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JPH10231285A - フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物

Info

Publication number
JPH10231285A
JPH10231285A JP9279498A JP27949897A JPH10231285A JP H10231285 A JPH10231285 A JP H10231285A JP 9279498 A JP9279498 A JP 9279498A JP 27949897 A JP27949897 A JP 27949897A JP H10231285 A JPH10231285 A JP H10231285A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
salt
compound
optionally substituted
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP9279498A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuichi Hashimoto
祐一 橋本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Original Assignee
Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ishihara Sangyo Kaisha Ltd filed Critical Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority to JP9279498A priority Critical patent/JPH10231285A/ja
Publication of JPH10231285A publication Critical patent/JPH10231285A/ja
Pending legal-status Critical Current

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬組成物の有効成分として有用なフタルイ
ミド誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）； 【化１】 〔式中、Ｘは＝ＣＹ−又は＝Ｎ−であり、Ｙは水素原
子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフルオロメチ
ル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は低級アルキル基
であり、ｌは１、２又は３（Ｘが＝ＣＹ−ｌであり且つ
ｌが１以上である場合及びＸが＝Ｎ−であり且つｌが２
以上である場合、Ｙは同一でも相異なってもよい）であ
り、Ｚ1 及びＺ2 は各々独立して酸素原子又は硫黄原子
であり、ｍは０又は１であり、Ｑ1 及びＱ2 は各々独立
して水素原子又はアルキル基であり、ｎは０又は１であ
り、Ｒは置換されてもよいイソキサゾリル基、置換され
てもよいビフェニル基又は置換されてもよいインダニル
基である〕で表わされるフタルイミド誘導体又はその
塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、フタルイミド誘導
体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する
医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭５０−１２１４３２号公報には、
農園芸用殺菌剤の有効成分としてのフタルイミド誘導体
が開示され、また、特開昭６２−２２７６０号公報に
は、農園芸用殺菌剤の有効成分としてのイソインドリン
誘導体が開示されているが、それぞれ本発明のフタルイ
ミド誘導体とは化学構造が異なる。また医薬分野におい
ても、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビ
ュレティン（ＣＨＥＭＩＣＡＬ＆ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴ
ＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ）４３巻１号、１７７〜１
７９頁、１９９５年に開示されたＮ−アルキルフタルイ
ミド、更に、バイオロジカル・ファーマシューティカル
・ビュレティン（ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＰＨＡＲＭＡ
ＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ）１８巻９号、１
２２８〜１２３３頁、１９９５年に開示されたベンジル
フタルイミド及びフェネチルフタルイミドとも、本発明
のフタルイミド誘導体はその化学構造が区別される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題とその手段】本発明者
は、一定のフタルイミド誘導体又はその塩が様々な疾患
を引き起こす要因の一つと考えられている腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ−α）の産生を調節することに注目して優れた
医薬組成物を見出すべく鋭意検討した結果、本発明を完
成した。すなわち本発明は、一般式（Ｉ）；
【０００４】
【化１１】
【０００５】〔式中、Ｘは＝ＣＹ−又は＝Ｎ−であり、
Ｙは水素原子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアル
キル基であり、ｌは１、２又は３（Ｘが＝ＣＹ−であり
且つｌが１以上である場合及びＸが＝Ｎ−であり且つｌ
が２以上である場合、Ｙは同一でも相異なってもよい）
であり、Ｚ1 及びＺ2 は各々独立して酸素原子又は硫黄
原子であり、ｍは０又は１であり、Ｑ1 及びＱ2 は各々
独立して水素原子又はアルキル基であり、ｎは０又は１
であり、Ｒは置換されてもよいイソキサゾリル基、置換
されてもよいビフェニル基又は置換されてもよいインダ
ニル基である〕で表わされるフタルイミド誘導体又はそ
の塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成
物に関する。
【０００６】前記一般式（Ｉ）中、Ｙに含まれるハロゲ
ン原子としては、弗素、塩素、臭素、沃素の各原子が挙
げられ、Ｑ1 又はＱ2 で表わされるアルキル基或はＹに
含まれるアルキル基としては、炭素数が１〜６、望まし
くは１〜４の直鎖状又は分枝状のもの、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ターシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシル基な
どが挙げられる。なお、前記一般式（Ｉ）中、Ｘが＝Ｃ
Ｙ−であり且つｌが１以上である場合及びＸが＝Ｎ−で
あり且つｌが２以上である場合、Ｙは同一でも相異なっ
てもよい。
【０００７】前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表わされる置換
されてもよいイソキサゾリル基、置換されてもよいビフ
ェニル基及び置換されてもよいインダニル基の置換基
は、炭素数１〜６のアルキル基であり、望ましくは炭素
数１〜４の直鎖状又は分枝状のもの、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、タ
ーシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙
げられる。
【０００８】前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド
誘導体のうちＹがアミノ基又はヒドロキシ基である化合
物は、塩を形成することが可能であり、その塩としては
薬理的に許容されるものであればあらゆるものが含まれ
るが、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸
塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩；ナ
トリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグ
ネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩；トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン塩のような有機アミン塩などが挙げら
れる。
【０００９】前記一般式（Ｉ）中の構成成分
【００１０】
【化１２】
【００１１】においては１ケの不斉炭素原子が存在する
ので、Ｑ1 とＱ2 とが同一でない場合、光学活性体とし
てＳ体又はＲ体が存在する。本発明では前記一般式
（Ｉ）で表わされるフタルイミド誘導体又はその塩は特
記しない限り、ラセミ体、前述のＳ体又はＲ体を含む。
【００１２】前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド
誘導体又はその塩は、以下に示す反応〔Ａ〕〜〔Ｃ〕の
ような方法及び通常の塩形成反応により製造することが
できる。
【００１３】
【化１３】
【００１４】
【化１４】
【００１５】
【化１５】
【００１６】一般式（III)
【００１７】
【化１６】
【００１８】で表わされるアミン類は１ケの不斉炭素原
子が存在するので、Ｑ1 とＱ2 とが同一でない場合、光
学活性体としてＳ体又はＲ体が存在するが、前記アミン
類は特記しない限りラセミ体、Ｓ体又はＲ体を含む。前
記反応〔Ａ〕について以下に記述する。反応〔Ａ〕中
Ｘ、Ｙ、Ｑ1 、Ｑ2 、Ｒ、ｌ及びｎは前述の通りであ
る。反応〔Ａ〕は通常酸性物質の存在下で行われるが、
該酸性物質としては、例えば酢酸、トルエンスルホン酸
のような有機酸；硫酸、塩酸のような無機酸などから適
宜１種又は２種以上が適宜選択される。
【００１９】反応〔Ａ〕は必要に応じて溶媒の存在下で
行われるが、該溶媒としては、反応に不活性なものであ
ればいずれのものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素
類；四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような環状又は非環状脂肪族炭化
水素類；ジオキサン、エーテル類；ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；酢
酸のような有機酸などから１種又は２種以上が適宜選択
される。反応〔Ａ〕の反応温度は、反応条件により異な
り一概に規定できないが、通常０〜８０℃、望ましくは
２０〜４０℃であり、反応時間は通常０．１〜４時間、
望ましくは０．２〜２時間である。
【００２０】前記反応〔Ｂ〕について以下に記述する。
反応〔Ｂ〕中Ｘ、Ｙ、Ｑ1 、Ｑ2 、Ｒ、ｌ及びｎは前述
の通りである。反応〔Ｂ〕は必要に応じて溶媒の存在下
で行われるが、該溶媒としては、反応に不活性なもので
あればいずれのものでもよく、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水
素類；ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルスルホ
キシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン
のような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以
上が適宜選択される。反応〔Ｂ〕の反応温度は、反応条
件により異なり一概に規定できないが、通常１００〜２
００℃、望ましくは１４０〜２００℃であり、反応時間
は通常１〜４時間、望ましくは１〜２時間である。
【００２１】前記反応〔Ｃ〕について以下に記述する。
反応〔Ｃ〕中Ｘ、Ｙ、Ｑ1 、Ｑ2 、Ｒ、ｌ、ｍ及びｎは
前述の通りであり、Ｚ2 は酸素原子又は硫黄原子であ
る。反応〔Ｃ〕は必要に応じて溶媒の存在下で行われる
が、該溶媒としては、反応に不活性なものであればいず
れのものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジオ
キサンのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極
性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上が適宜選
択される。
【００２２】反応〔Ｃ〕の反応温度は、反応条件により
異なり一概に規定できないが、通常１００〜２００℃、
望ましくは１２０〜１８０℃であり、反応時間は通常
０．５〜４０時間、望ましくは１〜４０時間である。
尚、反応〔Ｃ〕においては、五硫化二リンとして、五硫
化二リンそのもの、その二量体等を用いることができ
る。また、反応〔Ｃ〕においては、任意の反応条件によ
って、モノチオタイプのみを選択的に製造したり、モノ
チオタイプとジチオタイプの混合物を製造したりするこ
とが可能であり、モノチオタイプとジチオタイプの混合
物が得られた際は、カラム分離等の精製手段によって両
者を分離することができる。
【００２３】本発明化合物は、医薬組成物の有効成分と
して有用であるが、特に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の
産生を調節（亢進或いは抑制）することができる為、様
々な疾患の治療及び予防に有効利用される。ＴＮＦ−α
は、腫瘍細胞に対する細胞毒性、免疫系細胞の一つであ
るＴ細胞の活性化、腫瘍傷害性マクロファージの活性
化、好中球の活性化、線維芽細胞によるインターフェロ
ン−β2 の産生誘導、免疫系の刺激などの好ましい効果
をもつ一方、その過剰産生は癌転移及び血管新生の促
進、エンドトキシンショックの誘導、組織炎症の誘導、
脂肪球のリポ蛋白質リパーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイ
ルスの複製誘導などの好まざる効果を有するなど多面的
な作用性を示し、広く炎症、免疫反応を通し、生体反応
制御に係わっているサイトカインであることが知られて
いる。本発明化合物を含有する医薬組成物は、生体内に
おけるＴＮＦ−α量の調節を可能にする生物応答調節剤
であり、癌などの疾患の治療に有効な免疫賦活剤として
用いること、移植片の拒絶、移植片対宿主症候群や免疫
系の疾患などに対して治療効果を有する免疫抑制剤とし
て用いることが可能であり、また、ＴＮＦ−αが関与す
るその他の疾患に対しても治療効果を有する。前述の免
疫系の疾患としては、リウマチ熱、リウマチ様関節炎等
の自己免疫疾患、癩性結節紅斑、ベーチェット病、狼瘡
紅斑症、アフタ性潰瘍などが挙げられ、ＴＮＦ−αが関
与するその他の疾患として、癌や感染症における悪液
質、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、変形性関節
症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、多臓器不全、マラリ
ア、髄膜炎、肝炎、糖尿病、後天性免疫不全症候群など
が挙げられる。さらに癌治療などにおいてＴＮＦ−α量
が著しく増加する場合、本発明化合物を含有する医薬組
成物を併用することで、誘導された過剰なＴＮＦ−αに
よる副作用などを抑えることが可能である。 （血管新生の阻害）血管新生の病的な増加は様々な疾患
の発症あるいは進行過程に関与していることが知られて
いる。これらの疾患として具体的には、癌や癌転移；血
管腫、聴神経腫、神経繊維腫、トラコーマ、化膿性肉芽
腫、肉芽など良性腫瘍；リウマチ性関節炎などの各種慢
性炎症；乾せん；糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑
変性症、緑内障、後水晶体繊維増殖症、網膜中心静脈閉
鎖症などの血管新生が関与する眼病；角膜移植に伴う血
管新生；肥大性はん痕；アテローム性動脈硬化症；浮腫
性硬化症；腎症などが挙げられる。本発明化合物を含有
する医薬組成物は、血管新生阻害剤として用いることが
可能であり、前記疾患の予防薬または治療薬として有用
である。 （アミノペプチダーゼＮの阻害）アミノペプチダーゼＮ
は、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシ
ン、アルギニン、メチオニン、リジン、トリプトファ
ン、グリシン、セリン、ヒスチジンなどをアミノ末端に
持つペプチドを基質として加水分解する酵素であり、腎
臓や小腸の上皮細胞、単球や顆粒球、癌化細胞、その他
胎盤、肝臓、膵臓などの細胞膜表面に多く分布し、アミ
ノ酸の消化吸収、ペプチドホルモン、増殖因子、オータ
コイド等の生理活性物質の生合成や分解、細胞外マトリ
ックスの分解など様々な生理機能について論じられてい
る（血液・腫瘍科、第２９巻、２８８〜２９６頁、１９
９４年）。また本酵素の免疫機能への関与も示唆されて
いる（ジャパニーズ ジャーナル オブ キャンサー
アンド ケモテラピー；Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ、９巻、１０１９〜１０２４頁、１９８２
年）。また、このアミノペプチダーゼＮの阻害は、癌細
胞の転移を抑制することが報告されている（キャンサー
リサーチ；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４６巻、
４５０５〜４５１０頁、１９８６年）。本発明化合物を
含有する医薬組成物は、アミノペプチダーゼＮ阻害剤と
して用いることが可能であり、癌、癌転移、炎症性疾
患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患などの予防薬また
は治療薬として有用である。特に以下のような態様が望
ましい。
【００２４】（１）前記一般式（Ｉ）で表されるフタル
イミド誘導体を有効成分として含有する生物応答調節
剤。 （２）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する免疫賦活剤。 （３）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する免疫抑制剤。 （４）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生亢進剤。 （５）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤。
【００２５】（６）前記一般式（Ｉ）で表されるフタル
イミド誘導体を有効成分として含有する抗癌剤。 （７）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する抗炎症剤。 （８）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する抗糖尿病剤。 （９）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導体
を有効成分として含有する血管新生阻害剤。 （１０）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導
体を有効成分として含有する抗リウマチ剤。 （１１）前記一般式（Ｉ）で表されるフタルイミド誘導
体を有効成分として含有するアミノペプチダーゼＮ阻害
剤。
【００２６】本発明化合物を前述したような医薬組成物
として投与する際は、通常単独或いは薬理的に許容され
る各種製剤補助剤と混合して、錠剤、カプセル剤、粉末
剤、顆粒剤、注射剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、点眼
剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤等の経口的、非経口的、局所
的又は直腸的な使用に適した製剤調製物の形態で投与さ
れる。
【００２７】経口的使用に適した製剤としては、例えば
錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような
固形組成物や、液剤、シロップ剤、懸濁剤のような液状
組成物等が挙げられる。前記固形組成物を製剤調製する
際は、製剤補助剤として、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、炭酸カルシウム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、水、エタノール、ブド
ウ糖液、デンプン液のような結合剤；澱粉、乳糖、白
糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、カル
ボキシメチルセルロース、ケイ酸のような賦形剤；アル
ギン酸、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、尿素のような
潤滑剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、アルキル硫酸塩類のような界面活性剤；ゼラチンの
ようなカプセル基剤；その他甘味剤、風味剤、崩壊抑制
剤、吸収促進剤、安定化剤、保存剤、粘稠剤などを使用
することができる。また、前記液状組成物を製剤調製す
る際は、製剤補助剤として、ソルビトール、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、植物
油の他、乳化剤、甘味剤、風味剤、吸収促進剤、安定化
剤、保存剤などを使用することができる。これらの製剤
は、通常本発明化合物を０．１〜９５重量％含有するよ
うに調製される。
【００２８】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば注射剤等が挙げられる。注射剤を調製する際は、蒸留
水、生理食塩水のような担体を使用して溶液、懸濁液、
エマルジョンのごとき注射しうる形に調製する。この場
合、防腐剤としてのベンジルアルコール、抗酸化剤とし
てのアスコルビン酸など薬理的に許容される緩衝液又は
浸透圧調節のための試薬を含有してもよい。この注射剤
は、通常本発明化合物を０．１〜１０重量％程度含有す
るように調製される。
【００２９】局所的又は直腸的使用に適した製剤として
は、例えば点眼剤、吸入剤、軟膏剤、坐剤等が挙げられ
る。点眼剤としては、薬理的に許容される担体を用いて
慣用の方法により調製される。吸入剤としては、本発明
化合物自体又は薬理的に許容される不活性担体とともに
エアゾル又はネブライザー用の溶液に溶解させるか或
は、吸入用微粉末として呼吸器官へ投与できる。軟膏剤
は、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方法により
調製されるが、通常本発明化合物を０．１〜３０重量％
程度含有するように調製される。坐剤は、当該分野にお
いて周知の担体、例えばポリエチレングリコール、ラノ
リン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を使用して
慣用の方法により調製されるが、通常本発明化合物を
０．１〜９５重量％程度含有するように調製される。
【００３０】
【実施例】次に本発明の実施例を記載するが、本発明は
これらに限定されるものではない。まず、本発明化合物
の合成例を記載する。
【００３１】合成例 ２−（３，５−ジメチルイソキ
サゾール−４−イルメチル）−４，５，６，７−テトラ
フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化
合物Ｎｏ．２２）の合成 ５０ｍｌのナス型フラスコ中にテトラフルオロフタル酸
無水物２．０ｇ、３，５−ジメチル−４−アミノメチル
イソキサゾール１．９０ｇを仕込み、１９０〜２００℃
にて１．５時間加熱攪拌して反応させた。放冷後反応物
をクロロホルムに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離液 塩化メチレン：メタノール＝２０：１ｖ／
ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒
にて再結晶し、１．２９ｇの目的物を微黄色針状晶とし
て得た。収率４３％。ｍ．ｐ．１４４〜１４６℃；ＭＳ
（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ+ ）
【００３２】次に、前記合成例或いは前述の本発明化合
物の製造方法に基づいて合成される本発明化合物の代表
例を第１表に挙げる。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【００３７】次に本発明化合物の代表例のＮＭＲデータ
を第２表に挙げるが、第２表中の化合物Ｎｏ．は、第１
表における化合物Ｎｏ．と同じである。
【００３８】
【表５】
【００３９】尚、第１表中の化合物Ｎｏ．５、６、１
０、１２、１４、１９、２２及び３０の元素分析の結果
は以下のようであった。 化合物Ｎｏ． ５：理論値 Ｃ；６１．３１，Ｈ；４．０４，Ｎ；１０．２１ 実測値 Ｃ；６１．５６，Ｈ；４．００，Ｎ；１０．２７ 化合物Ｎｏ． ６：理論値 Ｃ；６１．３１，Ｈ；４．０４，Ｎ；１０．２１ 実測値 Ｃ；６１．１８，Ｈ；３．９８，Ｎ；１０．１８ 化合物Ｎｏ．１０：理論値 Ｃ；５５．８２，Ｈ；３．６８，Ｎ；１３．９５ 実測値 Ｃ；５５．６０，Ｈ；３．５７，Ｎ；１３．７４ 化合物Ｎｏ．１２：理論値 Ｃ；８０．２５，Ｈ；４．３８，Ｎ；４．６８ 実測値 Ｃ；８０．３２，Ｈ；４．５８，Ｎ；４．６３ 化合物Ｎｏ．１４：理論値 Ｃ；６４．７０，Ｈ；２．４４，Ｎ；３．７７ 実測値 Ｃ；６４．６３，Ｈ；２．６１，Ｎ；３．９７ 化合物Ｎｏ．１９：理論値 Ｃ；４９．７０，Ｈ；１．９２，Ｎ；８．９２ 実測値 Ｃ；４９．４０，Ｈ；２．０７，Ｎ；９．２２ 化合物Ｎｏ．１７：理論値 Ｃ；６４．４６，Ｈ；４．１６，Ｎ；１１．５６ 実測値 Ｃ；６４．６２，Ｈ；４．１８，Ｎ；１１．３７ 化合物Ｎｏ．２２：理論値 Ｃ；５１．２３，Ｈ；２．４６，Ｎ；８．５３ 実測値 Ｃ；５１．２４，Ｈ；２．２６，Ｎ；８．６４ 化合物Ｎｏ．３０：理論値 Ｃ；６０．９０，Ｈ；２．７１，Ｎ；４．１８ 実測値 Ｃ；６０．９８，Ｈ；２．６３，Ｎ；４．２８ 化合物Ｎｏ．３６：理論値 Ｃ；６０．７０，Ｈ；４．３１，Ｎ；１６．３３ 実測値 Ｃ；６０．６３，Ｈ；４．２５，Ｎ；１６．１１
【００４０】次に本発明の試験例を記載する。ヒト白血
病細胞ＨＬ−６０はオカダ酸（９，１０−Ｄｅｅｐｉｔ
ｈｉｏ−９，１０−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏａｃａｎｔｈｉ
ｆｏｌｉｃｉｎ）または１２−Ｏ−テトラデカノイルフ
ォルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）により刺激さ
れ腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）を産生するが、これらの
ＴＮＦ−α産生または分泌に及ぼす本発明化合物の影響
を見た。 試験例１（オカダ酸刺激によるＴＮＦ−α産生または分
泌に及ぼす本発明化合物の影響） ヒト白血病細胞（ＨＬ−６０）をＲＰＭＩ１６４０培地
（５％牛胎児血清を含む）を用い、炭酸ガスインキュベ
ータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、３７℃）で培養した。次
にこの細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培地（１０％牛胎児血
清を含む）で前培養し、対数増殖期にあるＨＬ−６０細
胞（５×１０5 細胞／ｍｌ）に対し最終濃度５０ｎＭと
なるようにオカダ酸（埼玉県立ガンセンター、藤木博太
氏より分譲）を加え、更に本発明化合物を所望の濃度と
なるように加え細胞懸濁液とし、炭酸ガスインキュベー
タ内（５％ＣＯ2 、加湿下、３７℃）で培養した。この
培養では２４穴のマルチプレート（コーニング社製）を
使用し、前述の細胞懸濁液を１穴あたり０．５ｍｌ分注
して細胞を培養した。培養１６時間後、遠心（１０００
ｒｐｍ×１０ｍｉｎ．）により細胞を除き、上清中のＴ
ＮＦ−α量を、ヒトＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡシステム
（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）を用い、Ａｍｅｒｓｈａｍ社
の方法に従って測定した。測定結果を第３表に示すが、
表中の数値は最終濃度５０ｎＭのオカダ酸のみで処理し
た場合の培地上清中のＴＮＦ−α量を１００％としたと
きの値である。
【００４１】
【表６】
【００４２】試験例２（ＴＰＡ刺激によるＴＮＦ−α産
生または分泌に及ぼす本発明化合物の影響） 最終濃度５０ｎＭのオカダ酸に代えて最終濃度３ｎＭの
ＴＰＡ（シグマ社製）を用いること以外は試験例１の方
法と同様に行った。測定結果を第４表に示すが、表中の
数値は最終濃度３ｎＭのＴＰＡのみで処理した場合の培
地上清中のＴＮＦ−α量を１００％としたときの値であ
る。
【００４３】
【表７】
【００４４】
【発明の効果】本発明によれば前記フタルイミド誘導体
又はその塩が生体内においてＴＮＦ−α量の調節を可能
にしたり、血管新生を阻害したり或いはアミノペプチダ
ーゼＮを阻害したりするので、前述の種々の疾患を治療
又は予防する上で有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＤＵ 31/435 ＡＢＡ 31/435 ＡＢＡ ＡＢＣ ＡＢＣ Ｃ０７Ｄ 209/44 Ｃ０７Ｄ 209/44 209/46 209/46 413/04 ２０９ 413/04 ２０９ 413/06 ２０９ 413/06 ２０９ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）； 【化１】 〔式中、Ｘは＝ＣＹ−又は＝Ｎ−であり、Ｙは水素原
    子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフルオロメチ
    ル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアルキル基であ
    り、ｌは１、２又は３（Ｘが＝ＣＹ−であり且つｌが１
    以上である場合及びＸが＝Ｎ−であり且つｌが２以上で
    ある場合、Ｙは同一でも相異なってもよい）であり、Ｚ
    1 及びＺ2 は各々独立して酸素原子又は硫黄原子であ
    り、ｍは０又は１であり、Ｑ1 及びＱ2 は各々独立して
    水素原子又はアルキル基であり、ｎは０又は１であり、
    Ｒは置換されてもよいイソキサゾリル基、置換されても
    よいビフェニル基又は置換されてもよいインダニル基で
    ある〕で表わされるフタルイミド誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）； 【化２】 〔式中、Ｘは＝ＣＹ−又は＝Ｎ−であり、Ｙは水素原
    子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフルオロメチ
    ル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は低級アルキル基
    であり、ｌは１、２又は３（Ｘが＝ＣＹ−であり且つｌ
    が１以上である場合及びＸが＝Ｎ−であり且つｌが２以
    上である場合、Ｙは同一でも相異なってもよい）であ
    り、Ｚ1 及びＺ2 は各々独立して酸素原子又は硫黄原子
    であり、ｍは０又は１であり、Ｑ1 及びＱ2 は各々独立
    して水素原子又はアルキル基であり、ｎは０又は１であ
    り、Ｒは置換されてもよいイソキサゾリル基、置換され
    てもよいビフェニル基又は置換されてもよいインダニル
    基である〕で表わされるフタルイミド誘導体又はその塩
    を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成
    物。
  3. 【請求項３】 請求項２の医薬組成物として前記フタル
    イミド誘導体又はその塩を有効成分として含有すること
    を特徴とする腫瘍壊死因子産生調節剤。
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉ−１）； 【化３】 〔式中、Ｘは＝ＣＹ−又は＝Ｎ−であり、Ｙは水素原
    子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフルオロメチ
    ル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は低級アルキル基
    であり、ｌは１、２又は３（Ｘが＝ＣＹ−であり且つｌ
    が１以上である場合及びＸが＝Ｎ−であり且つｌが２以
    上である場合、Ｙは同一でも相異なってもよい）であ
    り、Ｑ1 及びＱ2 は各々独立して水素原子又はアルキル
    基であり、ｎは０又は１であり、Ｒは置換されてもよい
    イソキサゾリル基、置換されてもよいビフェニル基又は
    置換されてもよいインダニル基である〕で表わされるフ
    タルイミド誘導体又はその塩の製造方法であって、一般
    式（II）； 【化４】 〔式中、Ｘ、Ｙ及びｌは前述の通りである〕で表される
    化合物と、一般式（III)； 【化５】 〔式中、Ｒ、Ｑ1 、Ｑ2 及びｎは前述の通りである〕で
    表される化合物とを反応させ、次いで所望により塩形成
    反応を行うことを特徴とする前記フタルイミド誘導体又
    はその塩の製造方法。
  5. 【請求項５】 一般式（Ｉ−２）； 【化６】 〔式中、Ｘは＝ＣＹ−又は＝Ｎ−であり、Ｙは水素原
    子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフルオロメチ
    ル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアルキル基であ
    り、ｌは１、２又は３（Ｘが＝ＣＹ−であり且つｌが１
    以上である場合及びＸが＝Ｎ−であり且つｌが２以上で
    ある場合、Ｙは同一でも相異なってもよい）であり、Ｑ
    1 及びＱ2 は各々独立して水素原子又はアルキル基であ
    り、ｎは０又は１であり、Ｒは置換されてもよいイソキ
    サゾリル基、置換されてもよいビフェニル基又は置換さ
    れてもよいインダニル基である〕で表わされるフタルイ
    ミド誘導体又はその塩の製造方法であって、前記一般式
    （IV）； 【化７】 〔式中、Ｘ、Ｙ及びｌは前述の通りである〕で表される
    化合物と、一般式（III)； 【化８】 〔式中、Ｒ、Ｑ1 、Ｑ2 及びｎは前述の通りである〕で
    表される化合物とを反応させ、次いで所望により塩形成
    反応を行うことを特徴とする前記フタルイミド誘導体又
    はその塩の製造方法。
  6. 【請求項６】 一般式（Ｉ−３）； 【化９】 〔式中、Ｘは＝ＣＹ−又は＝Ｎ−であり、Ｙは水素原
    子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、トリフルオロメチ
    ル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は低級アルキル基
    であり、ｌは１、２又は３（Ｘが＝ＣＹ−であり且つｌ
    が１以上である場合及びＸが＝Ｎ−であり且つｌが２以
    上である場合、Ｙは同一でも相異なってもよい）であ
    り、Ｚ2 は酸素原子又は硫黄原子であり、ｍは０又は１
    であり、Ｑ1 及びＱ2 は各々独立して水素原子又はアル
    キル基であり、ｎは０又は１であり、Ｒは置換されても
    よいイソキサゾリル基、置換されてもよいビフェニル基
    又は置換されてもよいインダニル基である〕で表わされ
    るフタルイミド誘導体又はその塩の製造方法であって、
    一般式（Ｉ−４）； 【化１０】 〔式中、Ｘ、Ｙ及びｌは前述の通りであり、ｍは０又は
    １である〕で表される化合物と五硫化二リンとを反応さ
    せ、次いで所望により塩形成反応を行うことを特徴とす
    る前記フタルイミド誘導体又はその塩の製造方法。
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