JPH10218881A - 新規なピロロピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示
し、Ｒ² は置換基を有していてもよいアルキル基、アル
コキシカルボニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示
す〕で表されるピロロピラゾロピリミジン化合物又はそ
の塩。 【効果】 呼吸器疾患の予防・治療薬として有用な他の
化合物の合成中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は呼吸器疾患の予防・
治療に有用な他の化合物の製造中間体として有用な新規
ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン化合物、この化合物の製造法及びこの製造中間体に関
する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】喘息等
に代表される呼吸器疾患の予防・治療は、現在、テオフ
ィリンに代表されるキサンチン系気管支拡張剤による気
管支拡張が主として行われており、その他には、塩酸エ
フェドリン等のベータ受容体興奮薬を対症的に用いる程
度であった。

【０００３】しかしながら、上記の薬剤は、何れも副作
用が大きく、問題であった。しかし、これらの薬剤に代
わる優れた薬剤が見出されていないため、やむを得ずこ
れらの薬剤を投与せざるを得なかった。

【０００４】一方、ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン骨格を有する化合物として
は、３−シアノ−５−メチルピロロ［３，２−ｅ］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類に優れた血管拡張作用
及び気管（支）拡張作用のあることが知られている（特
公平６−８８９９９号公報）。しかしながら、この化合
物は血圧降下作用などの循環器に対する作用と気管
（支）に対する作用の分離が困難であり、気管（支）に
対して選択的に作用する薬剤の開発が望まれていた。

【０００５】そこで、本発明者は、呼吸器疾患の予防・
治療に有効な化合物を求めて、合成、スクリーニング等
鋭意研究を行ったところ、後述する式（Ｂ）で表される
化合物又はその塩が、優れた気管拡張作用及び気道収縮
抑制作用を有し、かつ、循環器に対する作用が弱いので
呼吸器疾患の予防・治療薬として有用であることを見出
した。

【０００６】従って、本発明の目的は、更に化合物
（Ｂ）を有利に製造し得る方法及びそれに用いる製造中
間体を提供するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者は鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表され
る化合物を経由する製造法が工業的に有利であることを
見出し本発明を完成した。

【０００８】すなわち本発明は、次の一般式（１）

【０００９】

【化８】

【００１０】〔式中、Ｒ¹は直鎖、分岐鎖又は環状のア
ルキル基を示し、Ｒ²は置換基を有していてもよいアル
キル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子又は水
素原子を示す〕で表されるピロロピラゾロピリミジン化
合物又はその塩を提供するものである。

【００１１】また本発明は、上記化合物（１）又はその
塩の製造法及び新規な製造中間体を提供するものであ
る。

【００１２】

【発明の実施の形態】上記一般式（１）中、Ｒ¹で示さ
れる直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基としては炭素数
１〜１０のものが好ましく、炭素数２〜８のものがより
好ましく、炭素数３〜７のものが特に好ましい。当該ア
ルキル基のうち、直鎖又は分岐鎖のアルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペ
ンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル
基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル
基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が
挙げられるが、このうち、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−
ペンチル基（ｔｅｒｔ−アミル基）、１−エチルプロピ
ル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基が特に好まし
い。また、当該環状アルキル基としては、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基等が挙げられるが、このうち
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基
及びシクロヘキシル基が特に好ましい。

【００１３】Ｒ²で示されるアルコキシカルボニル基と
しては、総炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基が
好ましく、総炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基が
より好ましい。当該アルコキシカルボニル基としては、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプ
ロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。又、ハロゲ
ン原子として塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙
げられるが、塩素原子がより好ましい。また、置換基を
有していてもよいアルキル基としては、アルコキシアル
キル基、アリールオキシアルキル基が好ましいものとし
て挙げられる。具体的な置換基を有していてもよいアル
キル基としては、メトキシメチル基、フェニルオキシメ
チル基、ベンジルオキシメチル基等が挙げられる。

【００１４】化合物（１）の具体的な例としては、例え
ば、エチル ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−５−カルボキシレート、エチル ８−ｓｅｃ
−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキ
シレート、エチル ８−シクロヘキシル−６，７−ジヒ
ドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル ８−
ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５
−カルボキシレート、エチル ８−ｔｅｒｔ−アミル−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、
メチル ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ
−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−５−カルボキシレート、メチル ８−ｓｅｃ−ブ
チル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレ
ート、メチル ８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−５−カルボキシレート、メチル８−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボ
キシレート、メチル ８−ｔｅｒｔ−アミル−６，７−
ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、イソプロ
ピル ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−５−カルボキシレート、イソプロピル ８−ｓｅｃ
−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキ
シレート、イソプロピル ８−シクロヘキシル−６，７
−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、イ
ソプロピル ８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−５−カルボキシレート、イソプロピル ８
−ｔｅｒｔ−アミル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５
−カルボキシレート、５−クロロ−８−シクロペンチル
−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、８−ｓｅｃ−ブチル−
５−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−クロロ
−８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン、８−ｔｅｒｔ−アミル−５−クロロ−６，
７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、８−シクロペンチル−６，
７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、８−ｓｅｃ−ブチル−６，
７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、８−シクロヘキシル−６，
７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、８−ｔｅｒｔ−ブチル−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン、８−ｔｅｒｔ−アミル−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン、

【００１５】エチル ６，７−ジヒドロ−８−イソプロ
ピル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル ８−
シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５
−カルボキシレート、エチル ６，７−ジヒドロ−８−
（１−エチルプロピル）−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレ
ート、エチル ８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−５−カルボキシレート、

【００１６】８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
５−メトキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、８−ｓｅｃ−ブチル−
６，７−ジヒドロ−５−メトキシメチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、８
−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５−メトキシメ
チル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒ
ドロ−５−メトキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、８−ｔｅｒｔ
−アミル−６，７−ジヒドロ−５−メトキシメチル−８
Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン、６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−５−メ
トキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、８−シクロプロピル−６，
７−ジヒドロ−５−メトキシメチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−５−
メトキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、８−シクロブチル−６，７
−ジヒドロ−５−メトキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，
２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、

【００１７】５−ベンジルオキシメチル−８−シクロペ
ンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−ベンジル
オキシメチル−８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン、５−ベンジルオキシメチル−８−シクロヘ
キシル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−ベンジル
オキシメチル−８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒド
ロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、８−ｔｅｒｔ−アミル−５−ベンジル
オキシメチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，
２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−ベン
ジルオキシメチル−６，７−ジヒドロ−８−イソプロピ
ル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、５−ベンジルオキシメチル−８−シク
ロプロピル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−ベンジ
ルオキシメチル−６，７−ジヒドロ−８−（１−エチル
プロピル）−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、５−ベンジルオキシメチル
−８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、

【００１８】８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
５−フェニルオキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、８−ｓｅｃ−
ブチル−６，７−ジヒドロ−５−フェニルオキシメチル
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン、８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−
５−フェニルオキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、８−ｔｅｒｔ
−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−フェニルオキシメチ
ル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、８−ｔｅｒｔ−アミル−６，７−ジヒ
ドロ−５−フェニルオキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，
２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、６，７−
ジヒドロ−８−イソプロピル−５−フェニルオキシメチ
ル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、８−シクロプロピル−６，７−ジヒド
ロ−５−フェニルオキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、６，７−ジ
ヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−５−フェニルオ
キシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、８−シクロブチル−６，７
−ジヒドロ−５−フェニルオキシメチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、

【００１９】６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−８
Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン、８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ
−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン、６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン、８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−８
Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン、

【００２０】５−クロロ−６，７−ジヒドロ−８−イソ
プロピル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン、５−クロロ−８−シクロプロピル
−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−クロロ−６，７−
ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５
−クロロ−８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ
−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン等が挙げられる。

【００２１】また、本発明で用いることのできる塩とし
ては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はさ
れず、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩、ク
エン酸、蓚酸、フマール酸、マレイン酸、蟻酸、酢酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエン
スルホン酸等の有機酸塩、炭酸塩等が好ましく例示でき
る。

【００２２】また、本発明の化合物（１）は、水和物等
の溶媒和物も包含する。

【００２３】本発明の化合物（１）は、例えば、次の反
応式に表される工程により製造することができる。

【００２４】

【化９】

【００２５】〔式中、Ｒ¹ は前記と同じものを示し、Ｒ
²¹は置換基を有していてもよいアルキル基、アルコキシ
カルボニル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ²²は置換基を
有していてもよいアルキル基、水酸基又はアルコキシカ
ルボニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す〕

【００２６】すなわち、一般式（３）で表される化合物
又はその互変異性体に塩化ホスホリル等のハロゲン化剤
を反応させて化合物（２）とし、これにＨ₂Ｎ−Ｒ¹で表
されるアミンを反応させて閉環せしめれば、本発明化合
物（１）を得ることができる。またＲ² が水素原子であ
る化合物（１）は、Ｒ²¹がハロゲン原子である化合物
（１）を還元することにより得ることができる。

【００２７】なお、Ｒ²¹がハロゲン原子である化合物
（２）は、Ｒ²²が水酸基である化合物（３）にハロゲン
化剤を作用させれば製造することができる。

【００２８】また、上記の化合物（３）の互変異性体と
しては、次の構造のものが挙げられる。

【００２９】

【化１０】

【００３０】〔Ｒ²²は前記と同じものを示す〕

【００３１】化合物（３）又はその互変異性体のうちＲ
²²が置換基を有していてもよいアルキル基、アルコキシ
カルボニル基のものは、例えば次の反応式に従って製造
することができる。

【００３２】

【化１１】

【００３３】〔ここで、Ｒ²²は置換基を有していてもよ
いアルキル基、アルコキシカルボニル基を示す〕

【００３４】すなわち、γ−ブチロラクトンをカルボニ
ルラクトンに変換し、次いでこれに３−アミノピラゾー
ルを反応せしめれば、Ｒ²²が置換基を有していてもよい
アルキル基又はアルコキシカルボニル基である化合物
（３）を得ることができる。

【００３５】一方、化合物（３）のうち、Ｒ²²が水酸基
であるものは、例えば次の反応式に従って製造すること
ができる。

【００３６】

【化１２】

【００３７】すなわち、２−ブロモエタノールの水酸基
をターシャリーブチル−ジメチルシリル基で保護した後
にマロン酸ジエチルと反応させ、更に３−アミノピラゾ
ールと縮合させ、所望により保護基を除去することによ
りＲ²²が水酸基である化合物（３）若しくはその互変異
性体を得ることができる。

【００３８】上記化合物（２）及び（３）を含む下記一
般式（Ａ）

【００３９】

【化１３】

【００４０】〔式中、Ｙは水酸基又はハロゲン原子を示
し、Ｚは水酸基又はハロゲン原子を示し、Ｒ²³は置換基
を有していてもよいアルキル基、アルコキシカルボニル
基、水酸基又はハロゲン原子を示す〕で表されるピラゾ
ロピリミジン誘導体及びその互変異性体は、化合物
（１）の製造中間体として重要な新規化合物である。

【００４１】一般式（Ａ）中、Ｙ及びＺは水酸基又はフ
ッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示
すが、ハロゲン原子の中では塩素原子が好ましい。化合
物（Ａ）の具体例としては、エチル ６−（２−ヒドロ
キシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
（４Ｈ）−オン−５−カルボキシレート、メチル ６−
（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７（４Ｈ）−オン−５−カルボキシレート、
ｎ−プロピル ６−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−５−
カルボキシレート、イソプロピル ６−（２−ヒドロキ
シエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
（４Ｈ）−オン−５−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブ
チル ６−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−５−カルボキ
シレート、エチル ７−クロロ−６−（２−クロロエチ
ル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボ
キシレート、メチル ７−クロロ−６−（２−クロロエ
チル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カル
ボキシレート、ｎ−プロピル ７−クロロ−６−（２−
クロロエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
５−カルボキシレート、イソプロピル ７−クロロ−６
−（２−クロロエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−５−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ７
−クロロ−６−（２−クロロエチル）−ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、６−（２
−クロロエチル）−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン、５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロ
キシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
（４Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシエチル）−５−
メトキシメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
７（４Ｈ）−オン、５−ベンジルオキシメチル−６−
（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７（４Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシエ
チル）−５−フェニルオキシメチル−ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、７−クロロ−６
−（２−クロロエチル）−５−メトキシメチル−ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−クロロ−６−（２−
クロロエチル）−５−ベンジルオキシメチル−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、７−クロロ−６−（２−ク
ロロエチル）−５−フェニルオキシメチル−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン等が挙げられる。

【００４２】上記化合物（３）をハロゲン化すれば化合
物（２）を得ることができる。ここで、用いるハロゲン
化剤としては特に限定されないが、例えばオキシ塩化リ
ンなどが挙げられる。ハロゲン化剤は化合物（３）に対
して通常１．０〜１０．０モル、好ましくは２．０〜
５．０モル用いられる。反応溶媒としては非水溶媒であ
れば特に限定されず、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げ
られる。またハロゲン化剤が液体の場合、無溶媒で反応
を行うことも可能である。反応の進行を促進するために
塩基性触媒の使用が可能である。また、窒素気流下反応
させてもよい。反応温度については溶媒、ハロゲン化
剤、触媒の物性によって異なるが、加熱環流が好まし
い。反応の後処理及び精製については一般的な方法に従
って行えばよい。ただし、場合によりＲ²の分解に留意
する必要がある。なお、Ｒ²が水酸基である化合物
（３）にオキシハロゲン化リンを作用させると、Ｒ²が
ハロゲン原子である化合物（２）を得ることができる。

【００４３】本発明化合物（１）は、化合物（２）に、
アミン類（Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹）を反応させ閉環せしめることに
より製造することができる。

【００４４】ここでアミン類は、化合物（２）に対して
通常１．０〜１０．０モル、好ましくは１．０〜２．５
モル用いられる。反応の触媒としては３級有機アミン、
無機塩基が用いられ、具体的に例示すればトリエチルア
ミン、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム等が挙げ
られる。これらの触媒は一般式（２）で表される化合物
に対して通常１．０〜３０．０モル、好ましくは２．０
〜５．０モル用いられる。また、原料アミンであるＲ¹
−ＮＨ₂を大過剰用いることにより触媒を不要とするこ
ともできる。反応に用いる溶媒は２つの原料を溶解させ
る非水溶媒であれば、特に限定されず、例示すれば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロ
ロメタン溶媒の使用量は具体的にはこれら原料化合物に
対して５〜１００倍量あればよい。また、これら溶媒は
単独で用いることも可能であるし２種以上を組み合わせ
て用いることも可能である。溶媒の選択は、原料化合物
及び触媒の物性に適合させて行えばよい。本製造法の反
応温度については室温〜沸点付近の温度まで何れの温度
でもよいが、好ましいのは室温である。本製造法の反応
時間は種々の条件により異なるが、３０分〜３０日間が
好ましい。反応の後処理と精製法については一般的な方
法、例示すれば水によるクエンチ、溶媒抽出、カラムク
ロマトグラフィー、再結晶等を適切に組み合わせてやれ
ばよい。

【００４５】かくして得られた化合物（１）は、常法に
より塩や溶媒和物としてもよい。

【００４６】また、本発明化合物（１）をニトロ化する
ことにより３位にニトロ基を導入することができる。当
該ニトロ化後必要に応じて化学変換することにより、下
記式（Ｂ）で表される呼吸器疾患の予防・治療剤として
有用な他の化合物に導くことができる。

【００４７】

【化１４】

【００４８】〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してい
てもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基又はアルキルカルバモイル基を
示し、Ｒ¹ は前記と同じ〕

【００４９】

【発明の効果】本発明化合物（１）は、呼吸器疾患の予
防・治療に有用な前記化合物（Ｂ）の製造中間体として
有用である。

【００５０】

【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に本発明を説
明するが本発明はこれらに限定されるものではない。

【００５１】参考例１ ２−エチルオギザリル−γ−ブチロラクトンの製造：モ
レキュラーシーブス乾燥済エタノール５００mlに金属ナ
トリウム２５．８０ｇを加えて溶解させた。次いで、蓚
酸ジエチル１４８．２１ｇを加え、反応系を−１５〜−
１０℃に冷却した。この温度を保ちながらγ−ブチロラ
クトン８８．７９ｇのエタノール６０ml溶液を滴下し、
２時間撹拌を行った後、室温で１６時間撹拌を行った。
反応液は氷水１Ｌ中にあけ、濃塩酸でｐＨ＝４〜５に調
整し、クロロホルム抽出を行った。クロロホルム層は無
水硫酸ナトリウムにて乾燥を行い、溶媒を減圧留去し
た。ここで得られた粗生成物を減圧蒸留し、１５０〜１
６０℃（５〜６mmHg）の留分を目的物として得た。微黄
色液体１５６．２１ｇ。収率８３．１％。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．３
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１
０．９２（１Ｈ，ｂｒ）

【００５３】実施例１ エチル ６−（２−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−５−カ
ルボキシレートの製造：３−アミノピラゾール１．００
ｇ（１２．０３mmol）の４ml酢酸溶液に、室温で撹拌し
ながら合成ゼオライトＡ−４パウダー１．００ｇを加
え、更に氷冷撹拌下、２−エチルオギザリル−γ−ブチ
ロラクトン２．２４ｇ（１２．０４mmol）の５ml酢酸溶
液を２分要し滴下し、続いて室温で４時間撹拌した。そ
の後、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をク
ロロホルム２０mlに溶解し、水１００mlに注ぎ、分液、
クロロホルム層を分離し、水層は更にクロロホルムで抽
出し（２０ml×２）、全クロロホルム層は合わせて、硫
酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目
的物を０．６６ｇ（収率２１．９％）得た。

【００５４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．１
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｓ）

【００５５】実施例２ エチル ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート
の製造：エチル ６−（２−ヒドロキシエチル）−ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−５
−カルボキシレート５．３６ｇ（２１．３５mmol）にオ
キシ塩化リン７ml（ｄ＝１．６４５，７５．１０mmol）
を加え、窒素雰囲気下油浴温１００℃で４０分撹拌し、
続いて室温付近まで冷却し、これにトリエチルアミン７
ml（ｄ＝０．７２６，５０．３２mmol）を加えて、油浴
温１００℃で３０分攪拌した。その後氷−水で冷却し、
クロロホルム１００mlを加えて、これを氷−水６００ml
に注ぎ、分液、クロロホルム層を分離、水層は更にクロ
ロホルムで抽出し（１００ml×２）、全クロロホルム層
は合わせて硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）に付し、目的物を３．６０ｇ（収率５８．５％）得
た。

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．４
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）

【００５７】実施例３ エチル ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ
−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−５−カルボキシレートの製造：エチル ７−クロ
ロ−６−（２−クロロエチル）−ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート３．６０ｇ（１
２．５０mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド４８mlに溶
解し、これに窒素雰囲気下室温で撹拌しながら、シクロ
ペンチルアミン７．３ml（ｄ＝０．８６３，７３．９９
mmol）を一度に加え、続いて同条件下で１時間２０分撹
拌した。その後、氷−水２５０mlに注ぎ、不溶固体を濾
取し、水で洗い、風乾し、目的物を３．２０ｇ（収率８
５．３％）得た。

【００５８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．４
４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５〜１．８５
（６Ｈ，ｍ），１．８８〜２．０８（２Ｈ，ｍ），３．
５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），６．０８〜６．２２（１Ｈ，ｍ），６．５７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ）

【００５９】実施例４ エチル ８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ
−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−５−カルボキシレートの製造：エチル ７−クロ
ロ−６−（２−クロロエチル）−ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート０．５１ｇとｓ
ｅｃ−ブチルアミン１．１mlを用い、実施例３と同様の
方法で目的物を０．３３ｇ（収率６４．７％）得た。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）０．９
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．５２〜１．８０（２Ｈ，ｍ），３．５２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．７０〜３．９３
（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），５．７８〜５．９５（１Ｈ，ｍ），６．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ）

【００６１】参考例２ エチル ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−
ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートの製造：濃硫
酸７．８mlに２５℃以下で撹拌しながら９０％硝酸３．
９mlを滴下し、同条件下で１５分撹拌した。これに−５
〜０℃で撹拌しながらエチル ８−シクロペンチル−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート
１．１６ｇ（３．８７mmol）を固体のまま少しずつ加え
た。５分間同条件下で撹拌した後、反応液を氷−水２０
０mlに注ぎ、クロロホルムにて抽出した（１００ml×
２）。全クロロホルム層は合わせて硫酸ナトリウム乾燥
後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付
し、目的物を０．７６ｇ（収率５７．０％）得た。

【００６２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．４
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５〜１．９０
（６Ｈ，ｍ），１．９５〜２．１５（２Ｈ，ｍ），３．
５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），５．８５〜６．０５（１Ｈ，ｍ），８．６７
（１Ｈ，ｓ）

【００６３】参考例３ エチル ８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−
ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートの製造：エチ
ル ８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−５−カルボキシレート０．３３ｇを用いて、参考例２
と同様の方法で目的物を０．１４７ｇ（収率３８．７
％）得た。

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）０．９
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．６４〜１．８０（２Ｈ，ｍ），３．５８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８２〜４．０４
（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），５．７３（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．６
７（１Ｈ，ｓ）

【００６５】参考例４ ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−５−カルボン酸の製造：エチル ８−シクロ
ペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
５−カルボキシレート２．０５ｇ（５．９４mmol）をテ
トラヒドロフラン３０ml，メタノール１０mlに懸濁し、
これに氷冷撹拌下０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２
０mlを滴下した。氷冷下で１５分間放置した後、更に
０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０mlを滴下し、同
条件下で１５分間放置した。反応物を５分間超音波処理
し、濃硫酸を加えてｐＨ＝３とした。水２００mlを加え
て不溶固体を濾取、水で洗い、乾燥し目的物を１．２１
ｇ（収率６４．２％）得た。

【００６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ）
１．５０〜２．００（８Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
８．９３（１Ｈ，ｓ）

【００６７】参考例５ ８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−５−カルボン酸の製造：エチル ８−ｓｅｃ
−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
５−カルボキシレート０．４４ｇを用い、参考例４と同
様の方法で目的物を０．３７ｇ（収率９１．８％）得
た。

【００６８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ）
０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５０〜１．８０（２
Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
３．８０〜４．０４（２Ｈ，ｍ），５．４５〜５．６５
（１Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｓ），１３．５６（１
Ｈ，ｂｒｓ）

【００６９】参考例６ ５−アミノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１）の製造：８−シ
クロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−５−カルボン酸１．２０ｇ（３．７９mmol）を１８
ml乾燥アセトンに懸濁し、氷冷、窒素雰囲気下撹拌しな
がら、これにトリエチルアミン０．６５ml（ｄ＝０．７
２６，４．６７mmol）を一度に加え、続いてクロロ蟻酸
エチル０．４７ｇ（４．３３mmol）の２ml乾燥アセトン
溶液を２分要し滴下し、同条件下で１時間撹拌した。更
に同条件下撹拌しながら、アジ化ナトリウム０．５４ｇ
（８．３１mmol）の２ml水溶液を１分要し滴下し、同条
件下で１時間撹拌し、２時間放置した。その後、水２０
０mlに注ぎ、不溶固体を濾取し、水で洗った。これをト
ルエン２５mlに懸濁し、油浴温１２５℃付近で４時間撹
拌した。氷−水で冷却後、クロロホルム１２０mlを加
え、内容物を溶解し、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去
した。残渣をシリカゲルカラメクロマトグラフィー（ク
ロロホルム、クロロホルム：メタノール＝１００：１）
に付し、目的物フラクションを分取し、濃縮した。残渣
をクロロホルム１００mlに溶解し、１Ｎ−塩酸にて抽出
（１００ml×１、５０ml×３）、全１Ｎ−塩酸抽出層は
合わせて、重曹にてアルカリ性とし、クロロホルムで抽
出した（３０ml×５）。全クロロホルム層は合わせて、
硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去し、目的物を０．７４
ｇ（収率６７．９％）得た。

【００７０】ｍ．ｐ． ２７９〜２８０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）３４８７，３３１０，３２
１０，１６２４，１５８３，１４００，１２５８，１２
１４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．６０〜１．８５
（６Ｈ，ｍ），１．８５〜２．０５（２Ｈ，ｍ），２．
９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．６０〜５．８０（１Ｈ，
ｍ），５．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），８．４２（１Ｈ，
ｓ）

【００７１】参考例７ ５−アミノ−８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−
３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２）の製造：８−ｓ
ｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−５−カルボン酸１．５７ｇを用い、参考例６と同様
の方法で目的物を０．６５ｇ（収率４５．８％）得た。

【００７２】ｍ．ｐ． ２０１．５〜２０３．１℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）１６４０，１６２５，１５
８０，１３９９，１２５６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）０．９２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），１．４５〜１．７５（２Ｈ，ｍ），２．９８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），６．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，
ｓ）

【００７３】参考例８ １−ブロモ−２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエタン
の製造：モレキュラシーブス乾燥済アセトニトリル４０
mlにｔ−ブチルジメチルクロロシラン３．５０ｇ、イミ
ダゾール４．００ｇを加え、室温にて１０分間撹拌を行
った。ここに、２−ブロモエタノール２．６４ｇを加
え、室温で更に６時間撹拌を行った。溶媒を減圧留去
し、残渣に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層は飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水炭酸ナトリウム
で乾燥を行った後、溶媒を減圧留去、ここで得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的物を４．４０ｇ
（収率８７．０％）得た。

【００７４】無色液体¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）−０．１０（６Ｈ，
ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）

【００７５】参考例９ ２−（２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）マロ
ン酸ジエチルの製造：モレキュラーシーブス乾燥済エタ
ノール１．７０Ｌに金属ナトリウム２２．９０ｇを溶解
させ、マロン酸ジエチル１３１．０ｇ、１−ブロモ−２
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエタン２３０ｇ加え、
加熱還流下１晩撹拌を行った。溶媒をあらかた減圧留去
した後少々エーテルを加え、析出している結晶を濾別、
濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン，ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に付し
目的物を２３４．４２ｇ（収率８９．９％）得た。

【００７６】無色液体¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）０．０２（６Ｈ，
ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），２．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），３．５４〜３．６６（３Ｈ，ｍ），４．１７（４
Ｈ，ｍ）

【００７７】実施例５ ５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの製
造：モレキュラーシーブス乾燥済エタノール１．２０Ｌ
に金属ナトリウム６．７２ｇを溶解した後、２−（２−
ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）マロン酸ジエチ
ル６４．０ｇ、３−アミノピラゾール１２．１２ｇを加
え、加熱還流下３日間撹拌を行った。溶媒を減圧留去
し、残渣に水を加え溶解させた。水層はエーテルで３回
洗浄を行った。水層を０℃に冷やし、１Ｎ−塩酸にてｐ
Ｈ＝５に調整し、ここで析出した結晶を濾取した。この
結晶にメタノール２００ml、濃塩酸３滴を加え、溶媒を
水分と共に減圧留去、メタノール／エーテル系より結晶
を析出させ、目的物を２１．３８ｇ（収率７６．８％）
得た。

【００７８】淡褐色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ）２．６６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）

【００７９】実施例６ ６−（２−クロロエチル）−５，７−ジクロロピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジンの製造：５−ヒドロキシ−６
−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７（４Ｈ）−オン１２．４５ｇにオキシ塩化
リン１００ml、トリエチルアミン１３．００ｇを加え、
加熱還流下２時間撹拌を行った。過剰のオキシ塩化リン
を減圧留去後、残渣を氷−水に注ぎ、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を水洗した後、硫酸ナトリウム
にて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的
物を１０．８６ｇ（収率６８．０％）得た。

【００８０】淡褐色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）３．４９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），
８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）

【００８１】実施例７ ８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジンの製造：６−（２−クロロエチル）−５，７
−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１２．５
０ｇをジメチルホルムアミド１５０mlに溶解し、ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミン９．５５ｇ、トリエチルアミン１１．
４７ｇを加え、室温にて４時間撹拌を行った。過剰のア
ミン及び溶媒を減圧留去し残渣をクロロホルムに溶解し
た。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸
ナトリウムで乾燥を行い、溶媒を減圧留去、クロロホル
ム／エーテル系より結晶を析出させた。この結晶を濾取
し、エタノールを用いて再結晶化を行い、目的物を１
１．３４ｇ（収率９０．６％）得た。

【００８２】白色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．７９（９Ｈ，
ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ）

【００８３】実施例８ ５−クロロ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジンの製造：６−（２−クロロエチル）−５，７−
ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１１．０ｇ
にシクロペンチルアミン４．５４ｇ、トリエチルアミン
８．８７ｇを作用させ、実施例７と同様の方法で目的物
を１０．４２ｇ（収率９０．４％）得た。

【００８４】白色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．７０（６Ｈ，
ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），６．０４（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）

【００８５】実施例９ ８−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジンの製造：６−（２−クロロエチル）−５，７−
ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン５．２６ｇ
にｓｅｃ−ブチルアミン４．００ｇ、トリエチルアミン
４．８２ｇを作用させ、実施例７と同様の方法で目的物
を４．６８ｇ（収率８９．０％）得た。

【００８６】白色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）０．９７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｍ），５．７
３（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）

【００８７】実施例１０ ８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの
製造：８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジ
ヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン１１．３０ｇをテトラヒドロフラン３
００ml、メタノール１５０mlの混合溶媒に溶解し、反応
系を０℃に冷却した。ここに塩化パラジウム３．７５
ｇ、水素化ホウ素ナトリウム７．８３ｇを徐々に加え、
０℃にて３０分間撹拌を行った。更に塩化パラジウム
７．５０ｇ、水素化ホウ素ナトリウム１５．６６ｇを徐
々に加え、０℃にて３０分間、室温にて２時間撹拌を行
った。反応溶媒を減圧留去し、粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メ
タノール＝１０：１）に付し、目的物を３．９４ｇ（収
率４０．４％）得た。

【００８８】白色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．７４（９Ｈ，
ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．９
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）

【００８９】実施例１１ ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製
造：５−クロロ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒド
ロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン１０．４２ｇを用い、実施例１０と同様
の方法で目的物を３．４４ｇ（収率３８．０％）得た。

【００９０】白色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．７５（６Ｈ，
ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），６．０５（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）

【００９１】実施例１２ ８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製
造：８−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒド
ロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン４．６８ｇを用い、実施例１０と同様の
方法で目的物を１．２３ｇ（収率３０．４％）得た。

【００９２】白色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）０．９４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｍ），５．７
３（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ）

【００９３】参考例１０ ベンジルオキシ酢酸エチルの製造：水素化ナトリウム
４．４２ｇを乾燥エーテルで２回洗浄し、トルエン８０
mlを加え、窒素雰囲気下、ベンジルアルコール１０．８
１mlのトルエン２０ml溶液を氷冷下で２５分かけて滴下
し、室温にて３時間３０分攪拌した。次に反応系を氷冷
し、ブロモ酢酸エチル１６．７６ｇのトルエン２０ml溶
液を３０分かけて滴下した。更に０℃にて２５分攪拌し
た後、冷水４００ml、５規定塩酸２mlの混合液中に注
ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→
１２：１→１０：１）に付し、無色油状の目的物を１
４．７５ｇ得た。収率７６．０％。

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．３
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，
ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６
４（２Ｈ，ｓ），７．３０〜７．４２（５Ｈ，ｍ）

【００９５】参考例１１ ２−ベンジルオキシアセチル−γ−ブチロラクトンの製
造：ジイソプロピルアミン１０．６mlのテトラヒドロフ
ラン７５ml溶液を−７０℃に冷却し、１．６規定ｎ−ブ
チルリチウム−ヘキサン溶液４６mlを滴下した。滴下終
了後１５分間攪拌し、γ−ブチロラクトン５４．８ｇの
テトラドロフラン５０ml溶液を５５分かけて滴下し、５
０分間攪拌した。更にベンジルオキシ酢酸エチル１４．
７５ｇのテトラヒドロフラン５０ml溶液を加え、−６０
〜−５０℃にて２時間３０分攪拌した。続いて２０℃を
超えないように５規定塩酸を加え、ｐＨ＝１〜２に調整
した。反応系に酢酸エチルを加え、これを飽和食塩水で
洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→
２：１→１：１）に付し、無色油状の目的物を１３．０
１ｇ得た。収率８７．２％。

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）２．３
０（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．８８（１
Ｈ，ｍ），４．２７〜４．４７（４Ｈ，ｍ），４．６８
（２Ｈ，ｓ），７．２９〜７．３８（５Ｈ，ｍ）

【００９７】参考例１２ ３−｛［２−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ
−２−オキソ−３−フリル）エチリデン］アミノ｝ピラ
ゾールの製造：２−ベンジルオキシアセチル−γ−ブチ
ロラクトン１．８３ｇ、３−アミノピラゾール０．５０
ｇをエタノール２．０mlに溶解し、３フッ化ホウ素メタ
ノールコンプレックス６０μｌを加え、室温にて１６時
間３０分攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的の黄色油状物
を１．１８ｇ得た。収率６５．５％。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）２．９
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．５
２（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），７．２９〜７．３７（５Ｈ，ｍ）， ７．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｂ
ｒ）

【００９９】実施例１３ ５−（ベンジルオキシメチル）−６−（２−ヒドロキシ
エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４
Ｈ）−オンの製造：３−｛［２−（ベンジルオキシ）−
１−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）エチリ
デン］アミノ｝ピラゾール１．１８ｇにトリエチルアミ
ン６００μｌ、水２．０mlを加え、加熱還流下４０分間
攪拌した。反応系を室温に戻した後、１規定塩酸を加
え、ｐＨ＝４に調整した。クロロホルムで抽出し、有機
層は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒留去し、目
的物を１．１８ｇ（定量的）得た。

【０１００】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）２．７
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．６
７（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），７．３０〜７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）

【０１０１】実施例１４ ５−（ベンジルオキシメチル）−７−クロロ−６−（２
−クロロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの
製造：５−（ベンジルオキシメチル）−６−（２−ヒド
ロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
（４Ｈ）−オン０．５２ｇにオキシ塩化リン４．０ml、
トリエチルアミン０．５５mlを加え、油浴温１００〜１
１０℃で１時間２０分攪拌した。過剰のオキシ塩化リン
を減圧留去し、反応残渣を氷水の中に注ぎ、クロロホル
ム抽出を行った。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。ここで得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒 クロロホルムのみ）に付し、目的物０．３７ｇを得
た。収率６３．４％。

【０１０２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）３．３
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．７
７（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），７．３０〜７．３７（５Ｈ，ｍ），８．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）

【０１０３】実施例１５ ５−（ベンジルオキシメチル）−８−ｓｅｃ−ブチル−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：５−（ベンジルオ
キシメチル）−７−クロロ−６−（２−クロロエチル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．４４ｇをジメチ
ルホルムアミド５．０mlに溶解し、ｓｅｃ−ブチルアミ
ン０．１５ｇ、トリエチルアミン０．２６mlを加え、室
温で１時間攪拌し、続いて油浴温１００〜１１０℃で３
時間攪拌した。更にｓｅｃ−ブチルアミン０．０６ｇを
追加し、同温で６時間３０分攪拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣に１規定塩酸を加えた後、クロロホルム抽出し
た。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付し、目的物０．
３３ｇを得た。収率７５．０％。

【０１０４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）０．９
４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５５〜１．７２（２Ｈ，
ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６
５〜３．８１（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），
４．６０（２Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｍ），６．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３〜７．３８
（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）

【０１０５】実施例１６ ５−（ベンジルオキシメチル）−８−ｓｅｃ−ブチル−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩の製造：５−（ベン
ジルオキシメチル）−８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジ
ヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン０．２６ｇをエタノール３．０mlに溶
解し、氷冷下４規定塩化水素酢酸エチル溶液２１０μｌ
を加え、そのままの温度で５分間、室温に戻して２０分
間攪拌した。生じた結晶を濾取し、目的物０．２ｇを得
た。収率６９．４％。

【０１０６】無色結晶 ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）１６２０，１４７０ ｍ．ｐ． １９２〜１９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）０．９５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｍ），４．６
９（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．９４（１
Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
７．２７〜７．６５（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）

【０１０７】参考例１３ ８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（化合物３）の製造：酢酸２５mlに徐々に９
０％硝酸を３．３０ml加えた後、濃硫酸を３滴加え、室
温にてしばらく撹拌を行った。ここに８−ｔｅｒｔ−ブ
チル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３．９０ｇの酢酸
８．０ml溶液を徐々に加えていった。ＴＬＣ上で原料ス
ポットが消失したため撹拌を止め、反応溶液を氷水の中
にあけ、クロロホルム抽出を行った。クロロホルム層は
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。クロロホルム／エーテル系よ
り結晶を析出させた。濾取した結晶は、エタノールより
再結晶し、目的物を２．３２ｇ（収率４９．０％）得
た。

【０１０８】黄色結晶 ｍ．ｐ． ２０９℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）１６２０，１５９０，１４
９０，１４００¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．７３（９Ｈ，
ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．１
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，
ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）

【０１０９】参考例１４ ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン（化合物４）の製造：８−シクロペンチル−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン３．４０ｇを用い、参考例
１３と同様の方法で目的物を２．５７ｇ（収率５６．０
％）得た。

【０１１０】黄色結晶 ｍ．ｐ． １８１℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）１６２０，１６１０，１４
８０，１２４５，１２２０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．７５（６Ｈ，
ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），５．８３（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），
８．６０（１Ｈ，ｓ）

【０１１１】参考例１５ ８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−
８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン（化合物５）の製造：８−ｓｅｃ−ブチル−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン２４０mgを用い、参考例１
３と同様の方法で目的物を１９０mg（収率６５．５％）
得た。

【０１１２】黄色結晶 ｍ．ｐ． １９９℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）１６３０，１６１０，１４
８０，１２５０，１２２０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）０．９５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｍ），５．６
２（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．６２（１
Ｈ，ｓ）

【０１１３】参考例１６ ６−（２−クロロエチル）−５，７−ジクロロ−３−ニ
トロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：濃硫酸
１００mlを氷冷下０℃に冷却し、ここに温度が上がらぬ
ように徐々に９０％硝酸５０mlを加えていった。しばら
く撹拌した後に６−（２−クロロエチル）−５，７−ジ
クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１３．８０ｇ
を結晶のままやはり温度が上がらぬように徐々に加え、
０℃のまま４時間撹拌を行った。ＴＬＣ上で原料スポッ
トが消失したため撹拌を止め、反応液を氷水の中にあけ
た。析出してくる結晶を濾取、風乾を行い、目的物を１
５．６１ｇ（収率９５．５％）得た。

【０１１４】黄色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）３．５５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ）

【０１１５】参考例１７ ８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ
−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６）の製造：６−
（２−クロロエチル）−５，７−ジクロロ−３−ニトロ
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン６．００ｇをジメチ
ルホルムアミド７０mlに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ン１．８０ｇ、トリエチルアミン４．１０ｇを加え、室
温にて４時間撹拌を行った。過剰のアミン及び溶媒を減
圧留去し残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム
層は飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥
を行い、溶媒を減圧留去、クロロホルム／エーテル系よ
り結晶を析出させた。この結晶を濾取し、エタノールを
用いて再結晶化を行い、目的物を５．５４ｇ（収率９
２．３％）得た。

【０１１６】黄色結晶 ｍ．ｐ． ２４７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）１６１０，１５８０，１４
８０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．７８（９Ｈ，
ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．１
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，
ｓ）

【０１１７】参考例１８ ５−クロロ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−
３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７）の製造：６−
（２−クロロエチル）−５，７−ジクロロ−３−ニトロ
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン６．００ｇにシクロ
ペンチルアミン５．５９ｇ、トリエチルアミン４．１０
ｇを作用させ、参考例１７と同様の方法で目的物を５．
５９ｇ（収率８９．２％）得た。

【０１１８】黄色結晶 ｍ．ｐ． ２０９〜２１０℃ ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）１６１０，１４８０，１２
３０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１．７６（６Ｈ，
ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），５．７９（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ）

【０１１９】参考例１９ ８−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−
３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８）の製造：６−
（２−クロロエチル）−５，７−ジクロロ−３−ニトロ
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン６．００ｇに、ｓｅ
ｃ−ブチルアミン１．８０ｇ、トリエチルアミン４．１
０ｇを作用させ、参考例１７と同様の方法で目的物を
５．５０ｇ（収率９１．７％）得た。

【０１２０】黄色結晶 ｍ．ｐ． ２７０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）１６３０，１６１０，１４
９０，１２３０，１２２０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）０．９５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｍ），５．５
８（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ）

【０１２１】参考例２０ 気管拡張作用（イン・ビトロ） 本発明の化合物を中間原料として製造された化合物につ
いて、喘息等の呼吸器疾患の治療及び／又は予防に有益
な気管支拡張作用をマグヌス法によって調べた。即ち、
ハートレー系白色種雄性モルモット（２５０〜３００
ｇ）を打撲・放血死させてから気管を摘出した。この気
管から短冊状の標本を作成し、混合ガス（９５％Ｏ₂、
５％ＣＯ₂）を通気して３７℃に保温したクレブス−ヘ
ンゼライト液を満たしたマグヌス管に懸垂した。静止張
力１．０ｇを負荷して等尺性張力を記録した。試験化合
物は３×１０^-6Ｍのカルバコール及び３×１０^-5Ｍのヒ
スタミンで収縮させた標本に累積的に投与して弛緩作用
を検討した。累積投与後、１０ ^-4Ｍのパパベリンを投与
して気管標本の最大弛緩作用を確認した。最大弛緩を１
００％とし、５０％弛緩させる試験化合物の濃度の負の
対数値を算出しｐＩＣ５０値とした。結果を表１に示
す。これより本発明の一般式（Ｉ）に表される化合物が
気管拡張作用を有する化合物の製造原料として有用であ
ることがわかる。

【０１２２】

【表１】

【０１２３】参考例２１ 気管拡張作用（イン・ビトロ） 参考例２０と同様にマグヌス法によって摘出気管を用い
て（ＬＴＤ4 濃度１０ ^-6Ｍ）による収縮に対する本発明
の化合物のｐＩＣ₅₀値を求めた。結果を表２に示す。

【０１２４】

【表２】

【０１２５】参考例２２ 気道収縮反応抑制作用（イン・ビボ） ハートレイ系白色種雄性モルモット（２５０〜３５０
ｇ）をペントバルビツールで麻酔し、気管、頚動脈、頚
静脈及び食道にカニューレを挿入した。実験はブロンコ
スパスム・トランスデュサー（コンツェット−レッスラ
ー法変法）の回路中に組み込んだ人工呼吸器に気道カニ
ューレを接続し、横隔膜の切除により自発呼吸を停止さ
せた後人工喚気下に於いて行い、気道収縮反応はベンチ
レーション・オーバーフロー量を指標として測定した。
１％ＣＭＣに懸濁した試験化合物（１００mg／kg）を食
道カニューレより投与後、１５、３０、６０、１２０分
後にアセチルコリン（２０μｇ／kg）又はヒスタミン
（２０μｇ／kg）を静脈投与し惹起された気道収縮反応
を観察した。比較例としては、喘息の治療に一般的に広
く用いられているテオフィリン（１００mg／kg）を用い
た。数値は抑制率（％）として算出した。結果を表３に
示す。

【０１２６】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 一ノ宮 聡 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 玉井 将志 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 檜山 直樹 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 河津 幸雄 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 八尋 知朗 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 杉尾 真由美 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示
   し、Ｒ²は置換基を有していてもよいアルキル基、アル
   コキシカルボニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示
   す〕で表されるピロロピラゾロピリミジン化合物又はそ
   の塩。
2. 【請求項２】 一般式（１）において、Ｒ¹が炭素数１
   〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基であり；Ｒ
   ²が炭素数１〜１０の置換基を有していてもよいアルキ
   ル基、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ハロ
   ゲン原子又は水素原子である請求項１記載の化合物又は
   その塩。
3. 【請求項３】 次の一般式（２） 【化２】 〔式中、Ｒ²¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
   アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子を示し、Ｘは
   ハロゲン原子を示す〕で表される化合物とＨ₂Ｎ−Ｒ
   ¹（ここでＲ¹ は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を
   示す）で表されるアミンとを反応させることを特徴とす
   る次の一般式（１−１） 【化３】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ²¹は前記と同じものを示す〕で表さ
   れるピロロピラゾロピリミジン化合物又はその塩の製造
   法。
4. 【請求項４】 次の一般式（３） 【化４】 〔式中、Ｒ²²は水酸基又はアルコキシカルボニル基、置
   換基を有していてもよいアルキル基を示す〕で表される
   化合物又はその互変異性体にハロゲン化剤を反応させて
   次の一般式（２） 【化５】 〔式中、Ｒ²¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
   アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子を示し、Ｘは
   ハロゲン原子を示す〕で表される化合物を得、次いで、
   これとＨ₂Ｎ−Ｒ¹（ここでＲ¹ は直鎖、分岐鎖又は環状
   のアルキル基を示す）で表されるアミンとを反応させる
   ことを特徴とする次の一般式（１−１） 【化６】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ²¹は前記と同じものを示す〕で表さ
   れるピロロピラゾロピリミジン化合物又はその塩の製造
   法。
5. 【請求項５】 次の一般式（Ａ） 【化７】 〔式中、Ｙは水酸基又はハロゲン原子を示し、Ｚは水酸
   基又はハロゲン原子を示し、Ｒ²³は置換基を有していて
   もよいアルキル基、アルコキシカルボニル基、水酸基又
   はハロゲン原子を示す〕で表されるピラゾロピリミジン
   誘導体又はその互変異性体。