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JPH10251217A - 新規なベンゼンスルホニルアミン誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規なベンゼンスルホニルアミン誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物

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JPH10251217A
JPH10251217A JP10044794A JP4479498A JPH10251217A JP H10251217 A JPH10251217 A JP H10251217A JP 10044794 A JP10044794 A JP 10044794A JP 4479498 A JP4479498 A JP 4479498A JP H10251217 A JPH10251217 A JP H10251217A
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ジルベール・ラヴィエル
Bernard Cimetiere
ベルナール・シムティエール
Tony Verbeuren
トニー・ヴェルボラン
Serge Simonet
セルジュ・シモネ
Jean-Jacques Descombes
ジャン−ジャック・デスコンブ
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ADIR SARL
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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 トロンボキサンＡ2 活性と、ＮＯ−供与活性
を有するベンゼンスルホニルアミン誘導体、その製造法
又はそれを含有する医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化５１】 （式中、Ｒa 及びＲb は水素など；Ｒc はヒドロキシル
など；Ｒ1 は−ＯＮＯ2 など；Ｒ2 及びＲ3 はアルキル
など；Ｘは−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−；ｍ、ｐはＯ又は
ｌ；ｎ、ｒは０〜６の整数；Ｒ4 はアルキルなど；Ｒ
5 、Ｒ6 は水素などであるか、一緒にエチレン基などを
形成し；ｑは０〜２の数；Ｒd 、Ｒe は水素などをそれ
ぞれ表す）で示される化合物、その製造法及びそれを含
有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なベンゼンス
ルホニルアミン誘導体、これらの製造方法及びこれらを
含む医薬組成物に関する。
【０００２】新規であるという事実のほかに、これらの
化合物は、トロンボキサンＡ2 （ＴＸＡ2)受容体のアン
タゴニストとしての抗トロンボキサンＡ2 活性、及び同
時にＮＯ−供与活性を有する。
【０００３】
【従来の技術】ＴＸＡ2 は、血小板及び幾つかの他の体
細胞により産生されるアラキドン酸の代謝物であり、こ
れは、血管の相当な収縮を引き起こし、血小板凝集を誘
導し、そして増殖活性を有する。ＴＸＡ2 の産生は、特
に、冠状動脈疾患（例えば、狭心症、心筋梗塞）及び脳
血管性偶発症状において増大しており、ＴＸＡ2 は、血
栓性疾患に至る全てのプロセスにおいて根本的な役割を
果たす。更に、このメディエーターは、糖尿病、高血圧
及びアテローム性動脈硬化症のような他の多くのヒトの
病気にも関与している（J.C. Ansquer; STV; 4; 161-16
7, 1992)。
【０００４】このため、ＴＸＡ2 の凝集促進、血管収縮
及び増殖活性を排除することができる物質を合成するこ
とは有益なことであり；これらの作用が、中間体特異的
膜受容体（ＴＰ受容体）により生み出されるという事実
を考慮して、ＴＰ−受容体−アンタゴニスト分子が合成
されている。
【０００５】一酸化窒素（ＮＯ）は、最近になって広範
な生理学的反応に関与する分子として発見されており；
ＮＯは、内皮細胞により産生される血管拡張物質であ
り、血小板により産生される血小板凝集物質（platelet
aggregant）に対して作用する物質であり、窒化物作動
性（nitridergic)ニューロンに存在する神経伝達物質で
あり、そしてその産生（ＮＯ−合成酵素による）が炎症
性刺激の後に体内で誘導される物質である。更に、ＮＯ
はまた、抗増殖活性を有する（Moncada and Higgs, N.
Engl. J. Med., 329, 2002-2012, 1993)。
【０００６】ニトログリセリンのようなニトロ誘導体
は、長年冠状動脈疾患の治療に使用されてきた。その誘
導体の作用は、これらの化合物が、ＮＯ供与体であると
いう事実に基づき、その産生及び／又は放出が、疾患に
おいては損われている。ＮＯ−供与体物質は、血管拡張
物質であり、また、抗−血小板凝集性物質である（J.S.
Stamler, JACC, 1529-1536, 1991; I. Salvemini ら, B
iochem. Pharmacol., 44, 17-24, 1992）。このためＮ
Ｏ−供与体物質は、血管攣縮及び／又は血小板凝集及び
／又は増殖に関係する心血管疾患のために有用である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】このため、２つの活性
を有する物質を検討することは特に有益であった。実
際、前述の疾患において過剰に放出される血管収縮性、
凝集促進性、増殖性物質（ＴＸＡ2)の作用を阻害するこ
と、そしてその産生及び／又は放出が低下している血管
拡張性、抗−凝集性、抗−増殖性物質（ＮＯ）を置き替
えることは、機能不全を最大限回復させることのできる
化合物に至る特に有益な戦略である。この戦略は、２つ
の独立ではあっても相乗的な活性を血小板及び血管にお
いて有する物質の発見へと有効に導く。この相乗作用戦
略の１つの相当な利点は、ＮＯ供与体の用量が、比較的
低くてもよいことであり、このため、ニトロ誘導体によ
る治療に通常付随する過剰な血行力学的結果を回避する
ことができることである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】このため、本化合物は、
ＴＰ−受容体アンタゴニスト及びＮＯ供与体として、例
えば、心血管及び脳血管疾患、及び血栓性疾患のよう
な、ＴＸＡ2 が関与し、そしてＮＯのレベル及び／又は
活性が低下する疾患、更には、過剰なＴＸＡ2 の産生若
しくは活性及び／又は低下したＮＯ産生若しくは活性に
関係する病理症状を伴う血管の合併症（例えば、再狭
窄；糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、レイノ
ー病、腎疾患、肺疾患などにおける血管の合併症）の治
療及び／又は予防において有用である。ＴＰ−受容体ア
ンタゴニスト及びＮＯ供与体として、これらの化合物は
また、胃壁を保護する性質を有しており（M.L. Ogletre
e ら,J. Pharm. Exp. Ther.: 263: 374-380, 1992; S.
J. Konturek ら, Scand. J. Gastroenterol.: 30: supp
l. 220: 22-27, 1995)、そしてインポテンスにも有効で
ありうる（Moncada とHiggs: N. Engl. J. Med.: 329:
2002-2012, 1993)。
【０００９】ＴＰ−受容体アンタゴニストはまた、喘息
において使用することができる（E.Samara, Cardiovas
c. Drug. Rev. 14: 272-282, 1996)。血小板凝集の阻害
活性により、本発明の化合物はまた、偏頭痛の治療にお
いても提案することができる（P. Puig- Parelladaら,
Prostagland. Leukotr. Essential Fatty acids: 49:53
7-547, 1993）。
【００１０】更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２６】
【００１２】〔式中、Ｒa 及びＲb は同一又は異なっ
て、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アル
キル基を表すか、あるいはＲa 及びＲb は一緒になって
結合を形成し；Ｒc は、ヒドロキシル基、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基（場合により−Ｏ−Ｎ
Ｏ2 、−Ｏ−ＮＯ又は−Ｓ−ＮＯ基で置換されていても
よい）又はアミノ基（場合により、１つあるいは２つの
同一又は異なる直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキ
ル基又は場合により置換されているフェニル基で置換さ
れていてもよい）を表し；Ｒ1 は、水素原子又は−Ｏ−
ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ若しくは−Ｓ−ＮＯ基を表し；Ｒ2
及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルキル基又は場合により置換
されているフェニル基を表し；Ｘは、酸素原子又は−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−基を表し；ｍは、０又は１を表し；ｎは、０
≦ｎ≦６の整数を表し；ｐは、０又は１を表し；Ｒ4
は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキ
ル基（場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよ
い）、場合により置換されているフェニル基又は下記
式：
【００１３】
【化２７】
【００１４】（式中、Ｒ′1 は、水素原子又は基：−Ｏ
−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ若しくは−Ｓ−ＮＯを表し；Ｒ′
2 及びＲ′3 は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基又は場合により
置換されているフェニル 基を表し；Ｘ′は、酸素原子
又は−ＮＨ−ＣＯ−基を表し；ｎ′は、０≦ｎ≦６の整
数を表し；ｐ′は、０又は１を表す）で示される基を表
し；Ｒ5 は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −
Ｃ6)アルキル基を表し；Ｒ6 は、水素原子又は直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ5 及びＲ6 は、一緒になって−（ＣＨ2)t −鎖（ここ
で、ｔは、１又は２を表す）を形成し；ｑは、０、１又
は２を表し；ｒは、０≦ｒ≦６の整数を表し；Ｒd 及び
Ｒe は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基、ヒドロキシル基
又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)トリハロアルキル
基を表し、少なくとも１つの−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ
又は−Ｓ−ＮＯ基が、Ｒ1 、Ｒ4又はＲc に存在する〕
で示される化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる
酸若しくは塩基とのその付加塩に関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明の好適な化合物は、一緒に
又は別々に下記： − Ｒa 及びＲb が各々水素原子を表し、そしてｍが１
に等しい、 − Ｒ1 が−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ又は−Ｓ−ＮＯ基
を表す、 − Ｒ4 が、水素原子を表す、 − Ｒ5 及びＲ6 が、一緒になって−（ＣＨ2)t −鎖を
形成する、 − Ｒc が、ヒドロキシル基又は直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基を表す、 − Ｒd が、ハロゲン原子を表す、 − ｐが、０に等しい、 − ｒが、０に等しい、 化合物である。
【００１６】更に好ましくは、本発明は、ｐが０に等し
いとき、Ｒ1 が−Ｏ−ＮＯ2 基を表し；ｍが、１に等し
いときＲa 及びＲb が各々水素原子を表し；Ｒ4 は水素
原子を表し；ｑが１に等しくかつｒが０に等しいとき、
Ｒ5 とＲ6 が一緒になって−（ＣＨ2)t −鎖（ｔは、２
に等しい）を形成し；Ｒe が水素原子を表すときＲdが
ハロゲン原子を表し；そしてＲc がヒドロキシル基又は
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基を表す、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】「場合により置換されているフェニル」と
いう表現は、１つ以上の同一又は異なる、ハロゲン原
子、あるいは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキ
ル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ、ヒド
ロキシル又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)トリハロ
アルキル基で、場合により置換されていることを意味す
る。
【００１８】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法を包含する。
【００１９】ｐ＝ｐ′＝０である、式（Ｉ）の誘導体の
製造方法は、式（II）：
【００２０】
【化２８】
【００２１】〔式中、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、
Ｒ6 、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；Ｒ
4aは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アル
キル基（場合によりヒドロキシル基で置換されていても
よい）、場合により置換されているフェニル基又は下記
式：
【００２２】
【化２９】
【００２３】（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、式
（Ｉ）と同義である）で示される基を表し；そしてＲ
は、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｒ′c 又は−ＣＯ2 Ｒ′
c （ここで、Ｒ′cは、場合によりヒドロキシル基で置
換されている、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基
を表す）を表す〕で示される化合物を出発物質として使
用し、この化合物を、適切な酸化処理に付して、式（II
I)：
【００２４】
【化３０】
【００２５】〔式中、Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
5 、Ｒ6 、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；Ｒ
4bは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アル
キル基（場合によりヒドロキシル基で置換されてい
る）、場合により置換されているフェニル基又は下記
式：
【００２６】
【化３１】
【００２７】（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記
と同義である）で示される基を表す〕で示される化合物
を得て、場合によりＲが−ＣＯ2 Ａｌｋ（ここでＡｌｋ
は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである）基
を表すときは、式（III)の化合物を対応するアルデヒド
に変換し、次にウィッティヒ反応により、Ｒが−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＯ2 Ａｌｋ基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ｒ′C
基）で置き替わった式（III)の化合物を得て、（１）こ
の式（III)の化合物は、そのヒドロキシル基をＯＴｓ基
（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素原子に変
換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又は硝酸銀
を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式
（Ｉ／ａ）：
【００２８】
【化３２】
【００２９】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、
Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同
義であり；そしてＲ4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐
鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されている
フェニル基又は下記式：
【００３０】
【化３３】
【００３１】（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記
と同義である）で示される基を表し；そしてＲ′c1は、
アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されてい
る）を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
（２）この化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させ
て、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／
ｂ）：
【００３２】
【化３４】
【００３３】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、
Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義で
あり；そしてＲ4 ｄは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフ
ェニル基又は下記式：
【００３４】
【化３５】
【００３５】（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記
と同義である）で示される基を表し；そしてＲ′c2は、
アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されてい
る）を表す〕で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）又
は（Ｉ／ｂ）の化合物は、必要であれば、そのエステル
官能基を対応する酸又はアミド官能基に変換し、 − 適宜、標準精製法により精製することができ、 − 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、 − 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との
その付加塩に変換する。
【００３６】ｐ又はｐ′が１に等しく、そしてＸ及び
Ｘ′が−ＮＨ−ＣＯ−を表す、式（Ｉ）の化合物の製造
方法において、使用される出発物質は、式（IV）：
【００３７】
【化３６】
【００３８】〔式中、Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｑ
及びｒは、上記と同義であり；そしてＲ′4aは、水素原
子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合
によりヒドロキシル基で置換されている）、場合により
置換されているフェニル基又はビニル基を表す〕で示さ
れる化合物であり、この化合物のビニル基をホルミル基
に変換し、次に対応するカルボキシル基に変換して、こ
の化合物を、式（Ｖ）：
【００３９】
【化３７】
【００４０】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、式（Ｉ）と
同義であり；そしてＹは、硫黄又は酸素原子を表す〕で
示されるアミンと反応させて、式（VI）：
【００４１】
【化３８】
【００４２】〔式中、Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ5 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ6 、Ｙ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；
Ｒ′4bは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されてい
る）、場合により置換されているフェニル基又は下記
式：
【００４３】
【化３９】
【００４４】で示される基を表す〕で示される化合物を
得て、場合によりＲが、−ＣＯ2 Ａｌｋ（ここでＡｌｋ
は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）基
を表すときは、式（VI）の化合物を対応するアルデヒド
に変換し、次にウィッティヒ反応により、Ｒが、−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＯ2 Ａｌｋ基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ｒ′C
基）に置き替わった式（VI）の化合物を得て、（１）こ
の式（VI）の化合物は、そのヒドロキシル基をＯＴｓ基
（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素原子に変
換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又は硝酸銀
を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式
（Ｉ／ｃ）：
【００４５】
【化４０】
【００４６】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、
Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同
義であり；そしてＲ′4cは、水素原子、直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ2
基で置換されている）、場合により置換されているフェ
ニル基又は下記式：
【００４７】
【化４１】
【００４８】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、上記と同義
である）で示される基を表し；そしてＲ′c1は、アルキ
ル基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されている）を
表す〕で示される化合物を得るか、あるいは（２）この
式（VI）の化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させ
て、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／
ｄ）：
【００４９】
【化４２】
【００５０】〔式中、Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
a 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同
義であり；そしてＲ′4dは、水素原子、直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ基
で置換されている）、場合により置換されているフェニ
ル基又は下記式：
【００５１】
【化４３】
【００５２】（式中、Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、上記と
同義である）で示される基を表し；そしてＲ′c2は、ア
ルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されている）
を表す〕で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｃ）又は
（Ｉ／ｄ）の化合物は、必要であれば、そのエステル官
能基を対応する酸又はアミド官能基に変換し、これを、 − 適宜、標準精製法により精製することができ、 − 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、 − 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との
その付加塩に変換する。
【００５３】Ｘが、酸素原子を表す、式（Ｉ）の化合物
の製造方法において、使用される出発物質は、式（VI
I)：
【００５４】
【化４４】
【００５５】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒd 、
Ｒe 、ｒ、ｑ及びｎは、式（Ｉ）と同義であり；Ｒは、
下記式：
【００５６】
【化４５】
【００５７】（式中、Ｒ′c は、場合によりヒドロキシ
ル基で置換されている、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)ア
ルキル基を表し、そしてＲa 及びＲb は、式（Ｉ）と同
義である）で示される基を表し；そしてＲ″4bは、水素
原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場
合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００５８】
【化４６】
【００５９】（式中、ｎ′、Ｒ′2 及びＲ′3 は、式
（Ｉ）と同義である）で示される基を表す〕で示される
化合物であり、この式（VII)の化合物は、そのヒドロキ
シル基をＯＴｓ基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）
又は臭素原子に変換し、そして硝酸テトラブチルアンモ
ニウム又は硝酸銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特
定の例である、式（Ｉ／ｅ）：
【００６０】
【化４７】
【００６１】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、
Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同
義であり；そしてＲ″4cは、水素原子、直鎖若しくは分
岐鎖の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されて
いるフェニル基又は下記式：
【００６２】
【化４８】
【００６３】（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記
と同義である）で示される基を表し；そしてＲ′c1は、
場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されていてもよいアル
キル基を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは式
（VII)の化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させて、
式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｆ）：
【００６４】
【化４９】
【００６５】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、
Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｎ、ｍ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同
義であり；Ｒ″4dは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフ
ェニル基又は下記式：
【００６６】
【化５０】
【００６７】（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記
と同義である）で示される基を表し；そしてＲ′c2は、
場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されているアルキル基を
表す〕で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｅ）又は（Ｉ
／ｆ）の化合物は、必要であれば、そのエステル官能基
を対応する酸又はアミド官能基に変換し、 − 適宜、標準精製法により精製することができ、 − 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、 − 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との
その付加塩に変換する。
【００６８】本発明はまた、活性成分として、少なくと
も１つの式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の不活性な非毒
性の適切な賦形剤と共に含む医薬組成物をも包含する。
本発明の医薬組成物としては、詳細には経口、非経口
（静脈内又は皮下）、又は鼻内投与に適切な、裸錠又は
糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐
剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、
飲用懸濁剤などを挙げることができる。
【００６９】適切な用量は、病気の性質及び重篤度、投
与の経路並びに患者の年齢及び体重により適合させるこ
とができる。この用量は、１日あたり１０〜１，０００
mgを１回以上投与する。
【００７０】以下の実施例は、本発明を例示するもので
あるが、本発明を何ら限定するものではない。使用され
る出発物質は、既知であるか、又は既知の方法により調
製される出発物質である。
【００７１】調製において記載される化合物は、本発明
の化合物の調製に有用な合成中間体を導く。
【００７２】調製例Ａ： ３−〔６−（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ−２−ビニル−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル 段階Ａ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミ
ノ−２−トリメチルシリル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタ−１−イルカルボン酸エチル ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−オ
キソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｅ〕ピラン（化合物１）２９０mmolを、トリメチルシ
リルプロピオン酸エチル５４０ｇに加えた。反応混合物
を撹拌しながら２００℃にした。均質化後、化合物１
２９０mmolを加えて、新たに均質になるまで反応混合物
を２００℃で撹拌した。次に更に化合物１ ２９０mmol
を加えて、反応混合物を２００℃で１６時間撹拌した。
過剰なトリメチルシリルプロピオン酸エチルを留去し
た。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（８０／２０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラ
フィーにより残渣を精製し、エーテルから結晶化後目的
生成物を得た。 融点：１０４℃
【００７３】段階Ｂ： ６−（４−クロロフェニルスル
ホニル）アミノ−２−トリメチルシリル−１−ヒドロキ
シメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン 水素化アルミニウムリチウム６４５mmolを、撹拌しなが
ら、無水エーテル３５０mlに入れた。無水エーテル７０
０ml中の塩化アルミニウム２８．７ｇの溶液を室温で加
えて、次に上記段階で記載された化合物２１５mmolの溶
液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール
１００mlの添加及びセライトによるアンモニウム塩の濾
過後、目的生成物を得た。
【００７４】段階Ｃ： ６−（４−クロロフェニルスル
ホニル）アミノ−２−トリメチルシリル−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボキサアルデヒ
ド ジクロロメタン１リットル中の上記段階で得られた生成
物９０ｇの溶液に、室温で、二クロム酸４−ベンジルピ
リジニウム２３９ｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶
媒を留去して酢酸エチルを加えた。クロム塩が沈殿し、
これを濾過した。瀘液を０．１N 塩酸で洗浄して乾燥し
た。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（８０／２０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラ
フィーにより精製して、目的生成物を得た。
【００７５】段階Ｄ： ６−（４−クロロフェニルスル
ホニル）アミノ−２−ヨード−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタ−１−イルカルボキサアルデヒド ジクロロメタン６５０ml中の上記段階で得られた生成物
１５８mmolの溶液に、室温でジクロロメタン中の塩化ヨ
ウ素の１M 溶液２５０mlを加えた。室温で一晩撹拌後、
大部分の溶媒を留去して、エーテルを加えると、目的生
成物が沈殿した。
【００７６】段階Ｅ： ６−（４−クロロフェニルスル
ホニル）アミノ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタ−１−イルカルボキサアルデヒド 上記段階で得られた生成物１５０mmol、ビニルトリブチ
ルスズ５０ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム５ｇを、Ｎ−メチルピロリジノン３００
ml中で撹拌しながら１１０℃で３時間維持した。溶媒を
留去して、残渣をジクロロメタン２００mlにとり、１０
％フッ化カリウム水溶液で処理した。抽出、乾燥、及び
溶離液としての酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（８
０／２０）を用いるシリカカラムのクロマトグラフィー
による精製後、目的生成物４６．２ｇを得た。
【００７７】段階Ｆ： ３−〔６−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ−２−ビニル−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパ−２−エン酸メ
チル 上記段階で得られた化合物１２３mmol及び（カルボメト
キシメチリデン）トリフェニルホスホラン５０ｇを、ト
ルエン３００ml中で３時間還流を続けた。溶媒の留去、
及び溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（５０／５０）を用いるシリカカラムのクロマトグラフ
ィーによる精製後、目的生成物を得た。
【００７８】段階Ｇ： ３−〔６−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ−２−ビニル−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル ＴＨＦ中のヨウ化サマリウムの撹拌０．１N 溶液２，４
００mlに、上記段階で得られた化合物１２３mmolの溶液
を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。無水メタノ
ール１５０mlの添加後、混合物を一晩撹拌した。次に溶
媒を留去して、残渣をジクロロメタンにとり、０．１N
塩酸で洗浄した。有機相を乾燥し、溶離液としてシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーによる精製後、エーテルからの
再結晶後に目的生成物を得た。 融点：１３８℃
【００７９】調製例Ｂ： ３−〔６−（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ−３−ビニル−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル 段階Ａ： ３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスル
ホニル）アミノ−２−トリメチルシリル−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボン酸エチル 出発物質として３−ブロモ−６−（４−クロロフェニル
スルホニル）アミノ−２−オキソ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ピランを用いて、調製
例Ａの段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得
た。 融点：１３４℃
【００８０】段階Ｂ： ３−ブロモ−６−（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタ−１−イルカルボン酸エチル 上記段階に記載された化合物７３mmolを、トリフルオロ
酢酸３００ml中で４時間還流した。酸の留去後、溶離液
としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２
０）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより残渣を
精製し、目的生成物を得た。
【００８１】段階Ｃ： ３−ブロモ−６−（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ−１−ヒドロキシメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン 上記段階で得られた化合物から出発して、調製例Ａの段
階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８２】段階Ｄ： ３−ブロモ−６−（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタ−１−イルカルボキサアルデヒド 上記段階で得られた化合物から出発して、調製例Ａの段
階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。 融点：１４５℃
【００８３】段階Ｅ： ３−〔３−ブロモ−６−（４−
クロロフェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパ−２−エン酸メ
チル トルエン２００ml中の上記段階の生成物３０mmolの溶液
に、（カルボメトキシメチリデン）トリフェニルホスホ
ラン１２ｇを加えた。溶液を３時間還流した。溶媒の留
去、及び溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合
物（５０／５０）を用いるシリカカラムのクロマトグラ
フィーによる残渣の精製後、目的生成物を得た。
【００８４】段階Ｆ： ３−〔３−ブロモ−６−（４−
クロロフェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル メタノール１００ml中の上記段階で得られた生成物３５
mmolの溶液に、塩化コバルト六水和物２．１０ｇを加
え、次に水素化ホウ素ナトリウム２．６６ｇを少量ずつ
加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌して、次に濾過
した。溶媒を留去した。溶離液としてシクロヘキサン／
酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シリカカラ
ムのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、エーテ
ルから結晶化後目的生成物を得た。 融点：１１０℃
【００８５】段階Ｇ： ３−〔６−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ−３−ビニル−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル 上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａの
段階Ｅに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８６】調製例Ｃ： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−３−ビニル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸te
rt−ブチル 段階Ｅにおいて（カルボメトキシメチリデン）トリフェ
ニルホスホランを（カルボ−tert−ブトキシメチリデ
ン）トリフェニルホスホランに置換して、調製例Ｂに記
載された方法により、目的生成物を得た。
【００８７】調製例Ｄ： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル｝プロパ−２−エン酸メチル 段階Ａ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）
アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサア
ルデヒド ＴＨＦ３５ml中の調製例Ａ、段階Ｅに記載された化合物
７．６mmolに、ＴＨＦ中のホウ酸塩／テトラヒドロフラ
ン錯塩の１M 溶液２０mlを加えた。室温で２時間撹拌
後、溶液を０℃に冷却して、水８．５mlを加え、次に過
ホウ酸ナトリウム四水和物７．６ｇを加えた。一晩撹拌
後、ＴＨＦを留去して、残渣をジクロロメタンにとり抽
出した。有機相を乾燥し、濃縮して、溶離液として酢酸
エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５０）を用いて
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的
化合物を得た。
【００８８】段階Ｂ： ３−｛６−〔（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル｝プロパ−２−エン酸メチル 上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、
段階Ｆに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８９】調製例Ｅ： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ヒドロキシエ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル｝プロパ−２−エン酸メチル 段階Ａ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）
アミノ〕−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフタ−１−イル｝カルボキサアルデヒド 調製例Ｂ、段階Ｄに記載された化合物から出発して、調
製例Ａ、段階Ｅに記載された方法により、目的生成物を
得た。
【００９０】段階Ｂ： ｛６−〔（４−クロロフェニル
スルホニル）アミノ〕−３−（２−ヒドロキシエチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カ
ルボキサアルデヒド 上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ｄ、
段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９１】段階Ｃ： ３−｛６−〔（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル｝プロパ−２−エン酸メチル 上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、
段階Ｆに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９２】調製例Ｆ： ３−｛３−アリル−６−
〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン
酸メチル 段階Ｇにおいてビニルトリブチルスズをアリルトリブチ
ルスズに置換して、調製例Ｂに記載された方法により、
目的生成物を得た。
【００９３】調製例Ｇ： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−３−ビニル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボン酸エ
チル 調製例Ｂ、段階Ｂに記載された化合物から出発して、調
製例Ａ、段階Ｅに記載された方法により、目的生成物を
得た。
【００９４】調製例Ｈ： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−
イル｝プロパン酸メチル 段階Ａ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）
アミノ〕−２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタ−１−イル｝カルボキサアルデヒド 調製例Ａ、段階Ｃに記載された化合物から出発して、Vo
llhart（Angew Chem.Int. Eng., 1984, p.539）に記載
された方法により、目的生成物を得た。
【００９５】段階Ｂ： ｛６−〔（４−クロロフェニル
スルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル｝カルボキサアルデヒド アセトン２５ml中の上記段階に記載された化合物２mmol
の溶液を、炭酸カリウム３．８mmolの存在下で１０分間
還流した。次に２−ブロモエタノール３．８mmolを加え
て、媒体を６時間還流した。冷却及び濾過後、瀘液を濃
縮した。得られた残渣を酢酸エチル／水混合物にとり抽
出した。有機相を２０％水酸化ナトリウム溶液、及び次
に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮
し、目的化合物を得た。
【００９６】段階Ｃ： ３−｛６−〔（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエト
キシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル｝プロパン酸メチル 上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、
段階Ｆ及びＧに記載された方法により、目的生成物を得
た。
【００９７】調製例Ｉ： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−２，３−ビスビニル−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロ
パン酸メチル 段階Ａ： ３−｛３−ブロモ−６−〔（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ〕−２−ヨード−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボン酸エチル 調製例Ｂ、段階Ａに記載された化合物から出発して、調
製例Ａ、段階Ｄに記載された方法により、目的生成物を
得た。
【００９８】段階Ｂ： ｛３−ブロモ−６−〔（４−ク
ロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ヨード−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキ
サルアデヒド 上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、
段階Ｂ及びＣに記載された方法により、目的生成物を得
た。
【００９９】段階Ｃ： ３−｛３−ブロモ−６−〔（４
−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ヨード−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロ
パン酸メチル 上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、
段階Ｆ及びＧに記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１００】段階Ｄ： ３−｛６−〔（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ〕−２，３−ビスビニル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン
酸メチル 上記段階に記載された化合物から出発して、化学量論に
従うようにして、調製例Ａ、段階Ｅに記載された方法に
より、目的生成物を得た。
【０１０１】調製例Ｊ： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−２−ビニル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸ビ
ニル 調製例Ｂに記載された化合物のビニルアルコール（Rodl
erら, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 4029に記載され
た方法によりその場で調製した）を用いて、エステル交
換反応により目的生成物を得た。
【０１０２】調製例Ｋ： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノエチル〕−２−ビニル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン
酸メチル ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノエチル−
２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｅ〕ピランから出発して、調製例Ａに記載された
方法により、目的生成物を得た。
【０１０３】調製例Ｌ： ３−｛６−〔（４−フルオロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−２−ビニル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メ
チル ６−（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−２−
オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｅ〕ピランから出発して、調製例Ａに記載された方法
により、目的生成物を得た。
【０１０４】調製例Ｍ： ３−｛６−〔（トリルスルホ
ニル）アミノ〕−２−ビニル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル ６−トリルスルホニルアミノ−２−オキソ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ピランから
出発して、調製例Ａに記載された方法により、目的生成
物を得た。
【０１０５】調製例Ｎ： ３−｛５−｛２−〔（４−ク
ロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル｝−２−ビニ
ルフェニル｝プロパン酸メチル
【０１０６】調製例Ｏ： ３−｛５−｛２−〔（４−ク
ロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル｝−３−ビニ
ルフェニル｝プロパン酸メチル
【０１０７】実施例１： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル｝プロパン酸メチル 段階Ａ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニ
ル）アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メ
チル ＴＨＦ５０ml中の調製例Ａに記載された化合物１１．５
mmolに、ＴＨＦ中のボラン／テトラヒドロフラン錯塩の
１M 溶液２５mlを加えた。室温で２時間撹拌後、溶液を
０℃に冷却して、蒸留水１２．５mlを加え、次に過ホウ
酸ナトリウム四水和物１１．５ｇを加えた。一晩撹拌
後、ＴＨＦを留去した。ジクロロメタンによる抽出、乾
燥及び溶媒留去後、溶離液として酢酸エチル／シクロヘ
キサン混合物（５０／５０）を用いて、シリカカラムの
クロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物
を得た。 融点：１３２℃
【０１０８】段階Ｂ： ３−〔６−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ−２−（２−トシルオキシエチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル〕プロパン酸メチル ジクロロメタン２０ml中の上記段階で得られた化合物
２．４１mmolに、ピリジン０．８ml、次にトシルクロリ
ド０．９２ｇを加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を１
N 塩酸で洗浄して乾燥した。溶媒の留去、及び溶離液と
してシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０）
を用いるシリカカラムのクロマトグラフィーによる精製
後、目的生成物を得た。
【０１０９】段階Ｃ： ３−〔６−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ−２−（２−ニトロキシエチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プ
ロパン酸メチル 上記段階に記載された化合物１０．４mmol及び硝酸テト
ラブチルアンモニウム０．４７ｇを、トルエン５０ml中
で２時間還流した。トルエンの留去、及び溶離液として
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０）を用
いるシリカカラムのクロマトグラフィーによる精製後、
目的生成物を得た。
【０１１０】実施例２： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル｝プロピオン酸 実施例１に記載された化合物７．９７mmolを、１N 水酸
化ナトリウム１．６mlの存在下でメタノール２０ml中で
２時間還流した。溶液を濾過し、大部分のメタノールを
留去して、水１０mlを加え、次にｐＨ＝１になるまで１
N 塩酸を加えた。得られた沈殿物を乾燥し、エーテルで
再結晶して、目的化合物を得た。 融点：１７５℃（分解）
【０１１１】実施例３： ３−〔６−（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ−２−ニトロキシメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン
酸メチル 段階Ａ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニ
ル）アミノ−２−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル 調製例Ａに記載された生成物２ｇを、ジクロロメタン１
５０ml中、−７８℃でオゾン分解に付した。−７８℃で
２時間後、メタノール１５０mlを加え、次に水素化ホウ
素ナトリウム５ｇをゆっくり加えた。反応混合物を室温
にして一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添
加及び大部分のメタノールの留去後、反応混合物をジク
ロロメタンで抽出した。有機相を乾燥して、溶媒を留去
した。溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物
（５０／５０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラ
フィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０１１２】段階Ｂ： ３−〔６−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ−２−ブロモメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メ
チル ジクロロメタン５０ml中のトリフェニルホスフィン２．
６８ｇの溶液に、室温で、ジクロロメタン２５ml中の四
臭化炭素２．１２ｇの溶液を加えた。この黄色の溶液を
１５分間撹拌して、ジクロロメタン５０ml中の上記段階
に記載された生成物１．７７ｇの溶液を加えた。室温で
１時間撹拌後、溶媒を留去した。溶離液としてシクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シ
リカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的
生成物を得た。
【０１１３】段階Ｃ： ３−〔６−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ−２−ニトロキシメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン
酸メチル アセトニトリル１０ml中の上記段階で得られた生成物１
mmolの溶液に、アセトニトリル１０ml中の硝酸銀２５０
mgの溶液を加えた。室温で一晩撹拌後、臭化銀沈殿物を
濾過した。溶媒を留去し、溶離液としてシクロヘキサン
／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シリカカ
ラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物
を得た。
【０１１４】実施例４： ３−〔６−（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ−２−ニトロキシメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロピオ
ン酸 実施例３で得られた化合物から出発して、実施例２に記
載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１５】実施例５： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル｝プロパン酸メチル 段階Ａ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニ
ル）アミノ〕−３−（２−ヒドロキシエチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン
酸メチル 調製例Ｂに記載された化合物から出発して、実施例１の
段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１６】段階Ｂ： ３−｛６−〔（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−トシルオキシエ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル｝プロパン酸メチル 上記段階で得られた化合物から出発して、実施例１の段
階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１７】段階Ｃ： ３−〔６−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ−３−（２−ニトロキシエチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プ
ロパン酸メチル 上記段階で得られた化合物から出発して、実施例１の段
階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１８】実施例６： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル｝プロピオン酸 実施例５で得られた化合物から出発して、実施例２に記
載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１９】実施例７： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソチオ
−２−メチルプロピルカルバモイル）−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル 段階Ａ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニ
ル）アミノ〕−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル ジオキサン１００mlと水５０mlの混合物中の調製例Ａに
記載された生成物２３mmolの溶液に、室温で、２−メチ
ル−２−プロパノール中の四酸化オスミウムの溶液２．
５ｇを加え、次に過ヨウ素酸ナトリウム２０ｇを加え
た。室温で一晩撹拌後、懸濁液を濾過して、瀘液から溶
媒を留去した。得られた油状物をジクロロメタンにと
り、この有機相を水で洗浄し、乾燥して溶媒を留去し
た。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（６０／４０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラ
フィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。 融点：１１０℃
【０１２０】段階Ｂ： ６−（４−クロロフェニルスル
ホニル）アミノ−１−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−
カルボン酸 アセトン３０ml中の上記段階で得られた生成物６．８８
mmolの溶液に、室温で、アセトン／水混合物（５０／５
０）５０ml中の過マンガン酸カリウム２．７ｇの溶液を
加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。濾過後、メタノ
ール１００mlを加えて、溶液を２時間還流した。濾過及
び溶媒の留去後、水１００mlを加えた。ｐＨ＝２まで酸
性にし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥して溶媒を留去
し、溶離液としてジクロロメタン／メタノール混合物
（９５／５）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフ
ィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。
【０１２１】段階Ｃ： ３−〔６−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ−２−（２−メルカプト−２−メ
チルプロピルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル J. Org. Chem., 59, 7019-7026, (1994)に記載された方
法により、目的生成物を得た。ベンゼン５０ml中の上記
段階に記載された生成物４．９７mmolの溶液に、塩化チ
オニル５mlを加えた。１時間還流後、溶液を蒸発乾固し
て、対応する酸塩化物を得た。アセトニトリル５０ml中
の１−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオールクロ
リド０．７５ｇの溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン３ml、次にアセトニトリル５０ml中の
上記酸塩化物の溶液を加えた。室温で３０分間撹拌し、
加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥して溶媒を
留去し、溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合
物（３０／７０）を用いて、シリカカラムのクロマトグ
ラフィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。
【０１２２】段階Ｄ： ３−｛６−〔（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソチオ−
２−メチルプロピルカルバモイル）−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル ジクロロメタン２５ml中の上記段階で得られた生成物
１．０６ｇの溶液に、室温で、亜硝酸tert−ブチル０．
３ｇを加えた。室温で１５分間撹拌し、溶媒を留去し
て、目的生成物を得た。
【０１２３】実施例８： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソチオ
−２−メチルプロピルカルバモイル）−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸 実施例７に記載された化合物から出発して、実施例２に
記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２４】実施例９： ３−｛６−〔（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロ
パン酸メチル 調製例Ｂで得られた化合物から出発して、実施例３に記
載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２５】実施例１０： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プ
ロパン酸tert−ブチル 段階Ａ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニ
ル）アミノ〕−３−ホルミル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル 調製例Ｃに記載された化合物から出発して、実施例７、
段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２６】段階Ｂ： ３−｛６−〔（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ〕−３−ヒドロキシメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロ
パン酸tert−ブチル メタノール５０ml中の上記段階の生成物６．５mmol（３
ｇ）の溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム２６．
４mmol（１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間
撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加、及び大
部分のメタノールの留去後、反応混合物をジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を乾燥して溶媒を留去した。溶離
液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５
０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーによ
り精製して、目的生成物を得た。
【０１２７】段階Ｃ： ３−｛６−〔（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ〕−３−ブロモメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン
酸tert−ブチル 上記段階に記載された化合物から出発して、実施例３、
段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２８】段階Ｄ： ３−｛６−〔（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロ
パン酸tert−ブチル 上記段階に記載された化合物から出発して、実施例３、
段階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２９】実施例１１： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プ
ロピオン酸 方法Ａ：実施例９に記載された化合物から出発して、実
施例２、段階Ａに記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０１３０】方法Ｂ：塩化水素ガスを、無水エーテル２
０ml中の実施例１０に記載された化合物０．１ｇの溶液
中にバブリングした。溶媒の留去により、目的生成物を
得た。
【０１３１】実施例１２： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシ
エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−
イル｝プロパ−２−エン酸メチル 段階Ａ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニ
ル）アミノ〕−２−（２−トシルオキシエチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−
２−エン酸メチル 調製例Ｄに記載された化合物から出発して、実施例１、
段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３２】段階Ｂ： ３−｛６−〔（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イ
ル｝プロパ−２−エン酸メチル 前段階に記載された化合物から出発して、実施例１、段
階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３３】実施例１３： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシ
エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−
イル｝プロパ−２−エン酸 実施例１２に記載された化合物から出発して、実施例
２、段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１３４】実施例１４： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソオ
キシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−
１−イル｝プロパン酸メチル 実施例１、段階Ａに記載された化合物を出発物質として
用いて、硝酸テトラブチルアンモニウムを亜硝酸tert−
ブチルで置換して、実施例１、段階Ｃに記載された方法
により、目的生成物を得た。
【０１３５】実施例１５： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソオ
キシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−
１−イル｝プロピオン酸 実施例１４に記載された化合物から出発して、実施例２
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３６】実施例１６： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシ
エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−
イル｝プロパ−２−エン酸メチル 調製例Ｅに記載された化合物から出発して、実施例１２
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３７】実施例１７： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロソオ
キシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−
１−イル｝プロパ−２−エン酸 実施例１６に記載された化合物から出発して、実施例２
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３８】実施例１８： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−３−（３−ニトロキシ
プロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１
−イル｝プロパン酸メチル 調製例Ｆに記載された化合物から出発して、実施例５に
記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３９】実施例１９： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−３−（３−ニトロキシ
プロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１
−イル｝プロピオン酸 実施例１８に記載された化合物から出発して、実施例２
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４０】実施例２０： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシ
エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−
イル｝カルボン酸エチル 調製例Ｇに記載された化合物から出発して、実施例１に
記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４１】実施例２１： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシ
エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−
イル｝カルボン酸 実施例２０に記載された化合物から出発して、実施例２
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４２】実施例２２： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシ
エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１
−イル｝プロパン酸メチル 調製例Ｈに記載された化合物から出発して、実施例１に
記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４３】実施例２３： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシ
エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１
−イル｝プロピオン酸 実施例２２に記載された化合物から出発して、実施例２
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４４】実施例２４： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−２，３−ビス（２−ニ
トロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タ−１−イル｝プロパン酸メチル 調製例Ｉに記載された化合物から出発して、化学量論に
従うようにして、実施例１に記載された方法により、目
的生成物を得た。
【０１４５】実施例２５： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−２，３−ビス（２−ニ
トロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タ−１−イル｝プロピオン酸 実施例２４に記載された化合物から出発して、実施例２
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４６】実施例２６： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシ
エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−
イル｝プロパン酸２−ニトロキシエチル 調製例Ｊに記載された化合物から出発して、化学量論に
従うようにして、実施例１に記載された方法により、目
的生成物を得た。
【０１４７】実施例２７： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシ
エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−
イル｝プロパン酸メチル 調製例Ｋに記載された化合物から出発して、実施例１に
記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４８】実施例２８： ３−｛６−〔（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシ
エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−
イル｝プロピオン酸 実施例２７に記載された化合物から出発して、実施例２
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４９】実施例２９： ３−｛６−〔（４−フルオ
ロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキ
シエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１
−イル｝プロパン酸メチル 調製例Ｌに記載された化合物から出発して、実施例１に
記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５０】実施例３０： ３−｛６−〔（４−フルオ
ロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキ
シエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１
−イル｝プロピオン酸 実施例２９に記載された化合物から出発して、実施例２
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５１】実施例３１： ３−〔６−トリルスルホニ
ルアミノ−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メ
チル 調製例Ｍに記載された化合物から出発して、実施例１に
記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５２】実施例３２： ３−〔６−トリルスルホニ
ルアミノ−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロピオン酸 実施例３１に記載された化合物から出発して、実施例２
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５３】実施例３３： ３−｛５−〔２−〔（４−
クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕−２−
（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル 調製例Ｎに記載された化合物から出発して、実施例１に
記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５４】実施例３４： ３−｛５−〔２−〔（４−
クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕−２−
（２−ニトロキシエチル）フェニル｝プロピオン酸 実施例３３に記載された化合物から出発して、実施例２
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５５】実施例３５： ３−｛５−〔２−〔（４−
クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕−３−
（２−ニトロキシエチル）フェニル｝プロパン酸メチル 調製例Ｏに記載された化合物から出発して、実施例３に
記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５６】実施例３６： ３−｛５−〔２−〔（４−
クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕−３−
（２−ニトロキシエチル）フェニル｝プロピオン酸 実施例３５に記載された化合物から出発して、実施例２
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５７】本発明の誘導体の薬理学的検討 実施例３７： ヒトにおける血小板凝集 実験前少なくとも１４日間アスピリンを摂取していない
ヒト志願者から静脈血を得た。血液は、クエン酸ナトリ
ウム（０．１０９M)にとった（クエン酸塩１容量に血液
９容量）。２００×ｇで１０分間遠心分離（２０℃）
後、多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。血小板数は、平均
で２５０，０００PL/mm3であった。試験時までＰＲＰは
室温で保存し、採血後２時間以内に使用した。Ｕ４６６
１９を０．３μM の濃度で用いて、実施例１９に記載さ
れた方法によりアンタゴニストを試験した。本発明の化
合物は、ＴＸＡ2 アゴニストのＵ４６６１９により誘導
された血小板凝集を阻害した。実施例２及び４の化合物
のＩＣ50は、１４０nMであった。この値は、本発明の化
合物が、ＴＸＡ2 経路に作用する強力な抗血小板凝集剤
であることを示した。
【０１５８】実施例３８： ウサギ伏在静脈のＴＸＡ2
に対するアンタゴニストのｐＡ2 値の測定 ニュージーランド（New Zealand)ウサギ（２．５kg）を
麻酔（ペントバルビタール、３０mg/kg)下で放血し、伏
在静脈を迅速に取り出し、切って３mmの環にした。これ
らの環を、サーモスタットにより３７℃に調整した、生
理食塩水（組成（mM）：１１８ ＮａＣｌ；２５ Ｎａ
ＨＣＯ3 ；１０ グルコース；４．７ＫＣｌ；１．２５
ＣａＣｌ2 ；１．１９ ＭｇＳＯ4 ；１．１４ ＫＨ
ＰＯ4)を含むタンク中の２つの鉤の間に取付けた。
【０１５９】生理食塩水は、９５％ Ｏ2 ／５％ ＣＯ
2 の混合物でバブリングした。下位の鉤は固定点を構成
し、一方上位の鉤は等尺性力センサーに連結した。組織
を１グラムの基線張力下に置いた。検討した薬理学的物
質は、使用直前に調製した。薬剤は、水又はジメチルス
ルホキシドに溶解した。
【０１６０】取付け後、調製物は、３０分毎に洗浄を行
いながら９０分間静置した。基線張力の再調整後、ＴＸ
Ａ2 アゴニストのＵ４６６１９の１０-5M での単回投与
による収縮を誘導して、これに続く収縮を標準とした。
洗浄して基線に戻した後、Ｕ４６６１９の累積用量（１
０-9M 〜１０-5M ；用量間の間隔は片対数とした）の添
加により、第１回効果／濃度曲線を作成した。この第１
回実験により、「コントロール」５０％有効濃度（ＥＣ
50）を計算することができた。
【０１６１】このＥＣ50は、以下の方法で通常通りに計
算した：張力値を最初に最大効果に対する百分率に変換
して、次にこれらの百分率を、Ｙ軸は百分率、Ｘ軸はｌ
ｏｇ（濃度）値にしてグラフにプロットした。次に１０
％と９０％の間（Ｓ字状曲線の直線部分に対応する）に
ついて線形回帰を行った。最大効果の半分の効果（５０
％）に対応する濃度は、この直線のパラメーターを用い
て容易に計算することができた。洗浄して基線に戻した
後、臓器をアンタゴニスト（各臓器について異なる８濃
度）に２０分間接触させた。こうして、第２回効果／濃
度曲線をアンタゴニストの存在下で作成し、そして「処
理」ＥＣ50を計算することができた。こうして、ｐＡ2
（競合拮抗作用）又はｐＤ2 （非競合拮抗作用）を計算
することができる全ての要素を得た。
【０１６２】ｐＡ2 （それの存在下で同じ効果を得るた
めに２倍必要とされるアンタゴニスト濃度の負の対数を
表す）は、ｌｏｇ（アンタゴニスト濃度）に対するｌｏ
ｇ（Ｌ／ｌ−１）（ここで、Ｌ＝アンタゴニストの存在
下の効果であり、ｌ＝コントロールの効果である）の値
をグラフにプロットすることにより求めた。この試験に
おいて、本発明の化合物のｐＡ2 値は、以下の通りであ
った： 実施例２： ９．５ 実施例６： ９．８
【０１６３】これらの値は、本発明の化合物が、強力な
血管ＴＰ−受容体アンタゴニストであることを示した。
【０１６４】実施例３９： ウサギ伏在静脈における内
皮非依存性弛緩の測定 上記実施例に記載されたように、ウサギ伏在静脈を調製
して取付けた。安定化後、ＫＣｌ（６０mM）による収縮
を誘導した。この収縮の間、本発明の物質の濃度を増大
させながら投与し、これにより生じる弛緩を記録して、
こうして５０％有効弛緩濃度（ＩＣ50）を計算すること
ができた。上記実施例に記載されたように計算した。
【０１６５】本発明の物質について、以下のＩＣ50値を
得た： 実施例２： １０μM 実施例６： ７．７μM
【０１６６】これらの値は、本物質により放出されるＮ
Ｏが、静脈の弛緩を誘導することを示した。このこと
は、グアニル酸シクラーゼの選択的阻害剤であるＯＤＱ
（弛緩を阻害することができる）を用いて、これらが、
ＮＯにより誘導される弛緩のメディエーターである環状
ＧＭＰの産生のためであることを示して、確認した。
【０１６７】実施例４０： 医薬組成物 １００mg用量を含む錠剤１，０００錠のための調剤処
方： 実施例２の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年２月２７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【化３】 〔式中、 Ｒd 、Ｒe 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｎ、ｑ及びｒ
は、式（Ｉ）と同義であり；Ｒ4aは、水素原子、直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒド
ロキシル基で置換されていてもよい）、場合により置換
されているフェニル基又は下記式：
【化４】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、式（Ｉ）と同義で
ある）で示される基を表し；そしてＲは、−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＯ2 Ｒ′c 又は−ＣＯ2 Ｒ′c （ここで、Ｒ′
cは、場合によりヒドロキシル基で置換されている、直
鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表す）を表す〕
で示される化合物を出発物質として使用し、 この化合物を、適切な酸化処理に付して、式（III)：
【化５】 〔式中、 Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｎ、ｑ及び
ｒは、上記と同義であり；Ｒ4bは、水素原子、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロ
キシル基で置換されている）、場合により置換されてい
るフェニル基又は下記式：
【化６】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義であ
る）で示される基を表す〕で示される化合物を得て、 場合によりＲが−ＣＯ2 Ａｌｋ基（ここでＡｌｋは直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）を表すと
きは、式（III)の化合物を対応するアルデヒドに変換
し、次にウィッティヒ反応により、Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯ2 Ａｌｋ基で置き替わった式（III)の化合物を得
て、 （１）この式（III)の化合物は、そのヒドロキシル基を
ＯＴｓ基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素
原子に変換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又
は硝酸銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例で
ある、式（Ｉ／ａ）：
【化７】 〔式中、 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、
ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；そしてＲ
4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アル
キル基、場合により置換されているフェニル基又は下記
式：
【化８】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義であ
る）で示される基を表し；そしてＲ′c1は、アルキル基
（場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されていてもよい）
を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは（２）こ
の式（III)の化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させ
て、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／
ｂ）：
【化９】 〔式中、 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、
ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；そしてＲ
4dは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アル
キル基、場合により置換されているフェニル基又は下記
式：
【化１０】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義であ
る）で示される基を表し；そしてＲ′c2は、アルキル基
（場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されていてもよい）を
表す〕で示される化合物を得て、 式（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物は、必要であれ
ば、そのエステル官能基を対応する酸又はアミド官能基
に変換し、この化合物を、 − 適宜、標準精製法により精製することができ、 − 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、 − 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との
その付加塩に変換することを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１１】 〔式中、 Ｒd 、Ｒe 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義
であり；Ｒは、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｒ′c 又は−
ＣＯ2 Ｒ′c （ここで、Ｒ′cは、場合によりヒドロキ
シル基で置換されている、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
アルキル基を表す）を表し；Ｒ′4aは、水素原子、直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒ
ドロキシル基で置換されている）、場合により置換され
ているフェニル基又はビニル基を表す〕で示される化合
物であり、 この化合物のビニル基をホルミル基に変換し、次に対応
するカルボキシル基に変換して、 この化合物を、式（Ｖ）：
【化１２】 〔式中、 Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、式（Ｉ）と同義であり；そしてＹ
は、硫黄又は酸素原子を表す〕で示されるアミンと反応
させて、式（VI）：
【化１３】 〔式中、 Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｙ、ｎ、ｑ
及びｒは、上記と同義であり；Ｒ′4bは、水素原子、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合により
ヒドロキシル基で置換されている）、場合により置換さ
れているフェニル基又は下記式：
【化１４】 で示される基を表す〕で示される化合物を得て、 場合によりＲが−ＣＯ2 Ａｌｋ（ここでＡｌｋは直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである）基を表すと
きは、場合により式（VI）の化合物を対応するアルデヒ
ドに変換し、次にウィッティヒ反応により、Ｒが、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ａｌｋ基に置き替わった式（VI）の化
合物を得て、 （１）この式（VI）の化合物を、そのヒドロキシル基を
ＯＴｓ基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素
原子に変換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又
は硝酸銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例で
ある、式（Ｉ／ｃ）：
【化１５】 〔式中、 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、
ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ｒ′4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されてい
る）、場合により置換されているフェニル基又は下記
式：
【化１６】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、上記と同義である）で示
される基を表し；そしてＲ′c1は、アルキル基（場合に
より−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されていてもよい）を表す〕
で示される化合物を得るか、あるいは（２）この式（V
I）の化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させて、式
（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｄ）：
【化１７】 〔式中、 Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒ
e 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；そして
Ｒ′4dは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されてい
る）、場合により置換されているフェニル基又は下記
式：
【化１８】 （式中、Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、上記と同義である）
で示される基を表し；そしてＲ′c2は、アルキル基（場
合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されていてもよい）を表
す〕で示される化合物を得て、 式（Ｉ／ｃ）又は（Ｉ／ｄ）の化合物は、必要であれ
ば、そのエステル官能基を対応する酸又はアミド官能基
に変換し、これを、 − 適宜、標準精製法により精製することができ、 − 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、 − 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との
その付加塩に変換することを特徴とする方法。
フロントページの続き (72)発明者 トニー・ヴェルボラン フランス国、78540 ヴェルヌーユ、リ ュ・アリスティド・ブリアン 60ビス (72)発明者 セルジュ・シモネ フランス国、78700 コンフラン・サン・ トノラン、リュ・デジレ・クレマン 43 (72)発明者 ジャン−ジャック・デスコンブ フランス国、93360 ニュイリ−プレザン ス、リュ・デ・カウエット 41ビス

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒa 及びＲb は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖
    若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルキル基を表すか、ある
    いはＲa 及びＲb は一緒になって結合を形成し；Ｒc
    は、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
    アルコキシ基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ又
    は−Ｓ−ＮＯ基で置換されていてもよい）又はアミノ基
    （場合により、１つあるいは２つの同一又は異なる直鎖
    若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基又は場合により
    置換されているフェニル基で置換されていてもよい）を
    表し；Ｒ1 は水素原子又は−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ若
    しくは−Ｓ−ＮＯ基を表し；Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異
    なって、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
    アルキル基又は場合により置換されているフェニル基を
    表し；Ｘは酸素原子又は−ＮＨ−ＣＯ−基を表し；ｍ
    は、０又は１を表し；ｎは、０≦ｎ≦６の整数を表し；
    ｐは、０又は１を表し；Ｒ4 は、水素原子、直鎖若しく
    は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキ
    シル基で置換されていてもよい）、場合により置換され
    ているフェニル基又は下記式： 【化２】 （式中、 Ｒ′1 は、水素原子又は基：−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ
    若しくは−Ｓ−ＮＯを表し；Ｒ′2 及びＲ′3 は、同一
    又は異なって、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
    −Ｃ6)アルキル基又は場合により置換されているフェニ
    ル基を表し；Ｘ′は、酸素原子又は−ＮＨ−ＣＯ−基を
    表し；ｎ′は、０≦ｎ≦６の整数を表し；ｐ′は、０又
    は１を表す）で示される基を表し；Ｒ5 は、水素原子又
    は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表し；
    Ｒ6 は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
    アルキル基を表すか、あるいはＲ5 及びＲ6 は、一緒に
    なって−（ＣＨ2)t −鎖（ここで、ｔは、１又は２を表
    す）を形成し；ｑは、０、１又は２を表し；ｒは、０≦
    ｒ≦６の整数を表し；Ｒd 及びＲe は、同一又は異なっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
    1 −Ｃ6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
    アルコキシ基、ヒドロキシル基又は直鎖若しくは分岐鎖
    （Ｃ1 −Ｃ6)トリハロアルキル基を表し、 少なくとも１つの−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ又は−Ｓ−
    ＮＯ基が、Ｒ1 、Ｒ4又はＲc に存在する〕で示される
    化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは
    塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が、−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ又は
    −Ｓ−ＮＯ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒa 及びＲb が、同時に水素原子を表
    し、そしてｍが、１に等しい、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ5 及びＲ6 が、一緒に−（ＣＨ2)t −
    鎖を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4 が、水素原子を表す、請求項１記載
    の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 ｐが、０に等しい、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒc が、ヒドロキシル基又は直鎖若しく
    は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基を表す、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒe が水素原子を表すとき、Ｒd が、ハ
    ロゲン原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 ｐが０に等しいとき、Ｒ1 が、−Ｏ−Ｎ
    Ｏ2 基を表し；ｍが、１に等しいとき、Ｒa 及びＲb が
    各々水素原子を表し；Ｒ4 は、水素原子を表し；ｑが１
    に等しくかつｒが、０に等しいとき、Ｒ5 とＲ6 が一緒
    になって−（ＣＨ2)t −鎖（ｔは、２に等しい）を形成
    し；Ｒe が水素原子を表すとき、Ｒdがハロゲン原子を
    表し；そしてＲc がヒドロキシル基又は直鎖若しくは分
    岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基を表す、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 ３−｛６−〔（４−クロロフェニルス
    ルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−
    ５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロ
    ピオン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又
    は薬学的に許容しうる塩基とのその付加塩。
  11. 【請求項１１】 ３−｛６−〔（４−クロロフェニルス
    ルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエチル）−
    ５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロ
    ピオン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又
    は薬学的に許容しうる塩基とのその付加塩。
  12. 【請求項１２】 ３−｛６−〔（４−クロロフェニルス
    ルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル−５，６，
    ７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
    である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的
    に許容しうる塩基とのその付加塩。
  13. 【請求項１３】 ｐ＝ｐ′＝０である請求項１記載の式
    （Ｉ）の誘導体の製造方法であって、式（II）： 【化３】 〔式中、 Ｒd 、Ｒe 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｎ、ｑ及びｒ
    は、式（Ｉ）と同義であり；Ｒ4aは、水素原子、直鎖若
    しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒド
    ロキシル基で置換されていてもよい）、場合により置換
    されているフェニル基又は下記式： 【化４】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、式（Ｉ）と同義で
    ある）で示される基を表し；そしてＲは、−ＣＨ2 −Ｃ
    Ｈ2 −ＣＯ2 Ｒ′c 又は−ＣＯ2 Ｒ′c （ここで、Ｒ′
    cは、場合によりヒドロキシル基で置換されている、直
    鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表す）を表す〕
    で示される化合物を出発物質として使用し、 この化合物を、適切な酸化処理に付して、式（III)： 【化５】 〔式中、 Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｎ、ｑ及び
    ｒは、上記と同義であり；Ｒ4bは、水素原子、直鎖若し
    くは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロ
    キシル基で置換されている）、場合により置換されてい
    るフェニル基又は下記式： 【化６】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義であ
    る）で示される基を表す〕で示される化合物を得て、 場合によりＲが−ＣＯ2 Ａｌｋ基（ここでＡｌｋは直鎖
    若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）を表すと
    きは、式（III)の化合物を対応するアルデヒドに変換
    し、次にウィッティヒ反応により、Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ−
    ＣＯ2 Ａｌｋ基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ｒ′C 基）で置
    き替わった式（III)の化合物を得て、 （１）この式（III)の化合物は、そのヒドロキシル基を
    ＯＴｓ基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素
    原子に変換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又
    は硝酸銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例で
    ある、式（Ｉ／ａ）： 【化７】 〔式中、 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、
    ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；そしてＲ
    4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アル
    キル基、場合により置換されているフェニル基又は下記
    式： 【化８】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義であ
    る）で示される基を表し；そしてＲ′c1は、アルキル基
    （場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されていてもよい）
    を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは（２）こ
    の式（III)の化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させ
    て、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／
    ｂ）： 【化９】 〔式中、 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、
    ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；そしてＲ
    4dは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アル
    キル基、場合により置換されているフェニル基又は下記
    式： 【化１０】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義であ
    る）で示される基を表し；そしてＲ′c2は、アルキル基
    （場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されていてもよい）を
    表す〕で示される化合物を得て、 式（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物は、必要であれ
    ば、そのエステル官能基を対応する酸又はアミド官能基
    に変換し、この化合物を、 − 適宜、標準精製法により精製することができ、 − 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、 − 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との
    その付加塩に変換することを特徴とする方法。
  14. 【請求項１４】 ｐ又はｐ′が１に等しく、そしてＸ及
    びＸ′が−ＮＨ−ＣＯ−を表す、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物の製造方法であって、使用される出発物
    質が、式（IV）： 【化１１】 〔式中、 Ｒd 、Ｒe 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義
    であり；Ｒは、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｒ′c 又は−
    ＣＯ2 Ｒ′c （ここで、Ｒ′cは、場合によりヒドロキ
    シル基で置換されている、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
    アルキル基を表す）を表し；Ｒ′4aは、水素原子、直鎖
    若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒ
    ドロキシル基で置換されている）、場合により置換され
    ているフェニル基又はビニル基を表す〕で示される化合
    物であり、 この化合物のビニル基をホルミル基に変換し、次に対応
    するカルボキシル基に変換して、 この化合物を、式（Ｖ）： 【化１２】 〔式中、 Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、式（Ｉ）と同義であり；そしてＹ
    は、硫黄又は酸素原子を表す〕で示されるアミンと反応
    させて、式（VI）： 【化１３】 〔式中、 Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｙ、ｎ、ｑ
    及びｒは、上記と同義であり；Ｒ′4bは、水素原子、直
    鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合により
    ヒドロキシル基で置換されている）、場合により置換さ
    れているフェニル基又は下記式： 【化１４】 で示される基を表す〕で示される化合物を得て、 場合によりＲが−ＣＯ2 Ａｌｋ（ここでＡｌｋは直鎖若
    しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである）基を表すと
    きは、場合により式（VI）の化合物を対応するアルデヒ
    ドに変換し、次にウィッティヒ反応により、Ｒが、−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ａｌｋ基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ｒ′
    C 基）に置き替わった式（VI）の化合物を得て、 （１）この式（VI）の化合物を、そのヒドロキシル基を
    ＯＴｓ基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素
    原子に変換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又
    は硝酸銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例で
    ある、式（Ｉ／ｃ）： 【化１５】 〔式中、 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、
    ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；そして
    Ｒ′4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
    アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されてい
    る）、場合により置換されているフェニル基又は下記
    式： 【化１６】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、上記と同義である）で示
    される基を表し；そしてＲ′c1は、アルキル基（場合に
    より−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されていてもよい）を表す〕
    で示される化合物を得るか、あるいは（２）この式（V
    I）の化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させて、式
    （Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｄ）： 【化１７】 〔式中、 Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒ
    e 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；そして
    Ｒ′4dは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
    アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されてい
    る）、場合により置換されているフェニル基又は下記
    式： 【化１８】 （式中、Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、上記と同義である）
    で示される基を表し；そしてＲ′c2は、アルキル基（場
    合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されていてもよい）を表
    す〕で示される化合物を得て、 式（Ｉ／ｃ）又は（Ｉ／ｄ）の化合物は、必要であれ
    ば、そのエステル官能基を対応する酸又はアミド官能基
    に変換し、これを、 − 適宜、標準精製法により精製することができ、 − 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、 − 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との
    その付加塩に変換することを特徴とする方法。
  15. 【請求項１５】 Ｘが、酸素原子を表す、式（Ｉ）の化
    合物の製造方法であって、使用される出発物質が、式
    （VII)： 【化１９】 〔式中、 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒd 、Ｒe 、ｒ、ｑ及びｎ
    は、式（Ｉ）と同義であり；Ｒは、下記式： 【化２０】 （式中、Ｒ′c は、場合によりヒドロキシル基で置換さ
    れている、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表
    し、そしてＲa 及びＲb は、式（Ｉ）と同義である）で
    示される基を表し；そしてＲ″4bは、水素原子、直鎖若
    しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換
    されているフェニル基又は下記式： 【化２１】 （式中、ｎ′、Ｒ′2 及びＲ′3 は、式（Ｉ）と同義で
    ある）で示される基を表す〕で示される化合物であり、 この式（VII)の化合物を、そのヒドロキシル基をＯＴｓ
    基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素原子に
    変換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又は硝酸
    銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、
    式（Ｉ／ｅ）： 【化２２】 〔式中、 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、
    ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；そして
    Ｒ″4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1 −Ｃ
    6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又
    は下記式： 【化２３】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義であ
    る）で示される基を表し；そしてＲ′c1は、場合により
    −Ｏ−ＮＯ2 基で置換されていてもよいアルキル基を表
    す〕で示される化合物を得るか、あるいは式（VII)の化
    合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させて、式（Ｉ）の
    化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｆ）： 【化２４】 〔式中、 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、
    ｎ、ｍ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；Ｒ″
    4dは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1 −Ｃ6)ア
    ルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下
    記式： 【化２５】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義であ
    る）で示される基を表し；そしてＲ′c2は、場合により
    −Ｏ−ＮＯ基で置換されているアルキル基を表す〕で示
    される化合物を得て、 式（Ｉ／ｅ）又は（Ｉ／ｆ）の化合物は、必要であれ
    ば、そのエステル官能基を対応する酸又はアミド官能基
    に変換し、この化合物を、 − 適宜、標準精製法により精製することができ、 − 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、 − 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との
    その付加塩に変換することを特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 活性成分として、請求項１〜１２のい
    ずれか１項記載の少なくとも１つの化合物を、単独又は
    １つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤
    若しくは担体と組合せて含む医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 ＴＸＡ2 −受容体アンタゴニストとし
    て及びＮＯ供与体として有用な、請求項１〜１２のいず
    れか１項記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求
    項１６記載の医薬組成物。
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