JPH09510453A - 抗血栓化合物としてのニペコチン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 血小板介在血栓性疾患の治療で用いるに有用であるとして式（Ｉ）で表されるニペコチン酸誘導化合物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗血栓化合物としてのニペコチン酸誘導体発明の背景 これは、１９９４年３月１６日付けで提出した出願連続番号０８／２１３，７ ７２の部分的継続である１９９４年１２月２７日付けで提出した出願連続番号０ ８／３６４，８９６の部分的継続である。 血小板凝集は、血管損傷で誘発される出血を低くする初期の止血応答を構成し ている。しかしながら、この正常な止血過程が病理学的に長引くと血栓形成がも たらされ得る。血小板凝集に通常の最終的経路は、活性化されて露出した血小板 ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａとフィブリノーゲンとの結合である。従って、フィブリノ ーゲンと血小板糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）との結合を妨 げる薬剤を用いると、血小板凝集が抑制される。従って、このような薬剤は、血 小板介在血栓性疾患、例えば動脈および静脈の血栓症、急性心筋梗塞、不安定ア ンギナ、血栓崩壊治療および血管形成術後の再閉塞、炎症、並びに多様な血管閉 塞性疾患の治療で有用である。フィブリノーゲンレセプタ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩ ａ）は、ＡＤＰ、コラーゲンおよびトロンビンなどの如き刺激物で活性化されて 、フィブリノーゲンが有する２つの異なるペプチド領域：α鎖Ａｒｇ−Ｇｌｙ− Ａｓｐ（ＲＧＤ）およびγ鎖Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ −Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ（ＨＨＬＧＧＡＫＱＡＧＤ Ｖ，γ４００−４１１）に対する結合ドメインを露出する。このようなペプチド フラグメント自身はＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに対するフィブリノーゲンの結合に拮 抗作用を示す（抑制する）ことが示されていることから、このようなフラグメ ントの疑似物もまた拮抗薬として働くであろう。実際、本発明以前には、ＧＰＩ Ｉｂ／ＩＩＩａに対するフィブリノーゲンの結合および血小板凝集の両方を抑制 するに効力のある、ＲＧＤを基とするか或はＲＧＤを模擬した拮抗薬が発見され た。これらの薬剤のいくつかはまた抗血栓剤としてインビボで効力を有すること も示されており、ある場合には、フィブリン溶解治療法（例えばｔ−ＰＡまたは ストレプトキナーゼ）と協力させて同様に用いられた。発明の開示 本発明は、以下の一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ、Ｚ、Ｒ²およびＡは本明細書の以下に定義する通りである］ で表される化合物に向けたものである。上記化合物は、フイブリノーゲンγ４０ ０−４１１の構造的特徴を基にしており、血小板介在血栓性疾患、例えば動脈お よび静脈の血栓症、急性心筋梗塞、血栓崩壊治療および血管形成術後の再閉塞、 炎症、不安定アンギナおよび多様な血管閉塞性疾患などの治療で有用な血小板凝 集抑制剤である。本化合物はまた、フィブリン溶解治療法（例えばｔ−ＰＡまた はストレプトキナーゼ）と協力させて用いられる抗血栓薬としても有用である。 上記化合物が入っ ている薬学組成物もまた本発明の一部である。発明の詳細な説明 より詳細には、本発明は、以下の式（Ｉ）： ［式中、 Ｘ¹およびＸ²は、同一もしくは異なり、Ｈ₂またはＯから選択され、好適には、 Ｘ¹およびＸ²は各々Ｏであり、 Ｙは、（ＣＨ₂）_m，ＣＨ（ＮＨＣＯＲ³）（ＣＨ₂）_mまたはＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂ ）_mであり、 Ａは、ＮＨＲ¹、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、または中に窒素を含むシクロアルキル環であ り、ここで、この環はピペリジン−２−イル、ピペリジン−３ーイル、ピペリジ ン−４−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イルのいずれかか ら選択され、より好適には、この環はピペリジン−２−イル、ピペリジン−３− イルまたはピペリジン−４−イルのいずれかから選択され、 Ｚは、（ＣＨ₂）_nまたはＣＨ（ＣＯ₂Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_nであり、好適には、Ｚは（ ＣＨ₂）₂であり、 Ｒ¹は、Ｈ、アルキルまたはＣＨ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、より好適には、Ｒ¹はＨ またはアルキルであり、最も好適には、Ｒ¹は水素であり、 Ｒ²は、Ｈまたはアルキルであり、好適には、Ｒ²は水素であり、 Ｒ³は、アルコキシまたはアルキルであり、好適には、Ｒ³はｔ−ブトキシまたは メチルであり、最も好適には、Ｒ³はｔ−ブトキシであり、 Ｒ⁴は、アルキルまたはアリールアルキル、例えばベンジルなどであり、好適に は、Ｒ⁴はメチルであり、 Ｒ⁶は、Ｈ、アルキルまたはアリールアルキル、例えばベンジルなどであり(Ｒ⁶ がＨ以外である場合、この化合物はプロドラッグ形態である)、 ｍは、０、１、２または３の整数であり、 ｎは、０、１または２の整数である］ で表される化合物に向けたものである。 本明細書で用いる如きアルキルおよびアルコキシは、これらを単独で用いるか 或は置換基の一部として用いるか否かに拘らず、特に明記しない限り、炭素数が １−８の直鎖および分枝鎖が含まれる。例えばアルキル基にはメチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、 ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、 ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルなどが含 まれる。アルコキシ基は、上に記述した直鎖または分枝鎖アルキル基から作られ る酸素エーテルである。シクロアルキル基は５−８個の環炭素、好適には６−７ 個の炭素を含む。 単独か或は他の用語と組み合わせて本明細書で使用する如き用語「アリール」 は、芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルなどを示す。用語「アリ ールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基を意味する。 本発明の化合物はまた薬学的に許容される塩の形態でも存在し得る。 薬学的に許容される塩は、一般に、１−ピペリジン置換基の窒素が無機もしくは 有機酸でプロトン化された形態を取る。しかしながら、Ｘ²がＨ₂である場合、こ の環窒素は塩を形成し得る。代表的な無機もしくは有機酸には、塩酸、臭化水素 酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコ ール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸 、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモイックアシッド（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ） 、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ ァミン酸、サリチル酸、糖酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。 本発明の特に好適な化合物には、 Ｒ＝Ｈ、ｍ＝３、ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｌ−ＮＨＢｏｃ、Ｒ⁶がベンジル（Ｂｎ）である （ＣＰ＃１）、 Ｒ＝Ｈ、ｍ＝３、ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｌ−ＮＨＢｏｃ、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃２）、 Ｒ＝Ｈ、ｍ＝３、ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｄ−ＮＨＢｏｃ、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃３）、 Ｒ＝Ｈ、ｍ＝３、ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｌ−ＮＨ₂、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃４）、 Ｒ＝Ｈ、ｍ＝３、ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃５）、 Ｒ＝Ｈ、ｍ＝３、ｎ＝１、Ｒ⁵＝Ｌ−ＮＨＡｃ、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃６）、 Ｒ＝Ｈ、ｍ＝３、ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｌ−ＮＨＡｃ、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃７）、 Ｒ＝Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ｍ＝２、ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｌ−ＮＨＢｏｃ、Ｒ⁶が Ｈである（ＣＰ＃８）、 Ｒ＝Ｈ、ｍ＝３、ｎ＝３、Ｒ⁵＝Ｌ−ＮＨＢｏｃ、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃９）、 Ｒ＝Ｈ、ｍ＝３、ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｄ−ＮＨ₂、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃１０）、 Ｒ＝Ｈ、ｍ＝３、ｎ＝３、Ｒ⁵＝Ｄ−ＮＨＢｏｃ、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃１１） 、 Ｒ＝Ｈ、ｍ＝３、ｎ＝１、Ｒ⁵＝Ｄ−ＮＨＢｏｃ、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃１２） 、 Ｒ＝Ｈ、ｍ＝３、ｎ＝２、Ｒ⁵＝Ｄ−ＮＨＡｃ、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃１３）、 ＣＰ＃３の３−Ｓ−異性体、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃１４）、 Ｒ＝ｉ−Ｐｒ、ｍ＝３、ｎ＝２、Ｘ＝Ｌ−ＮＨＢｏｃ、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃ １５）、 ＣＰ＃３の３−Ｒ−異性体、Ｒ⁶がＨである（ＣＰ＃１６）、 式 で表される化合物、 が含まれる。 本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発材料から以下の反応図式ＡＡ、Ａ Ｂ、ＡＣおよびＡＤで製造可能である。 Ｘ¹およびＸ²が各々酸素である本発明の化合物は、以下の図式ＡＡで製造可能 である。この図式において、低級アルキルアルコールおよび触媒量の酸を用いて ニペコチン酸（ラセミ混合物または個別のエナンチオマーどちらか）をほぼ室温 から還流温度で処理することにより、エステル誘導体であるＡＡ１を酸性塩とし て得ることができる。エタノール、メタノール、イソプロパノールおよびブタノ ールを含む典型的なアルコール類を酸性触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸、 ＨＣｌまたは硫酸などと対にして用いることができる。好適な試薬はメタノール とＨＣｌである。誘導体ＡＡ１の環窒素の所を種々のアシル化剤でアシル化する ことにより、誘導体ＡＡ２を得ることができる。典型的な反応条件は、アシル化 剤および１当量の有機塩基を用いてＡＡ１を室温の不活性溶媒中で１５分から２ 時間処理することを含む。好適なアシル化剤は、アミノ保護（ａｍｉｎｏ ｐｒ ｏｔｅｃｔｅｄ）アミノ酸またはアミノ保護アミノアルキルカルボン酸であり、 これらは、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）およびＢＯＰ− Ｃｌ（ビス（２−オキソ− ３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド）などの如きカップリング剤で 活性化される。しかしながら、アミノ保護酸誘導体、例えば無水物、Ｎ−オキシ スクシニミド類および酸クロライド類もまた使用可能である。適切な保護基には 、カルバミン酸低級アルキル、カルバミン酸分枝アルキル、カルバミン酸ベンジ ル、アセトアミド類および置換アセトアミド類が含まれる。アシル化剤およびそ れのアミノ保護基（類）の選択は、Ｘ¹およびＸ²がＯである式Ｉで表される化合 物における置換基ＹおよびＲ¹を決定する要因である。図式ＡＡにおける保護ア ミノ酸は、式ＮＨ（Ｂｏｃ）ＣＨＣＯ₂Ｈ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｃｂｚ）で表されるジ アミノ酸であり、この化合物では、この図式の後地点で２つのアミノ基を選択的 に脱保護することができる。このような選択は、本発明を説明することのみを意 味しており、本発明を制限することを意味しない。 塩基および適切な溶媒混合物を用いて誘導体ＡＡ２を処理することで塩誘導体 ＡＡ３を得ることができる。適切な無機塩基にはＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ ）₂、ＬｉＯＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃およびＮａＨＣＯ₃が含まれ、これを室温でＴＨＦと 水の混合物と一緒に１−６時間用いることで、所望の生成物を得ることができる 。使用可能な有機塩基にはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピ ルエチルアミンおよびテトラメチルグアニジンが含まれる。このような塩基を室 温から還流温度で有機溶媒と一緒に１−６時間用いることで塩ＡＡ３を得ること ができる。 好適な反応条件（これらの例示である）は、ＬｉＯＨ、水およＴＨＦを用いて ＡＡ２を室温で１時間処理する条件である。他の適切な無機塩基、例えばＮａＯ Ｈ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）₂、Ｎａ₂ＣＯ₃およびＮａＨＣＯ₃なども使用可能であ る。このような別の塩基を用いる場合、Ａ Ａ３におけるＬｉは、勿論、その適当な金属置換基で置換されることになるであ ろう。カルボキシ保護カルボキシアルキルアミンまたはカルボキシ保護アミノ酸 を用いて誘導体ＡＡ３を標準的アミノ酸カップリング条件下で処理することで、 二置換されたニペコチン酸誘導体ＡＡ４を得ることができる。許容されるカップ リング条件には、ペプチドカップリング剤、例えばＤＣＣ、ＢＯＰ−Ｃｌおよび ＥＤＣ（エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド・ＨＣｌ）などを用いる ことが含まれる。適切なカルボキシ保護基には、カルバミン酸ベンジル、カルバ ミン酸置換ベンジル、カルバミン酸アルキルおよびカルバミン酸分枝アルキルが 含まれ、この保護基の選択は化学合成の技術者に明らかである。この例示する実 施例では、保護アミノ酸としてＮＨ₂（ＣＨ₂）_nＣＯ₂−（Ｂｚｌ）を用いる。ま た再び、このアミノ酸およびそれのカルボキシ保護基の選択により、Ｘ¹および Ｘ²がＯである式Ｉで表される化合物における置換基Ｒ²およびＺが決定される。 このアミノもしくはカルボキシ保護基の要求に従って、誘導体ＡＡ４の脱保護を 選択的に行うことができる。この例示する実施例では、Ｈ₂雰囲気下でＰｄ／Ｃ を用いた触媒水添を行うことで３−カルボキシ基上の保護基およびアミノ基上の 保護基を同時に除去することにより、誘導体ＡＡ５を得る。 図式ＡＢは、Ｘ²がＯでありそしてＸ¹がＨ₂である式Ｉで表される化合物の製 造を説明している。アルキルアルコールおよび触媒量の酸を用いてニペコチン酸 （ラセミ混合物または個別のエナンチオマーどちらか）をほぼ室温から還流温度 で処理することにより、エステル誘導体であるＡＢ１を酸性塩として得ることが できる。典型的なアルコールにはエタノール、メタノール、イソプロパノールお よびブタノールが含まれる。酸触媒には、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌおよ び硫酸が含まれ、ここで好適な試薬はメタノールとＨＣｌである。誘導体ＡＢ１ の環窒素の所を種々のアシル化剤でアシル化することにより、誘導体ＡＢ２を得 ることができる。典型的な反応条件は、アシル化剤および１当量の有機塩基を用 いてＡＢ１を室温の不活性溶媒中で１５分から２時間処理することを含む。好適 なアシル化剤は、アミノ保護アミノ酸またはアミノ保護アミノアルキルカルボン 酸であり、これらは、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）およ びＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロ ライド）などの如きカップリング剤で活性化される。しかしながら、アミノ保護 酸誘導体、例えば無水物、Ｎ−オキシスクシニミド類および酸クロライド類もま た使用可能である。適切な保護基には、カルバミン酸低級アルキル、カルバミン 酸分枝アルキル、カルバミン酸ベンジル、アセトアミド類および置換アセトアミ ド類が含まれる。アミノ酸およびそれのアミノ保護基（類）の選択は、式Ｉで表 される化合物における置換基ＹおよびＲ¹を決定する要因である。図式ＡＢにお ける保護アミノ酸は、式ＮＨ（Ｂｏｃ）ＣＨＣＯ₂Ｈ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｂｏｃ）で 表されるジアミノ酸であり、このような選択は、本発明を説明することのみを意 味しており、本発明を制限す ることを意味しない。塩基および適切な溶媒混合物を用いて誘導体ＡＢ２の加水 分解を行うことで誘導体ＡＢ３を得ることができる。適切な無機塩基にはＮａＯ Ｈ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）₂、ＬｉＯＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃およびＮａＨＣＯ₃が含まれ 、これを室温でＴＨＦと水の混合物と一緒に１−６時間用いることで、所望の生 成物を得ることができる。使用可能な有機塩基にはトリエチルアミン、トリブチ ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびテトラメチルグアニジンが含まれ る。このような塩基を室温から還流温度で有機溶媒と一緒に１−６時間用いるこ とでＡＢ３を得ることができる。数多くの反応条件を用いて誘導体ＡＢ３の３− カルボキシ基の還元を行ってアルデヒド誘導体ＡＢ４を得ることができる。この ような条件には、溶媒としてのＨＭＰＴ／ＴＨＦと一緒にリチウムｔ−ジイソプ ロピルアミドを−７８から０℃で用いること、溶媒としてのピリジンと一緒にＮ ，Ｎ−ジメチルクロロメチレンイミニウムクロライドおよびリチウムｔ−ブトキ シ水素化アルミニウムを−７８℃で用いること、そして標準的なＲｏｓｅｎｍｕ ｎｄ還元条件を用いることが含まれる。好適な反応条件では、Ｎ，Ｎ’−カルボ ニルジイミダゾールに続いてジイソブチル水素化アルミニウムを−１０℃で用い ることでアルデヒド誘導体ＡＢ４を得る。カルボキシ保護カルボキシアルキルア ミンまたはカルボキシ保護アミノ酸を用いてＡＢ４を処理した後、還元剤を用い ることで、二置換されたニペコチン酸誘導体ＡＢ５を得ることができる。適切な カルボキシ保護基には、カルバミン酸ベンジル、カルバミン酸置換ベンジル、カ ルバミン酸低級アルキルおよびカルバミン酸分枝アルキルが含まれ、この保護基 の選択は化学合成の技術者に明らかである。還元剤には、ナトリウムシアノボロ ハイドライド、リチウム シアノボロハイドライド、ナトリウム−９−シアノ−９−ヒドリド−ボラビシク ロ［３，３，１］ノナン、テトラブチルアンモニウムシアノボロハイドライドお よび酸性溶媒使用Ｐｄ／Ｃが含まれ、この還元剤の選択はその使用する保護基に よって決定される。この例示する実施例では、保護アミノ酸としてＮＨ₂（ＣＨ₂ ）_nＣＯ₂Ｂｚｌを用いそして還元剤としてナトリウムシアノボロハイドライドを 用いる。アミノ酸およびそれのカルボキシ保護基の選択により、この化合物にお ける置換基Ｒ²およびＺが決定され、これは例示であり制限することを意味しな い。このアミノもしくはカルボキシ保護基の要求に従って、誘導体ＡＢ５の脱保 護を選択的に行うことができる。例示する実施例のように、Ｈ₂雰囲気下でＰｄ ／Ｃを用いた触媒水添を行うことで３−カルボキシ基上の保護基および両方のア ミノ保護基を同時に除去することにより、誘導体ＡＢ６を得る。 図式ＡＣに従って、Ｘ¹が酸素でありそしてＸ²がＨ₂である本発明の化合物を 製造することができる。この図式では、低級アルキルアルコールおよび触媒量の 酸を用いてニペコチン酸（ラセミ混合物または個別のエナンチオマーどちらか） をほぼ室温から還流温度で処理することにより、エステル誘導体であるＡＣ１を 酸性塩として得ることができる。典型的なアルコールにはエタノール、メタノー ル、イソプロパノールおよびブタノールが含まれる。酸触媒には、ｐ−トルエン スルホン酸、ＨＣｌおよび硫酸が含まれ、ここで選択する試薬はメタノールとＨ Ｃｌである。誘導体ＡＣｌの環窒素の所をアルキル化剤でアルキル化することに より、誘導体ＡＣ２を得ることができる。アルキル化剤には、ハロアルキルアミ ンシントン類（ｓｙｎｔｈｏｎｓ）、例えばブロモアルキルフタルイミド類およ びブロモアルキルニトリル類など、或は還元アミン化手順による保護アミノアル デヒド類が含まれる（条件に関しては図式ＡＤを参照のこと）。典型的な反応条 件は、水素化ナトリウムの如き塩基またはテトラブチルアンモニウムフルオライ ドなどの如き相移動触媒とアルキル化剤を用いてＡＣｌを室温の不活性溶媒中で １５分から２時間処理した後、上述した適切な保護基いずれかを用いて常規通り ３−置換基のアミノ基を保護することを含む。アルキル化剤およびそれのアミノ 保護基の選択は、置換基ＹおよびＲ¹を決定する要因である。図式ＡＣでは、１ 位を（ＣＨ₂）ＮＨ（Ｃｂｚ）で置換するが、このような選択は、本発明を説明 することのみを意味しており、本発明を制限することを意味しない。塩基および 適切な溶媒混合物を用いて誘導体ＡＣ２を処理することで塩誘導体ＡＣ３を得る ことができる。図式ＡＡと同様に、図式ＡＣでも、好適なＬｉＯＨの使用を示す 。しかしながら、他の適切 な無機塩基にはＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）₂、Ｎａ₂ＣＯ₃およびＮａＨＣ Ｏ₃が含まれ、これを室温でＴＨＦと水の混合物と一緒に１−６時間用いること で、所望の生成物を得ることができる。使用可能な有機塩基にはトリエチルアミ ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびテトラメチルグアニ ジンが含まれる。このような塩基を室温から還流温度で有機溶媒と一緒に１−６ 時間用いることで塩ＡＣ３を得ることができる。好適な反応条件（例示である） は、ＬｉＯＨ、水およびＴＨＦを用いてＡＣ２を室温で１時間処理する条件であ る。カルボキシ保護カルボキシアルキルアミンまたはカルボキシ保護アミノ酸を 用いて誘導体ＡＣ３を標準的なアミノ酸カップリング条件下で処理することで、 二置換されたニペコチン酸誘導体ＡＣ４を得ることができる。許容されるカップ リング条件には、ペプチドカップリング剤、例えばＤＣＣ、ＢＯＰ−Ｃｌおよび ＥＤＣ（エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド・ＨＣｌ）などを用いる ことが含まれる。適切なカルボキシ保護基には、カルバミン酸ベンジル、カルバ ミン酸置換ベンジル、カルバミン酸アルキルおよびカルバミン酸分枝アルキルが 含まれ、この保護基の選択は化学合成の技術者に明らかである。この例示する実 施例では、保護アミノ酸としてＮＨ₂（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｂｚｌを用いる。また再び 、このアミノ酸およびそれのカルボキシ保護基の選択により、式Ｉで表される化 合物における置換基Ｒ²およびＺが決定される。このアミノもしくはカルボキシ 保護基の要求に従って、誘導体ＡＣ４の脱保護を選択的に行うことができる。こ の例示する実施例では、Ｈ₂雰囲気下でＰｄ／Ｃを用いた触媒水添を行うことで ３−カルボキシ基および１−アミノ基上の保護基を同時に除去することにより、 誘導体ＡＣ５を得る。 Ｘ¹およびＸ²が各々Ｈ₂である本発明の化合物は、以下の図式ＡＤで製造可能 である。この図式において、低級アルキルアルコールおよび触媒量の酸を用いて ニペコチン酸（ラセミ混合物または個別のエナンチオマーどちらか）をほぼ室温 から還流温度で処理することにより、エステル誘導体であるＡＤ１を酸性塩とし て得ることができる。典型的なアルコールにはエタノール、メタノール、イソプ ロパノールおよびブタノールが含まれる。酸触媒には、ｐ−トルエンスルホン酸 、ＨＣｌおよび硫酸が含まれる。好適な試薬はメタノールとＨＣｌである。誘導 体ＡＤ１の環窒素の所をアルキル化剤でアルキル化することにより、誘導体ＡＤ ２を得ることができる。アルキル化剤には、ハロアルキルアミンシントン類、例 えばブロモアルキルフタルイミド類およびブロモアルキルニトリル類など、或は 還元アミン化手順による保護アミノアルデヒド類が含まれる（条件に関しては図 式ＡＤを参照のこと）。典型的な反応条件は、水素化ナトリウムの如き塩基また はテトラブチルアンモニウムフルオライドなどの如き相移動触媒とアルキル化剤 を用いてＡＤ１を室温の不活性溶媒中で１５分から２時間処理した後、上述した 適切な保護基いずれかを用いて常規通りアミノ基を保護することを含む。アルキ ル化剤およびそれのアミノ保護基の選択は、置換基ＹおよびＲ¹を決定する要因 である。図式ＡＤでは、１位を（ＣＨ₂）ＮＨ（Ｃｂｚ）で置換するが、このよ うな選択は、本発明を説明することのみを意味する。塩基および適切な溶媒混合 物を用いて誘導体ＡＤ２の加水分解を行うことで誘導体ＡＤ３を得ることができ る。適切な無機塩基にはＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）₂、ＬｉＯＨ、Ｎａ₂Ｃ Ｏ₃およびＮａＨＣＯ₃が含まれ、これを室温でＴＨＦと水の混合物と一緒に１− ６時間用いることで、所望の 生成物を得ることができる。使用可能な有機塩基にはトリエチルアミン、トリブ チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびテトラメチルグアニジンが含ま れる。このような塩基を室温から還流温度で有機溶媒と一緒に１−６時間用いる ことでＡＤ３を得ることができる。数多くの反応条件を用いて誘導体ＡＤ３の３ −カルボキシ基の還元を行ってアルデヒド誘導体ＡＤ４を得ることができる。条 件には、溶媒としてのＨＭＰＴ／ＴＨＦと一緒にリチウムジイソプロピルアミド を−７８から０℃で用いること、溶媒としてのピリジンと一緒にＮ，Ｎ−ジメチ ルクロロメチレンイミニウムクロライドおよびリチウムｔ−ブトキシ水素化アル ミニウムを−７８℃で用いること、そして標準的なＲｏｓｅｎｍｕｎｄ還元条件 を用いることが含まれる。好適な反応条件では、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ ゾールに続いてジイソブチル水素化アルミニウムを−１０℃で用いることでアル デヒド誘導体ＡＤ４を得る。 カルボキシ保護カルボキシアルキルアミンまたはカルボキシ保護アミノ酸を用 いて誘導体ＡＤ４を処理した後、還元剤を用いることで、二置換されたニペコチ ン酸誘導体ＡＤ５を得ることができる。適切なカルボキシ保護基には、カルバミ ン酸ベンジル、カルバミン酸置換ベンジル、カルバミン酸低級アルキルおよびカ ルバミン酸分枝アルキルが含まれ、この保護基の選択は化学合成の技術者に明ら かである。還元剤には、ナトリウムシアノボロハイドライド、リチウムシアノボ ロハイドライド、ナトリウム−９−シアノ−９−ヒドリド−ボラビシクロ［３， ３，１］ノナン、テトラブチルアンモニウムシアノボロハイドライドおよび酸性 溶媒使用Ｐｄ／Ｃが含まれ、この還元剤の選択はその使用する保護基によって決 定される。この例示する実施例では、保護アミノ酸としてＮＨ₂ （ＣＨ₂）_nＣＯ₂ＢＺｌを用いそして還元剤としてナトリウムシアノボロハイド ライドを用いる。このようなアミノ酸およびそれのカルボキシ保護基の選択によ り、この化合物における置換基Ｒ²およびＺが決定され、これは例示であり制限 することを意味しない。このアミノもしくはカルボキシ保護基の要求に従って、 誘導体ＡＤ５の脱保護を選択的に行うことができる。例示するように、Ｈ₂雰囲 気下でＰｄ／Ｃを用いた触媒水添を行うことで３−カルボキシ基およびアミノ基 上の保護基を同時に除去することにより、誘導体ＡＤ６を得る。 全図式の出発材料に関して、ＡがＮＨＲ¹である化合物を製造するに必要なア ミノ酸およびアミノアルキルカルボン酸の大部分は商業的に入手可能であり、式 Ｉで表される所望化合物を得るに必要とされるのは保護基の操作のみである。し かしながら、Ａが中に窒素を含むシクロアルキル環である本発明の化合物を製造 する場合、式Ｉで表される所望化合物を得るには、付加後に１−置換基（ピペリ ジン）を修飾する必要がある。この１−置換基がＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂−４−イル −ピペリジンである化合物を製造する場合、上述したアシル化手順を用い、誘導 体ＡＡ１またはＡＢ１を３−（４−ピリジル）アクリル酸でアシル化してアシル 化誘導体ＡＡ２およびＡＢ２を製造する。この誘導体を図式に記述した如くＡＡ ４およびＡＢ５に変化させる。適切な還元剤を用いてＡＡ４およびＡＢ５を処理 することで誘導体ＡＡ５およびＡＢ６を製造することができるが、この場合、３ 位のカルボキシ基上の保護基を除去しそしてそのエチレンで置換されているピリ ジンの還元を行うことで、所望の化合物を得る。好適な還元／脱保護剤はＰｔＯ₂ である。通常手段を用いてこのアクリル酸誘導体を修飾することにより、２お よび３−イルピペリジン類を製造することができる。 １−置換基がＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₂−３−イル−ピロールである化合物を製造す る場合、上述したアシル化手順を用い、誘導体ＡＡ１またはＡＢ１を３−（１− ベンジルピロリジン−３−イル）アクリル酸でアシル化してアシル化誘導体ＡＡ ２およびＡＢ２を製造する。相当するニトリル誘導体の加水分解を水系酸を用い て行うことにより、その置換ピロールアクリル酸誘導体を得ることができる。米 国特許第４，００２，６４３号（これは引用することによって本明細書に組み入 れられる）に記述 されている方法に従って、３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アクリロ ニトリルを合成した。この誘導体を上述した如く（６員の場合に）処理すること で、Ａが中に窒素を含む５員環である本発明の化合物を得る。 Ｂｏｃ−Ｄ−ＬｙｓとＲ−もしくはＳ−ニペコチル基のどちらかを含む、ジア ステレオマーが豊富な最終化合物（化合物１４および１６を参照）を製造する場 合、エナンチオマーが豊富な相当するニペコチン酸メチルエステルを合成開始時 に用いた。公開されているように（Ａ．Ｍ．Ａｋｋｅｒｍａｎ「Ｒｅｃ．Ｔｒａ ｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ」、１９５１、７０、８９９）、ラセミ材料の キラル分割を行うことで、エナンチオマーが豊富なニペコチン酸メチルエステル を単離した。 本発明の薬学組成物の製造では、本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはそ れらの塩の１種以上を活性材料として用い、通常の薬学コンパンド化技術に従っ て薬学担体と一緒に密に混合するが、この担体は、投与、例えば経口または非経 口、例えば筋肉内投与などで望まれる製造形態に応じて幅広く多様な形態を取り 得る。この組成物を経口投薬形態で製造する場合、通常の薬学媒体いずれかを用 いることができる。従って、液状の経口調剤、例えば懸濁剤、エリキシルおよび 液剤などの場合に適切な担体および添加剤には、水、グリコール類、油、アルコ ール類、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、例えば粉剤、カプセル、カプレ ット、ゲルカップおよび錠剤などの如き固体状の経口調剤の場合に適切な担体お よび添加剤には、澱粉、糖類、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが 含まれる。投与の容易さから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態 を代表しており、この場合明らかに固体状の薬学 担体が用いられる。望まれるならば、標準技術を用いて錠剤を糖で被覆するか或 は腸で被覆してもよい。非経口の場合の担体には通常無菌水を含めるが、例えば 溶解性または保存性を補助する如き目的で他の材料を含めることも可能である。 注射可能懸濁液もまた調製可能であり、この場合、適切な液状担体、懸濁剤など を用いることができる。本明細書における薬学組成物では、投薬単位、例えば錠 剤、カプセル、粉剤、注射液、茶さじ１杯など毎に、上に記述した如き有効用量 を分与するに必要な活性材料量を含める。本明細書における薬学組成物では、単 位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射液、座薬、茶さじ１杯など毎に 、約０．０３ｍｇから１００ｍｇ／ｋｇ（好適には０．１−３０ｍｇ／ｋｇ）含 め、これを、約０．１−３００ｍｇ／ｋｇ／日（好適には１−５０ｍｇ／ｋｇ／ 日）の投薬量で与えることができる。しかしながら、この投薬量は患者の要求、 治療すべき状態のひどさおよび使用する化合物に応じて変化し得る。日々の投薬 または期間後（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投薬を使用することができる。 薬学 本発明の化合物は、フィブリノーゲンが血小板糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ）に結合するのを妨げることで血小板凝集を抑制する。従って 、上記化合物は、血小板介在血栓性疾患、例えば動脈および静脈の血栓症、急性 心筋梗塞、血栓崩壊治療および血管形成術後の再閉塞および多様な血管閉塞性疾 患の治療で有用である。正常な血小板凝集の最終的な通常経路は、活性化されて 露出したＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａとフィブリノーゲンとの結合であることから、こ の結合の抑制は賢明な抗血栓アプローチを代表する。そのレセプタは、ＡＤＰ、 コラーゲ ンおよびトロンビンなどの如き刺激物で活性化され、フィブリノーゲンが有する ２つの異なるペプチド領域：α鎖Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）およびγ鎖 ４００−４１１に対する結合ドメインを露出する。本明細書の以下に記述する薬 学試験の結果が示すように、本発明の化合物は、単離したＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ に対するフィブリノーゲンの結合を遮断し（ＩＣ₅₀が３−５８００ｎＭ）そして 種々の血小板刺激物の存在下で血小板凝集をインビトロで抑制する能力を有する ことが示され、そして更に、動物モデルにおいて血小板凝集をエックスビボ（ｅ ｘ ｖｉｖｏ）で抑制した。 インビトロ固相精製糖蛋白ＩＩＢ／ＩＩＩＡ結合アッセイ １０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭの（ｐＨ７．４）の中 に入っているＲＧＤアフィニティー精製ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａを５０μＬ／ウエ ルの量で用いて（有効範囲０．５−１０μｇ／ｍＬ）、これを、９６個ウエルの Ｉｍｍｕｌｏｎ−２ミクロタイタープレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ−Ｉｍｍｕｌｏ ｎ）に被覆する。このプレートにカバー付けて、４℃で一晩インキュベートする 。このＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ溶液を廃棄し、５％ＢＳＡを１５０μＬ加えた後、 ＲＴで１−３時間インキュベートする。このプレートを修飾Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝 液で広範囲に洗浄する。最終濃度の２倍になるように試験化合物が入っているウ エル（２５μＬ／ウエル）に、最終濃度の２倍になるようにビオチニル化フィブ リノーゲンを加える（２５μＬ／ウエル）。このプレートにカバー付けて、ＲＴ で２−４時間インキュベートする。インキュベートが終了する２０分前に、５ｍ Ｌの修飾Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液ミックスと混合しながら試薬Ａ（Ｖｅｃｔａ Ｓ ｔａｉｎ ＡＢＣ西洋わさ びペルオキシダーゼキット、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ ．）を一滴および試薬Ｂを一滴加えた後、放置する。このリガンド溶液を廃棄し た後、このプレートを修飾Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液で洗浄する（５ｘ２００μＬ／ ウエル）。Ｖｅｃｔａ Ｓｔａｉｎ ＨＲＰ−ビオチン−アビジン試薬（５０μ Ｌ／ウエル、上で調製した如き）を加えた後、ＲＴで１５分間インキュベートし た。このＶｅｃｔａ Ｓｔａｉｎ溶液を廃棄した後、このウエルを修飾Ｔｙｒｏ ｄｅｓ緩衝液で洗浄する（５ｘ２００μＬ／ウエル）。展開用緩衝液（１０ｍＬ の５０ｍＭクエン酸塩／燐酸塩緩衝液＠ｐＨ５．３、６ｍｇのｏ−フェニレンジ アミン、６μＬの３０％Ｈ₂Ｏ₂；５０μＬ／ウエル）を加え、そしてＲＴで３− ５分間インキュベートした後、２ＮのＨ₂ＳＯ₄（５０μＬ／ウエル）を加える。 吸光度を４９０ｎＭで読み取る。その結果を表１に示す。 トロンビン誘発ゲル濾過血小板凝集のインビトロ抑制アッセイ 対照処置血小板濃縮物に対する化合物処置血小板濃縮物の光透過率上昇として 血小板凝集パーセントを計算する。薬剤が入っていない正常なドナーから血液を 入手して、０．１３Ｍのクエン酸ナトリウムが入っている管に入れる。全血を２ ５℃で１０分間２００ｘｇで遠心分離することにより、血小板が豊富な血漿（Ｐ ＲＰ）を集める。このＰＲＰ（５ｍＬ）をＳｅｐｈａｒｏｓｅ ２Ｂ（床体積５ ０ｍＬ）に通してゲル濾過した後、サンプル当たりの血小板数が２ｘ１０⁷個の 血小板になるように調整する。ケイ素処理したキュベットに下記の成分を加える ：濃縮した血小板濾液およびＴｙｒｏｄｅの緩衝液（０．１４ＭのＮａＣｌ、０ ．００２７ＭのＫＣｌ、０．０１２ＭのＮａＨＣＯ₃、０．７６ｍＭのＮａ₂ＨＰ Ｏ₄、０．００５５Ｍのグルコース、２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよ び５．０ｍＭのＨＥＰＥＳ＠ｐＨ７．４）を３５０μＬに等しくなる量、２０ｍ Ｍのカルシウムを５０μＬおよび試験化合物を５０μＬ。ＢＩＯＤＡＴＡ凝集計 で凝集を３分間監視した後、作動薬を加える（１単位／ｍＬのトロンビンを５０ μＬ）。その結果を表１に示す。 エックスビボ犬試験 成長した雑種犬（８−１３ｋｇ）をナトリウムペントバルビタル（３５ｍｇ／ ｋｇ、ｉ．ｖ．）で麻酔にかけた後、人工的に呼吸させた。大腿静脈に挿入した Ｍｉｌｌａｒカテーテル先端圧力変換器を用いて動脈血圧と心拍を測定した。け い動脈を通してもう１つのＭｉｌｌａｒ変換器を左心室（ＬＶ）に入れることで 、ＬＶ末端拡張圧力および心筋収縮率を測定した。四肢電極から誘導ＩＩ心電図 を記録した。カテーテルを大腿動脈および静脈に入れてそれぞれ血液のサンプリ ングおよび薬剤の注入を行った。Ｍｏｄｕｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓデー タ取得システムを用いて応答を連続記録した。 動脈血液サンプル（５−９ｍＬ）を取り出し、３．８％のクエン酸ナトリウム が入っている管の中に入れることで、血小板が豊富な血漿（ＰＲＰ）を調製して 、凝集パラメーター：プロトロンビン時間（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｔｉｍｅ ）（ＰＴ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐ ａｒｔｉａｌ ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ ｔｉｍｅ）（ＡＰＴＴ）に対す る効果を測定した。個別に血液サンプル（１．５ｍＬ）取り出してＥＤＴＡに加 えることにより、ヘマトクリットおよび細胞数（血小板、ＲＢＣ類および白血球 ）を測定した。シンプレート（ｓｙｍｐｌａｔｅ）切開具およびＷｈａｔｍａｎ 濾紙を用いてほおの表面から母型出血時間を得た。 ＢｉｏＤａｔａ凝集計を用いてＰＲＰの凝集を実施した。全血の凝集ではＣｈ ｒｏｎｏｌｏｇインピーダンス凝集計を用いた。ＢｉｏＤａｔａまたはＡＣＬ ３０００＋凝血分析装置のどちらかを用いてＰＴおよびＡＰＴＴを測定した。Ｓ ｙｓｍｅｘ Ｋ−１０００を用いて細胞数を数えた。 化合物１７を少量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた後、最終濃 度が１０％のＤＭＦになるように食塩水で希釈した。Ｈａｒｖａｒｄ注入ポンプ を用いて化合物１７を静脈内ルートで投与した。各動物に累積様式で０．３、１ 、３および１０ｍｇ／ｋｇの用量で与えた。１５分間に渡って各用量を０．３３ ｍＬ／分の一定速度で投与した。各投与後、薬剤投与を終了して３０分後および ６０分後にデータを取った。 化合物１７は、際だったエックスビボ血小板凝集抑制応答を引き起こした。従 って、全血の場合、化合物１７は０．３−１０ｍｇ／ｋｇの用量でコラーゲン刺 激凝集を抑制し、１０ｍｇ／ｋｇの時、コラーゲン刺激血小板ＡＴＰ放出を顕著 に抑制した。ＰＲＰの場合もまた化合物１７はコラーゲン刺激血小板凝集を抑制 し、０．３ｍｇ／ｋｇの時顕著な活性を示した。３．０ｍｇ／ｋｇおよびそれ以 上の用量の時、ＰＲＰのガンマトロンビン誘発凝集が抑制された。ＰＲＰおよび 全血の両方において、血小板の機能回復が３０−６０分以内に始まり、このこと は、薬剤の作用が比較的短期間であることを示唆している。化合物１７は、用量 が１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．以下の時、測定可能なほどの血流力学的影響を示さ なかった。この薬剤は、３および１０ｍｇ／ｋｇの時、母型出血時間を長くし、 処置後急速な回復を示した。処置中、凝血に対する影響は全く観察されず（ＰＴ またはＡＰＴＴ）、そして化合物１７を如何 なる用量で用いても、血小板、白血球およびＲＢＣ数は変化しないままであった 。 この結果は、化合物１７を０．３−１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量でｉｖ投与す るとこれは幅広く有効なエックスビボ血小板凝集抑制剤（コラーゲンおよびトロ ンビン経路の両方に拮抗作用を示す）になることを示している。この抗凝集効果 は比較的短く、用量を多くすると出血時間が長くなることを伴う。他の血流力学 的または血液学的影響は全く観察されていない。 インビボ犬試験 以下に示すインビボ犬モデルで化合物１６を試験することによって、この化合 物が示す治療学的効力を測定した。外科調製 成長した雑種犬（両方の性、９−１３ｋｇ）をペントバルビタルナトリウム（ ３５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で麻酔にかけた後、気管内の管を通して部屋の空気 を用いた通気を行った（１２ストローク／分、２５ｍＬ／ｋｇ）。動脈圧力測定 では、食塩を満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ−２００）を左けい動脈に カニューレ挿入して、Ｓｔａｔｈａｍ圧力変換器（Ｐ２３１Ｄ、Ｏｘｎａｒｄ、 ＣＡ）に連結した。四肢誘導で発生させた誘導ＩＩ心電図からカルジオタコメー タ（Ｂｉｏｔａｃｈ、Ｇｏｕｌｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｃｌｅｖｅｌａｎ ｄ、ＯＨ）を用いて平均動脈拡張血圧と心拍を監視した。薬剤投与を行う目的で けい静脈にカニューレを挿入した（ＰＥ−２００）。食塩水を充填したケイ素処 理ポリエチレン製配管（ＰＥ−２００）（Ｓｉｇｍａｃｏｔｅ）Ｓｉｇｍａ Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を左大腿動脈および左大腿 静脈にカニューレ挿入して、ケイ素処理配管（ＰＥ−２４０）の５ｃｍ断片に連 結することで、体外動静脈シャント（Ａ−Ｖ）を作り出した。Ｄｏｐｐｌｅｒフ ローシステム（モデルＶＦ−１、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、 Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いてこのシャント連結部のシャント開存性を監 視した。ポリグラフレコーダー（Ｇｏｕｌｄ ＴＡ−４０００、Ｏｘｎａｒｄ、 ＣＡ）を用い、紙速度を１０ｍｍ／分にして、全てのパラメーターを連続監視し た。プロトコル １５分間の手術後安定化期間が終了した時点で、上記シャントの中にトロンボ ゲン表面（長さが５ｃｍのＯ編み絹糸、Ｅｔｈｉｃｏｎ Ｉｎｃ．、Ｓｏｍｅｒ ｖｉｌｌｅ、ＮＪ）を導入することで閉塞性血栓を生じさせた。連続４回の１５ 分シャント期間を用い、これの１回目は賦形剤の注入から成り、次に、トロンボ ゲン表面を挿入する５分前に注入を開始するボーラスとして濃度を高めながら化 合物１６、ＳＣ−４７６４３、ＤＭＦが入っている食塩水、またはクエン酸が入 っている食塩水を投与して更に１５分間注入を継続した。１５分間のシャント期 間各々が終了した時点で上記絹を注意深く取り出して重量測定を行った。この累 積処置投与全体の後直ちに行う５番目のシャントを用いて、全閉塞に対する時間 で示す如き開存持続期間を評価した。このシャントから取り出した時点の全絹重 量から、この絹を取り付ける前の絹重量を差し引くことで、血栓重量を計算した 。第一シャント前および各シャント期間後に動脈血液を取り出して、全血のコラ ーゲン誘発血小板凝集、トロンビン誘発の血小板脱顆粒（血小板ＡＴＰ放出）、 プロトロンビン時間および血小板数を測定した。各シャント時間に入る前の１０ 分間、母型出血時間測定を実施した。血液学試験 Ｓｙｓｍｅｘ（商標）Ｋ１０００（Ｂａｘｔｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 、ＭｃＧｒａｗ Ｐａｒｋ、ＩＬ）を用い、２ｍｇ／ｍＬの二ナトリウムＥＤＴ Ａ中に集めた全血に関して血小板数、ＷＢＣ数、ＲＢＣ数およびヘマトクリット の測定を実施した。 ルミ（ｌｕｍｉ）凝集を用いて全血の血小板凝集およびＡＴＰ放出を 測定し、そしてルミ−凝集計（Ｃｈｒｏｎｏ−ｌｏｇ、Ｈａｖｅｒｔｏｗｎ、Ｐ Ａ）を用い、３７℃に維持されている全血が入っている撹拌（１０００ｒｐｍ） 懸濁液のインピーダンス（血小板凝集）および光透過率（ＡＴＰ放出）における 変化を記録することによって、ＡＴＰ放出を測定した。０．０１Ｍのクエン酸ナ トリウム中に血液サンプルを集め、０．５ｍＭのＣａ（２５μＬの０．０２Ｍ ＣａＣｌ₂および２０μＬのルシフェロール（Ｃｈｒｏｎｏ−ｌｏｇ、Ｈａｖｅ ｒｔｏｗｎ、ＰＡ））を補った食塩水で５０％希釈した。最終体積は１ｍＬであ った。コラーゲン（２μｇ／ｍＬ）を用いて凝集を誘発させる一方、別のサンプ ルで、トロンビン（０．５Ｕ／ｍＬ）（Ｃｈｒｏｎｏ−ｌｏｇ、Ｈａｖｅｒｔｏ ｗｎ、ＰＡ）を用いて血小板脱顆粒を監視し、そしてインピーダンスおよび発光 の変化を６分間に渡って記録した。ミクロサンプル凝血分析装置（Ｃｉｂａ Ｃ ｏｒｎｉｎｇ ５１２、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）を用いてプロトロンビン時間（ ＰＴ）を監視した。歯肉を切開することで実施する如き（Ｓｕｒｇｉｃｕｔｔ、 ＩＴＣ Ｃｏｒｐ、Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）母型出血時間および血塊形成時間を監 視した。薬剤 化合物１６；１＋０．０３、３＋０．１および５＋０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ ．（ボーラス）＋ｍｇ／ｋｇ／時、ｉ．ｖ．（注入）を食塩水＋ＤＭＦ（５％） に溶解させ、一連の希釈を行って、親化合物として表す適当な濃度を達成した。統計学的解析 結果を表２−４に示す。全て値を平均＋平均の標準誤差として示す。分散とＳ ｔｕｄｅｎｔのｔテストの解析を訴えるベースラインからの変 化を基準にして変化の統計学的有意さを評価した。Ｐ＜０．０５であると差が有 意であると見なした。 全ての値を平均±ＳＥＭとして表す。全てのパラメーターを各シャント期間後直 ちに記録することで処置効果を評価した。 * 処置前に対するＳｔｕｄｅｎｔのｔテスト、Ｐ＜０．０５。 実施例 保護アミノ酸をＢａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．から購入した 。保護アミノＮ−ヒドロキシスクシニミドエステルを用いる場合ＢＯＰ−Ｃｌを 用いることができない（化合物１４の合成を参照）。公開されているようにして （Ａ．Ｍ．Ａｋｋｅｒｍａｎ「Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ 」、１９５１、７０、８９９）、ラセミ材料のキラル分割を行うことでエナンチ オマーが豊富なニペコチン酸メチルエステルを単離した。他の全ての化学品をＡ ｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から購入した。Ｂ ｒｕｋｅｒ ＡＣ−３６０分光測定装置を用いて高場¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを ３６０ＭＨｚで記録し、カップリング定数をヘルツで示す。Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ ＩＩ融点装置を用いて融点を測定し、補正を行わなかった。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、 Ｎｅｗ ＪｅｒｓｅｙまたはＴｈｅ Ｒ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃ ｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ａｎａｌｙｔｉｃａ ｌ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔでミクロ分析を実施した。通常の有機溶媒を用いた再 結晶／沈澱および／またはＭｅｒｃｋシリカゲル−６０を用いたカラムクロマト グラフィーで最終化合物の精製を行った。Ｂｅｃｋｍａｎ／Ｗａｔｅｒｓ ＨＰ ＬＣシステムおよび水系アクリロニトリル可動相（典型的には１０％ＭｅＣＮ／ ９０％水）使用Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｕｌｔｒａｃａｒｂ ５ ＯＤＳ（３０ ）カラム（１００ｘ４．６ｍｍ）の組み合わせを用いて純度を評価した。本実施 例および本出願全体を通して下記の省略形は以下に示す意味を有する。 Ａｃ＝アセチル ＢｎまたはＢｚｌ＝ベンジル Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル ＢＯＰ−Ｃｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロラ イド Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル ＣＰ＝化合物 ＤｉＢＡＬ＝ジイソブチル水素化アルミニウム ＥＤＣ＝エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸 ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン Ｎｉｐ＝ニペコチル（特に明記しない限り、３位におけるラセミ体） ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸 ＲＴ＝室温 ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸実施例１ −Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓ−(＋)−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ ＣＰ＃１４） Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（２．９ｇ、７．７４ミリモル） とＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍＬ）の混合物に、５℃で、ＢＯＰ−Ｃｌ（１．９６ｇ、７ ．７ミリモル）およびＮＭＭ（０．８３ｍＬ、７．７ミリモル）を加えた。この 混合物を３０分間撹拌し、塩酸Ｓ−（＋）−ニペコチン酸メチルエステル（１． ３９ｇ、７．７ミリモル）およびＮ ＭＭ（０．８３ｍＬ）で処理し、５℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５ ０ｍＬ）で希釈した。水層から有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、蒸 発させることで、ガラス状の固体が得られた。この固体をフラッシュクロマトグ ラフィー（４％ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製することにより、白色泡状物とし てＮ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｓ−（＋）−Ｎｉｐ−ＯＭｅが得られ た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３０（ｍ，５Ｈ）、５.５０（ｍ，１Ｈ）、５.０ ９（ｓ，２Ｈ）、４.６１（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｓ， ３Ｈ）、３.２０（ｍ，４Ｈ）、２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.５１（ｍ，１Ｈ）、 ２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.８０（ｍ，１０Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ） ；ＭＳｍ／ｅ５０６（ＭＨ⁺）。 ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入っているＮ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｓ− （＋）−Ｎｉｐ−ＯＭｅ（３．５２ｇ、７．０ミリモル）の溶液に、ＲＴで３分 間かけて、水酸化リチウム水溶液（１５ｍＬの水の中に入っている０．１９ｇ） を滴下した。この溶液を６時間撹拌した後、蒸発させることで、白色泡状物が得 られた。この泡状物をＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍＬ）と一緒にしてスラリーをＲＴで生 じさせた後、Ｈ−β−Ａｌａ−ＯＢｎ・ＰＴＳＡ（２．４３ｇ、７．０ミリモル ）、ＨＯＢＴ（５ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９８ｇ、１０．４ミリモル）お よびＮＭＭ（０．７６ｍＬ、７．０ミリモル）で逐次的に処理した。この混合物 を１３時間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈した後、層分離させた。 この有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させることで、白色泡状物が得ら れた。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（３−４％ＥｔＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂）で精製することにより、白色泡状物とし てＮ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｓ−（＋）−Ｎｉｐ−Ａｌａ−ＯＢｎ が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３５（ｍ，１０Ｈ）、６.２９（ｍ，１Ｈ）、５. ４５（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｍ ，１Ｈ）、４.５５（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｍ，２Ｈ） 、３.１９（ｍ，４Ｈ）、２.５３（ｍ，３Ｈ）、２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.８４ （ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.７２（ｍ，９Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６５３（ＭＨ⁺）。 Ｐａｒｒボトルに入っているＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙ ｓ（Ｃｂｚ）−Ｓ−（＋）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎ（０．８０ｇ、１．２ ２ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ） およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．０９ｇ）を加えた。この混合物の水添を５０ｐｓ ｉ／ＲＴで２１時間行い、セライトを通して濾過した後、約５ｍＬになるまで蒸 発させた。この溶液をＥｔ₂Ｏ（６０ｍＬ）で処理することにより、白色沈澱物 が得られ、これを濾過して凍結乾燥を行うことで融点が５２−６０℃の無色フレ ークとして１４が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ７.８５（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ）、４.２２（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｍ， ２Ｈ）、３.４１（ｍ，２Ｈ）、２.９８（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈ）、２.８８（ｍ， １Ｈ）、２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｍ，１Ｈ）、 ２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.４−１.６（ｍ，８Ｈ）、１. ３５及び１.３８（ｐｒ，ｓ，８.５：１，９Ｈ）、１.１６（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ （ＫＢｒ）３４５０− ２８６０、１７０９、１６４１ｃｍ^-1；ＭＳ ｍ／ｅ ４２９（ＭＨ⁺）；［α ］²⁵ _D−１５.２０°（ｃ０.６３，ＭｅＯＨ）。 分析、Ｃ₂₀Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆・Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂（４８８.６）；の 計算値：Ｃ，５４.０８；Ｈ，８.２５；Ｎ，１１.４７ 測定値：Ｃ，５４.６４；Ｈ，８.２６；Ｎ，１０.７９実施例２ −Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎ （ＣＰ＃１） Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨおよびラセミ体ニペコチン酸メチ ルエステルから出発して実施例１と同様に製造した化合物１をガラス状物として 単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.２９（ｍ，１０Ｈ）、６.５１（ｍ，１Ｈ）、５. ３９（ｍ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、４.９４（ｍ ，１Ｈ）、４.５４（ｍ，２Ｈ）、４.１８（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝１ ０，１Ｈ）、３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｍ，４Ｈ ）、２.５４（ｍ，３Ｈ）、２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.６ ７（ｍ，２Ｈ）、１.５１（ｍ，４Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６５３（ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₃₅Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₈・１.５Ｈ₂Ｏ（６７９.８）；の 計算値：Ｃ，６１.８４；Ｈ，７.５６；Ｎ，８.２４ 測定値：Ｃ，６２.００；Ｈ，７.２５；Ｎ，８.２３実施例３ −Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ＣＰ＃２） １の水添分解を実施例１と同様に行って製造した化合物２を白色泡状物として 単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８６（ｍ，１Ｈ）、４ .２９（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.１１（ｍ，３Ｈ）、２.７０（ｍ ，２Ｈ）、２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.１７（ｍ，２Ｈ） 、１.４−１.９（ｍ，１０Ｈ）、１.３４及び１.３６（ｐｒ，ｓ，１：１，９Ｈ ）、１.２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４２９（ＭＨ⁺）；［α］²⁵ _D＋０.８ ５°（ｃ０.８２，ＭｅＯＨ）。 分析、Ｃ₂₀Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆・１.５Ｈ₂Ｏ（５１８.６）；の 計算値：Ｃ，５３.２７；Ｈ，８.１６；Ｎ，１０.８０ 測定値：Ｃ，５３.６１；Ｈ，８.１８；Ｎ，１０.４７実施例４ −Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ＣＰ＃３） ラセミ体ニペコチン酸メチルエステルおよびＮ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂ ｚ）−ＯＨから出発して実施例１と同様に製造したＮ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（ Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎを白色泡状物として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３２（ｍ，１０Ｈ）、６.５９（ｍ，１Ｈ）、５. ４５（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、４.９４（ｍ ，１Ｈ）、４.５６（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.５１（ｍ，２Ｈ） 、３.１７（ｍ，３Ｈ）、２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.８９ （ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.７９（ｍ，１１Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６５３（ＭＨ⁺）。 Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎの水添分 解を実施例１と同様に行って製造した化合物３を融点が４８− ５４℃の無色フレークとして単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ７.９６（ｍ，１Ｈ）、６.８２（ｍ，１Ｈ）、４ .３０（ｍ，２Ｈ）、３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.１２（ｍ，４Ｈ）、２.６９（ｍ ，２Ｈ）、２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｍ，２Ｈ） 、１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.４−１.７（ｍ，９Ｈ）、１.３２及び１.３４（ｐ ｒ，ｓ，１：１，９Ｈ）、１.２２（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３５８０−２ ７７０、１７１１、１６４２ｃｍ^-1；ＭＳ ｍ／ｅ ４２９（ＭＨ⁺）；［α］^{2 5} _D −７.７８°（ｃ１.７１、ＭｅＯＨ）。 分析、Ｃ₂₀Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆・２Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂・０.５Ｈ₂Ｏ（５５７.６）；の 計算値：Ｃ，５１.６９；Ｈ，８.１３；Ｎ，１０.０５ 測定値：Ｃ，５１.４６；Ｈ，８.１１；Ｎ，１０.１０実施例５ −Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｎｉｐ−Ｌ−Ａｓｐ−ＯＭｅ（ＣＰ＃１ ８） Ｈ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＭｅおよびＮ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ ）−Ｎｉｐ−ＯＨから実施例１と同様に製造したＮ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃ ｂｚ）−Ｎｉｐ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＭｅをガラス状物として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３６（ｍ，１０Ｈ）、６.８４（ｍ，１Ｈ）、５. ４０（ｍ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、４.８８（ｍ ，２Ｈ）、４.５４（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｍ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ） 、３.１９（ｍ，３Ｈ）、３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.２９ （ｍ，１Ｈ）、１.４３−２.０６（ｍ，１２Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ７１１（ＭＨ⁺）。 Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＭ ｅの水添分解を実施例１と同様に行って製造した化合物１８を白色油状物として 単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ８.３３（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝７，１ Ｈ）、４.３２（ｍ，３Ｈ）、３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、２. ９６（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｍ，３Ｈ）、２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｍ ，１Ｈ）、１.７９（ｍ，３Ｈ）、１.４−１.７（ｍ，８Ｈ）、１.３４及び１. ３７（ｐｒ，ｓ，１：１，９Ｈ）、１.２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４８ ７（ＭＨ⁺）；［α］²⁵ _D−３.５７°（ｃ０.５６，ＭｅＯＨ）。 分析、Ｃ₂₂Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₈・Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ（５６４.６）；の 計算値：Ｃ，５１.０５；Ｈ，７.８５；Ｎ，９.９２ 測定値：Ｃ，５０.８９；Ｈ，７.８８；Ｎ，９.７４実施例６ −Ｈ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ＣＰ＃４） ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の中に入っている化合物２（０．３０ ｇ、０．７０ミリモル）の溶液にＲＴでＨＣｌ（０．５０ｍＬ、濃）を加えた。 この溶液を１時間撹拌した後、約２ｍＬの油状物が得られるまで蒸発させた。こ の油状物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で処理し、濾過し、Ｅｔ₂Ｏ（３ｘ２０ｍＬ） で洗浄し、乾燥させることによって、融点が６５−７０℃の白色粉末として４が 得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ８.２３（ｍ，３Ｈ）、８.０６（ｍ，３Ｈ）、４ .３３（ｍ，２Ｈ）、３.７３（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｍ ，１Ｈ）、２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.３４（ｍ，２Ｈ） 、１.５−１.８（ｍ，６Ｈ）、１.３５（ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３２９（ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₁₅Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄・２ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏ（４３７.４）；の 計算値：Ｃ，４１.１９；Ｈ，７.８４；Ｎ，１２.８１ 測定値：Ｃ，４０.９７；Ｈ，７.７５；Ｎ，１２.４４実施例７ −Ｎ−（Ｎ^ε−アミノカプロイル）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ＣＰ ＃５） ラセミ体ニペコチン酸メチルエステルおよびＮ^ε−Ｂｏｃ−アミノカプロン酸 のＮ−オキシスクシニミドエステルから出発して実施例１と同様に製造したＮ− （Ｎ^ε−Ｂｏｃ−アミノカプロイル）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎを油状固体 として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃) ４（ｍ，５Ｈ）、６.５１（ｍ，１Ｈ）、５.１２ （ｓ，２Ｈ）、４.６０（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｍ，１ Ｈ）、３.７１（ｔ，１Ｈ）、３.５２（ｍ，３Ｈ）、３.１９（ｍ，４Ｈ）、２. ５９（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.６３（ｍ ，２Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.３４（ｍ，２Ｈ） ；ＭＳ ｍ／ｅ ５０４（ＭＨ⁺）。 Ｎ−（Ｎ^ε−Ｂｏｃ−アミノカプロイル）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎの水 添分解に続く酸加水分解を実施例１と同様に行って製造した化合物５をガラス状 物として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ８.１８（ｔ，Ｊ＝５，１Ｈ）、８.０４（ｂｒ， ｓ，３Ｈ）、４.２８（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｍ，３Ｈ ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝１２，１Ｈ）、２.７１（ｄ，Ｊ＝６，２Ｈ）、２.３９ （ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.１６ （ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ ＝６，２Ｈ）、１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３ １４（ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₁₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄・２ＨＣｌ（３８６.３）；の 計算値：Ｃ，４６.０４；Ｈ，７.５７；Ｎ，１０.８８ 測定値：Ｃ，４５.９１；Ｈ，７.６３；Ｎ，１１.１７実施例８ −Ｎ−［３−（４−ピペリジンプロピオニル）］−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ −ＯＨ（ＣＰ＃１７） ３−（４−ピペリジン）アクリル酸およびラセミ体ニペコチン酸メチルエステ ルから出発して実施例１と同様に製造したＮ−［３−（４−ピリジンアクリロイ ル）］−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎをガラス状物として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ８.６１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，７Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ ）、６.５８（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.４０（ｍ，１Ｈ）、３.８ ９（ｍ，１Ｈ）、３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４２２（ＭＨ⁺）。 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の中に入っているＮ−［３−（４−ピ リジンアクリロイル）］−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎ（０．５６ｇ、１．３３ ミリモル）の溶液にＨＣｌ（０．６６ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ）および酸化 白金^IV（０．０６０ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物の水添を５０ｐｓ ｉ／ＲＴで２２時間行い、セライト を通して濾過した後、約５ｍＬになるまで蒸発させた。この溶液をＭｅＣＮ（３ ０ｍＬ）で処理し、濾過し、Ｅｔ₂Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ ることによって、淡黄色の泡状物として１７が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ９.０２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、８.０３（ｍ，１Ｈ ）、７.４６（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｔ，Ｊ＝７，１Ｈ）、４.１１（ｍ，１Ｈ ）、３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.４４（ｔ，Ｊ＝７，１Ｈ）、３.１９（ｍ，３Ｈ ）、３.０６（ｔ，Ｊ＝１２，１Ｈ）、２.７５（ｄ，Ｊ＝１１，１Ｈ）、２.５ ３（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｍ，４Ｈ）、２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.７７（ｍ， ２Ｈ）、１.４−１.７（ｍ，７Ｈ）、１.２７（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝ ６，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ３４０（ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₁₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄・２ＨＣｌ（４１２.４）；の 計算値：Ｃ，４９.５２；Ｈ，７.５８；Ｎ，１０.１９ 測定値：Ｃ，４９.１５；Ｈ，７.０２；Ｎ，１０.４８ 精密プロトン化質量Ｃ₁₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄の計算値：３４０．２２３６ａｍｕ。 測定値：３４０．２２４５ａｍｕ。実施例９ −Ｎ^α−Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｎｉｐ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ＣＰ＃６） Ｎ^α−Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨおよびラセミ体ニペコチン酸メチル エステル（１４参照）から出発して製造したＮ^α−Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ） −Ｎｉｐ−Ｇｌｙ−ＯＢｎをガラス状物として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３５（ｍ，５Ｈ）、６.９７（ｍ，１Ｈ）、６.３ ８（ｍ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７０（ｍ，１Ｈ）、 ４.４６（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｍ，２Ｈ）、１.９９（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｍ，２Ｈ ）、１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５４７（ＭＨ⁺）。 Ｎ^α−Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎｉｐ−Ｇｌｙ−ＯＢｎの水添分解を実 施例１と同様に行った後、ＴＦＡ介在Ｂｏｃ除去（方法に関しては、Ｍ．Ｂｏｄ ａｎｓｚｋｙ「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈ ｅｓｉｓ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８４参 照）を行うことによって製造した化合物６を融点が４０−５５℃の黄褐色粉末と して単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ８.２４（ｔ，Ｊ＝６，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ ＝８，１Ｈ）、７.７５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）、４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ ｔ，Ｊ＝６，２Ｈ）、３.６１（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ ｓ，３Ｈ）、１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４−１.６（ｍ， ８Ｈ）、１.２８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５７（ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₁₆Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₅・３Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂（６９８.５）；の 計算値：Ｃ，３７.８３；Ｈ，４.４７；Ｎ，８.０２ 測定値：Ｃ，３７.９１；Ｈ，４.８９；Ｎ，８.４７実施例１０ −Ｎ^α−Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ＣＰ＃７） Ｎ^α−Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨおよびラセミ体ニペコチン酸メチル エステルから出発して実施例１と同様に製造したＮ^α−Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏ ｃ）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎを白色泡状物とし て単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３４（ｍ，５Ｈ）、６.５３（ｍ，２Ｈ）、５.１ ２（ｓ，２Ｈ）、４.５８（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｍ， １Ｈ）、３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｍ，３Ｈ）、２.５９（ｍ，２Ｈ）、 ２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）、１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｍ，８Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ ）、１.３１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５６１（ＭＨ⁺）。 Ｎ^α−Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎの水添分解 を実施例１と同様に行った後、酸加水分解を実施例６と同様に行うことによって 製造した化合物７を、融点が５３−６７℃の白色泡状物として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｍ，１Ｈ）、７ .９１（ｄ，Ｊ＝１５，３Ｈ）、４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｍ，１Ｈ）、 ３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.２３（ｍ，３Ｈ）、２.９９（ ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｍ，２Ｈ ）、２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｓ，３Ｈ）、１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４ −１.６（ｍ，５Ｈ）、１.２４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７１（ＭＨ⁺） 。 分析、Ｃ₁₇Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₅・２ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏ（４７９.４）；の 計算値：Ｃ，４２.５９；Ｈ，７.５７；Ｎ，１１.６９ 測定値：Ｃ，４３.８３；Ｈ，７.７９；Ｎ，１０.９１実施例１１ −Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ＣＰ＃８ ） Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ₂）−ＯＳｕおよびラセミ体ニペコチン酸 メチルエステルから出発して実施例１と同様に製造したＮ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｒ ｇ（Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎをガラス状物として単離した。^１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３３（ｍ，１０Ｈ）、６.６９（ｍ，１Ｈ）、５. ７０（ｍ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、５.０３（ｓ，２Ｈ）、４.５９（ｍ ，１Ｈ）、４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.２８（ｍ，１Ｈ） 、３.０９（ｍ，３Ｈ）、２.６０（ｍ，３Ｈ）、２.１８（ｍ，１Ｈ）、１.４９ −１.９０（ｍ，１１Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６８１（ＭＨ⁺ ）。 Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎの水添分 解を実施例１と同様に行うことによって製造した化合物８を融点が４７−５５℃ の白色泡状物として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ９.５３（ｍ，１Ｈ）、７.８５（ｍ，２Ｈ）、６ .９６（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｍ，２Ｈ）、３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｍ ，２Ｈ）、３.０３（ｍ，４Ｈ）、２.２０（ｍ，３Ｈ）、１.７４（ｍ，２Ｈ） １.４−１.７（ｍ，８Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４５７（ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₂₀Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₆・１.５Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂（５４６.６）；の 計算値：Ｃ，５０.５４；Ｈ，７.７４；Ｎ，１５.３７ 測定値：Ｃ，５０.２４；Ｈ，７.９６；Ｎ，１５.２６実施例１２ −Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｎｉｐ−γ−アミノ酪酸（Ｃ Ｐ＃９） Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨおよびラセミ体ニペコチン酸メチ ルエステル（１−１、１−２参照）から出発して製造したＮ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌ ｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−γ−アミノ酪酸ベンジルエステルをガラス状物として 単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３３（ｍ，１０Ｈ）、６.４８（ｍ，１Ｈ）、６. １６（ｍ，１Ｈ）、５.４０（ｍ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、５.０８（ｓ ，２Ｈ）、４.８９（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｍ，１Ｈ） 、３.２２（ｍ，５Ｈ）、２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｍ，２Ｈ）、１.５０ −２.３０（ｍ，１２Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.３３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６６７（ＭＨ⁺）。 Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−γ−アミノ酪酸ベンジルエス テルの水添分解を実施例１と同様に行うことによって製造した化合物９を融点が ６５−７１℃の白色泡状物として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ８.２５（ｍ，１Ｈ）、６.８７（ｍ，１Ｈ）、４ .３１（ｍ，３Ｈ）、３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.９８（ｍ ，３Ｈ）、２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｍ，３Ｈ）、１.７６（ｍ，３Ｈ） 、１.４−１.７（ｍ，９Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）、１.２１（ｍ，２Ｈ）；Ｍ Ｓ ｍ／ｅ ４４３（ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₂₁Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆・２Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂（５６２.７）；の 計算値：Ｃ，５３.３７；Ｈ，８.２４；Ｎ，９.９６ 測定値：Ｃ，５３.９４；Ｈ，８.１７；Ｎ，９.７０実施例１３ −Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ＣＰ＃１０） ３の酸加水分解を実施例６と同様に行うことによって製造した化合物 １０を融点が１０８−１２８℃のクリーム色粉末として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ８.２８（ｍ，３Ｈ）、８.０５（ｍ，３Ｈ）、４ .３１（ｍ，２Ｈ）、３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.０９（ｍ ，２Ｈ）、２.７２（ｍ，３Ｈ）、２.３７（ｍ，３Ｈ）、１.８０（ｍ，１Ｈ） 、１.５−１.７（ｍ，６Ｈ）、１.３３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３２９（ ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₁₅Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄・２ＨＣｌ−Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂（４６１.４）；の 計算値：Ｃ，４４.２６；Ｈ，７.４３；Ｎ，１２.１４ 測定値：Ｃ，４３.９８；Ｈ，７.２７；Ｎ，１２.２９実施例１４ −Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｎｉｐ−γ−アミノ酪酸（ＣＰ＃１１ ） Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨおよびラセミ体ニペコチン酸メチ ルエステルから出発して実施例１と同様に製造したＮ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（ Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−γ−アミノ酪酸ベンジルエステルをガラス状物として単離し た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３１（ｍ，１０Ｈ）、６.５１（ｍ，１Ｈ）、６. １５（ｍ，１Ｈ）、５.４８（ｓ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，１Ｈ）、５.０６（ｓ ，２Ｈ）、４.９０（ｍ，１Ｈ）、４.５５（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｍ，１Ｈ） 、３.５９（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｍ，５Ｈ）、２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.２３ （ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.８０（ｍ，１０Ｈ）、１.３ ８（ｓ，９Ｈ）、１.３２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６６７（ＭＨ⁺）。 Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−γ−アミノ酪酸ベンジルエス テルの水添分解を実施例１と同様に行うことによって製造した 化合物１１を融点が５０−５７℃の黄褐色粉末として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ７.９７（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｍ，１Ｈ）、４ .３２（ｍ，１Ｈ）、４.２２（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｍ ，３Ｈ）、２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｍ，１Ｈ） 、２.１７（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｍ，５Ｈ）、１.４−１.７（ｍ，９Ｈ）、１ .３３（ｓ，９Ｈ）、１.１９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４４３（ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₂₁Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆・Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂・０.５Ｈ₂Ｏ（５７１.７）；の 計算値：Ｃ，５２.５３；Ｈ，８.２９；Ｎ，９.８０ 測定値：Ｃ，５２.９１；Ｈ，８.２１；Ｎ，９.３９実施例１５ −Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｎｉｐ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ＣＰ＃１２） Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨおよびラセミ体ニペコチン酸メチ ルエステルから出発して実施例１と同様に製造したＮ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（ Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−Ｇｌｙ−ＯＢｎをガラス状物として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３９（ｍ，１０Ｈ）、６.８７（ｍ，１Ｈ）、５. ４２（ｍ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.９３（ｍ ，１Ｈ）、４.６０（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｍ，１Ｈ） 、３.４０−４.００（ｍ，３Ｈ）、３.２１（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｍ，１Ｈ） 、２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｍ，１Ｈ）、１.４５−２.２０（ｍ，１０Ｈ ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６３９（ＭＨ⁺）。 Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−Ｇｌｙ−ＯＢｎの水 添分解を実施例１と同様に行うことによって製造した化合物１２を融点が６６− ８０℃の白色フレークとして単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ７.８２（ｍ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝７，１ Ｈ）、４.３４（ｍ，２Ｈ）、４.０９（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｍ，１Ｈ）、３. ４８（ｍ，１Ｈ）、３.１６（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｍ，３Ｈ）、２.４４（ｍ ，２Ｈ）、２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.４−１.７（ｍ，８ Ｈ）、１.３２及び１.３５（ｐｒ，ｓ，１：１，９Ｈ）、１.２３（ｍ，２Ｈ） ；ＭＳ ｍ／ｅ ４１５（ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₁₉Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₆・２Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂（５３４.６）；の 計算値：Ｃ，５１.６７；Ｈ，７.９２；Ｎ，１０.４８ 測定値：Ｃ，５２.０６；Ｈ，８.３３；Ｎ，１０.１９実施例１６ −Ｎ^α−Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ＣＰ＃１３ ） Ｎ^α−Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨおよびラセミ体ニペコチン酸メチル エステルから出発して実施例１と同様に製造したＮ^α−Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂ ｚ）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎをガラス状物として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３２（ｍ,１０Ｈ）、６.５４（ｍ，１Ｈ）、６.３ ６（ｍ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、５.０２（ｓ，２Ｈ）、４.８９（ｍ， ２Ｈ）、４.４８（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｍ，１Ｈ）、 ３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｍ，３Ｈ）、２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ ｍ，１Ｈ）、１.９８（ｓ，３Ｈ）、１.２５−１.９０（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５９５（ＭＨ⁺）。 Ｎα−Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂz）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎの水添分解 を実施例１と同様に行うことによって製造した化合物１３を融点が４６−５９℃ のガラス状物として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ８.１１（ｍ，３Ｈ）、４.７０（ｍ，１Ｈ）、４ .３３（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.１９（ｍ ，４Ｈ）、３.００（ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.２１（ｍ，４Ｈ） 、１.８２（ｓ，３Ｈ）、１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.４−１.７（ｍ，７Ｈ）、１ .２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７１（ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₁₇Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₅・２.５Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂（５２０.６）；の 計算値：Ｃ，５０.７６；Ｈ，７.７４；Ｎ，１０.７６ 測定値：Ｃ，５１.１２；Ｈ，８.０４；Ｎ，１０.７５実施例１７ −Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉ−Ｐｒ）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−Ｏ Ｈ（ＣＰ＃１５） Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉ−Ｐｒ）（Ｃｂｚ）−ＯＨおよびラセミ体ニペ コチン酸メチルエステルから出発して実施例１と同様に製造したＮ^α−Ｂｏｃ− Ｌ−Ｌｙｓ（ｉ−Ｐｒ）（Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−ＯＢｎをガラス状物 として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３３（ｍ，１０Ｈ）、６.５８（ｍ，１Ｈ）、５. １０（ｓ，２Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、４.５５（ｍ，１Ｈ）、４.２１（ｍ ，１Ｈ）、３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｍ，３Ｈ） 、２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.１８（ｍ，１Ｈ）、１.５０−２.００（ｍ，１３Ｈ ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６９５（ＭＨ⁺）。 Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉ−Ｐｒ）（Ｃｂｚ）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−Ｏ Ｂｎの水添分解を実施例１と同様に行うことによって製造した化合物１５を融点 が９０−１２３℃の白色フレークとして単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ７.９３（ｍ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝７，１ Ｈ）、４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｍ，１Ｈ）、３. ３７（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.９１（ｍ，３Ｈ）、２.６２（ｍ ，３Ｈ）、２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０５（ｍ，１Ｈ） 、１.４−１.８（ｍ，９Ｈ）、１.３４及び１.３７（ｐｒ，ｓ，１：１，９Ｈ） 、１.２６（ｍ，３Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝５，６Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３５０ ０−２８３０、１７０４、１６３８ｃｍ^-1；ＭＳ ｍ／ｅ ４７１（ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₂₃Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆・２Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂（５９０.７）；の 計算値：Ｃ，５４.９０；Ｈ，８.５３；Ｎ，９.４８ 測定値：Ｃ，５４.６７；Ｈ，８.６５；Ｎ，９.７９実施例１８ −Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｒ−（−）−Ｎｉｐ−β−Ａｌａ−Ｏ Ｈ（ＣＰ＃１６） Ｎ^α−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨおよびＲ−（−）−ニペコチン酸 メチルエステルから出発して実施例１と同様に製造した化合物１６を融点が４２ −５１℃の無色フレークとして単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ７.９５（ｍ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝７，１ Ｈ）、４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.１９（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｍ，１Ｈ）、３. ２５（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｔ，Ｊ＝１０，２Ｈ）、２.６９（ｍ，２Ｈ）、２ .３４（ｍ，１Ｈ）、２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｍ ，２Ｈ）、１.７１（ｍ，２Ｈ）、 １.４−１.６（ｍ，９Ｈ）、１.３４及び１.３８（ｐｒ，ｓ，１：８，９Ｈ）、 １.２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４２９（ＭＨ⁺）。 分析、Ｃ₂₀Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄・２.５Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂（５７８.７）；の 計算値：Ｃ，５１.８９；Ｈ，８.０１；Ｎ，９.６８ 測定値：Ｃ，５２.０５；Ｈ，７.９８；Ｎ，９.５８実施例１９ −Ｎ−（Ｎ^ε−アミノカプロイル）−３−ピペリジンメチルアミノプ ロピオン酸（ＣＰ＃１９） Ｎ−（Ｎ^ε−Ｂｏｃ−アミノカプロイル）−ニペコチン酸（３．１ｇ、９．０ ミリモル）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に１，１−カルボニルジイミダゾール（ １．４５ｇ、９．０ミリモル）を加えた。この溶液を１時間撹拌し、−１０℃に 冷却し、ＤｉＢＡＬ（３６．０ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）を２０分かけて滴下 することで処理した後、更に２時間撹拌した。この溶液をクエン酸水溶液（４０ ｍＬの水中５．０ｇ）で処理し、ＣＨＣｌ₃（２００ｍＬ）で希釈した後、その 生じる層を分離させた。その水層をＣＨＣｌ₃（１００ｍＬ）で抽出し、そして その有機層を一緒にして乾燥させ、蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィ ー（４％ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製することにより、ガラス状物としてＮ− （Ｎ^ε−Ｂｏｃ−アミノカプロイル）ピペリジン−３−カルボキサルデヒドが得 られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ９.６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｍ，１ Ｈ）、４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，１Ｈ）、３. ２２（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｔ ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.５−１.８（ｍ，７Ｈ）、１. ３９（ｓ，９Ｈ）、１.３３（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３２７（ＭＨ⁺）。 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に人っているＮ−（Ｎ^ε−Ｂｏｃ−アミノカプロイル） ピペリジン−３−カルボキサルデヒド（０．６９ｇ、２．１２ミリモル）の溶液 に、ＲＴで、Ｈ−β−Ａｌａ−ＯＢｎ・ＰＴＳＡ（０．７４ｇ、２．１２ミリモ ル）およびＮａＣＮＢＨ₃（０．１３ｇ、２．１２ミリモル）を加えた。この混 合物を２．５時間撹拌した後、蒸発させることで白色固体が生じた。この固体を 飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）の間で分割して層分離 させた。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、そしてこの有機層を一緒 にして乾燥させ、蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ₄ ＯＨ／４−１０％ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製することにより、ガラス状物 としてＮ−（Ｎ^ε−Ｂｏｃ−アミノカプロイル）−３−ピペリジンメチルアミノ プロピオン酸ベンジルエステルが得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７.３３（ｍ，５Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.６ １（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.１１（ｍ， ３Ｈ）、２.８５（ｍ，３Ｈ）、２.５（ｍ，４Ｈ）、２.３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ ，２Ｈ）、１.５−１.９（ｍ，８Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.２９（ｍ，３ Ｈ）、０.８９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ ４９０（ＭＨ⁺）。 Ｎ−（Ｎ^ε−Ｂｏｃ−アミノカプロイル）−３−ピペリジンメチルアミノプロ ピオン酸ベンジルエステル（０．２８ｇ、０．５７ミリモル）とＴＨＦ（１０ｍ Ｌ）の溶液に、ＲＴで、ＨＣｌ水溶液（３．４ｍＬ、１．０Ｎ）を加えた。この 混合物を２２時間撹拌し、蒸発させるとガラス状固体が生じ、これをＥｔ₂Ｏ（ ３ｘ２５ｍＬ）と一緒にすり潰した 後、乾燥させることで白色粉末が得られた。この粉末をＴＨＦ（５ｍＬ）と水（ １０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下でＰａｒｒボトルに移した後、Ｐｄ／Ｃ（ ０．０４ｇ、１０％）で処理した。この混合物の水添を５０ｐｓｉ／ＲＴで２０ 時間行い、セライトを通して濾過した後、約５ｍＬになるまで蒸発させた。この 溶液をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で処理し、濾過し、Ｅｔ₂Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で洗 浄した後、乾燥させることにより、融点が６５−７０℃の無色ガラス状物として １９が得られた（ＨＰＬＣ純度＞９５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ９.３１（ｍ，２Ｈ）、８.１２（ｂｒ，ｓ，３Ｈ ）、４.１８（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.６ ７（ｍ，５Ｈ）、２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｍ，３Ｈ）、１.８７（ｍ， ２Ｈ）、１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｍ，４Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｅ ３００（ＭＨ⁺）。 精密プロトン化質量、Ｃ₁₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃・２ＨＣｌ（３７２.３）；の計算値：３ ００．２２８７ａｍｕ。測定値：３００．２３０６ａｍｕ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヘクストラ，ウイリアム・ジエイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19010ブ リンモーア・モリスアベニユー1125

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｘ¹およびＸ²は、同一もしくは異なり、Ｈ₂またはＯのいずれかから選択され、 Ｙは、（ＣＨ₂）_m，ＣＨ（ＮＨＣＯＲ³）（ＣＨ₂）_mまたはＣＨ（（ＮＨ₂）ＣＨ₂ ）_mのいずれかから選択され、 Ａは、ＮＨＲ¹、Ｃ（：ＮＨ）ＮＨ₂、または中に窒素を含むシクロアルキル環の いずれかから選択され、ここで、この環はピペリジン−２−イル、ピペリジン− ３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３ −イルのいずれかから選択され、 Ｚは、（ＣＨ₂）_nまたはＣＨ（ＣＯ₂Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_nのいずれかから選択され、 Ｒ¹は、Ｈ、アルキルまたはＣＨ（ＮＨ）ＮＨ₂のいずれかから選択され、 Ｒ²は、Ｈまたはアルキルのいずれかから選択され、 Ｒ³は、アルコキシまたはアルキルのいずれかから選択され、 Ｒ⁴は、アルキルまたはアリールアルキルであり、 Ｒ⁶は、Ｈ、アルキルまたはアリールアルキルであり、 ｍは、０、１、２または３の整数であり、 ｎは、０、１または２の整数である］ で表される化合物またはそれらのエナンチオマーまたは薬学的に許容される塩。 ２． Ｚが（ＣＨ₂）₂である請求の範囲第１項の化合物。 ３． Ｒ¹がＨである請求の範囲第１項の化合物。 ４． Ｒ²がＨである請求の範囲第１項の化合物。 ５． Ｒ³がｔ−ブトキシである請求の範囲第１項の化合物。 ６． Ｒ⁴がメチルである請求の範囲第１項の化合物。 ７． ＺがＣＨ（ＣＯ₂Ｒ₄）（ＣＨ₂）である請求の範囲第１項の化合物。 ８． Ｎ−（Ｎ^ε−アミノカプロイル）−３−ピペリジンメチルアミノプロピオン酸（ ＣＰ＃１９）、 のいずれかから選択される請求の範囲第１項の化合物。