈｅ・Ｎ 雌性マウス（日本Ｓ
ＬＣ株式会社）を３群に分け、１群には粉末ＣＥ−２
（日本クレア株式会社）に実施例１で作製した菌体標品
を５％量混合したものを実験終了まで自由摂取させ（以
下菌体投与群）、残りの２群には粉末ＣＥ−２のみを自
由摂取させた（以下無処置群及び対照群）。自由摂取開
始７日後に菌体投与群及び対照群にフルオロウラシル
（５−ＦＵ：協和発酵株式会社）を８０ｍｇ／ｋｇ腹腔
内投与した。同日に感作のため、羊赤血球（ＳＲＢＣ：
コスモバイオ株式会社）を５×１０7個量を全群に腹腔
内投与した。
ＬＣ株式会社）を３群に分け、１群には粉末ＣＥ−２
（日本クレア株式会社）に実施例１で作製した菌体標品
を５％量混合したものを実験終了まで自由摂取させ（以
下菌体投与群）、残りの２群には粉末ＣＥ−２のみを自
由摂取させた（以下無処置群及び対照群）。自由摂取開
始７日後に菌体投与群及び対照群にフルオロウラシル
（５−ＦＵ：協和発酵株式会社）を８０ｍｇ／ｋｇ腹腔
内投与した。同日に感作のため、羊赤血球（ＳＲＢＣ：
コスモバイオ株式会社）を５×１０7個量を全群に腹腔
内投与した。
【００１３】５−ＦＵ及びＳＲＢＣの投与４日後にマウ
ス脾臓を採取して、脾細胞数が１×１０7個／ｍｌにな
るようＥａｇｌｅ’ｓ ＭＥＭ培地（日水製薬株式会
社）に浮遊した。
ス脾臓を採取して、脾細胞数が１×１０7個／ｍｌにな
るようＥａｇｌｅ’ｓ ＭＥＭ培地（日水製薬株式会
社）に浮遊した。
【００１４】（２）プラーク法による抗体産生細胞（Ｐ
ＦＣ）の検出 ＳＲＢＣを生理的食塩水で３回洗浄した後、３０％（ｖ
／ｖ）となるように、生理食塩水に浮遊させた。２μｇ
のＤＥＡＥデキストランを含む２倍濃度Ｅａｇｌｅ’ｓ
ＭＥＭ培地を等量の１．６％寒天溶液に添加し、４５
℃に保温したまま２ｍｌづつ試験管に分注した。この試
験管に、ＳＲＢＣ浮遊液０．１ｍｌおよびモルモット補
体溶液（極東製薬株式会社）２０μｌを添加し、予め脾
細胞浮遊液を１×１０6個づつ分注しておいたプラスチ
ックシャーレ中に試験管の中身を入れ、すばやく混和し
て均一の層にした。このプレートを３７℃の恒温器内で
３時間保持した。ＰＦＣ数は、ＳＲＢＣが溶血して白く
透けている場所（溶血斑）を数えて測定した。
ＦＣ）の検出 ＳＲＢＣを生理的食塩水で３回洗浄した後、３０％（ｖ
／ｖ）となるように、生理食塩水に浮遊させた。２μｇ
のＤＥＡＥデキストランを含む２倍濃度Ｅａｇｌｅ’ｓ
ＭＥＭ培地を等量の１．６％寒天溶液に添加し、４５
℃に保温したまま２ｍｌづつ試験管に分注した。この試
験管に、ＳＲＢＣ浮遊液０．１ｍｌおよびモルモット補
体溶液（極東製薬株式会社）２０μｌを添加し、予め脾
細胞浮遊液を１×１０6個づつ分注しておいたプラスチ
ックシャーレ中に試験管の中身を入れ、すばやく混和し
て均一の層にした。このプレートを３７℃の恒温器内で
３時間保持した。ＰＦＣ数は、ＳＲＢＣが溶血して白く
透けている場所（溶血斑）を数えて測定した。
【００１５】結果を図１に示す。ＳＲＢＣで感作された
無処置群マウス脾臓中のＰＦＣ数は平均５．５×１０5
ＰＦＣ／脾臓であったのに対して、対照群は１．１×１
０5ＰＦＣ／脾臓と約８０％減少していた。しかし、菌
体投与群は、２．４×１０5ＰＦＣ／脾臓であり、対照
群と比較して有意（ｐ＜０．０５）にＰＦＣ数が増加し
ていた。
無処置群マウス脾臓中のＰＦＣ数は平均５．５×１０5
ＰＦＣ／脾臓であったのに対して、対照群は１．１×１
０5ＰＦＣ／脾臓と約８０％減少していた。しかし、菌
体投与群は、２．４×１０5ＰＦＣ／脾臓であり、対照
群と比較して有意（ｐ＜０．０５）にＰＦＣ数が増加し
ていた。
【００１６】
【発明の効果】乳酸菌菌体を投与することによって、抗
癌剤によって低下した白血球機能の液性免疫を回復させ
ることができる。このことにより、免疫力を低下させる
薬剤の副作用を押さえることで、副作用が強いため有効
量を投与できない薬剤の投与量を増加させることを可能
とし、かつ、液性免疫の低下によってひきおこされる感
染症を予防することができる。又、乳酸菌には副作用が
ないため、薬剤との併用投与も可能である。
癌剤によって低下した白血球機能の液性免疫を回復させ
ることができる。このことにより、免疫力を低下させる
薬剤の副作用を押さえることで、副作用が強いため有効
量を投与できない薬剤の投与量を増加させることを可能
とし、かつ、液性免疫の低下によってひきおこされる感
染症を予防することができる。又、乳酸菌には副作用が
ないため、薬剤との併用投与も可能である。
【図１】マウス脾臓内の抗体産生細胞数の差を表した図
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:225） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:46）
Claims (2)
- 【請求項１】乳酸菌又はその処理物を有効成分とする、
薬剤によって低下した液性免疫機能を回復する作用を有
する液性免疫回復剤 - 【請求項２】乳酸菌が、ラクトバチルス属、ビフィドバ
クテリウム属、ペディオコッカス属、ストレプトコッカ
ス属、エンテロコッカス属、ロイコノストック属に属す
る微生物の１種または、２種以上であることを特徴とす
る請求項１記載の液性免疫回復剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8205213A JPH1029946A (ja) | 1996-07-15 | 1996-07-15 | 液性免疫回復剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8205213A JPH1029946A (ja) | 1996-07-15 | 1996-07-15 | 液性免疫回復剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1029946A true JPH1029946A (ja) | 1998-02-03 |
Family
ID=16503285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8205213A Pending JPH1029946A (ja) | 1996-07-15 | 1996-07-15 | 液性免疫回復剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1029946A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10139674A (ja) * | 1996-11-11 | 1998-05-26 | Yakult Honsha Co Ltd | インターロイキン１２産生促進剤 |
| JP2002241292A (ja) * | 2001-02-15 | 2002-08-28 | Yakult Honsha Co Ltd | インターロイキン１５産生促進剤、消化器障害予防・治療剤及び飲食品 |
| WO2010119936A1 (ja) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | 株式会社アネロファーマ・サイエンス | 偏性嫌気性に変異化された乳酸菌およびその作製方法ならびに偏性嫌気性乳酸菌で機能する発現ベクター |
| JP2016539119A (ja) * | 2013-11-21 | 2016-12-15 | アンスティテュ ギュスタブ ルシ | 化学療法に対する応答性のマーカーとしての微生物叢組成物、及び癌処置の有効性を改善するための微生物モジュレーター（プレ、プロ又はシンバイオティクス）の使用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05229954A (ja) * | 1992-02-24 | 1993-09-07 | Nichinichi Seiyaku Kk | 白血球減少治療剤 |
| JPH07238024A (ja) * | 1994-02-25 | 1995-09-12 | Nichinichi Seiyaku Kk | 好中球機能改善剤 |
| JPH0892112A (ja) * | 1994-09-28 | 1996-04-09 | Yakult Honsha Co Ltd | サイトカイン産生促進剤 |
| JPH0899887A (ja) * | 1994-08-01 | 1996-04-16 | Nichinichi Seiyaku Kk | 免疫賦活剤 |
-
1996
- 1996-07-15 JP JP8205213A patent/JPH1029946A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPH05229954A (ja) * | 1992-02-24 | 1993-09-07 | Nichinichi Seiyaku Kk | 白血球減少治療剤 |
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| JP4707246B2 (ja) * | 2001-02-15 | 2011-06-22 | 株式会社ヤクルト本社 | 消化器障害予防・治療剤 |
| WO2010119936A1 (ja) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | 株式会社アネロファーマ・サイエンス | 偏性嫌気性に変異化された乳酸菌およびその作製方法ならびに偏性嫌気性乳酸菌で機能する発現ベクター |
| US8338162B2 (en) | 2009-04-17 | 2012-12-25 | Anaeropharma Science, Inc. | Obligately anaerobic mutant lactic acid bacterium and preparation method therefor, and expression vector functioning in obligately anaerobic lactic acid bacterium |
| JP2016539119A (ja) * | 2013-11-21 | 2016-12-15 | アンスティテュ ギュスタブ ルシ | 化学療法に対する応答性のマーカーとしての微生物叢組成物、及び癌処置の有効性を改善するための微生物モジュレーター（プレ、プロ又はシンバイオティクス）の使用 |
| JP2020050664A (ja) * | 2013-11-21 | 2020-04-02 | アンスティテュ ギュスタブ ルシ | 化学療法に対する応答性のマーカーとしての微生物叢組成物、及び癌処置の有効性を改善するための微生物モジュレーター（プレ、プロ又はシンバイオティクス）の使用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070109 |