JPH0959158A - ベンズイミダゾール誘導体を含有するぜん息治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ぜん息治療剤、気管支拡張剤、気道過敏性改
善剤ならびに気道炎症改善剤として有用な医薬の提供。 【解決手段】 この医薬は次の一般式(１) 【化１】 〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は水素原子または低級アルキル基
を示し、ｎは１〜４である〕で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効
成分として含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ベンズイミダゾール誘
導体およびその薬理学的に許容されうる塩をを有効成分
として含有するぜん息治療剤、気管支拡張剤、気道過敏
性改善剤ならびに気道炎症改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ぜん息はけいれん性の呼吸困難な状態を
示し、気管支ぜん息、心臓性ぜん息、脳性ぜん息等が挙
げられるが、その中でも気管支ぜん息は、従来、可逆性
の気道狭窄と、気道過敏性の２つの特徴により定義さ
れ、神経系や免疫系の機能異常がぜん息の主病因と推測
されたが、近年、気道の好酸球性の炎症性疾患との認識
が高まっている。

【０００３】このぜん息の治療剤としては、抗炎症剤と
しての吸入ステロイド薬、例えばプロピオン酸ベクロメ
タゾン（ＢＤＰ）の定量噴霧式エアゾール剤等が挙げら
れる。しかしながらこれらの薬剤はステロイド剤特有の
強い副作用がおこる可能性がある。また、例えば気管支
拡張作用を持つ化合物としてテオフィリン等のキサンチ
ン誘導体は即効性、かつ確実な気管支拡張作用があるこ
とが報告され、従来から幅広く用いられているが、これ
らの薬剤は中枢神経および心臓等も刺激し、興奮、頻脈
等の副作用を示し、また、治療域と中毒域の幅が狭く、
さらには肝臓での代謝を受けるために重篤な肝障害のあ
る患者には用いることが難しい等の欠点が存在する。

【０００４】他方、本発明者らは先に次の一般式(２)

【化２】 〔式中、Ｒ₁は水素原子、アルキル基など、ｎは１〜
４、Ｒ₂は水素原子、アルキル基、アルキル−ピペラジ
ニルベンゾイルなど、Ａは−ＮＲ₃−（Ｒ₃は水素原子ま
たはアルキル基）、Ｂはトリアゾリル、ピリジルなど〕
で示されるベンズイミダゾール誘導体が強心作用を持つ
化合物であることを見出して強心作用を有する医薬組成
物の発明を完成し、先に出願した（特開昭６３−１４６
８７１号)。

【０００５】さらには次の一般式(１)

【化３】 〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は水素原子または低級アルキル基
を示し、ｎは１〜４である〕で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体に抗不整脈作用を見い出し、先に出願した
（特願平６−１７０９２２号）。しかしながら、これら
の発明中ではぜん息治療剤としての用途については何等
示唆されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】そこで、従来のぜん息
治療剤の欠点をもたない、抗炎症作用と気管支拡張作用
等を合わせ持った、安全性の高い新しいタイプのぜん息
治療剤の開発が待たれていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、前記ベンズイミダゾール誘導体が気管支拡
張作用、ロイコトリエンＤ₄（以下ＬＴＤ₄と称する）拮
抗作用、サブスタンスＰ拮抗作用、ならびに血小板活性
化因子（以下ＰＡＦと称する）拮抗作用、腫瘍壊死因子
α（以下ＴＮＦαと称する）遊離抑制作用を合わせ持つ
優れたぜん息治療剤として用いられること見い出し、本
発明を完成させたのである。

【０００８】すなわち、本発明は次の一般式(１)

【化４】 〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は水素原子または低級アルキル基
を示し、ｎは１〜４である〕で示されるベンズイミダゾ
ール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効
成分として含有することを特徴とするぜん息治療剤に関
する。

【０００９】さらに詳しく述べれば、前述のベンズイミ
ダゾール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を
有効成分として含有するぜん息治療剤は、気管支を拡張
する作用、ヒスタミンと並ぶぜん息による主要な気管支
収縮物質として知られているＬＴＤ₄に対する拮抗作
用、気道過敏性原因物質として知られているＰＡＦに対
する拮抗作用、ならびに気道が炎症を起こしたときに肥
満細胞からのメディエーターの遊離を増幅し、その遊離
が気道過敏性の増強物質として知られているサブスタン
スＰに対する拮抗作用を有する。また、気道の炎症の増
幅因子として働くＴＮＦαの遊離抑制作用も有する。従
って 本発明の薬剤は気管支拡張作用を示すと同時に気
道過敏性および気道炎症も改善する優れたぜん息治療剤
として用いられる。

【００１０】また、ＴＮＦαの遊離抑制作用を持つこと
により、ＴＮＦαが病態の進展に関与する疾患、例えば
敗血症、慢性関節リュウマチ、アトピー性皮膚炎、後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等に対する治療効果も期
待できる。

【００１１】前記一般式においてＲ₁およびＲ₂で示され
る基における低級アルキル基には炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが包含される。
この一般式で示される化合物の具体例としては、下記表
１〜４に示される化合物があげられる。

【００１２】

【表１】

【００１３】

【表２】

【００１４】

【表３】

【００１５】

【表４】

【００１６】前記一般式で示されるベンズイミダゾール
誘導体は所望によって薬理学的に許容され得る酸との付
加塩に変換することができ、これらの酸付加塩を含有し
たぜん息治療剤も本発明に包含される。酸付加塩として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機
酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒
石酸等の有機酸との塩類が挙げられるが、特に有機酸、
さらにはマレイン酸塩が好ましい。

【００１７】前記一般式で示されるベンズイミダゾール
誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩をぜん息治療
剤として使用する場合には種々の投与形態の製剤とする
事ができる。すなわち、この製剤は錠剤、糖衣錠、硬質
カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤等および溶
液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で経
口投与することができる。また、注射液、坐剤等の形態
で非経口投与される。さらには吸入剤として呼吸器粘膜
を介し投与される。

【００１８】これらの製剤の調製にあったては製剤化の
ための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、酸化防止剤などを添加して通常の方法で製造する
ことができる。

【００１９】これらの添加剤としては、例えばデンプ
ン、白糖、果糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソル
ビトール、沈降性炭酸カルシウム、結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、
アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロ−ス等が挙げられる。

【００２０】前記一般式で示されるベンズイミダゾール
誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩を液剤、注射
剤として用いるときは活性成分を慣用の希釈剤中に溶解
または懸濁して用いることができる。希釈剤としては、
生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖水溶液、アルコール
類、脂肪酸エステル類、グリコール類、グリセリン、脂
肪酸グリセリド、動植物由来の油脂、パラフィン類など
が含まれる。

【００２１】そして通常の臨床投与量として、成人一人
１日当たり経口の場合１〜１０００mgの範囲で用いられ
る。さらに好ましくは１０〜２００mgの範囲で用いられ
る。また、前記一般式で示されるベンズイミダゾール誘
導体またはその薬理学的に許容し得る塩は後記実施例６
に示すとおり低毒性である。

【００２２】

【発明の効果】一般式(１)で示されるベンズイミダゾー
ル誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩は気管支拡
張作用、ＬＴＤ₄拮抗作用、サブスタンスＰ拮抗作用、
ＰＡＦ拮抗作用ならびにＴＮＦα産生抑制作用を示し、
気道過敏性改善作用ならびに気道炎症改善作用を合わせ
持つ優れたぜん息治療剤としての利用が期待される。

【００２３】

【実施例】以下に、本発明を実施例によりさらに詳細に
説明するがこれは本発明を限定するものではない。

【００２４】実施例１ （気管支拡張作用） モルモットを脱血致死後、気管を摘出し短冊状の標本と
した。この標本を３７℃に保温した生理的塩溶液を満た
したマグヌス管内に懸垂し、このマグヌス管内に酸素９
５％および二酸化炭素５％の混合ガスを連続的に通気し
ながら測定を行なった。測定は張力トランスデューサー
を用いてレコーダーに記録することにより行なった。ま
ず、標本に１ｇの初期張力を負荷し、安定後の標本の張
力と、表５に示す量のＮ−メチル−Ｎ−(４,６−ジメチ
ルピリド−２−イル）−１−〔２−（４−(３,４−ジメ
トキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル〕ベ
ンズイミダゾール−２−カルボキシアミド・マレイン酸
塩（以下「本化合物」という）をこのマグヌス管内に添
加した時の標本の張力との差を弛緩値として測定した。
標本の弛緩能の基準として、本化合物投与直後にエピネ
フリン０.３mg/mlを添加したときの最大弛緩値を１００
％と定めた。気管支拡張作用の評価は、下記式に示す弛
緩率を求めて行なった。すなわち、本化合物添加後の気
管の弛緩値と、エピネフリン添加後の弛緩値を比較し
た。結果を表５に示す。

【００２５】

【数１】

【００２６】

【表５】

【００２７】実施例２ （ＬＴＤ₄拮抗作用） モルモットを脱血致死後、回腸を摘出し、酸素９５％お
よび二酸化炭素５％の混合ガスを通気し３７℃に保温し
た生理的塩溶液を満たしたマグヌス管内に懸垂した。モ
ルモット回腸の張力は張力トランスデューサーを用いて
レコーダーに記録することにより測定した。モルモット
回腸の初期張力を６００mgとし、安定後ＬＴＤ₄ １０ng
／mlの添加により収縮させた。本化合物の拮抗作用の評
価は、ＬＴＤ₄によるモルモット回腸の収縮に対する抑
制率を求めることにより行なった。すなわち、本化合物
をマグヌス管内に表６に示す量添加した場合と無添加時
のモルモット回腸の収縮値を測定し、下記式によりモル
モット回腸のＬＴＤ₄による収縮抑制率を求め、評価を
行なった。結果を表６に示す。

【００２８】

【数２】

【００２９】

【表６】

【００３０】実施例３ （ＰＡＦ拮抗作用） ウサギから血液を採取し、血液９容に対し０.１５Ｍク
エン酸溶液１容を混和しその９００ｇを１０分間遠沈
し、上清を血小板多血漿（platelet rich plasma: 以下
ＰＲＰという）を得た。ＰＲＰは予めアスピリン０.１m
Mおよびアデノシン二リン酸０.１mMを添加して、室温で
１時間インキュベートした。その後再び遠沈し、クエン
酸溶液１容を含む生理的塩溶液に懸濁した。これにＰＡ
Ｆ １０ng／mlを添加し不可逆性の血小板凝集を惹起し
た。拮抗作用は本化合物無添加時の最大凝集率と比較す
ることにより評価した。すなわち、ＰＡＦ添加１分前に
表７に示す量の本化合物を反応液中に添加し、血小板の
凝集を光の透過率により測定する比濁法にて最大凝集率
を求め、それを下記式により抑制率を算出することによ
り評価した。結果を表７に示す。

【００３１】

【数３】

【００３２】

【表７】

【００３３】実施例４ （サブスタンスＰ拮抗作用） モルモットを脱血致死後、回腸を摘出し、酸素９５％お
よび二酸化炭素５％の混合ガスを通気し３７℃に保温し
た生理的塩溶液を満たしたマグヌス管内に懸垂した。モ
ルモット回腸の張力は張力トランスデューサーを用いて
レコーダーに記録することにより測定した。モルモット
回腸の初期張力を６００mgとし、安定後サブスタンスＰ
１０ng／mlの添加により収縮させた。本化合物の拮抗
作用の評価は、サブスタンスＰによるモルモット回腸の
収縮に対する抑制率を求めることにより行なった。すな
わち、本化合物をマグヌス管内に表８に示す量添加した
場合と無添加時の場合のモルモット回腸の収縮値を測定
し、下記式によりモルモット回腸の収縮抑制率を求め、
評価を行なった。結果を表８に示す。

【００３４】

【数４】

【００３５】

【表８】

【００３６】実施例５ （ＴＮＦα遊離抑制作用） 継代後４日目のヒト末梢血由来ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣ
Ｃ ＴＩＢ２０２）を２％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１
６４０培地（バイオ−ホイッタッカー社製）に加えて３
×１０⁶cells／mlの細胞浮遊液を作成し、これを５００
μl/wellづつ２４穴プレートに分注し、２時間培養し
た。ポリイノシン酸１００μg 、１２−ｏ−テトラデカ
ノイルホルボール１３アセテート１μgおよび表９に示
す量の本化合物を加え、さらに４８時間培養し、産生す
るＴＮＦα量をヒトＴＮＦαエライザ定量キット（ゼン
ザイム社製）を用いてエンザイムイムノアッセイ法にて
定量した。本化合物添加後のＴＮＦα産生量と本化合物
無添加時のＴＮＦα産生量を測定し、下記式によりＴＮ
Ｆα産生抑制率を求めた。結果を表９に示す。

【００３７】

【数５】

【００３８】

【表９】

【００３９】実施例６ （急性毒性） 雄性ラットを絶食後、本化合物を０.５％カルボキシメ
チルセルロース水溶液に懸濁し１０ml／kgの容量で経口
投与し、経過を観察した。その結果、本化合物のＬＤ₅₀
値は１２００mg／kg以上であった。

【００４０】

【製剤例】

製剤例１ （錠剤） 錠剤１錠（１５０mg）あたり下記の配合になるよう製剤
化を行なった。 本化合物 ２０mg けい酸マグネシウム ２０mg 乳 糖 ９８.５mg ヒドロキシプロピルセルロース ７.５mg ステアリン酸マグネシウム １mg 水素添加植物油 ３mg すなわち、まず本化合物、けい酸マグネシウム及び乳糖
を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを溶解
したアルコール液を練合し、次いで適当な粒度に造粒
し、乾燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウム及び
水素添加植物油を添加混合し均一な顆粒とした。次いで
ロータリー式打錠機により直径７.０mmおよび硬度６kg
の錠剤を調製した。

【００４１】 製剤例２ （顆粒剤） 本化合物 １０mg 酸化マグネシウム ４０mg りん酸水素カルシウム ３８mg 乳 糖 １０mg ヒドロキシプロピルセルロース ２０mg 上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロースを除いた各
原料を均一に混合した後、これにヒドロキシプロピルセ
ルロースを含有するアルコール溶液を加えて練合し、押
出造粒機により造粒し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒
を整粒して１２メッシュの篩を通過し、４８メッシュの
篩上に残留するものを顆粒剤とした。

【００４２】 製剤例３ （シロップ剤） 本化合物 1.000ｇ 白 糖 30.000ｇ Ｄ−ソルビトール（７０w／v％） 25.000ｇ パラオキシ安息香酸エチル 0.030ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ 香味料 0.200ｇ グリセリン 0.150ｇ ９６％エタノール 0.500ｇ 精製水 適 量 全量 １００ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸プロピル及び本化合物を精製水（温
水）６０ｇに溶解する。冷却後、香味料を溶解したグリ
セリン及び９６％エタノールの溶液を加える。次にこの
混合物に精製水を加えて１００mlにし、シロップ剤とし
た。

【００４３】 製剤例４ （注射液） 本化合物 １０.０mg 塩化ナトリウム ８１.０mg 炭酸水素ナトリウム ８.４０mg 注射用蒸留水 適 量 全量 １０.０ml 炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム及び本化合物を注
射用蒸留水に加えて溶解し、全量を１０.０mlとし、注
射液とした。

【００４４】 製剤例５ （坐剤） 本化合物 ２ｇ マクロゴール４０００ ２０ｇ グリセリン ７８ｇ 全量 １００ｇ 本化合物をグリセリンに加えて溶解する。これに、マク
ロゴール４０００を加えて加温し溶解後、坐剤型に注入
して冷却固化し１個あたり１.５ｇの坐剤を製造した。

フロントページの続き (72)発明者 五藤 由起子 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 佐原 立浩 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 末田 憲義 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 谷内 誠 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 山田 一彦 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式(１) 【化１】 〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は水素原子または低級アルキル基
   を示し、ｎは１〜４である〕で表されるベンズイミダゾ
   ール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効
   成分として含有することを特徴とするぜん息治療剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載のベンズイミダゾール誘導
   体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分とし
   て含有することを特徴とする気管支拡張剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載のベンズイミダゾール誘導
   体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分とし
   て含有することを特徴とする気道過敏性改善剤。
4. 【請求項４】 請求項１記載のベンズイミダゾール誘導
   体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分とし
   て含有することを特徴とする気道炎症改善剤。