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JPH09510189A - タキソ−ジテルペノイドの水溶性オニウム塩 - Google Patents

タキソ−ジテルペノイドの水溶性オニウム塩

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JPH09510189A
JPH09510189A JP7518709A JP51870995A JPH09510189A JP H09510189 A JPH09510189 A JP H09510189A JP 7518709 A JP7518709 A JP 7518709A JP 51870995 A JP51870995 A JP 51870995A JP H09510189 A JPH09510189 A JP H09510189A
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Abstract

(57)【要約】 タキソ−ジテルペノイド−Ｃn，２−Ｏ−アザ−アレンは、水溶性プロドラッグとして使用される。たとえば、タキソール−２’−メチルピリジニウムトシレート（ＭＰＴ）は、高められた水溶性、血清タンパク質による速やかな活性化、ほとんどの水溶液で良好な安定性、タンパク質−タキソール中間体の形成および循環系での良好な保持を特徴とする。活性化された形態の毒性（細胞）は、誘導体化されていないタキソールに匹敵するかまたはそれ以上である。さらに、タキソール−２’−ＭＰＴは、タキソールおよび２−フルオロ−１−ＭＰＴ間の簡単な１段階反応によって合成できる。本発明は、２−ハロゲン化−アザ−アレンのオニウム塩と反応する水酸基を有するタキソール並びにタキソール類似体に応用可能である。たとえば、タキソール、タキソールＣ−２置換同族体およびタキソテレの各々は、２’そして７位に反応性水酸基を有する。本発明は、広範囲の２−ハロゲン化−アザ−アレンにもまた応用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 タキソ−ジテルペノイドの水溶性オニウム塩 技術分野 本発明は、タキソール プロドラッグに関する。さらに詳しくは、本発明は、 タキソールおよび血清タンパク質と接触すると活性化される水溶性プロドラッグ を形成するアザ−アレンのオニウム塩により誘導体化されたタキソール類似体に 関する。 従来の技術 元来、タキソス ブレビフォリア（Taxus brevifolia）から単離された坑腫瘍 剤であるタキソールは、卵巣癌の治療に用いるのに許可されており、そして乳癌 、肺癌および皮膚癌にも同様に使用されることが予想される。しかしながら、タ キソールは、極端に低い水溶性、すなわち１．５×１０-6モル以下、を有するの で治療濃度を達成するためにタキソールをポリオキシエチレン化ヒマシ油である クレマホール（Cremaphor，商標）、およびエタノールの混合物中で製剤化する ことが必要であった。この製剤は、過敏症を含む様々な重大な副作用を誘起する ことがある。 病院では、予め薬を投与し、そして薬剤を除々に投与することによりこのよう な問題を回避できるが、そのような投薬のプロトコールは全く手間がかかり、そ して患者を徹底的に、厳密にモニターする必要がある。これらの問題に拘わらず 、タキソールの劇的な効能によって臨床的使用は、進められてはいるが、タキソ ールの水溶性形態は、このような厄介なプロトコールの必要性を全く不要にする ことができるであろう。 本発明者らを含むいくつかのグループによって過去に試みられたこれらの製剤 上の困難性を回避する１つのアプローチは、通常の代謝経路が生体内で取除くこ とができる溶解性官能基を導入することである。プロドラッグと呼ばれる、この 種類の化合物は、タキソールの場合主に２’および７位のエステル誘導体から成 る。現在のところ、これらのプロタキソールのうちどれも臨床では成功していな い。いずれの場合も、プロドラッグは、迅速に腎臓によって体内循環から取除か れてしまう。 タキソールは、生物活性を有する一群のタキソ−ジテルペノイド類の１つの化 合物にすぎない。臨床的に有意な活性を有する別の好適なタキソ−ジテルペノイ ドは、タキソテレ（Taxotere、商標）である。Ｃ−２置換のタキソール同族体も また生物活性を有することが知られている。残念ながら、すべての知られている 生物活性のタキソ−ジテルペノイド類は、低い水溶性を有する。 必要なものは、血清と接触することにより活性化され、そして投与後、臨床的 に有意義な期間の間、保持されるプロドラッグである。 発明の開示 本発明は、タキソ−ジテルペノイド−Ｃn，２−Ｏ−アザ−アレンのオニウム 塩である。アザ−アレンのオニウム塩は、水溶性を付与する非局在化した電荷を 含む。本発明によれば、タキソ−ジテルペノイド−Ｃn，２−Ｏ−アザ−アレン のオニウム塩が水性媒体中で可溶であり、そして安定であること、血清タンパク 質を添加することによって、２−Ｏ−アザ−アレンは置換され、そして溶解性の タンパク質−タキソ−ジテルペノイド中間体が形成されること、さらにタンパク 質−タキソ−ジテルペノイド中間体は、時間とともに解離し、生物活性なタキソ −ジテルペノイドを与えることが教示される。好適なタキソ−ジテルペノイド類 は、タキソール、タキソールのＣ−２置換同族体およびタキソテレを含む。タキ ソ−ジテルペノイド−Ｃn，２−Ｏ−アザ−アレンは、タキソ−ジテルペノイド 上の反応性水酸基を２−ハロゲン化アザ−アレンのオニウム塩と反応させること により１段階合成によって製造される。タキソールおよびタキソテレの反応性水 酸基は、Ｃ２’およびＣ７位に位置する。２−ハロゲン化アザ−アレンの好適な オニウム塩は、２−フルオロ−１メチルピリジニウム トシレートである。２− ハロゲン化アザ−アレンの他に用いることのできるオニウム塩は、Ｔ．ムカイヤ マ，アンゲバンデ ケミー，１８巻（１８），７０７〜８０８頁，１９７９年に 開示されており、該文献はここに組入れられる。 さらに詳しくは、本発明は、以下の式で表される水溶性のタキソ−ジテルペノ イド類に関する。 （式中、ＲXは、ＰｈまたはｔＢｕＯであり；Ｒ10は、ＯＡｃまたはＯＨであ り、Ｒyは以下に定義するＣ−２置換基であり；そしてＲ2′およびＲ7は、各々 、ＯＨおよび２−Ｏ−アザ−アレンのオニウム塩から成る群より選ばれる。ただ し、Ｒ2′およびＲ7の少なくとも１つは、２−Ｏ−アザ−アレンのオニウム塩で ある。） ２−Ｏ−アザ−アレンのオニウム塩は、オニウム塩Ｉまたはオニウム塩ＩＩを 示す以下の式のいずれかによって表すことができる。 （式中、Ｚ1およびＺ2は、各々、ＣまたはＮのいずれかであり；Ｚ3は、Ｓま たはＯであり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリル，アレンキシル，プロパルギ ル，および縮合アリルから成る群より選ばれ；Ｒ2およびＲ6は、各々、Ｈ，Ｃ1 −Ｃ6アルキル，アリル，アレンキシル，プロパルギルおよび縮合アリルから成 る群より選ばれ；Ｚ1がＣの場合、Ｒ3は、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリル，アレ ンキシル，プロパルギル，Ｃ1−Ｃ6 Ｏ−アルキル，ＯＨ，ハロゲン，および縮 合アリルから成る群より選ばれ；Ｚ1がＮの場合、Ｒ3は存在しない；Ｒ4および Ｒ8は、各々、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリル，アレンキシル，プロパルギル， Ｃ1−Ｃ6 Ｏ−アルキル，ＯＨ，ハロゲンおよび縮合アリルから成る群より選ば れ；そしてＺ2がＣの場合、Ｒ5は、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリル，アレンキシ ル，プロパルギル，Ｃ1−Ｃ6 Ｏ−アルキル，ＯＨ，ハロゲンおよび縮合アリル から成る群より選ばれ；Ｚ2がＮの場合、Ｒ5は存在しない；そしてＳ-は対イオ ンである。） Ｒyは、Ｃ−２置換基である。好適なＣ−２置換基、すなわちＲyは、ベンジル および以下のものを含む。 図面の簡単な説明 図１は、種々の水溶液における２５℃でのタキソール−２’−ＭＰＴ（２）か らのタキソール放出の動力学を示す（垂直線）。水中および水性緩衝液中では、 安定であるが、化合物２で処理された血漿のジクロロメタン抽出物は、１０分以 内に２のタキソール（１）への完全な変換を示した（曲線、総量の２０％回収） 。 図２Ａは、タキソール−２’−ＭＰＴの自己会合ヘリカル（螺旋状）繊維質ナ ノ構造（self-assembled helical fibrous nanostructure）を、すなわち緩衝液 （１００ｍＭ ＰＢＳ中、２．１ｍＭ）中の化合物２、この化合物の臨界凝集濃 度（critical aggregation concentration；ＣＡＣ）以上で、リン酸タングステ ンネガ染色法と２５０００倍の倍率を用いた透過型電子顕微鏡写真を示す。挿入 図は、フィブリルの１つの一部をさらに拡大してその構造の螺旋性を示したもの である。 図２Ｂは、非緩衝液中（２．１ｍＭ、水中）、この化合物の臨界凝集濃度（Ｃ ＡＣ）以上でのタキソール−２’−ＭＰＴ（化合物２）の自己会合球状ナノ構造 （self-assembled spherical nanostructure）を、酢酸ウラシルネガ染色法およ び４５０００倍の倍率を用いて示した透過型電子顕微鏡写真である。 図３は、ネガティブコントロール（三角印）、ポジティブコントロールとして タキソール（ダイヤモンド印）およびタキソール−２’−ＭＰＴ、すなわち化合 物２（点）を用いたチューブリン重合−脱重合測定を示す。塩化カルシウムによ り促進される脱重合はタキソールによって抑制されるが、タキソール−２’−Ｍ ＰＴによっては抑制されない。 図４は、タキソール−２’−ＭＰＴ（化合物２）およびタキソールの様々な細 胞系に対する相対的な細胞毒性を示す。 図５は、肺腫瘍異種移植ヌードマウスモデルにおけるタキソール−２’−ＭＰ Ｔの効能を示す。三角印は、５％デキストロースを示し、ダイヤモンド印は、タ キソールを示し、そして点は、タキソール−２’−ＭＰＴを示す。 発明の詳細な説明 タキソ−ジテルペノイド−Ｃn，２−Ｏ−アザ−アレンの水溶性オニウム塩の 合成、物性および薬学的性質が記載される。 タキソール−２’−ＭＰＴの合成 タキソール−２’−ＭＰＴ（メチルピリジニウム トシレート）、すなわち化 合物２は、Ｔ．ムカイヤマ，アンゲバンデ ケミー，１８巻（１８），７０７〜 ８０８頁，１９７９年の方法に従って合成された。この文献は、ここに組入れら れる。タキソール（１０ｍｇ，０．０１２ｍＭ；ナプロ バイオケミカルズ，ボ ールダー，コロラド州，アメリカ合衆国）をトルエン（２×１．０ｍＬ）ととも に共沸蒸留で乾燥し、それからジクロロメタン（０．４ｍＬ）に溶解し、乾燥ア ルゴン雰囲気下で、新たに蒸留したトリエチルアミン（５μＬ，０．０４ｍＭ、 ３等量）および２−フルオロ−１−メチルピリジニウム トシレート（５ｍｇ、 ０．０１８ｍＭ、１．５等量；アルドリッチケミカルズ）と逐次的に処理し、そ して環境温度で３０分間撹拌した。澄んだ無色の溶液は、直ちに明瞭な濃黄色に 変化した。反応経過は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）（Ｅ．メルク ＲＰ− １８シリカ，６５ テトラヒドロフラン−３５ 水，紫外線−モリブドリン酸） でモニターした、そして環境温度において３０分間撹拌した後、タキソールが残 存せず、そしてただ１つの化合物のみがＴＬＣ（Ｒｆ０．８）に表れたとき、反 応が完了したと判定した。逆相高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）（Ｃ18カ ラム，１ｍＭ 酢酸アンモニウム ｐＨ６．５ 緩衝液−メタノール 勾配液， １．５ｍＬ／分 ＵＶ）で精製すると溶媒を真空中留去した後、純粋なタキソー ル−２’−ＭＰＴ（２）（１２ｍｇ，収率９３％）が白色無定形の固体として得 られた。全ての分光学的データ（1Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳ）は２に与えられ た構造と一致した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ ＭＨｚ）δ：１．０５５ （ｓ，３Ｈ，Ｃ１７−Ｈ），１．０８３（ｓ，３Ｈ，Ｃ１９−Ｈ），１．７２４ （ｓ，３Ｈ，Ｃ１９−Ｈ），１．８５８（ｍ，１Ｈ，Ｃ６−βＨ），１．９１３ （ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−Ｐｈ），２．１９３（ｓ，３Ｈ，Ｃ１０−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 ），２．５１４（ｍ，１Ｈ，Ｃ６−αＨ），３．６６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ），４．１１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，Ｃ２０−βＨ，ＡＢの Ａ），４．１３３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3），４．２３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８． ５，Ｃ２０−αＨ，ＡＢのＢ），４．３１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１０． ７，Ｃ７−Ｈ），４．９０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．７，Ｃ５−Ｈ）， ５．５０１（ｄ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ，Ｊ＝７．０），５．７０２（ｂｔ，１Ｈ，Ｃ ２’−Ｈ，Ｊ＝８．０），５．９５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ１３−Ｈ，Ｊ＝１．０， ８．０），６．１２０（ｂｄ，１Ｈ，Ｃ３’−Ｈ，Ｊ＝１０．０），６．１８１ （ｓ，１Ｈ，Ｃ１０−Ｈ）７．７０２（ｔ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ，Ｊ＝７．５），７． ３３−７．４５（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，４Ｈ，Ａｒ −Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．００−８．０５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２３− ８．２８（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）．ＩＲ （ニート，ＫＣｌ板）ｃｍ-1：３６４０−３１２０（ｂｍ），３０３０−２８７ ０（ｂｍ），２３２０（ｍ），１７２０（ｓ），１６３０（ｍ），１５６０（ｍ ），１５００（ｍ），１３６０（ｓ），１１６０（ｍ），１０７０（ｍ），７０ ０（ｍ）．ＵＶ／Ｖｉｓ（ＣＨＣｌ3）ｎｍ：２５４，２８０．ＦＡＢ ＨＲＭ Ｓ：理論値 Ｃ53Ｈ57Ｏ14Ｎ2：９４５．３８１０；実測値 ９４５．３８１０ タキソール（化合物１）およびタキソール−２’−ＭＰＴ（化合物２）の分子 構造は図式１Ａに示される。タキソール−２’ＭＰＴの合成は図式１Ｂに示され ている。 タキソール−７−ＭＰＴの合成 タキソール−７−ＭＰＴの合成は、タキソール−２’−ＭＰＴの合成とほんの 僅かだけ異なっていた。タキソール（１０ｍｇ，０．０１２ｍＭ；ナプロバイオ ケミカルズ，ボールダー，コロラド州，アメリカ合衆国）をジクロロメタン（２ ．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６７μＬ，０．４８ｍＭ，４０等量） および２−フルオロ−１−メチルピリジニウム トシレート（３４ｍｇ，０．１ ２ｍＭ，１０等量，アルドリッチケミカルズ）と逐次的に処理し、そして環境温 度で５分間撹拌した。逆相高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で精製すると 、純粋なタキソール−２’−ＭＰＴ（２）（１２ｍｇ，収率９３％）が白色無定 形の固体として得られた。タキソール−７−ＭＰＴのＲｆ（移動率）はタキソー ル−２’−ＭＰＴのＲｆよりも約０．３分短かい。収率は１１ｍｇまたは８５％ であった。分光学的データ（1Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳ）は予期したとおりで あった。 タキソール−ビス−２’，７−ＭＰＴの合成 タキソール−ビス−２’，７−ＭＰＴの合成は、タキソール−７−ＭＰＴの合 成と反応時間に関してのみ異なった。タキソール（１０ｍｇ，０．０１２ｍＭ； ナプロ バイオケミカルズ，ボールダー，コロラド州，アメリカ合衆国）をジク ロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６７μＬ，０．４８ｍ Ｍ，４０等量）および２−フルオロ−１−メチルピリジニウム トシレート（３ ４ｍｇ，０．１２ｍＭ，１０等量，アルドリッチ ケミカルズ）と逐次的に処理 し、そして環境温度で１８時間撹拌した。逆相高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰ ＬＣ）で精製すると純粋のタキソール−２’−ＭＰＴ（２）（１２ｍｇ，収率９ ３％）が白色無定形の固体として得られた。タキソール−ビス−２’，７−ＭＰ ＴのＲｆは、タキソール−２’−ＭＰＴのＲｆより約０．３分短かい。収率は１ ３ｍｇまたは８５％であった。分光学的データ（1Ｈ ＮＭＲおよびＨＲＭＳ） は予期したとおりであった。 Ｔ．ムカイヤマ，アンゲバンデ ケミー １８巻（１８），７０７〜８０８頁 ，１９７９年）の方法であって、タキソールの２’または７位のいずれかを誘導 体化するために２−ハロゲン化 アザ−アレンの様々なオニウム塩を用いる方法 は、別法として以下の図式に示されている。 安定性の測定およびタキソール放出の動力学 本発明者らの標準的なＨＰＬＣ条件（図１参照）を用いるときの保持時間の差 および異なった最大紫外線吸収（２に対して、Ｉ280／Ｉ254＝１．６そして１に 対して０．３）のために、２の安定性はたやすくＨＰＬＣにより検定された（図 １）。以下に続く全ての試験において、検出された分解物は、タキソールと、ピ リジニウム塩の加水分解に由来するピリジノンのみであった。タキソール−２’ −ＭＰＴは、固体状態で不活性雰囲気の存在に拘わらず、−８０〜２５℃の温度 範囲内において完全に安定のようである。水、５％デキストロースおよび１．５ ％食塩水中、化合物２は数日間安定であるが、４日目以降ゆっくりとした分解を 示し始める。リン酸緩衝液（ＰＢＳ）またはｐＨ６．０〜７．３の酢酸アンモニ ウム−リン酸塩緩衝液系において、２５℃で２１日以上安定である。しかしなが ら、タキソール−２’−ＭＰＴ（２）は、５％塩酸（ｐＨ１．１）およびブライ ン中で不安定である。特に重要なことは、化合物２は、ヒト血漿とともに３７℃ でインキュベートされたとき速やかに分解する。この結果は、化合物２のタキソ ールへの分解を引起こす因子が血漿中に存在することを示唆している。タキソー ルは、血清中約８５％もの割合でアルブミンに結合することは知られているので 、このタンパク質上の塩基性リシン残基が分解を引起こし得ると疑われる。２５ ℃における様々な水溶液中でのタキソール−２’−ＭＰＴ（２）からのタキソー ルの放出の動力学は、図１に示されている。滅菌水、ｐＨ６．２のリン酸塩緩衝 液、または５％デキストロース中では１１分間の期間にわたってタキソールの放 出は垂直線によって示されているように見られない。水および水性緩衝液中、安 定であるが、化合物２で処理した血漿のジクロロメタン抽出物は、曲線によって 示されているように、１０分間以内に化合物２のタキソール（１）への完全な変 換を示した。このような条件下、総量の２０％のタキソールが回収される。さら に詳しくは、タキソール−２’−ＭＰＴ（２）を、水溶液系中に５分間超音波処 理の助けを借りて溶解させた。アリコートを図示した時間間隔で取除き、反応を 停止させるためにジクロロメタン中に分配した。試料は、自動注入器を備えたウ ォーターズ マキシマＨＰＬＣ機を用いて分析した（プレカラムを備えた３．９ ×３００ｍｍ Ｃ18カラム）。流速は、１．５ｍＬ／分であった。溶質勾配Ａ〜 Ｂは３０分間にわたった。「Ａ」は８０％ ８０ｍＭ 酢酸アンモニウム、ｐＨ ６．０であった。「Ｂ」は１００％メタノールであった。紫外線ダイオードアレ イ検出器が用いられた。化合物２（Ｒｆ１６．２分）の残存するタキソール（化 合物１，Ｒｆ１６．８分）に対する割合は、予め定めた較正曲線によって標準化 した後、ピークの相対的面積から決定した。 溶解度測定 化合物２およびタキソールの溶解度および分配係数データはＨＰＬＣ法を用い て決定した。 溶解度は、５分間超音波処理の助けを借りて水中で溶液を形成し、試料を遠心 分離し、そして上澄液を注入することによって調べた。記載された値は、ジクロ ロメタン中、１×１０-6〜１×１０-3Ｍの範囲の既知の濃度を調製することによ り両方の化合物のために準備した較正曲線を用いて、同一の条件下ＨＰＬＣ分析 に供することによって標準化された。タキソールの溶解度は、機器の検出限界に あり、そしてこれは上限を示すものと理解すべきである。化合物２の溶解度は、 溶液が澄みきった濃度（下記を参照）において求められ、そしてこれは下限を示 すものである。化合物２は、ｐＨ６．２〜７．４の範囲において様々な緩衝液系 に対して同様な溶解度を示した。分配係数は、化合物を有機層に溶解し、生成し た溶液を１０分間水と振盪し、そして各々の層をＨＰＬＣによって上記のように 分析することにより決定した。これらの試験において化合物２の分解は認められ なかった。これらのデータは明らかに、化合物２が母体タキソールよりも水に対 して顕著に溶解性があることを示している。様々な水性系で示された溶解度は、 臨床的に有用な投与量（３〜３０ｍＭ）よりも高い。 自己会合構造 化合物２の水溶液は、調べた全ての濃度において光学的に純粋であるが、１× １０-3モル以上の濃度の緩衝液は肉眼で見ると霞んでおり、そして単色光の拡散 錯乱を示した。３４０ｎｍでの紫外線吸収測定（図３）は、溶液中における巨大 分子構造の特徴である、４×１０-4Ｍの臨界濃度以上において光学密度の指数関 数的な増加を示した。透過型電子顕微鏡も、これらの溶液で超分子構造体の存在 を確認した。ヘリカル配座を有するフィブリル構造（図２ａ）の均一な凝集体が 観察された。これらの構造体は、約７のヘリカルツイストを有し、可変の長さ（ ８００Åまで）と約８０Åの一定の直径を示した。加えて、化合物２の新たに超 音波処理した溶液は、約５０Åの直径を有する球状構造体の存在を示した（図２ ｂ）。これらの溶液の長期間にわたる安定性は、少なくとも部分的には、このよ うな構造環境によってもたらされる安定化に起因するであろう。 マイクロ管 重合−脱重合測定 タキソール−２’−ＭＰＴ（２）を用いるマイクロ管（microtubule） 重合 −脱重合測定（図３）は、ＧＰＴ−生理食塩水コントロール（対照）と非常に似 かよっており、タキソールとはきわめて異なる。化合物２は、タキソールのよう にチューブリンに結合しないようである。このアッセイの緩衝水溶液環境の下で は、化合物２は、タキソールに変換されず、したがってチューブリン−マイクロ 管平衡に影響を及ぼさない。化合物２で処理されたヒト血漿から回収されたタキ ソールは、予期されるマイクロ管安定化を示し、これは化合物２がタキソールの プロドラッグとして作用することを示唆している。 チューブリン 重合−脱重合測定の結果は、図３に示されている。ネガティブ コントロールは三角印で示され、ポジティブタキソールコントロールはダイヤモ ンド印で示されそして、タキソール−２’−ＭＰＴ、すなわち化合物２は点で示 されている。測定結果は、塩化カルシウムで促進された脱重合はタキソールによ って抑制されるが、タキソール−２’−ＭＰＴによっては抑制されないことを示 している。 さらに詳しくは、測定は、３７℃で９６ウエルプレート中、Ｒ．メルロックお よびＷ．ランシドロ（アナリティカル バイオケミストリ，１９９３年，印刷中 ）のプロトコールに従って実施された。塩化カルシウムの添加は、矢印によって 示されている。各々の場合、１．０ｍＭ ＧＰＴがチューブリンの初期の重合を 促進するために使用された。ネガティブコントロールは、２０分後に添加した塩 化カルシウム（０．２５ｍＭ）およびをチューブリン（１．０ｍｇ／ｍＬ）のみ を用いた。ボジティブタキソールコントロールは、タキソール（１０-6Ｍ）およ び２０分後に添加した塩化カルシウム（０．２５ｍＭ）を加えたチューブリン（ １．０ｍｇ／ｍＬ）を用いた。実験的タキソール−２’−ＭＰＴは、タキソール −２’−ＭＰＴ（１０-6）および２０分後に添加した塩化カルシウム（０．２５ ｍＭ）を加えたチューブリンを使用した。濁りは、マイクロプレート読取機（モ レキュラ デバイス サーモマックス）を用いて３４０ｎＭで光学密度として測 定した。 毒性測定 化合物２は、白血病、卵巣、肺、および乳癌細胞を含む細胞系パネルに対して ての細胞毒性について試験された（図４）。化合物２およびタキソールについて の特異な細胞毒性プロフィールは、いくらかの違いが見られるものの似かよって いた。両方の化合物は、平均値が１ナノモルに近い１０-5〜１０-12モルの範囲 にあるＩＣ50値を示した。正常細胞は、平均値より３〜４桁低い大きさの細胞毒 性レベルであった。極端に高い細胞毒性レベルが、ヒト白血病、転移性黒色腫お よび頚癌に対して記録された。細胞系環境中でタキソールのプロドラッグとして 予期されるように、化合物２は、タキソールと同じ顕著な腫瘍細胞選択性および 細胞系特異性を示す。 タキソール−２’−ＭＰＴ（化合物２）およびタキソールの様々な細胞系に対 する相対的な細胞毒性は図４に示されている。さらに詳しくは、細胞は、９６ウ エルプレート上に次のコントロールとともに接種された。コントロールは細胞が なく、そして毒性コントロール（１×１０-3Ｍ ＳＤＳ）であった。薬剤は、ウ エルの最初のセットに添加され、そしてストックからの標準的希釈方法によって 希釈された。プレートは、３７℃、滅菌空気５％炭酸ガス中、７２時間湿度調整 したインキュベータの中で７２時間インキュベートされた。２，３−ビス（メト キシ−４−ニトロ−５−スルフォフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボ ニル］−１Ｈ−テトラゾリウム水酸化物（ＸＴＴ），１ｍｇ／ｍＬ，のリン酸緩 衝塩液（ＰＢＳ，１００ｍＭ）の５０μＬのアリコートがウエルに添加された。 いろいろの細胞の存在下、この無色透明な媒体は、酵素学的に、ピンク色の色彩 を与えるように変色される。プレートは、プレート読取機を用いて、４５０ｎＭ で読取られた。細胞毒性の％は、次式を用いて計算された。 ％Ｃ＝１−（ＯＤ毒素）（ＯＤ成長コントロール）-1（１００） 肺腫瘍異種移植におけるタキソール−２’−ＭＰＴの効能 タキソール−２’−ＭＰＴ（２）で得られた有望な試験管内データによってヒ ト肺癌細胞異種移植されたヌードマウスを用いてその生体内作用を研究すること となった（図１）。この研究のために用いられた化合物２の試料は、クレマホー ルを使用せずに、滅菌ＰＢＳで製剤化されており、これはこの化合物が単に丸薬 投与に適していることを示す。予備的なデータは、化合物２による腫瘍細胞成長 の制御が、少なくともタキソールのものと同等であり、そしてコントロールと顕 著に異なっている（０．００１ｐ−値，多重直線退行モデル）を示している。こ れらの結果から、化合物２は、生体内で速やかにタキソールに変換され、そして タキソールに匹敵する薬理学的作用を示すことが無理なく示唆されている。事実 、トリチュウムでラベルした化合物２を用いる代謝実験において、化合物の５％ のみが腎臓を通して排泄された。これはタキソールの挙動と全く一致する結果で ある。 肺腫瘍細胞異種移植ヌードマウスモデルにおけるタキソール−２’−ＭＰＴの 効能は図５に示されている。腫瘍モデルは、標準的細胞増殖条件下（３７℃，滅 菌空気中、５％二酸化炭素）維持されたＡＴＣＣ Ａ５４９非小細胞肺腺癌細胞 系から得られた。ハンクス媒体（ギブコ，グランド アイランド，ニューヨーク 州）に懸濁され血玉計数器で計数された細胞は、（長さ）（幅）2／２の式を用 いて決定された腫瘍体積当たり０．４ｍＬ中１０6細胞でＳ．Ｃ．移植された。 試験化合物（１．０μＭ）は、１、３および７日目に下記の媒体を用いて腹腔内 注射投与された。媒体は、コントロールが水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）こ れは三角印で表され、タキソール、クレマホール／Ｄ５Ｗに懸濁され（５／９５ ，１８．０ｍｇ／動物体重ｋｇ）、これはダイヤモンド印で表され、そしてタキ ソール−２’−ＭＰＴは、Ｄ５Ｗ（２３．９ｍｇ／ｋｇ動物重量）に溶解されて 、これは点で表される。腫瘍細胞の維持について用いられた手法および実験的詳 細については、ディベロップメンタル シュウロピュティック プログラム，ナ ショナル キャンサ インステチュートによって決められた（ナショナル キャ ンサ インステチュート キャンサキモセロピ レポーツ，３，１９７２年）で 決められたプロトコールに従った。 タキソール放出の機構 タキソール−２’−ＭＰＴからの酸触媒タキソール（１）放出の機構は、図式 ２に示されている。 しかしながら、タキソール−２’−ＭＰＴからのタキソールの放出は血清タン パク質および求核基を有するタンパク質によってもまた触媒作用を受ける。血清 タンパク質と接触されると、タキソール−２’−ＭＰＴは、そのＭＰＴ基が置換 され、そしてタンパク質−タキソール中間体を形成することが観察される。タン パク質−タキソール中間体を透析すると、数時間または数日にわたる解離期間を 示す。血清タンパク質によるＭＰＴ基の置換は、このような血清タンパク質にと って特異であるように見受けられる。試験された非血清タンパク質は、この作用 を欠くように見受けられた。特に、免疫グロブリンおよび血清アルブミンが、Ｍ ＰＴ基を置換しそしてタンパク質−タキソール中間体を形成するのに特に有効で あると考えられる。タンパク質とタキソール間の結合の正確な性質については未 だ同定されていない。図式２は、ＭＰＴ放出についての代わりの経路を示してい る。 考察 タキソール−２’−ＭＰＴは、ほとんどの水性媒体中、際立って安定な化合物 であることが証明された。この安定性は、超分子凝集体のたやすい形成によって 化合物２に与えられ、そしてこれは化合物の両性的性質によっておそらく進めら れる過程である。タキソール−２’−ＭＰＴの安定性、水溶性および細胞毒性の 欠如は、この種の化合物をタキソールおよびタキソール類似体のためのプロドラ ッグとして理想的なものとする。水性媒体中、生理学的ｐＨおよびイオン強度に おいて実質的に完全に安定であるが、化合物は、血清中直ちにタキソールを放出 する。この性質は、臨床的に有用なタキソールのプロドラッグとして理想的であ る。これらの性質により、クレマホールまたはエタノールを使用することなく、 タキソール−２’−ＭＰＴ（２）を製剤化することが可能であるだろう。 合成方法 ７−ＴＥＳデアセチルバカチンIII（４）の合成 ７−ＴＥＳデアセチルバカチンIII（４） １０−デアセチルバカチンIII（３，３．０ｇ，５．５１ｍｍｏｌ，インデナ コーポレーション，イタリア；Indena Corpation，Italy）のピリジン溶液（２ ５０ｍｌ）に、クロロトリエチルシラン（１８．５ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）を滴 下して加えた。生成した溶液を２５℃で１７時間撹拌した。得られた溶液をジエ チルエーテル（７５０ｍｌ）で希釈した後、硫酸銅水溶液（２００ｍｌ×３回） およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム） させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中、酢酸 エチル３５→５０％）による精製を行い、アルコール４（３．３９ｇ，９１％） を白色固体として得た。 ７−ＴＥＳデアセチルバカチンIII（４）の物理的データ Ｒｆ＝０．３２（シリカ，ヘキサン中，５０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４６４，２９５４，２２８２，１７１０，１４５３，１３６２，１２７１ ，１２４２，１１０５，９９４ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｚ），７．５７（ｔ，Ｊ ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｚ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｚ）， ５．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ ｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４． ８４−４．７８（ｍ，１Ｈ，１３−Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７． ０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ）， ４．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，１０−ＯＨ），４．１２（ｄ，Ｊ＝８． ５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）， ２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２． ２５−２．１７（ｍ，２Ｈ，１４−ＣＨ2），２．０４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１ ．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０ ３（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ，Ｍｅ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ2 ＣＨ 3）3），０．５８−０．４２（帯状，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ 2 ＣＨ3）3）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２１０．３，１７０．８，１６７．０， １４１．８，１３５．１，１３３．６，１３０．１，１２９．４，１２８．６， ８４．２，８０．７，７８．８，７６．５，７４．８，７４．６，７２．９，６ ７．９，５７．９，４７．０，４２．７，３８．６，３７．２，２６．８，２２ ．６，１９．５，１５．２，９．９，６．７，５．１；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢ Ａ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ７９１．２２５１，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ35Ｈ50Ｏ10Ｓ ｉ ７９１．２２２８ エノン５の合成 エノン５ ７−ＴＥＳデアセチルバカチンIII（４，１．５ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）と４ −メチルモルホリンＮ−オキシド物（ＮＭＯ，２４０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ） とのジクロロメタン（５ｍｌ）溶液中に、４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍ ｇ）を加え、そして懸濁液を２５℃で１０分間撹拌した。テトラプロピルアンモ ニ ウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ，アルドリッチ ケミカル カンパニー イン ク，４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の触媒量を数回に分けて添加し、この反応混 合液を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣによって反応出発物質の９５％が消 費されたと確認されるまで、少量の４−メチルモルホリンＮ−オキシドおよびＴ ＰＡＰを０．５時間おきに交互に添加した。反応混合液をシリカゲルに通して濾 過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で溶出し、濃縮して、エノン５（１．４４ ｇ，９６％）を白色固体として得た。 エノン５の物理的データ Ｒｆ＝０．５（シリカ，ヘキサン中，５０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖma x ３４４６，２９５７，２８８２，１７２６，１６７２，１４５６，１３６７， １２４３，１１０６ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０５ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｚ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ，１Ｈ，Ｂｚ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｚ），５．６３（ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ， １０−Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．３６（ｄｄ ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，１０−ＯＨ），４ ．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２ ．６２（ｄ，Ｊ−１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ， １Ｈ，６−Ｈ），（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９０ −１．８２（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ，１−ＯＨ），１．７０ （ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６０−０ ．４２（帯状，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；13ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）δ２０８．２，１９８．１，１７０．２，１６６．８，１５６．６， １３９．１，１３４．０，１３０．０，１２８．８，１２８．８，８４．０，８ ０．４，７８．５，７６．２，７５．７，７２．９，７２．８，５８．８，４５ ．９，４３．４， ４２．５，３７．２，３３．０，２１．７，１７．５，１３．６，９．６，６． ７，５．１；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＮａＩ）ｍ／ｅ ６５７．３０７０， Ｍ＋Ｎａ+ 理論値 Ｃ35Ｈ48Ｏ10Ｓｉ ６５７．３０９５． トリオール６の合成 トリオール６ ０℃において、エノン５（１．４４ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ ００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウムの水溶液（３．０ｇを３２ｍｌの水）をゆっく りと添加し、この溶液を０℃で２．５時間撹拌した。その後、塩化アンモニウム 水溶液（１５０ｍｌ）で反応を停止させ、得られた混合液をジクロロメタン（２ ００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮した 後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中、酢酸エチル３５ →５０％）による精製を行い、エノン５（２７０ｍｇ，１９％）およびトリオー ル６（９１２ｍｇ，８１％転化に基づき，９３％）を得た。 トリオール６の物理的データ Ｒｆ＝０．２４（シリカ，ヘキサン溶媒中，５０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜 ）ｖmax３４１４，２９５７，２８８１，１７２７，１６６４，１３７０ｃｍ-1 ；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１ Ｈ，１０−Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．６３（ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ ，２０−Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）， ４．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６． ５Ｈ ｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３− Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．５８（ｄ，４ ．０Ｈｚ，１Ｈ，２−ＯＨ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４− Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ） ，１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１ ．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ｔ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６０−０．４０（帯状，６Ｈ，Ｓ ｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；13ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０８．９， １９８．５，１７０．１，１５６．７，１３８．８，８３．８，８１．２，７７ ．６，７５．７，７２．８，７２．５，５８．８，４５．８，４３．１，４２． ８，３７．３，３２．７，２１．６，１７．５，１３．６，９．７，６．７，５ ．１；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＮａＩ）ｍ／ｅ ５７５．２６４８，Ｍ＋Ｎ ａ+ 理論値 Ｃ28Ｈ44Ｏ9Ｓｉ ５７５．２６５２． 炭酸エステル７の合成 炭酸エステル７ トリオール６（６０．０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶 液（２ｍｌ）をカルボニルジイミダゾール（１１０．０ｍｇ，０．６７８ ｍｍ ｏｌ）で処理し、４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、再びテト ラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた。ＴＬＣ分析により、出発物質が全て消 費されたこと確認した。１Ｎの塩酸水溶液（５ｍｌ）を添加し、この溶液を２５ ℃で１５分間撹拌した。さらに、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を加えて有機層 を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ） で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）させて、濃縮することにより、炭酸エステル ７（５８ｍｇ，９３％）を白色泡状物として得た。 炭酸エステル７の物理的データ Ｒｆ＝０．５０（シリカ，ヘキサン中，３５％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４３８，２９５７，２８８２，１８２０，１７３１，１６８５，１３７０ ，１２３６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．２７（ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，５ −Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，２− Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．２８ （ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０＝ＯＨ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ，３−Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．７ ５（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ ，６−Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１． ９２−１．８４（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．３１ （ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ2 ＣＨ 3）3），０．５５−０．４５（帯状，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ 2 ＣＨ3）3）；13ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０８．４，１９ ５．５，１７０．５，１５４．０，１５２．０，１４１．２，８８．４，８３． ９，７９．８，７９．０，７６．７，７５．７，７１．９，６０．３，４３．０ ，４１．６，３９．８，３７．７，３１．６，２１．５，１７．８，１４．４， ９．７，６．６，５．０；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ ５７９．２６５ ２，Ｍ＋Ｈ+ 理論値 Ｃ29Ｈ42Ｏ10Ｓｉ ５７９．２６２６． ｎブチル−Ｃ−２エステル誘導体（アルコール８）の合成 アルコール８ −７８℃において、炭酸エステル７（１０ｍｇ，０．０１７３ｍｍｏｌ）のテ トラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液 ，０．０８７ｍｌ アルドリッチ ケミカル カンパニー インク）で処理し、 １．０時間撹拌した。反応混合液をジエチルエーテル（１０ｍｌ）と塩化アンモ ニウム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注いだ。有機層を分離し、水層をジエチ ルエーテル（５ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインの飽和溶液 （５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、濃縮し、フラッシュ クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中、酢酸エチル３５−５０％）による精 製を行い、アルコール８（７．９ｍｇ，７２％）を無定形固体として得た。 アルコール８の物理的データ Ｒｆ＝０．３６（シリカ，石油エーテル中，３５％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜 ）ｖmax３４３７，２９６２，２８６５，１７２６，１６７１，１３６７，１２ ３９，１１０５ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．３６（ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ， １０−Ｈ），４．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．４７ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６ ．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−ＯＨ ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６ ．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ ），２．５７（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．４９−２．４１ （ｍ， １．８２（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６４（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ，ＯＣＣＨ2 ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨ3 ），１．４１−１．３０（ｍ，２Ｈ，ＯＣ（ＣＨ2）2 ＣＨ 2 ＣＨ3），１．１９ （ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９４−０．８６（帯状 ，１２Ｈ，ＢｕのＣＨ3，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．５８−０．４５（帯状 ，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ ６３ ７．３４２１，Ｍ＋Ｈ+ 理論値 Ｃ33Ｈ52Ｏ10Ｓｉ ６３７．３４０８ ビニル−Ｃ−２エステル誘導体（アルコール９および１０）の合成 アルコール９および１０ −７８℃において、炭酸エステル７（１１１．３ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液をビニルリチウム（０．５２Ｍジエチルエ ーテル溶液を３．７ｍｌ，すなわちビニルリチウム１．９２ｍｍｏｌ，このビニ ルリチウムは、Ｂ．Ｊ．ウェイクフィールド，ジャーナル オルガノリチウム メソッド，アカデミック プレス社，ロンドン ４６頁，１９８８年の方法に従 って、テトラビニルチンとｎ−ブチルリチウムより調製した）で処理し、２．２ ５時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（２０ｍｌ）と塩化アンモニウム って、テトラビニルチンとｎ−ブチルリチウムより調製した）で処理し、２．２ ５時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（２０ｍｌ）と塩化アンモニウム 水溶液（１０ｍｌ）との混合液中に注ぎ、有機層を分離し、水層をジクロロメタ ン（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗 浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、濃縮し、フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ、石油エーテル中、酢酸エチル３０−５０％）による精製を行い、 アルコール９（６０．０ｍｇ，５２％）および１０（２５．７ｍｇ，２４％）を 白色泡状物として得た。 アルコール９の物理的データ Ｒｆ＝０．５２（シリカ，ヘキサン中，５０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４４２，２９５６，２８８２，１７２７，１６７２，１４０７，１３６８ ，１２４３，１１８２，１１１０，１０５０，９８６，８２６，７３６ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１ ．０Ｈｚ，１Ｈ，ビニルＨ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．５Ｈｚ， １Ｈ，ビニルＨ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ，ビニル Ｈ），５．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．３０（ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１ Ｈ，５−Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．３５（ ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ，１０−ＯＨ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ） ，３．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝２０． ０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）， ２．０９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８９（ｄｄｄ ，Ｊ＝１４．５，１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ ，Ｍｅ），１．６８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１ ２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2 ＣＨ 3）3），０．６２−０．４６（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2 ＣＨ3）3）；Ｆ ＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ７３９．１９２５，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ31Ｈ46Ｏ10Ｓｉ ７３９．１９１５ アルコール１０の物理的データ Ｒｆ＝０．２４（シリカ，ヘキサン中，５０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４３９，２９５５，２８８１，１７１１，１６７１，１４０９，１３６５ ，１１８８，１１１５，９８０，８３３，７３５ ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，ビニ ルＨ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，ビニルＨ），５ ．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，ビニルＨ），５．４７（ｂｒ ｄ ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１ ０−ＯＨ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４． ３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ ，１Ｈ，１０−ＯＨ），４．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−ＯＨ）， ３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），３．２８（ｄ， Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ， ３−Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈ ｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，６．０Ｈｚ ，１Ｈ，６−Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４ ．５，１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）， １．６１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１３（ｓ，３ Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3） ，０．５９−０．４５（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲ ＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ６９７．１８０２，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ29 Ｈ44Ｏ9Ｓｉ ６９７．１８０９ ２−フリル−Ｃ−２エステル誘導体（アルコール１１）の合成 アルコール１１ −７８℃において、炭酸エステル７（４６ｍｇ，０．０７９５ ｍｍｏｌ）の テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を２−フリルリチウム（０．４５Ｍ ジエチ ルエーテル懸濁液を４ｍｌ，すなわち２−フリルリチウム１．８８ｍｍｏｌ，こ の２−フリルリチウムは、Ｖ．ラマナサン，Ｒ．レビン，ジャーナル オーガニ ック ケミストリ，２７巻，１２１６頁，１９６２年の方法に従って、フラン（ アルドリッチ ケミカル カンパニー インク）とｎ−ブチルリチウム（アルド リッチ ケミカル カンパニー インク）より調製した）で処理し、１０分間撹 拌した。反応混合液をジクロロメタン（１５ｍｌ）と塩化アンモニウム水溶液（ ２０ｍｌ）との混合液中に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１ ０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、濃縮し、アルコール１１を得た。この化合 物については、これ以上精製を行わずに、次の段階で用いた。 アルコール１１の物理的データ Ｒｆ＝０．３８（シリカ，石油エーテル中，２０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜 ）ｖmax３４４２，２９５６，２８８２，１７２７，１６７２，１４６８，１３ ００，１２４０，１１１０，１００７，７３３ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ，フラン），７．２４（ｂ ｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ，フラン），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１． ５Ｈｚ，１Ｈ，フラン），５．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５ ． ３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９． ０，１Ｈ，５−Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４． ３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝ ２．０Ｈｚ，１Ｈ，１０−ＯＨ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０ −Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝ ２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１ ４−Ｈ），２．５５−２．３７（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍ ｅ），２．０９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ） ，１．８１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．７１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２３（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ， ９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６２−０．４２（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＮａＩ）ｍ／ｅ ６６９．２７ １７，Ｍ＋Ｎａ+ 理論値 Ｃ33Ｈ46Ｏ11Ｓｉ ６６９．２７０７ ２−チオフェニル−Ｃ−２エステル誘導体（アルコール１２）の合成 アルコール１２ −７８℃において、炭酸エステル７（５０．０ｍｇ，０．０８６４ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を２−チエニルリチウム（アルドリッチケ ミカル カンパニー インク，１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液を１．３ｍｌ ，すなわち２−チエニルリチウム１．３０ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌 した。反応混合液をジエチルエーテル（１０ｍｌ）と塩化アンモニウム水溶液 （５ｍｌ）との混合液中に注ぎ、有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（１ ０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥（硫酸マグネシウム）させて、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー （シリカ、ヘキサン溶媒中、酢酸エチル１０−３５％）による精製を行い、炭酸 エステル７（１６．５ｍｇ，３３％）およびアルコール１２（３６．８ｍｇ，６ ７％転化に基づき、９６％）を無定形固体として得た。 アルコール１２の物理的データ Ｒｆ＝０．５６（シリカ，ヘキサン中，５０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜） ｖmax３４０３，２９４５，２８８１，１７１７，１６６９，１５２０，１４１ ３，１３６０，１２４８，１０７８；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．６４（ ｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５． ０，３．５Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），５．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ，２−Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．９０ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７− Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−ＯＨ），４．１９（ｄ，Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３− Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ） ，２．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９２−１． ８４（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．７１（ｓ，３Ｈ ，Ｍｅ），１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９ １（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．５６−０．４ ９（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ ｅ ６６３．２６５５，Ｍ＋Ｈ+ 理論値 Ｃ33Ｈ46Ｏ10Ｓｉ ６６３．２６５ ９ ３−チオフェニル−Ｃ−２エステル誘導体（アルコール１３および１４）の合 成 アルコール１３および１４ −７８℃において、炭酸エステル７（１０７．９ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン（６．２ｍｌ）溶液を３−チエニルリチウム（０．４１Ｍ ジエチルエーテル：テトラヒドロフラン：ヘキサン（４．５：１：２）溶液を ２．７６ｍｌ，すなわち３−チエニルリチウム １．１３ｍｍｏｌ，この３−チ エニルリチウムは、Ｌ．カミシ，Ａ．リッチ，Ｍ．タッディ，テトラヘドロン レターズ，２７巻，５１５５頁，１９８６年の方法に従って、３−ブロモチオフ ェンとｎ−ブチルリチウムより調製した）で処理し、１．５時間撹拌した。反応 混合液をジクロロメタン（１５ｍｌ）と塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）と の混合液中に注ぎ、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×２回） で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグ ネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサ ン中、酢酸エチル２０−３０％）による精製を行い、７（１６．９ｍｇ，１６％ ）、１３（８７．０ｍｇ，８４％転化に基づき８３％）及び加水分解されたＣ４ 酢酸エステル１４（Ｃ４加水分解副産物、９．７ｍｇ，８４％転化に基づき１０ ％）を無定形固体として得た。 アルコール１３の物理的データ Ｒｆ＝０．７４（シリカ，ヘキサン中，５０％酢酸エチル），０．４１（シリ カ，ベンゼン溶媒中，１０％酢酸エチル，３回溶出）；ＩＲ（薄膜）ｖmax３４ ４２，３１１０，２９５６，２８８２，１７２５，１６７２，１４１０，１３６ ８，１２４４，１１９８，１１０１，９８８，８２５，７４４ ｃｍ-1 ；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ， チオフェン），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン） ，５．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．３１（ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ ，１Ｈ，５−Ｈ），４．４０−４．３４（ｍ，２Ｈ，２０−Ｈ，７−Ｈ），４． ３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．８ ８（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ ，１．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５， ６．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１０（ｓ，３ Ｈ，Ｍｅ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ， ６−Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．７２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）， １．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９３（ｔ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６２−０．４８（帯状， ６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ７９５．１６４０，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ33Ｈ46Ｏ10ＳＳｉ ７９５．１６３ ５ アルコール１４の物理的データ Ｒｆ＝０．５４（シリカ，ヘキサン中，５０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４３７，３１０８，２９５５，２８８０，１７０９，１６７４，１６０５ ， １５２０，１４１０，１３６０，１２５８，１１９４，１１０３，１００４，８ ２９，７４４ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｄ ｄ，Ｊ＝３．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５． ０，１．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈ ｚ，１Ｈ，チオフェン），５．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５ ．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５ ，３．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０− Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−ＯＨ），４．１５（ｄ，Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．０Ｈｚ ，１Ｈ，７−Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），３． ３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．３８（ｄｄｄ， Ｊ＝１４．５，９．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ，Ｍ ｅ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ ），１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２ ４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８． ０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ3 ）3），０．６０−０．４６（帯状，６Ｈ， ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ７５ ３．１５３０，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ31Ｈ44Ｏ9ＳＳｉ ７５３．１５３０ ２−ピリジニル−Ｃ−２エステル誘導体（アルコール１５，１６およびトリオ ール６）の合成 アルコール１５，１６およびトリオール６ −７８℃において、炭酸エステル７（６２．６ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）の テトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）溶液を２−リチオピリジン（０．４４Ｍ ジ エチルエーテル：ペンタン＝１：１溶液を１．１５ｍｌ，すなわち２−リチオピ リジン０．５０６ｍｍｏｌ、この２−リチオピリジンは、Ｈ．マルバーグ，Ｍ． ニルソン，テトラヘドロン，４２巻，３９８１頁，１９８６年の方法に従って、 ２−ブロモピリジンとｔ−ブチルリチウムより調製した）で処理し、１．３時間 撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と塩化アンモニウム水溶液（５ ｍｌ）との混合液中に注ぎ、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２ 回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マ グネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油 エーテル中、酢酸エチル７０−１００％）による精製を行い、トリオール６（１ ６．３ｍｇ，２７％）、アルコール１５（２８．０ｍｇ，３９％）およびアルコ ール１６（８．４ｍｇ，１３％）を無定形固体として得た。 アルコール１５の物理的データ Ｒｆ＝０．６０（シリカ，酢酸エチル）；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ８．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジ ン），８．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．８９（ｄ ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．５３（ｄｄｄ ，Ｊ＝７．５，４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝ ６．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ， １０−Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４． ３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝ ９．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０− ＯＨ），４．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４ −Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２． ５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，６．５Ｈ ｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ），１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ） ，１．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１６（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3 ），０．６３−０．４７（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ Ｈ ＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ７９０．２０６０，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ34 Ｈ47Ｏ10ＮＳｉ ７９０．２０２４ アルコール１６の物理的データ Ｒｆ＝０．４５（シリカ，酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax３４３５，２９ ５４，２８７９，１７３２，１６７４，１５８９，１３６２，１３０５，１２４ １，１１１６，９９８，８２９，７４１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ８．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），８． １５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝ ７．５，７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７． ５，４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１ ．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ） ，４．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４． ２５（ｓ，２Ｈ，２０−ＣＨ2），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ ，１Ｈ，７−Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），３． ２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９． ５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，６．５ Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝ １４．５，１１．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ ，ＯＨ），１．７０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１ ７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2 ＣＨ 3）3），０．６０−０．４６（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3） トリオール６の物理的データ Ｒｆ＝０．２４（シリカ，ヘキサン中，５０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４１４，２９５７，２８８１，１７２７，１６６４，１３７０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ ，１０−Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．６３（ｄ ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ， ２０−Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４ ．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−ＯＨ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６． ５，４．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３− Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．５８（ｄ，４ ．０Ｈｚ，１Ｈ，２−ＯＨ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４− Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ） ，１． ９２−１．８４（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２１ （ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６０−０．４０（帯状，６Ｈ，Ｓｉ （ＣＨ 2ＣＨ3）3）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２０８．９， １９８．５，１７０．１，１５６．７，１３８．８，８３．８，８１．２，７７ ．６，７５．７，７２．８，７２．５，５８．８，４５．８，４３．１，４２． ８，３７．３，３２．７，２１．６，１７．５，１３．６，９．７，６．７，５ ．１；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＮａＩ）ｍ／ｅ５７５．２６４８，Ｍ＋Ｎａ+ 理論値 Ｃ28Ｈ44Ｏ9Ｓｉ ５７５．２６５２ ３−ピリジニル−Ｃ−２エステル誘導体（アルコール１７）の合成 アルコール１７ −１００℃において、３−ブロモピリジン（アルドリッチ ケミカル カンパ ニー インク）とｎ−ブチルリチウム（アルドリッチ ケミカル カンパニー インク）から調製した（Ｗ．Ｅ．パルハム，Ｒ．Ｍ．ピチリリ，ジャーナル オ ーガニック ケミストリ，４２巻，２５７頁，１９７７年の方法）３−リチオピ リジン（１．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解した溶液に、炭酸エス テル７（１３３．１ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をカ ニューレを通して加えた。この溶液を１時間撹拌し、−７８℃まで温度を上げて 、さらに１時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍｌ）と塩化アンモニウム水溶液（１ ０ｍｌ）との混合液中に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ × ２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫 酸マグネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、 石油エーテル中、酢酸エチル７０−９５％）による精製を行い、炭酸エステル７ （６４．８ｍｇ，４９％）およびアルコール１７（４３．９ｍｇ，５１％転化に 基づき５７％）を無定形固体として得た。 アルコール１７の物理的データ Ｒｆ＝０．５６（シリカ，酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax３４３５，２９ ５６，２８８２，１７３１，１６７１，１５９２，１３６６，１２８０，１２４ ０，１１０９，９９１，８２４，７３９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ，Ｃ ＤＣｌ3）δ９．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ピリジン），８．８１（ｄ，Ｊ＝１． ０，４．５Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），８．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０， ２．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１ Ｈ，ピリジン），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．３２（ ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５− Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ） ，４．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６． ５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ） ，２．６６（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ ＝１５．５，９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ），２．１０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８９（ｄ ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７２（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），１．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０ ．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６２−０ ．４８（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ ＣｓＩ）ｍ／ｅ７９０．２０３０，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ34Ｈ47Ｏ10ＮＳｉ ７９０．２０２４ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−Ｃ−２エステル誘導体（アルコール１８）の 合成 アルコール１８ 炭酸エステル７（１５０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ ２０ｍｌ）溶液を−７８℃において、４−リチオ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（ ０．３９Ｍ ジエチルエーテル：ペンタン（３：１）溶液を６．５ｍｌ，すなわ ち４−リチオ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２．５４ｍｍｏｌ，この４−リチオ− Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンは、Ｆ．Ｎ．ジョーンズ，Ｃ．Ｒ．ハウザー，ジャー ナル オーガニック ケミストリ，２７巻，４３８９頁，１９６２年の方法に従 って、ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンとｔ−ブチルリチウムより調製した） で処理し、１５分間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（３５ｍｌ）と塩化 アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）との混合液中に注ぎ、有機層を分離し、水層を ジクロロメタン（２０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュク ロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中、酢酸エチル１０−３５％により溶 出）による精製を行い、アルコール１８（５５．０ｍｇ，３０％）を無定形固体 として得た。 アルコール１８の物理的データ Ｒｆ＝０．２６（シリカ，ヘキサン中，酢酸エチル３５％）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４１４，２９２４，１７０６，１６６９，１６０５，１５３０，１０９４ ；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２Ｈ，Ａｒ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ ，１０−Ｈ），４．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．３ ７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５， ６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｏ Ｈ），４．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．９０（ｄ ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ2），２．９ ３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．９０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ）， ２．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．４９−２．４ ０（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０８（ｓ，３Ｈ， Ｍｅ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１３（ｓ ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3 ），０．５６−０．４９（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ Ｈ ＲＭＳ（ＮＢＡ／ＮａＩ）ｍ／ｅ７２２．３３５４，Ｍ＋Ｎａ+ 理論値 Ｃ37 Ｈ53Ｏ10ＮＳｉ ７２２．３３３６ １−ナフタレン−Ｃ−２エステル誘導体（アルコール１９）の合成 アルコール１９ −７８℃において、炭酸エステル７（４７ｍｇ，０．０８１２ｍｍｏｌ）のテ トラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液をリチオナフタレン（０．３２Ｍ ジエチルエ ーテル溶液を６．３ｍｌ，すなわちリチオナフタレン２．０３ｍｍｏｌ，このリ チオナフタレンはＨ．ギルマン，Ｆ．Ｗ．ムーア，ジャーナル，アメリカン，ケ ミカル ソサエティ，６２巻，１８４３頁，１９４０年の方法に従って、アルド リッチ ケミカル カンパニー インクより入手した１−ブロモナフタレンとｔ −ブチルリチウムより調製した）で処理し、５分間撹拌した。反応混合液をジク ロロメタン（１５ｍｌ）と塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）との混合液中に 注ぎ、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×２回）で抽出した。 合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）さ せた後、濃縮し、アルコール１９を得た。この化合物は、これ以上の精製を行わ ずに次の段階で用いた。 アルコール１９の物理的データ Ｒｆ＝０．２７（石油エーテル中，酢酸エチル２０％）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４４２，２９５４，２８８２，１７２４，１６７１，１４６１，１３６２，１ ２７９，１２２８，１１９５，１０９２，９８７，８２６，７３６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６６（ｓ，１Ｈ，ナフタレン）， ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ナフタレン），７．９７−７ ．８９（ｍ，３Ｈ，ナフタレン），７．６８−７．５７（ｍ，２Ｈ，ナフタレン ），５．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ ，５−Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４ ．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ ｚ，１Ｈ，１０−ＯＨ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ）， ４．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１９．５ Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ） ，２．５４−２．４５（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２ ．１３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．８ ６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．７５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２５（ｓ，３Ｈ，Ｍ ｅ），１． ２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2 ＣＨ 3）3），０．６３−０．４９（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；Ｆ ＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ７０７．３２７０，Ｍ＋Ｈ+ 理論値 Ｃ39Ｈ5 0 Ｏ10Ｓｉ ７０７．３２５２ フェニルアセチリド−Ｃ−２エステル誘導体（アルコール２０）の合成 アルコール２０ −７８℃において、炭酸エステル７（５．０ｍｇ，０．００８６４ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液をリチウムフェニルアセチリド（アル ドリッチ ケミカル カンパニー インク，１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液 を０．１３ｍｌ，すなわち、リチウムフェニルアセチリド０．１３ｍｍｏｌ）で 処理し、０．５時間撹拌した。反応混合液を塩化アンモニウム水溶液で処理し、 ２５℃まで加温して、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）およびジエチルエーテル（５ｍｌ）で希 釈した。有機層を分離、乾燥させ、濃縮したところ、炭酸エステル７とアルコー ル２０との９：１混合物が膜状物として得られた。 アルコール２０の物理的データ Ｒｆ＝０．５９（ヘキサン中，酢酸エチル５０％）；1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．５３−７． ２７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５ ．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ） ， ４．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ， １Ｈ，７−Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−ＯＨ），３．８ ８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝２０．２，１Ｈ ，１４−Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．５５ −２．４７（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．０８（ ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．６７ （ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．４１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．５ ９−０．４２（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3） ヒドロキシカルバミル酸−Ｃ−２エステル誘導体（アルコール２１）の合成 アルコール２１ ２５℃において、炭酸エステル７（５．０ｍｇ，０．００８６４ｍｍｏｌ）の メタノール（０．５ｍｌ）溶液をｎ−ブチルアミン（アルドリッチ ケミカル カンパニー インク，０．０５ｍｌ，０．５０６ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間 撹拌した。反応混合液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，石油 エーテル中，酢酸エチル３０→５０％）による精製を行い、アルコール２１（５ ．２ｍｇ，９２％）を無定形固体として得た。 アルコール２１の物理的データ Ｒｆ＝０．１３（シリカ，石油エーテル中，酢酸エチル３０％）；ＩＲ（薄膜 ）ｖmax３４３４，２９５７，２８８１，１７１１，１６７１，１３６８，１２ ４３，１１０８，９８７，８２９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ3）δ５．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ， ５−Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝６．０，Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４７（ｄ，Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０Ｈｚ ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．２ ８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ，３−Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ 2），２．７０（ｄ ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１ Ｈ，１４−Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．２４（ｓ，１ Ｈ，ＯＨ），２．０６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１． ９４−１．８６（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．５５ −１４６（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2ＣＨ 2），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ，ＮＨ ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2），１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ），０．９５−０．８０（ｍ，１２Ｈ，ＢｕのＣＨ3，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3） ，０．６１−０．４７（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲ ＭＳ（ＮＢＡ／ＮａＩ）ｍ／ｅ６７４．３３３６，Ｍ＋Ｎａ+ 理論値 Ｃ33Ｈ5 3 Ｏ10ＮＳｉ ６７４．３３３６ Ｎ，Ｎ−メチル−フェニル−ヒドロキシカルバミル酸−Ｃ−２エステル誘導体 （アルコール２２）の合成 アルコール２２ 炭酸エステル７（５．０ｍｇ，０．００８６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ ン（０．５ｍｌ）溶液を−７８℃において、ＬｉＮＭＰｈ（０．４７Ｍ ジエチ ルエーテル溶液を０．２ｍｌ，すなわち、ＬｉＮＭｅＰｈ０．０９４ｍｍｏｌ， これは、Ｎ−メチルアニリン（アルドリッチ）とｎ−ブチルリチウムより調製し た）で処理し、１．２５時間撹拌した。反応混合液をジエチルエーテル（５ｍｌ ）と塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注ぎ、有機層を分離し、 水層をジエチルエーテル（５ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライ ン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて、濃縮した後、フラッ シュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中、酢酸エチル１５−３５％）によ る精製を行い、炭酸エステル７（２．５ｍｇ，５０％）およびアルコール２２（ ２．８ｍｇ，５０％転化に基づき９３％）を無定形固体として得た。 アルコール２２の物理的データ Ｒｆ＝０．２２（シリカ，石油エーテル中，酢酸エチル３５％）；1Ｈ ＮＭ Ｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．１８（帯状，５Ｈ），５．２ ５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ ｚ，１Ｈ，１０−Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ） ，４．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−ＯＨ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝ １０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ ，２０−Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．５８（ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ，ＭｅＮ），２．５ ２（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈ ｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．０３（ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．９７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８５−１．７６（ｍ，１ Ｈ，６−Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．５７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１ ．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８７（ｔ，Ｊ＝ ８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．５５−０．４３（帯状，６ Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ ６８６． ３３ ５８，Ｍ＋Ｈ+ 理論値 Ｃ36Ｈ51Ｏ10ＮＳｉ ６８６．３３６１ チオエーテル−Ｃ−２エステル誘導体（アルコール２３）の合成 アルコール２３ ビニルエステル９（５５．６ｍｇ，０．０９１６ｍｍｏｌ）および４−ジメチ ルアミノウテソピリジン（アルドリッチ ケミカル カンパニー インク，ＤＭ ＡＰ，４．８ｍｇ，０．０１４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４．３ｍｌ ）を２５℃において、チオフェノール（アルドリッチ ケミカル カンパニー インク，０．０３０ｍｌ，０．２９２ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間撹拌した 。反応混合液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル 中，３０％酢酸エチル）による精製を行い、アルコール２３（５８．１ｍｇ，８ ８％）を白色固体として得た。 アルコール２３の物理的データ Ｒｆ＝０．３７（シリカ，石油エーテル中，酢酸エチル３０％），０．３４（ ベンゼン中、１０％酢酸エチルで２度溶出）；ＩＲ（薄膜）ｖmax３４４１，３ ０５７，２９５６，２８８３，１７３２，１６７２，１６００，１３６７，１２ ３８，１１１１，９８８，８２５，７３９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ3）δ７．３９−７．２４（帯状，５Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝６． ５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈ）， ４．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ．１Ｈ．２０−Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ ，１Ｈ， ７−Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，１０−ＯＨ），４．１８（ｄ ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ， ３−Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2ＳＰｈ），２．７６（ｄ，Ｊ ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，３Ｈ，１４−Ｈ ，ＣＨ2ＣＨ 2ＳＰｈ），２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，６．５Ｈｚ ，１Ｈ，６−Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．０７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ） ，２．０５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５， ２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２３（ｓ，３ Ｈ，Ｍｅ），１．１２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９ Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６１−０．４７（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2 ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ８４９．２０８ ５，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ37Ｈ52Ｏ10ＳＳｉ ８４９．２１０５ 中間体２５〜２７および２−フラニル−Ｃ−２−タキソイド（２８）の合成 酢酸エステル２５ アルコール１１および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１００ｍｇ， ０．８１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を２５℃において、無水 酢酸（０．５０ｍｌ，５．３０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。反応混合 液をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍｌ） と処理し、２５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（ １０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した後、分取ＴＬＣ（シリカ，ベンゼン中，１０ ％酢酸エチル３回溶出）による精製を行い、酢酸エステル２５（３６ｍｇ，炭酸 エステル７から６６％）を白色泡状物として得た。 酢酸エステル２５の物理的データ Ｒｆ＝０．３８（シリカ，石油エーテル中，酢酸エチル２０％）；ＩＲ（薄膜 ）ｖmax３５０９，２９５６，２８８１，１７２７，１６７４，１４６９，１３ ７１，１２９９，１２２７，１１０８，７４６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，フラン），７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，フラン），６．５８−６．５４（ｍ，２Ｈ，１０− Ｈ，フラン），５．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９２（ｂ ｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６ ．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ） ，４．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６． ５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ） ，２．６３（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．５９−２．４８（ ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ），２．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ）， １．６５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１８（ｓ，３ Ｈ，Ｍｅ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3） ，０．６４−０．５２（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲ ＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ８２１．１９６６，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ36 Ｈ48Ｏ12Ｓｉ ８２１．１９６９ アルコール２６ 酢酸２滴を含むエノン２５（３６ｍｇ，０．０５２３ｍｍｏｌ）のメタノール 溶液を０℃において、ＮａＢＨ4（２００ｍｇ，５．２９ｍｍｏｌ，数回に分け て）で処理し、６時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希 釈し、塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）で処理して、１０分間撹拌した。有機 層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有 機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した後、分 取ＴＬＣ（シリカ，ベンゼン中，５０％酢酸エチル）による精製を行い、アルコ ール２６（３０ｍｇ，８３％）を無定形固体として得た。 アルコール２６の物理的データ Ｒｆ＝０．４２（シリカ，石油エーテル中，酢酸エチル５０％）；1Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，フラン），７． ２５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ，フラン），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ， １Ｈ，フラン），６．４３（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４． ８５−４．７９（ｍ，１Ｈ，１３−Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７． ５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ）， ４．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．６１−２．４８（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ ａｎｄ １４ −Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ，１４ −Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ，ＯＡｃおよび１８−Ｍｅ），１．９８−１．８０ （ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ，１６−Ｍｅ），１．０４（ｓ，３ Ｈ，１７−Ｍｅ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3 ）3），０．６５−０．５０（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3） ジ−ＴＥＳタキソイド２７ アルコール２６（３０．０ｍｇ，０．０４３４ｍｍｏｌ，予め２度ベンゼンと 共沸蒸留）およびβ−ラクタム２４（２８．０ｍｇ，０．０７３４ｍｍｏｌ，予 め２度ベンゼンと共沸蒸留）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、０℃にお いて、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液を０．１３０ ｍｌ，すなわち、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2 ０．１３０ｍｍｏｌ）を滴下して加え た。この反応溶液を５分間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と塩化アンモニ ウム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロ メタン（５ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗 浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、分取ＴＬＣ（シリカ，石油 エーテル中，６０％酢酸エチル）による精製を行い、２７（１２ｍｇ，２６％） を無定形固体として得た。この化合物は、直接、次の段階で用いた。なお、上記 β−ラクタム２４は、オジマ−ホートン プロトコール（Ｒ．Ａ．ホートン，ケ ミカル アブストラクト，１１４，１６４５６８ｑ，１９９０年；Ｉ．オジマ， Ｉ．ハブス，Ｍ．ツァオ，Ｇ．Ｉ．ジョージ，Ｌ．Ｒ．ジャシンガー，ジャーナ ル オーガニック ケミストリ，５６巻，１６８１〜１６８３頁，１９９１年； Ｉ．オジマ，Ｉ．ハブス，Ｍ．ツァオ，Ｍ．ズッコー，Ｙ．Ｈ．パク，Ｃ．Ｍ． サン，Ｔ．ブリガード，テトラヘドロン，４８巻，６９８５〜７０１２頁，１９ ９２年）に従って調製したものである。 タキソイド２８ ２５℃において、シリルエーテル２７（６ｍｇ，０．００５６０ｍｍｏｌ）の テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液をＨＦ・ピリジン（１ｍｌ）で処理し、１時 間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム水溶液 （１０ｍｌ）との混合液中に注ぎ、これを１０分間撹拌した。有機層を分離し、 水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（ ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、分取ＴＬＣ（ シリカ，石油エーテル中，６０％酢酸エチル）による精製を行い、タキソイド２ ８（３ｍｇ，６４％）を無色膜状物として得た。 タキソイド２８の物理的データ Ｒｆ＝０．１（シリカ，石油エーテル中，酢酸エチル５０％）；ＩＲ（薄膜） ｖmax３３８３，２９３３，２８９８，１７２９，１６４９，１５１９，１２４ ２，１１１０，１０７１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７ ． ７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ，フラン），７． ５５−７．３３（帯状，９Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ） ，６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，フラン），６．２７−６． ２１（ｍ，２Ｈ，１０−Ｈ，１３−Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４ ．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），４．４３−４．３７（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，２ ０−Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．７７（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ）， ２．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），２．３８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）， ２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ，１４−ＣＨ2），２．２５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ） ，１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．８１（ｂｒ，ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ），１．７６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２５（ｓ ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ） ２−チオフェニル−Ｃ−２タキソール（３２）の合成 酢酸エステル２９ ２５℃において、アルコール１２（３６．０ｍｇ，０．０５４３ｍｍｏｌ）お よび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，３３．０ｍｇ，０．２７０ｍｍｏ ｌ）のジクロロメタン（３．０ｍｌ）溶液を無水酢酸（０．５０ｍｌ，５．３０ ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（１０ｍｌ ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍｌ）で処理し、０．５時間激しく 撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×２回）で抽出し た。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム） させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中、酢酸 エチル１０→３５％）による精製を行い、酢酸エステル２９（２９．５ｍｇ，７ ７％）を無定形固体として得た。 酢酸エステル２９の物理的データ Ｒｆ＝０．５６（シリカ，石油エーテル中，酢酸エチル５０％）；ＩＲ（薄膜 ）ｖmax３４５７，２９５６，１７１２，１６６９，１５２５，１４１３，１３ ７６，１２６４，１２２７，１０７３ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン）， ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．１３（ｄ ｄ，Ｊ＝５．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），６．５６（ｓ，１Ｈ，１０ −Ｈ），５．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９０（ｂ ｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７ ．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ） ，４．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６． ５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ） ，２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．５５− ２．４８（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１５（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），２．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ， ６−Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１ ６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2 ＣＨ 3）3 ），０．５９−０．５３（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ Ｈ ＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ８３７．１７３６，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ3 5 Ｈ48Ｏ11ＳＳｉ ８３７．１７４１ アルコール３０ エノン２９（２９．０ｍｇ，０．０４１１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ） 溶液を０℃において、ＮａＢＨ4（３０．２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，数回に分 けて加える）で処理し、２．５時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（１ ５ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌 した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わ せた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した 後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル中、酢酸エチル２５ →５０％）による精製を行い、酢酸エステル２９（４．０ｍｇ，１４％）および アルコール３０（１４．７ｍｇ，８６％転化に基づき５９％）を無定形固体とし て得た。 アルコール３０の物理的データ Ｒｆ＝０．３４（シリカ，石油エーテル中，酢酸エチル５０％）；ＩＲ（薄膜 ）ｖmax３４７８，２９４６，２８９２，１７１７，１５２０，１３６５，１２ ３８，１０８３ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５ ．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５ Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），６．４３（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），５．５１（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ ，５−Ｈ），４．８３−４．７７（ｍ，１Ｈ，１３−Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ ＝１０．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ，２０−Ｈ），４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３ ．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ ，６−Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．２６−２．２１（ｍ，２Ｈ，１ ４−ＣＨ2），２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，１８−Ｍｅ），２．１５ （ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），２．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），１．９０−１． ８２（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．５８（ｓ，１Ｈ ，ＯＨ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９ ０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．５９−０．５ ５（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／Ｃｓ Ｉ）ｍ／ｅ ８３９．１８９３，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ35Ｈ50Ｏ11ＳＳｉ ８ ３９．１８９７ ジＴＥＳタキソイド３１ −７８℃において、アルコール３０（１４．５ｍｇ，０．０２０５ｍｍｏｌ， 予め２度ベンゼンと共沸蒸留）およびβ−ラクタム２４（１６．０ｍｇ，０．０ ４２０ｍｍｏｌ，予め２度ベンゼンと共沸蒸留）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ ）溶液に、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液を０．０５１ｍｌ，す なわち、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2０．０５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶 液を０．５時間撹拌し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）と塩化アンモニウム水溶 液（５ｍｌ）との混合液中に注いだ。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル （５ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ，ヘキサン中、酢酸エチル１０→３５％）、続いて分取ＴＬＣ（シリカ，ベンゼ ン中，１５％酢酸エチル）による精製を行い、アルコール３０（３．０ｍｇ，２ １％）およびジＴＥＳタキソイド３１（７．６ｍｇ，７９％転化に基づき４３％ ）を白色固体として得た。なお、上記β−ラクタムは、オジマ−ホートン プロ トコール（Ｒ．Ａ．ホートン，ケミカル アブストラクト，１１４，１６４５６ ８ｑ，１９９０年；Ｉ．オジマ，Ｉ．ハブス，Ｍ．ツァオ，Ｇ．Ｉ．ジョージ， Ｌ．Ｒ．ジャシンガー，ジャーナル オーガニック ケミストリ，５６巻，１６ ８１〜１６８３頁，１９９１年；Ｉ．オジマ，Ｉ．ハブス，Ｍ．ツァオ，Ｍ．ズ ッコー，Ｙ．Ｈ．パク，Ｃ．Ｍ．サン，Ｔ．ブリガード，テトラヘドロン，４８ 巻，６９８５〜７０１２頁，１９９２年）に従って調製したものである。 ジＴＥＳタキソイド３１の物理的データ Ｒｆ＝０．４８（シリカ，ヘキサン中，酢酸エチル５０％）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３３８２，２９１３，２８５０，１７２２，１６５３，１４６１，１２４３ ，１０８３，１０１４ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７． ９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．７４（ｄ，Ｊ＝８ ．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＢｚ），７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，，チ オフェン），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．４２−７．２ ８（帯状，７Ｈ，Ａｒ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ，チ オフェン），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．４２（ｓ，１ Ｈ，１０−Ｈ），６．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），５ ．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝７ ．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，５− Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ’），４．４４（ｄｄ，Ｊ ＝１１．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ ，２０−Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．７７（ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．５４ −２．４７（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．５Ｈｚ ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５ ．０，９．０，１Ｈ，１４−Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９３−１ ．８６（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６８（ｓ，３ Ｈ，Ｍｅ），１．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０． ９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．７９（ｔ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．５７−０．５５（帯状，６ Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3），０．４５−０．４０（帯状，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ 2Ｃ Ｈ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ １２２０．３６８５， Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ57Ｈ77Ｏ14ＳＳｉ2 １２２０．３６５８ タキソイド３２ ２５℃において、シリルエーテル３１（７．５ｍｇ，０．００６８９ｍｍｏｌ ）のＴＨＦ（０．８ｍｌ）溶液をＨＦ・ピリジン（０．１５０ｍｌ）で処理し、 １時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム水 溶液（５ｍｌ）との混合液中に注ぎ、これを１０分間撹拌した。有機層を分離し 、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン （５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュ クロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル中，５０→１００％酢酸エチル）に よる精製を行い、タキソイド３２（４．２ｍｇ，７１％）を無色膜状物として得 た。 タキソイド３２の物理的データ Ｒｆ＝０．４４（シリカ，石油エーテル中，酢酸エチル７５％）；ＩＲ（薄膜 ）ｖmax３４１７，２９２９，１７１６，１６４９，１５２１，１４６０，１４ １７，１３６８，１２４７，１０７６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン）， ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＢｚ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０ ，１．０Ｈｚ，１Ｈ，，チオフェン），７．５１−７．３２（帯状，８Ｈ，Ａｒ ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），６．９６ （ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．２４（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），６． １９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝９ ．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ， ２−Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．７６（ ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．４０−４．３３（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），４．２４ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ，３−Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−ＯＨ），２．５８ −２．４９（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，７− ＯＨ），２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ， １４−ＣＨ2），２．２２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ ，６−Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．６６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１． ２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（Ｎ ＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ９９２．１２５２，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ45Ｈ49ＮＯ1 4 Ｓ ９９ ２．１９２８ ３−チオフェニル−Ｃ−２タキソール（３６）の合成 酢酸エステル３３ ２５℃において、アルコール１３（６８．４ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）およ び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，３７．８ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ ）のジクロロメタン（４．４ｍｌ）溶液を無水酢酸（０．３７０ｍｌ，３．９２ ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（５ｍｌ） で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍｌ）で処理し、２５分間激しく撹拌 した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×２回）で抽出した。 合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ 、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中、酢酸エチ ル３０％）による精製を行い、酢酸エステル３３（６６．０ｍｇ，９１％）を無 定形固体として得た。 酢酸エステル３３の物理的データ Ｒｆ＝０．４８（シリカ，ベンゼン中，酢酸エチル１０％，３回溶出）；ＩＲ （薄膜）ｖmax３５１８，２９５６，２８８１，１７２７，１６７６，１５２０ ，１４６０，１３７１，１２３６，１０９８，９８５，８２４，７４４ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１． １Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ ，チオフェン），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ，，チオフェ ン），６．５８（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５− Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３８ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ，２０−Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．８９（ ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１ Ｈ，１４−Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ ，６−Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２． １７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５，２．０ ，１Ｈ，６−Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ） ，１．２６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９２（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６５−０．５４（帯状 ，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ ｅ ８３７．１７６０，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ35Ｈ48Ｏ11ＳＳｉ ８３７．１ ７４１ アルコール３４ エノン３３（５７．３ｍｇ，０．０８１３ｍｍｏｌ）のメタノール−ＴＨＦ（ ５：１，４．１ｍｌ）溶液を０℃において、ＮａＢＨ4（６９．１ｍｇ，１．８ ３ｍｍｏｌ，数回に分けて加える）で処理し、２．５時間撹拌した。反応混合液 をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）で 処理し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫 酸マグネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ， ヘキサン中、酢酸エチル３０％）による精製を行い、酢酸エステル３３（６．８ ｍｇ，１２％）およびアルコール３４（４５．２ｍｇ，８８％転化に基づき８９ ％）を無定形固体として得た。 アルコール３４の物理的データ Ｒｆ＝０．４８（シリカ，ヘキサン中，酢酸エチル５０％）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３５２０，２９５３，２８８１，１７１９，１５２０，１３７０，１２３８ ，１１００，９７９，８２３，７４６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）δ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン）， ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．３５（ｄ ｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），６．４５（ｓ，１Ｈ，１０ −Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９６（ｂｒ ｄ ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８ ．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１ Ｈ，７−Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．１５（ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ ，３−Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，６ −Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ，１４− ＣＨ2），２．１８（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ，Ｍｅ），２．０３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）， １．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５，２．０，１Ｈ，６−Ｈ），１．６ ７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．６５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍ ｅ），１．０４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，Ｏ Ｓｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６４−０．５０（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3 ）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ８３９．１９０８，Ｍ＋ Ｃｓ+ 理論値 Ｃ35Ｈ50Ｏ11ＳＳｉ ８３９．１８９７ ジＴＥＳタキソイド３５ アルコール３４（１９．５ｍｇ，０．０２７６ｍｍｏｌ，予め２度ベンゼンと 共沸蒸留）およびβ−ラクタム２４（２７．５ｍｇ，０．０７２１ｍｍｏｌ，予 め２度ベンゼンと共沸蒸留）をテトラヒドロフラン（１．４ｍｌ）溶液に、０℃ において、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液を０．０ ６６ｍｌ，すなわち、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2０．０６６ｍｍｏｌ）を滴下して加 えた。この溶液を０．５時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と塩化アンモ ニウム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロ ロメタン（５ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で 洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラ フィー（シリカ，ヘキサン中、酢酸エチル２０→３０％）による精製を行い、ア ルコール３４（１．１ｍｇ，６％）およびジＴＥＳタキソイド３５（１７．３ｍ ｇ，９４％転化に基づき６１％）を白色固体として得た。なお、上記β−ラクタ ムは、オジマ−ホートン プロトコール（Ｒ．Ａ．ホートン，ケミカル アブス トラクト，１１４，１６４５６８ｑ，１９９０年；Ｉ．オジマ，Ｉ．ハブス，Ｍ ．ツァオ，Ｇ．Ｉ．ジョージ，Ｌ．Ｒ．ジャシンガー，ジャーナル オーガニッ ク ケミストリ，５６巻，１６８１〜１６８３頁，１９９１年；Ｉ．オジマ，Ｉ ．ハブス，Ｍ．ツァオ，Ｍ．ズッコー，Ｙ．Ｈ．パク，Ｃ．Ｍ．サン，Ｔ．ブリ ガード，テトラヘドロン，４８巻，６９８５〜７０１２頁，１９９２年）に従っ て調製したものである。 ジＴＥＳタキソイド３５の物理的データ Ｒｆ＝０．８６（シリカ，ヘキサン中，酢酸エチル５０％）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３５１９，３４３７，２９５３，２８７９，１７２６，１６６６，１５１５ ，１４８３，１３６９，１２４０，１１００，９７９，８２５，７４６ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１． ２Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．７６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ ｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．５２−７．２９（帯状 ，９Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．４４（ｓ，１Ｈ ，１０−Ｈ），６．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），５． ７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ ，５−Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），４．４８（ｄ ｄ， Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ，２０−Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．８ １（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ，６ −Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０ Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝ １５．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２． ０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，１８−Ｍｅ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ） ，１．６９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．６８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．２０（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），１．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ， ９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳ ｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3）０．６３−０．５３（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3 ），０．５２−０．３６（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ Ｈ ＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ １２２０．３６７５，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ57Ｈ77Ｏ14ＳＳｉ2Ｎ １２２０．３６５８ タキソイド３６ シリルエーテル３５（１７．３ｍｇ，０．０１５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ フラン（０．８ｍｌ）溶液を２５℃において、ＨＦ・ピリジン（０．１５０ｍｌ ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と炭酸水素 ナトリウム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注ぎ、これを１０分間撹拌した。有 機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機 層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後 、分取ＴＬＣ（シリカ，石油エーテル中，２５％酢酸エチル）による精製を行い 、タキソイド３６（７．７ｍｇ，５６％）を無色膜状物として得た。 タキソイド３６の合成 Ｒｆ＝０．１１（シリカ，ヘキサン中，酢酸エチル５０％）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４９６，３４３４，２９４０，１７２３，１６４８，１５１９，１３７０ ，１２４３，１０７１，９７５ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．７５− ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ，チオ フェン），７．５３−７．３３（帯状，９Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ ，１Ｈ，ＮＨ），６．２８−６．２３（ｍ，２Ｈ，１０−Ｈ，１３−Ｈ），５． ８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ ，５−Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），４ ．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝８． ５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ） ，３．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ，２’−ＯＨ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，６．５ Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．４０（ｓ，３ Ｈ，Ｍｅ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ）， ２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．２４（ｓ ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．０，２．０Ｈｚ，１ Ｈ，６−Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ，１８−Ｍｅ），１．７４ （ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２４（ｓ，３Ｈ ，Ｍｅ），１．１３（Ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ） ｍ／ｅ ９９２．１９４０，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ45Ｈ49Ｏ14ＮＳ ９９２． １９２８ ２−ピリジニル−Ｃ−２タキソール（４０）の合成 酢酸エステル３７ アルコール１５（２３．２ｍｇ，０．０３５３ｍｍｏｌ）および４−ジメチル アミノピリジン（ＤＭＡＰ，１２．９ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）のジクロロメ タン（１．５ｍｌ）溶液を２５℃において、無水酢酸（０．１２６ｍｌ，１．３ ４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（５ｍｌ）で 希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍｌ）で処理し、２５分間激しく撹拌し た。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせ た有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮 した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル中、酢酸エチル ７０→１００％）による精製を行い、酢酸エステル３７（１９．０ｍｇ，７７％ ）を無定形固体として得た。 酢酸エステル３７の合成 Ｒｆ＝０．５８（シリカ，酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax３４８２，２９ ５４，２８８１，１７３０，１６７５，１３７０，１３０４，１２３１，１１１ ８，９８７，８２３，７３９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ８．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），８ ．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン）７．８９ （ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．５３（ｄ ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），６．５９（ｓ，１ Ｈ，１０−Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）， ４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．４８（ｄｄ， Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ，２０−Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝２０ ．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，１．０Ｈｚ，１ Ｈ，１４−Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ ，６−Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２． １８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ ＝１４．５，１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ，Ｍ ｅ），１．２７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９２（ ｔ，９Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６４−０．５２（ 帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ） ｍ／ｅ ８３２．２１３９，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ36Ｈ49Ｏ11ＮＳｉ ８３２ ．２１２９ アルコール３８ エノン３７（４７．６ｍｇ，０．０６８０ｍｍｏｌ）のメタノール−ＴＨＦ（ ５：１，３．８ｍｌ）溶液を０℃において、ＮａＢＨ4（４６．０ｍｇ，１．２ ２ｍｍｏｌ，数回に分けて加える）で処理し、１．５時間撹拌した。反応混合液 を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）で処理 し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２回） で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネ シウム）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（塩基性アルミナ， 酢酸エチル中、酢酸エチル→１０％メタノール）による精製を行い、２７ｆ（２ ８．０ｍｇ，５９％）を無定形固体として得た。 アルコール３８の物理的データ Ｒｆ＝０．３６（シリカ，酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax３４８７，２９ ５１，２８８０，１７３６，１５８３，１３６９，１３０７，１２３６，１１３ ２，９８３，８２４，７３９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ８．７９（ｄｍ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），８．１３（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５， １．７Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．５，１． ０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），６．４６（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），５．６４（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ， １Ｈ，５−Ｈ），４．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），４ ．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０ −Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．５３（ｄｄｄ， Ｊ＝１４．５，９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．３６−２．１１（ｍ ，２Ｈ，１４−ＣＨ2），２．２５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１ ．０Ｈｚ，３Ｈ，１８−Ｍｅ），２．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８８（ｄｄ ｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７０（ｓ，３ Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０． ９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６５−０． ５１（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／Ｃ ｓＩ）ｍ／ｅ ８３４．２３１１，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ36Ｈ51Ｏ11ＮＳｉ ８３４．２２８６ ジＴＥＳタキソイド３９ アルコール３８（１０．３ｍｇ，０．０１４７ｍｍｏｌ，予め２度ベンゼンと 共沸蒸留）およびβ−ラクタム２４（１７．０ｍｇ，０．０４４６ｍｍｏｌ，予 め２度ベンゼンと共沸蒸留）のテトラヒドロフラン（０．７５ｍｌ）溶液に、０ ℃において、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液を０． ０３８ｍｌ，すなわち、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2０．０３８ｍｍｏｌ）を滴下して 加えた。この溶液を２０分間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍｌ）と塩化アンモニウ ム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル （５ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、 乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、予備ＴＬＣ（シリカ，石油エーテ ル中、酢酸エチル６０％で溶出）による精製を行い、ジＴＥＳタキソイド３９（ ２．７ｍｇ，１７％）を膜状物として得た。なお、上記β−ラクタムは、オジマ −ホートン プロトコール（Ｒ．Ａ．ホートン，ケミカル アブストラクト，１ １４，１６４５６８ｑ，１９９０年；Ｉ．オジマ，Ｉ．ハブス，Ｍ．ツァオ，Ｇ ．Ｉ．ジョージ，Ｌ．Ｒ．ジャシンガー，ジャーナル オーガニック ケミスト リ，５６巻，１６８１〜１６８３頁，１９９１年；Ｉ．オジマ，Ｉ．ハブス，Ｍ ．ツァオ，Ｍ．ズッコー，Ｙ．Ｈ．パク，Ｃ．Ｍ．サン，Ｔ．ブリガード，テト ラヘドロン，４８巻，６９８５〜７０１２頁，１９９２年）に従って調製したも のである。 ジＴＥＳタキソイド３９の物理的データ Ｒｆ＝０．２８（シリカ，ヘキサン中，５０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４２９，２９５２，２９２７，２８７８，１７２８，１６２２，１５８５ ，１３６９，１２３６，１１２４，１０１６，９８４，７４２ｃｍ-1；1Ｈ Ｎ ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１ Ｈ，ピリジン），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．９５ （ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．７５−７ ．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．２２（帯状，９Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝ ９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．４５（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），６．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），５．７３−５．６７（ｍ，２Ｈ，２ −Ｈ，３’−Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ） ，４．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１ ０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，２０−ＣＨ2 ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．５６−２．４８（ ｍ，１Ｈ， ６−Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９． ５Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ，１４−Ｈ，ＯＨ） ，２．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９２（ｄｄ ｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７２（ｓ，３ Ｈ，Ｍｅ），１．２２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０． ９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．８１（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６４−０．３４（帯状 ，１２Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ ／ｅ １２１５．４０６５，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ58Ｈ78Ｏ14Ｎ2Ｓｉ2 １２ １５．４０４６ タキソイド４０ シリルエーテル３９（２．７ｍｇ，０．００２４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ フラン（０．４ｍｌ）溶液を２５℃において、ＨＦピリジン（０．１７０ｍｌ） で処理し、３時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と炭酸水素ナ トリウム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注ぎ、これを１０分間撹拌した。有機 層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層 をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、 分取ＴＬＣ（シリカ，酢酸エチル）による精製を行い、タキソイド４０（０．８ ｍｇ，３８％）を無色膜状物として得た。 タキソイド４０の物理的データ Ｒｆ＝０．５４（シリカ，酢酸エチル）；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ８．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），８．２２ （ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７ ．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７． ５４−７．３０（帯状，９Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ） ，６．３０−６．２４（ｍ，２Ｈ，１０−Ｈ，１３−Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ，２−Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）， ４． ８１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），４．４１（ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０，７．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ，２ ０−ＣＨ2），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．５２（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，２’−ＯＨ）， ２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２． ４６（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ），２．４３−２．３０（ｍ，２ Ｈ，１４−ＣＨ2），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．２５（ｓ，３Ｈ，Ｏ Ａｃ），１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，６− Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．７１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２６（ ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ） ３−ピリジニル−Ｃ−２タキソール（４４）の合成 酢酸エステル４１ アルコール１７（４２．９ｍｇ，０．０６５２ｍｍｏｌ）および４−ジメチル アミノピリジン（ＤＭＡＰ，２３．９ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）のジクロロメ タン（２．８ｍｌ）溶液を２５℃において、無水酢酸（０．２３５ｍｌ，２．４ ９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（５ｍｌ）で 希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍｌ）で処理し、２５分間激しく撹拌し た。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせ た有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮 した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル）による精製を行 い、酢酸エステル４１（４３．５ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。 酢酸エステル４１の物理的データ Ｒｆ＝０．６１（シリカ，酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax３４７０，３３ ２７，２９５５，２８８１，１７３１，１６７５，１５９２，１３７０，１２７ ９，１２２９，１１０８，８２２，７３８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ3）δ９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ピリジン），８．７９（ｂｒ ｓ ，１Ｈ，ピリジン），８．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，２．０Ｈｚ，１ Ｈ，ピリジン），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン） ，６．５８（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．０Ｈｚ ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ） ，４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．２８（ｄ ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ， ２０−Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．９３（ｄ， Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ）２．６８（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，１．０Ｈ ｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，７．０Ｈｚ ，１Ｈ，６−Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．２２（ｓ，３Ｈ， Ｍｅ），２．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８５ （ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１．６６（ ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ） ，０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６３ −０．５１（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢ Ａ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ８３２．２１４５，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ36Ｈ49Ｏ14Ｎ Ｓｉ ８３２． ２１２９ アルコール４２ ０℃において、エノン４１（３９．８ｍｇ，０．０５６９ｍｍｏｌ）のメタノ ール−テトラヒドロフラン（５：１，３．１ｍｌ）溶液をＮａＢＨ4（６５．０ ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，数回に分けて加える）で処理し、１．５時間撹拌した 。反応混合液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（５ ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥 （硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリ カ，酢酸エチル）による精製を行い、酢酸エステル４１（３．７ｍｇ，９％）お よびアルコール４２（２４．３ｍｇ，９１％転化に基づき６７％）を無定形固体 として得た。 アルコール４２の物理的データ Ｒｆ＝０．４２（シリカ，酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax３４９０，２９ ５３，２８８１，１７２７，１５９２，１３６９，１２３５，１１１０，８２２ ，７４０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．３０（ｄ，Ｊ ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ， １Ｈ，ピリジン），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ ，ピリジン），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン）， ６．４６（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，２− Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．８３（ ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），４．４９（ｄｄ， Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ，２０−Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．８ ９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５ ，９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ，１４ −ＣＨ2），２．２８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３ Ｈ，１８−Ｍｅ），２．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４ ．５，１０． ５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．６３（ｂ ｒ ｓ，２Ｈ，ＯＨ，ＯＨ），１．１９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０４（ｓ，３ Ｈ，Ｍｅ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3） ，０．６４−０．５１（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲ ＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ８３４．２２７０，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ36 Ｈ51Ｏ11ＮＳｉ ８３４．２２８６ ジＴＥＳタキソイド４３ アルコール４２（１２．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，予め２度ベンゼンと共 沸蒸留）およびβ−ラクタム２４（１７．０ｍｇ，０．０４４６ｍｍｏｌ，予め ２度ベンゼンと共沸蒸留）をテトラヒドロフラン（０．９７ｍｌ）溶液に、０℃ において、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液を０．０ ５４ｍｌ，すなわち、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2０．０５４ｍｍｏｌ）を滴下して加 えた。この溶液を０．５時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍｌ）と塩化アンモニウ ム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注いだ。合わせた有機層を分離し、水層を酢 酸エチル（５ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で 洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラ フィー（シリカ，ヘキサン中、酢酸エチル５０→９５％）による精製を行い、ア ルコール４２（１．０ｍｇ，８％）およびジＴＥＳタキソイド４３（８．６ｍｇ ，９２％転化に基づき４８％）を白色固体として得た。なお、上記β−ラクタム は、オジマ−ホートン プロトコール（Ｒ．Ａ．ホートン，ケミカル アブスト ラクト，１１４，１６４５６８ｑ，１９９０年；Ｉ．オジマ，Ｉ．ハブス，Ｍ． ツァオ，Ｇ．Ｉ．ジョージ，Ｌ．Ｒ．ジャシンガー，ジャーナル オーガニック ケミストリ，５６巻，１６８１〜１６８３頁，１９９１年；Ｉ．オジマ，Ｉ． ハブス，Ｍ．ツァオ，Ｍ．ジッコー，Ｙ．Ｈ．パク，Ｃ．Ｍ．サン，Ｔ．ブリガ ード，テトラヘドロン，４８巻，６９８５〜７０１２頁，１９９２年）に従って 調製したものである。 ジＴＥＳタキソイド４３の物理的データ Ｒｆ＝０．４０（シリカ，ヘキサン中，５０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４３３，２９５５，２８８０，１７３０，１６６２，１３７０，１２３８ ，１１１２，１０１８，９８５，８２４，７４０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），８ ．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），８．４２（ｄｄｄ ，Ｊ＝８．０，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．７４−７．６９（ ｍ，２Ｈ），７．５１−７．２０（帯状，９Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ ｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．４６（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），６．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），５．７４−５．６６（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，３ ’−Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．７ ０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５， ６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７ ．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．５ ４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，１ ４−Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９． ０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．０３（ｂｒ ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９５−１ ．８６（Ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ，Ｍｅ，ＯＨ），１．２２（ ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ ｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ， ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６５−０．３７（帯状，１２Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2 ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ １２１５．４０６６ ，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ58Ｈ78Ｏ14Ｎ2Ｓｉ2 １２１５．４０４６ タキソイド４４ シリルエーテル４３（６．４ｍｇ，０．００５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ ラン（０．４ｍｌ）溶液を２５℃において、ＨＦ・ピリジン（０．１６０ｍｌ） で処理し、１．２５時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と炭酸 水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注ぎ、これを１０分間撹拌した 。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた 有 機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した 後、分取ＴＬＣ（シリカ，酢酸エチル）による精製を行い、タキソイド４４（３ ．８ｍｇ，７５％）を無色膜状物として得た。 タキソイド４４の物理的データ Ｒｆ＝０．５９（シリカ，酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax３３９６，２９ ２８，１７２８，１６４４，１３７１，１２７３，１２４１，１１１１，１０７ １ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．３４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ，ピリジン），８．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），８ ．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン），７．７５−７．６８（ ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３４（帯状，９Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ ｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．２７（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），６．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ， １Ｈ，３’−Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９５ （ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝５． ５，２．５Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．５ ，４．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０− Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，２−ＯＨ ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）， ２．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ），２．４３−２．２６（ｍ， ２Ｈ，１４−ＣＨ2），２．３８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．２４（ｓ，３Ｈ，Ｍ ｅ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ ），１．８３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．６９（ｓ ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）； ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ９８７．２３２５，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ46Ｈ50Ｏ14Ｎ2 ９８７．２３１６ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−Ｃ−２タキソール（４８）の合成 酢酸エステル４５ アルコール１８（５０．０ｍｇ，０．０７１４ｍｍｏｌ）および４−ジメチル アミノピリジン（ＤＭＡＰ，２６．０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）のジクロロメ タン（３．０ｍｌ）溶液を２５℃において、無水酢酸（０．２５０ｍｌ，２．６ ５ｍｍｏｌ）で処理し、２．５時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（１ ０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍｌ）で処理し、２５分間激 しく撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×２回）で抽 出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ ム）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ベンゼン中、 酢酸エチル１０％）による精製を行い、酢酸エステル４５（４１．０ｍｇ，７７ ％）を無定形固体として得た。 酢酸エステル４５の物理的データ Ｒｆ＝０．２７（シリカ，ヘキサン中，５０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４２５，２９４５，１７２２，１６７４，１６０５，１３６５，１２７５ ， １２３２，１１７９，１０９４ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），６．５６（Ｓ，１Ｈ，１０−ＯＨ），５．６４（ｄ，Ｊ＝ ６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５ −Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３ ６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ，２０−Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．０５ （ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ2），２．９０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ） ，２．６２（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，Ｊ ＝１４．０，８．０，７．０，１Ｈ，６−Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）， ２．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０４（ｓ，１ Ｈ，ＯＨ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ， ６−Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１ ６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2 ＣＨ 3）3），０．５８−０．５３（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；Ｆ ＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ８７４．８５８９，Ｍ＋Ｃｓ+ 理 論値 Ｃ39Ｈ55Ｏ11ＮＳｉ ８７４．８５９４ アルコール４６ ０℃において、エノン４５（４０．０ｍｇ，０．０５３９ｍｍｏｌ）のメタノ ール−ＴＨＦ（５．８：１，４．１ｍｌ）溶液をＮａＢＨ4（３０．２ｍｇ，０ ．８０ｍｍｏｌ，数回に分けて加える）で処理し、２５℃まで温度を上げて、１ ．５時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、塩化ア ンモニウム水溶液（５ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水 層をジクロロメタン（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン （５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュ クロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル中、酢酸エチル２５→５０％）によ る精製を行い、アルコール４６（３０．０ｍｇ，８５％転化に基づき８８％）を 無定形固体として得た。 アルコール４６の物理的データ Ｒｆ＝０．３０（シリカ，石油エーテル中，５０％酢酸エチル）；1Ｈ ＮＭ Ｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），６．４２（Ｓ，１Ｈ，１０ −Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．８３−４．７５（ｍ，１Ｈ，１３−Ｈ ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３４（ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ ，２０−Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．０４（ｓ ，６Ｈ，Ｍｅ2Ｎ），２．５４−２．４４（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．２６（ｓ ，３Ｈ，Ｍｅ），２．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，１４−ＣＨ2），２． １６（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ，Ｍｅ），２．０８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ） ，１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ，ＯＨ），１．６４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ），１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８９（ｔ ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６２−０．４８（帯 状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3） ジＴＥＳタキソイド４７ アルコール４６（１４．０ｍｇ，０．０１８８ｍｍｏｌ，予め２度ベンゼンと 共沸蒸留）およびβ−ラクタム２４（２５．０ｍｇ，０．０６５６ｍｍｏｌ，予 め２度ベンゼンと共沸蒸留）をテトラヒドロフラン（０．７５ｍｌ）溶液に、０ ℃において、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液を０． ０５６ｍｌ，すなわち、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2０．０５６ｍｍｏｌ）を滴下して 加えた。この溶液を２０分間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と塩化アンモ ニウム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロ ロメタン（５ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で 洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラ フィー（シリカ，ベンゼン中、酢酸エチル１０→１５％，次に石油エーテル中、 酢酸エチル５０％）による精製を行い、ジＴＥＳタキソイド４７（１２．０ｍｇ ， ５７％）を白色固体として得た。なお、上記β−ラクタムは、オジマ−ホートン プロトコール（Ｒ．Ａ．ホートン，ケミカル アブストラクト，１１４，１６ ４５６８ｑ，１９９０年；Ｉ．オジマ，Ｉ．ハブス，Ｍ．ツァオ，Ｇ．Ｉ．ジョ ージ，Ｌ．Ｒ．ジャシンガー，ジャーナル オーガニック ケミストリ，５６巻 ，１６８１〜１６８３頁，１９９１年；Ｉ．オジマ，Ｉ．ハブス，Ｍ．ツァオ， Ｍ．ズッコー，Ｙ．Ｈ．パク，Ｃ．Ｍ．サン，Ｔ．ブリガード，テトラヘドロン ，４８巻，６９８５〜７０１２頁，１９９２年）に従って調製したものである。 ジＴＥＳタキソイド４７の物理的データ Ｒｆ＝０．２６（シリカ，ベンゼン中，１５％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４２５，２９４６，２８８２，１７２２，１６６９，１６００，１３６５ ，１２７５，１２３８，１１７９，１０９４ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．７７− ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．２６（帯状，８Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６，４ ３（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），６．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，１３ −Ｈ），５．６８−５．６３（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，３’−Ｈ），４．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ ，２’−Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）， ４．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３ ．０４（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ2Ｎ），２．５５−２．４６（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２ ．５３（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０Ｈｚ，１ Ｈ，１４−Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５ ，９．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ，ＯＨ），１．６７（ｓ，３Ｈ，Ｍ ｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．７９（ｔ，Ｊ＝８ ．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６３−０．３５（帯状，１２ Ｈ，ＯＳｉ（ ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ １２５７．４ ５０３，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ61Ｈ84Ｏ14Ｎ2Ｓｉ2 １２５７．４５１５ タキソイド４８ シリルエーテル４７（１２．０ｍｇ，０．０１０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ フラン（１．０ｍｌ）溶液を２５℃において、ＨＦピリジン（０．０５ｍｌ）で 処理し、１．５時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と炭酸水素 ナトリウム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注ぎ、これを１０分間撹拌した。有 機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機 層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後 、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル中、酢酸エチル５０→ ７５％）による精製を行い、タキソイド４８（８．０ｍｇ，８４％）を無色膜状 物として得た。 タキソイド４８の物理的データ Ｒｆ＝０．４４（シリカ，石油エーテル中，７５％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜 ）ｖmax３４１４，２９１４，２８５０，１７２２，１６６４，１６６０，１３ ７１，１２７５，１２４３，１１７９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ ，２Ｈ），７．５５−７．３０（帯状，８Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ ，１Ｈ，ＮＨ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６，２４（ｓ，１Ｈ ，１０−Ｈ），６．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），５． ７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，５ −Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），４．３ ７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３４（ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ ，２０−Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．５７（ｄ ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−ＯＨ），３．０４（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ2Ｎ），２ ．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ ，７ −ＯＨ），２．３７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ，１４ −ＣＨ2），２．２２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１． ８８−１．８１（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ， Ｍｅ），１．６５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１１ （ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ １０２９． ２７６０，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ49Ｈ56Ｎ2Ｏ14 １０２９．２７８６ １−ナフタレン−Ｃ−２−タキソール（５２）の合成 酢酸エステル４９ アルコール１９および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１００ｍｇ， ０．８１９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３．０ｍｌ）溶液を２５℃において、 無水酢酸（０．５０ｍｌ，５．３０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。反応 混合液をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍ ｌ）で処理し、２５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタ ン（１０ｍｌ×２回）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で 洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、分取ＴＬＣ（シリカ，ベ ンゼン中、酢酸エチル１０％）による精製を行い、酢酸エステル４９（５４．１ ｍｇ，炭酸エステル７から８９％）を無定形固体として得た。 酢酸エステル４９の物理的データ Ｒｆ＝０．２７（石油エーテル中，２０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４１６，２９５３，２８７９，１７２６，１６７６，１３７０，１２２４，１ ０８９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６６（ｓ，１Ｈ ，ナフタレン），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，ナフタレン ），７．９８−７．８９（ｍ，３Ｈ，ナフタレン），７．６８−７．５５（ｍ， ２Ｈ，ナフタレン），６．６１（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝７ ．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５− Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３５ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ，２０−Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．９６ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１ Ｈ，１４−Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．６ １−２．５０（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ，ＯＨ），２．２７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２． ２４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９１−１．８３（ ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．３０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳ ｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６６−０．５７（帯状，１２Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3 ）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ８８１．２３２６，Ｍ＋ Ｃｓ+ 理論値 Ｃ41Ｈ52Ｏ11Ｓｉ ８８１．２３３３ アルコール５０ エノン４９（５４．１ｍｇ，０．０７２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ ）溶液を２５℃において、ＮａＢＨ4（５４．５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，数回 に分けて加える）で処理し、２．０時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン （１０ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）で処理し、１０分間 撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×２回）で抽出し た。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、 濃縮した後、分取ＴＬＣ（シリカ，石油エーテル中、酢酸エチル２０％）による 精製を行い、アルコール５０（２６ｍｇ，４８％）を無定形固体として得た。 アルコール５０の物理的データ Ｒｆ＝０．１２（石油エーテル中，２０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３５２４，２９５３，１７１９，１３６９，１２３１，１０９３，８２９ｃｍ-1 ；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７０（ｓ，１Ｈ，ナフタレン ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，ナフタレン），７．９６ −７．８６（ｍ，３Ｈ，ナフタレン），７．６５−７．５４（ｍ，２Ｈ，ナフタ レン），６．４５（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ，２−Ｈ），４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．８ ８−４．８１（ｍ，１Ｈ，１３−Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０ Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４ ．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．４１−２ ．１４（ｍ，３Ｈ，１４−ＣＨ2，１３−ＯＨ），２．３７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ） ，２．２１（ｂｒ ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９２ −１．８４（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．７１（ｓ ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）， ０．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，Ｏｓｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3），０．６５− ０．５１（帯状，１２Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢ Ａ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ８８３．２４８４，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ41Ｈ54Ｏ11Ｓ ｉ ８８３．２４９０ ジＴＥＳタキソイド５１ アルコール５０（２０．０ｍｇ，０．０２６６ｍｍｏｌ，予め２度ベンゼンと 共沸蒸留）およびβ−ラクタム２４（２０．０ｍｇ，０．０５２５ｍｍｏｌ，予 め２度ベンゼンと共沸蒸留）をテトラヒドロフラン（１．１ｍｌ）に溶解させた 溶液に、−７８℃において、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2（１．０Ｍ テトラヒドロフ ラン溶液を０．０６５ｍｌ，すなわち、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2０．０６５ｍｍｏ ｌ）を滴下して加えた。この溶液を１０分間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍｌ ）と塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注いだ。有機層を分離し 、水層をジクロロメタン（５ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライ ン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した後、分取ＴＬＣ（シ リカ，石油エーテル中、酢酸エチル２０％）による精製を行い、ジＴＥＳタキソ イド５１（１８．７ｍｇ，６２％）を白色固体として得た。なお上記β−ラクタ ムは、オジマ−ホートン プロトコール（Ｒ．Ａ．ホートン，ケミカル アブス トラクト，１１４，１６４５６８ｑ，１９９０年；Ｉ．オジマ，Ｉ．ハブス，Ｍ ．ツァオ，Ｇ．Ｉ．ジョージ，Ｌ．Ｒ．ジャシンガー，ジャーナル オーガニッ ク ケミストリ，５６巻，１６８１〜１６８３頁，１９９１年；Ｉ．オジマ，Ｉ ．ハブス，Ｍ．ツァオ，Ｍ．ズッコー，Ｙ．Ｈ．パク，Ｃ．Ｍ．サン，Ｔ．ブリ ガード，テトラヘドロン，４８巻，６９８５〜７０１２頁，１９９２年）に従っ て調製したものである。 タキソイド５２ シリルエーテル５１（１８．７ｍｇ，０．０１６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ フラン（２ｍｌ）溶液を２５℃において、ＨＦピリジン（１ｍｌ）で処理し、１ 時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム（５ ｍｌ）との混合液中に注ぎ、これを１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を 酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した後、分取ＴＬＣ（シリカ，石油 エーテル中、酢酸エチル５０％）による精製を行い、タキソイド５２（１２．８ ｍｇ，８６％）を無色膜状物として得た。 タキソイド５２の物理的データ Ｒｆ＝０．１６（シリカ，石油エーテル中，５０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜 ）ｖmax３４２０，２９６７，２８９６，１７２１，１６５２，１５１９，１３ ７０，１２３３，１０７３，７７６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ８．６７（ｓ，１Ｈ，ナフタレン），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５， １．５Ｈｚ，１Ｈ，ナフタレン），７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ ，ナフタレン），７．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂ ｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５６ −７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．２２（帯状，９Ｈ），６．９４（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．２３−６．１６（ｍ，２Ｈ，１０−Ｈ，１ ３−Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），５． ６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝ ８．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．７８−４．７２（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），４ ．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ，２０−Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．７６ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）， ２．５２−２．４３（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１ Ｈ，ＯＨ），２．４０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９ ．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０Ｈｚ，１ Ｈ，１４−Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ ，６−Ｈ，ＯＨ），１．７４（ｂｒ ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．６３（ｓ，３Ｈ， Ｍｅ），１．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ １０３６．２５０５，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ51Ｈ53ＮＯ14 １０３６．２５２０ チオエーテル−Ｃ−２（５６）の合成 酢酸エステル５３ アルコール２３（２５．２ｍｇ，０．０３５１ｍｍｏｌ）および４−ジメチル アミノピリジン（ＤＭＡＰ，１２．２ｍｇ，０．０９９９ｍｍｏｌ）のジクロロ メタン（１．５ｍｌ）溶液を２５℃において、無水酢酸（０．１２０ｍｌ，１． ２７ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（ ５ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍｌ）で処理し、２５分間激 しく撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×２回）で抽 出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）さ せ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル中、酢 酸エチル３０％）による精製を行い、酢酸エステル５３（２５．３ｍｇ，９５％ ）を無色油状物として得た。 酢酸エステル５３の物理的データ Ｒｆ＝０．４１（シリカ，ベンゼン中，１０％酢酸エチル，２回溶出）；ＩＲ （薄膜）ｖmax３４７１，２９５４，２８８１，１７２９，１６７５，１３７０ ， １２２６，９８６，８２４，７３８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ７．３８−７．２５（帯状，５Ｈ，ＳＰｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ， １０−Ｈ），５．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ，２−Ｈ），４．９０（ｄ ｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５ ，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０− Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝ ６．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2ＳＰｈ） ，２．７８（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．７２−２．５８（ ｍ，３Ｈ，ＣＨ 2ＣＨ2ＳＰｈ，１４−Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５， ９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．２１ （ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ） ，１．６２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１９（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3 ），０．６４−０．５２（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ Ｈ ＲＭＳ（ＮＢＡ／Ｃｓｌ）ｍ／ｅ ８９１．２２２５，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ3 9 Ｈ54Ｏ11ＳＳｉ ８９１．２２１０ アルコール５４ エノン５３（２４．４ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）のメタノール−ＴＨＦ（５ ：１，１．９ｍｌ）溶液を０℃において、ＮａＢＨ4（１８．１ｍｇ，０．４８ ｍｍｏｌ，数回に分けて加える）で処理し、１．２５時間撹拌した。反応混合液 をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）で処 理し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５ｍｌ×２ 回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マ グネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ヘキ サン中、酢酸エチル３０％）による精製を行い、アルコール５４（１４．６ｍｇ ，６０％）を無定形固体として得た。 アルコール５４の物理的データ Ｒｆ＝０．１１（シリカ，ヘキサン中，３０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４３８，２９３８，２８８０，１７２９，１５８６，１３６９，１２３４ ，９７７，７３８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０ −７．２３（帯状，５Ｈ，ＳＰｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），５．４ ３（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ，２−Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈ ｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．８５−４．７８（ｍ，１Ｈ，１３−Ｈ），４．４３（ ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ）， ３．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２ Ｈ，ＣＨ 2ＳＰｈ），２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2ＣＨ2ＳＰｈ），２ ．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．２ ５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．５，Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．１６（ｓ，３ Ｈ，Ｍｅ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，１８−Ｍｅ），２．１５（ ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ，１４− Ｈ），２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ，Ｏ Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ ），１．６３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０４（ｓ ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3 ），０．６４−０．５０（帯状，６Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ Ｈ ＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ ８９３．２３５０，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ3 9 Ｈ56Ｏ11ＳＳｉ ８９３．２３６７ ジＴＥＳタキソイド５５ アルコール５４（２１．８ｍｇ，０．０２８６ｍｍｏｌ，予め２度ベンゼンと 共沸蒸留）およびβ−ラクタム２４（３３．０ｍｇ，０．０８６６ｍｍｏｌ，予 め２度ベンゼンと共沸蒸留）のテトラヒドロフラン（１．１ｍｌ）溶液に、０℃ において、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液を０．０ ８６ｍｌ，すなわち、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2０．０８６ｍｍｏｌ）を滴下して加 えた。この溶液を２０分間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と塩化アンモニ ウム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注ぎ、有機層を分離し、水層をジクロロメ タン（５ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄 し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィ ー（シリカ，石油エーテル中、酢酸エチル１５→３０→５０％）による精製を行 い、ジＴＥＳタキソイド５５（１３．８ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。 なお、上記β−ラクタムは、オジマ−ホートン プロトコール（Ｒ．Ａ．ホート ン，ケミカル アブストラクト，１１４，１６４５６８ｑ，１９９０年；Ｉ．オ ジマ，Ｉ．ハブス，Ｍ．ツァオ，Ｇ．Ｉ．ジョージ，Ｌ．Ｒ．ジャシンガー，ジ ャーナル オーガニック ケミストリ，５６巻，１６８１〜１６８３頁，１９９ １年；Ｉ．オジマ，Ｉ．ハブス，Ｍ．ツァオ，Ｍ．ズッコー，Ｙ．Ｈ．パク，Ｃ ．Ｍ．サン，Ｔ．ブリガード，テトラヘドロン，４８巻，６９８５〜７０１２頁 ，１９９２年）に従って調製したものである。 ジＴＥＳタキソイド５５の物理的データ Ｒｆ＝０．４０（シリカ，ヘキサン中，３０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜）ｖmax ３４３７，２９５２，２８７９，１７３５，１６６２，１４８２，１３６９ ，１２３６，１１２８，９８１，７４０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．１６（帯状， １３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．４１（ｓ，１Ｈ ，１０−Ｈ），６．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），５． ６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ ，５−Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），４．４２（ｄ ｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ ｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），３ ．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ ，ＣＨ 2ＳＰｈ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ，ＨＣＨＣＨ2ＳＰｈ），２． ６７−２．５７（ｍ，１Ｈ，ＨＣＨＣＨ2ＳＰｈ），２．５５−２．４６（ｍ， ２Ｈ，６−Ｈ，ＯＨ），２．３８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．２７−２．１０（ｍ ，２Ｈ， １４−ＣＨ2），２．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．０，２．０Ｈｚ，１ Ｈ，６−Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１ ．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（Ｃ Ｈ2ＣＨ 3）3），０．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ2ＣＨ 3）3 ），０．６４−０．３６（帯状，１２Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ 2ＣＨ3）3）；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ １２７４．４１２５，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ61Ｈ83Ｏ14ＳＳｉ2 １２７４．４１２７ タキソイド５６ シリルエーテル５５（８．１ｍｇ，０．００７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ ラン（０．５ｍｌ）溶液を２５℃において、ＨＦ・ピリジン（０．１５０ｍｌ） で処理し、３．７５時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と炭酸 水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）との混合液中に注ぎ、これを１０分間撹拌した 。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた 有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮し た後、分取ＴＬＣ（シリカ，石油エーテル中、酢酸エチル６０％）による精製を 行い、タキソイド５６（３．２ｍｇ，４９％）を無色膜状物として得た。 タキソイド５６の物理的データ Ｒｆ＝０．３９（シリカ，石油エーテル中，６０％酢酸エチル）；ＩＲ（薄膜 ）ｖmax３４２６，２９２８，１７３１，１６４２，１３７１，１２３８，１０ ７０，４３９，７０９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７． ８０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．１８（帯状，１３Ｈ），６．９４ （ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．２３（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），６． １９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，１３−Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝９ ．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ， ２−Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．７ ４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８ ．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．５Ｈｚ， ４． ５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ）， ３．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ ｚ，１Ｈ，２’−ＯＨ）３．２８−３．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2ＳＰｈ），２． ７７−２．６８（ｍ，１Ｈ，ＨＣＨＣＨ2ＳＰｈ），２．６７−２．５９（ｍ， １Ｈ，ＨＣＨＣＨ2ＳＰｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５，６． ５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，７−ＯＨ）， ２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），２．２６（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍ ｅ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），１．８ ８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７５ （ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），１．６３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２４ （ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），；ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢ Ａ／ＣｓＩ）ｍ／ｅ １０４６．２４１０，Ｍ＋Ｃｓ+ 理論値 Ｃ49Ｈ55Ｏ14 ＮＳ １０４６．２３９８ ＭＰＡタキソイド５７の合成 ＭＰＡタキソイド５７ タキソイド３６（４．３ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン （０．００３３ｍｌ，０．０２３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．２ｍ ｌ）を２５℃において、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンス ルホネート（２．１ｍｇ，０．００７５ｍｍｏｌ）で処理し、３５分間撹拌した 。無色透明の溶液は、直ちに透明の濃黄色に変化した。反応経過は、薄層クロマ ト グラフィー（ＴＬＣ）（Ｅ．メクル ＲＰ−１８ シリカ，６５ テトラヒドロ フラン：３５ 水，紫外線／モリブドリン酸）によってモニターした。環境温度 で３０分間撹拌した後、タキソールは完全に消費されており、ただ１種の化合物 のみがＴＬＣによって明らかであったので反応が完了したと判定された。反応混 合液を直接、ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２．５×３ｍｍ，０．５時 間Ａ→Ｂの直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール／２０ｍＭ 酢酸アンモ ニウム，Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／分，ＲＴ＝２６．１２）に通して精 製を行い、タキソイド３６（０．８ｍｇ，１９％）および５７（４．１ｍｇ，８ １％転化に基づき１００％）を無色膜状物として得た。 タキソイド５７の物理的データ 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ，），８．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８． ３３−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ ，チオフェン），８．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂ ｒ ｄ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ ｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ，チオフェン），７．４８−７．３７（帯状 ，７Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４３（ｍ，１Ｈ， ２’−Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５ ，８．０Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），５．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ ，１３−Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．９０（ｄ ｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０ ，６．５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０− Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ ，Ｎ＋Ｍｅ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），２．５８−２ ．４９（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．２１（ｓ， ３Ｈ，ＯＡｃ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ， ＯＨ，ＯＨ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ ，６−Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ），１．６４（ｓ，３Ｈ， Ｍｅ）， １．６１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），１．１８（ｄ ｄ，Ｊ＝１６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ），１．０８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ） ＭＰＡタキソイド５８の合成 ＭＰＡタキソイド５８ タキソイド３２（１．０当量）およびトリエチルアミン（４．７当量）のジク ロロメタン（０．００２５Ｍ）溶液を２５℃において、２−フルオロ−１−メチ ルピリジウムｐ−トルエンスルホネート（アルドリッチ ケミカル カンパニー インク，１．５当量）で処理し、３５分間撹拌する。反応経過は、薄層クロマ トグラフィー（ＴＬＣ）（Ｅ．メルク ＲＰ−１８ シリカ，６５ テトラヒド ロフラン：３５ 水，紫外線／モリブドリン酸）によってモニターした。環境温 度で３０分間撹拌後、タキソールはすべて消費されており、ただ１種の化合物だ けがＴＬＣによって明らかであったので反応が完了したと判定された。反応混合 液を直接、ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２．５×３ｍｍ，０．５時間 Ａ→Ｂの直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール／２０ｍＭ 酢酸アンモニ ウム，Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／分，ＲＴ＝２６．１２）に通して精製 を行い、５８を無色膜状物として得る。 ＭＰＡタキソイド５９の合成 ＭＰＡタキソイド５９ タキソイド−７−ＭＰＡ５９の合成法は、タキソイド−２’−ＭＰＡ５８の合 成法とほんのわずかに異なる。Ｃ−２タキソイド３２をジクロロメタン（０．０ ０６Ｍ）に溶解し、トリエチルアミン（４０当量）および２−フルオロ−１−メ チル−ピリジニウムトシレート（アルドリッチ ケミカル カンパニー インク ，１０当量）でこの順で処理し、環境温度下において５分間撹拌する。その後、 反応混合液を直接ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２．５×３ｍｍ，０． ５時間Ａ→Ｂの直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール／２０ｍＭ 酢酸ア ンモニウム，Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／ｍｉｎ，ＲＴ＝２６．１２）に 通して精製を行い、５９を無色膜状物として得る。 ＭＰＡタキソイド６０の合成 ＭＰＡタキソイド６０ タキソイド−７−ＭＰＡ６０の合成法は、タキソイド−２’−ＭＰＡ５７の合 成法とほんのわずかに異なる。Ｃ−２タキソイド３６をジクロロメタン（０．０ ０６Ｍ）に溶解し、トリエチルアミン（４０当量）および２−フルオロ−１−メ チル−ピリジニウムトシレート（アルドリッチ ケミカル カンパニー インク ，１０当量）でこの順に処理し、環境温度下において５分間撹拌する。その後、 反応混合液を直接ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２．５×３ｍｍ，０． ５時間Ａ→Ｂの直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール／２０ｍＭ 酢酸ア ンモニウム，Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／分，ＲＴ＝２６．１２）を通し て精製を行い、６０を無色膜状物として得る。 Ｃ−２−タキソイド−２’−メチル−ピリジニウム塩の合成 Ｃ−２−タキソイド−２’−オニウム塩６２〜６６ タキソイド（６２〜６６）Ｉ（１．０当量）およびトリエチルアミン（４．７ 当量）のジクロロメタン（０．０２５Ｍ）溶液を２５℃において、２−フルオロ −１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（アルドリッチ ケミカル カンパニー インク，１．５当量）で処理し、３５分間撹拌する。反応経過は 、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（Ｅ．メルク ＲＰ−１８ シリカ，６５ テトラヒドロフラン：３５ 水，紫外線／モリブドリン酸）によってモニター した。環境温度で３０分間撹拌後には、タキソールはすべて消費されており、た だ１種の化合物だけがＴＬＣによって明らかであったので反応が完了したと判定 された。反応混合液を直接、ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２．５×３ ｍｍ，０．５時間Ａ→Ｂの直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール／２０ｍ Ｍ 酢酸アンモニウム，Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／分，ＲＴ＝２６．１２ ）に通して精製を行い、（６２〜６６）IIを無色膜状物として得る。 Ｃ−２−タキソイド−７−メチル−ピリジニウム塩の合成 Ｃ−２−タキソイド−７−オニウム塩６７〜７２ タキソイド−７−メチル−ピリジニウム塩（６７〜７２）IIの合成法は、タキ ソイド−２’−メチル−ピリジニウム塩（６２〜６６）IIの合成法とは僅かに異 なる。Ｃ−２タキソイド（６７〜７２）をジクロロメタン（０．００６Ｍ）に溶 解し、トリエチルアミン（４０当量）および２−フルオロ−１−メチル−ピリジ ニウムトシレート（アルドリッチ ケミカル カンパニー インク，１０当量） でこの順に処理し、環境温度下において５分間撹拌する。その後、反応混合液を 直接ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２．５×３ｍｍ，０．５時間Ａ→Ｂ の直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール／２０ｍＭ 酢酸アンモニウム， Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／分，ＲＴ＝２６．１２）に通して精製を行い 、（６７〜７２）IIを無色膜状物として得る。 Ｃ−２−タキソイド−ビス−２’，７−メチル−ピリジニウム塩の合成 Ｃ−２−タキソイド−ビス−２’，７−オニウム塩７３〜８０ Ｃ−２−タキソイド−ビス−２’，７−メチル−ピリジニウム塩（７３〜８０ ）IIの合成法は、タキソイド−７−メチル−ピリジニウム塩（６７〜７２）IIの 合成法とは反応時間に関して異なる。Ｃ−２タキソイド（７３〜８０）をジクロ ロメタン（０．００６Ｍ）に溶解し、トリエチルアミン（４０当量）および２− フルオロ−１−メチル−ピリジニウムトシレート（アルドリッチ ケミカル カ ンパニー インク，１０当量）でこの順に処理し、環境温度下において１８時間 撹拌する。その後、反応混合液を直接ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２ ．５×３ｍｍ，０．５時間Ａ→Ｂの直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール ／２０ｍＭ 酢酸アンモニウム，Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／分，ＲＴ＝ ２６．１２）に通して精製を行い、（７３〜８０）IIを無色膜状物として得る。 Ｃ−２−タキソイド−２’−ベンゾチアゾリウム塩の合成 Ｃ−２−タキソイド−２’−ベンゾチアゾリウム塩８１〜８８ タキソイド（８１〜８８）Ｉ（１．０当量）およびトリエチルアミン（４．７ 当量）のジクロロメタン（０．０２５Ｍ）溶液を２５℃において、２−フルオロ −１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（アルドリッチ ケミカル カンパニー インク，１．５当量）で処理し、３５分間撹拌する。反応経過は 、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（Ｅ．メルク ＲＰ−１８ シリカ，６５ テトラヒドロフラン：３５ 水，紫外線／モリブドリン酸）によってモニター した。環境温度で３０分間撹拌後には、タキソールはすべて消費されており、た だ１種の化合物のみがＴＬＣによって明らかであったので反応が完了したと判定 された。反応混合液を直接、ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２．５×３ ｍｍ，０．５時間Ａ→Ｂの直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール／２０ｍ Ｍ 酢酸アンモニウム，Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／分，ＲＴ＝２６．１ ２）に通して精製を行い、（８１〜８８）IIを無色膜状物として得る。 Ｃ−２−タキソイド−７−ベンゾチアゾリウム塩の合成 Ｃ−２−タキソイド−７−ベンゾチアゾリウム塩（８９〜９６） タキソイド−７−ベンゾチアゾリウム塩（８９〜９６）IIの合成法は、タキソ イド−２’−ベンゾチアゾニウム塩（８１〜８８）IIの合成法とは僅かに異なる 。Ｃ−２タキソイド（８９〜９６）をジクロロメタン（０．００６Ｍ）に溶解し 、トリエチルアミン（４０当量）および２−フルオロ−３−エチルベンゾチアゾ リウム テトラフルオロボレート（アルドリッチ ケミカル カンパニー イン ク，１０当量）でこの順に処理し、環境温度下において５分間撹拌する。その後 、反応混合液を直接ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２．５×３ｍｍ，０ ．５時間Ａ→Ｂの直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール／２０ｍＭ 酢酸 アンモニウム，Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／分，ＲＴ＝２６．１２）に通 して精製を行い、（８９〜９６）IIを無色膜状物として得る。 Ｃ−２−タキソイド−２’−ベンゾオキサゾリウム塩の合成 Ｃ−２−タキソイド−２’−ベンゾオキサゾリウム塩９７〜１０４ タキソイド（９７〜１０４）Ｉ（１．０当量）およびトリエチルアミン（４． ７当量）のジクロロメタン（０．０２５Ｍ）溶液を２５℃において、２−フルオ ロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（アルドリッチ ケミカ ル カンパニー インク，１．５当量）で処理し、３５分間撹拌する。反応経過 は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（Ｅ．メルク ＲＰ−１８ シリカ，６ ５ テトラヒドロフラン：３５ 水，紫外線／モリブドリン酸）によってモニタ ーした。環境温度で３０分間撹拌後には、タキソールはすべて消費されており、 ただ１種の化合物のみがＴＬＣによって明らかであったので反応が完了したと判 定された。反応混合液を直接、ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２．５× ３ｍｍ，０．５時間Ａ→Ｂの直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール／２０ ｍＭ 酢酸アンモニウム，Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／分，ＲＴ＝２６． １２）に通して精製を行い、（９７〜１０４）IIを無色膜状物として得る。 Ｃ−２−タキソイド−７−ベンゾオキサゾリウム塩の合成 Ｃ−２−タキソイド−７−ベンゾオキサゾリウム塩（１０５〜１１２） タキソイド−７−ベンゾオキサゾリウム塩（１０５〜１１２）IIの合成法は、 タキソイド−２’−ベンゾオキサゾリウム塩（９７〜１０４）IIの合成法とは僅 かに異なる。Ｃ−２タキソイド（１０５〜１１２）Ｉをジクロロメタン（０．０ ０６Ｍ）に溶解し、トリエチルアミン（４０当量）および２−クロロ−３−エチ ルベンゾオキサゾリウム テトラフルオロボレート（アルドリッチ ケミカル カンパニー インク，１０当量）でこの順に処理し、環境温度下において５分間 撹拌する。その後、反応混合液を直接ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２ ．５×３ｍｍ，０．５時間Ａ→Ｂの直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール ／２０ｍＭ 酢酸アンモニウム，Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／分，ＲＴ＝ ２６．１２）に通して精製を行い、（１０５〜１１２）IIを無色膜状物として得 る。 Ｃ−２−タキソイド−２’−ピリミジニウム塩の合成 Ｃ−２−タキソイド−２’−ピリミジニウム塩１１３〜１２０ タキソイド（１１３〜１２０）Ｉ（１．０当量）およびトリエチルアミン（４ ．７当量）のジクロロメタン（０．０２５Ｍ）溶液を２５℃において、２−クロ ロ−メチル−ピリミジニウムフルオライド（アルドリッチ ケミカル カンパニ ー インク，１．５当量）で処理し、３５分間撹拌する。反応経過は、薄層クロ マトグラフィー（ＴＬＣ）（Ｅ．メルク ＲＰ−１８ シリカ，６５ テトラヒ ドロフラン：３５ 水，紫外線／モリブドリン酸）によってモニターした。環境 温度で３０分間撹拌後には、タキソールはすべて消費されており、ただ１種の化 合物のみがＴＬＣによって明らかであったので反応が完了したと判定された。反 応混合液を直接、ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２．５×３ｍｍ，０． ５時間Ａ→Ｂの直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール／２０ｍＭ 酢酸ア ンモニウム，Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／分，ＲＴ＝２６．１２）に通し て精製を行い、（１１３〜１２０）IIを無色膜状物として得る。 Ｃ−２−タキソイド−７−ピリミジニウム塩の合成 Ｃ−２−タキソイド−７−ピリミジニウム塩（１２１〜１２８） タキソイド−７−ピリミジニウム塩（１２１〜１２８）IIの合成法は、タキソ イド−２’−ピリミジニウム塩（１１３〜１２０）IIの合成法とは僅かに異なる 。Ｃ−２タキソイド（１２１〜１２８）Ｉをジクロロメタン（０．００６Ｍ）に 溶解し、トリエチルアミン（４０当量）および２−クロロ−メチル−ピリミジニ ウムフルオライド（アルドリッチ ケミカル カンパニー インク，１０当量） でこの順に処理し、環境温度下において５分間撹拌する。その後、反応混合液を 直接ＨＰＬＣ（バイダック ＲＰ−１８，２２．５×３ｍｍ，０．５時間Ａ→Ｂ の直線勾配により溶出，Ａ：２０％メタノール／２０ｍＭ 酢酸アンモニウム， Ｂ：１００％メタノール，９ｍｌ／ｍｉｎ，ＲＴ＝２６．１２）を通して精製を 行い、（１２１〜１２８）IIを無色膜状物として得る。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年７月１０日 【補正内容】 請求の範囲 ２．Ｓ-は、Ｃｌ-，Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 - ，およびＣ1−Ｃ6アルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれることを特 徴とする請求項１記載のタキソ−ジテルペノイド。 ３．Ｒ2’は、前記オニウム塩であり、Ｒ7はＯＨであることを特徴とする請求 項１記載のタキソ−ジテルペノイド。 ４．ＲXは、Ｐｈであり、Ｒ10はＡｃＯであり、そして前記オニウム塩は、オ ニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6ア ルキルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々Ｈであり、そしてＳ-は、Ｃｌ- ，Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6ア ルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項３記 載のタキソ−ジテルペノイド。 ５．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-はＡｒＳＯ3 -またはＣＨ3ＣＯＯ-であることを 特徴とする請求項４記載のタキソ−ジテルペノイド。 ６．ＲXは、ｔ−ＢｕＯであり、Ｒ10はＯＨであり、そして前記オニウム塩は 、オニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6 アルキルであつ；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり；そしてＳ-は、 Ｃｌ-，Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1− Ｃ6アルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求 項３記載のタキソ−ジテルペノイド。 ７．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-は、ＡｒＳＯ3 -またはＣＨ3ＣＯＯ-であること を特徴とする請求項６記載のタキソ−ジテルペノイド。 ８．Ｒ2′およびＲ7は、共に前記オニウム塩であることを特徴とする請求項１ 記載のタキソ−ジテルペノイド。 ９．ＲXは、Ｐｈであり、Ｒ10はＡｃＯであり、そして前記オニウム塩はオニ ウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキ ルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり、そしてＳ-は、Ｃｌ-， Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6アル キルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項８記載 のタキソ−ジテルペノイド。 10．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-はＡｒＳＯ3 -またはＣＨ3ＣＯＯ-であることを 特徴とする請求項９記載のタキソ−ジテルペノイド。 11．ＲXは、ｔ−ＢｕＯであり、Ｒ10はＯＨであり、そして前記オニウム塩は 、オニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1はＣ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり；そしてＳ-はＣ ｌ-，Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6 アルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項 ８記載のタキソ−ジテルペノイド。 12．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-は、ＡｒＳＯ3 -またはＣＨ3ＣＯＯ-であること を特徴とする請求項１１記載のタキソ−ジテルペノイド。 13．Ｒ7は、前記オニウム塩であり、Ｒ2′はＯＨであることを特徴とする請求 項１記載のタキソ−ジテルペノイド。 14．ＲXは、Ｐｈであり、Ｒ10はＡｃＯであり、そして前記オニウム塩は、オ ニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1はＣ1−Ｃ6アル キルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり、そしてＳ-は、Ｃｌ- ，Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6ア ルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項１３ 記載のタキソ−ジテルペノイド。 15．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-は、ＡｒＳＯ3 -またはＣＨ3ＣＯＯ-であること を特徴とする請求項１４記載のタキソ−ジテルペノイド。 16．ＲXは、ｔ−ＢｕＯであり、Ｒ10はＯＨであり、そして前記オニウム塩は オニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり；そしてＳ-は、 Ｃｌ-，Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1− Ｃ6アルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求 項１３記載のタキソ−ジテルペノイド。 17．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-は、ＡｒＳＯ3 -またはＣＨ3ＣＯＯ-であること を特徴とする請求項１６記載のタキソ−ジテルペノイド。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年７月１２日 【補正内容】 請求の範囲 １．次式で表されることを特徴とするタキソ−ジテルペノイド： （式中、ＲXは、Ｐｈおよびｔ−ＢｕＯから成る群より選ばれ；Ｒ10は、ＯＡ ＣおよびＯＨから成る群より選ばれ；ＲYは、フェニルおよび次の構造で表され るＣ−２置換基から成る群より選ばれ： そして、Ｒ2’およびＲ7は、各々、ＯＨおよび２−Ｏ−アザ−アレンのオニウ ム塩から成る群より選ばれる。ただし、Ｒ2′およびＲ7の少なくとも１つは、前 記２−Ｏ−アザ−アレンのオニウム塩であり、 該２−Ｏ−アザ−アレンのオニウム塩は、次式で表されるオニウム塩Ｉおよび オニウム塩ＩＩから成る群より選ばれる。） （式中、Ｚ1およびＺ2は、各々、ＣおよびＮから成る群より選ばれ、Ｚ3は、 ＳおよびＯから成る群より選ばれ； Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリル，アレンキシル，プロパルギルおよび縮合 アリールから成る群より選ばれ； Ｒ2およびＲ6は、各々、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリール，アレンキシル，プ ロパルギルおよび縮合アリールから成る群より選ばれ； Ｚ1がＣである場合、Ｒ3は、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリール，アレンキシル ，プロパルギル，Ｃ1−Ｃ6 Ｏ−アルキル，ＯＨ，ハロゲンおよび縮合アリール から成る群より選ばれ；Ｚ1がＮである場合、Ｒ3は存在せず；Ｒ4およびＲ8は、 各々、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリール，アレンキシル，プロパルギル，Ｃ1− Ｃ6 Ｏ−アルキル，ＯＨ，ハロゲンおよび縮合アリールから成る群より選ばれ ；そしてＺ2がＣである場合、Ｒ5は、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリール，アレン キシル，プロパルギル，Ｃ1−Ｃ6 Ｏ−アルキル，ＯＨ，ハロゲンおよび縮合ア リールから成る群より選ばれ；Ｚ2はＮである場合、Ｒ5が存在せず；そしてＳ- は対イオンである）。 ２．Ｓ-は、Ｃｌ-，Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 - ，およびＣ1−Ｃ6アルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれることを特 徴とする請求項１記載のタキソ−ジテルペノイド。 ３．Ｒ2’は、前記オニウム塩であり、Ｒ7はＯＨであることを特徴とする請求 項１記載のタキソ−ジテルペノイド。 ４．ＲXは、Ｐｈであり、Ｒ10はＡｃＯであり、そして前記オニウム塩は、オ ニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6ア ルキルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々Ｈであり、そしてＳ-は、Ｃｌ- ，Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6ア ルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項３記 載のタキソ−ジテルペノイド。 ５．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-はＡｒＳＯ3 -またはＣＨ3ＣＯＯ-であることを 特徴とする請求項４記載のタキソ−ジテルペノイド。 ６．ＲXは、ｔ−ＢｕＯであり、Ｒ10はＯＨであり、そして前記オニウム塩は 、 オニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり；そしてＳ-は、 Ｃｌ-，Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1− Ｃ6アルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求 項３記載のタキソ−ジテルペノイド。 ７．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-は、ＡｒＳＯ3 -またはＣＨ3ＣＯＯ-であること を特徴とする請求項６記載のタキソ−ジテルペノイド。 ８．Ｒ2′およびＲ7は、共に前記オニウム塩であることを特徴とする請求項１ 記載のタキソ−ジテルペノイド。 ９．ＲXは、Ｐｈであり、Ｒ10はＡｃＯであり、そして前記オニウム塩はオニ ウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキ ルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり、そしてＳ-は、Ｃｌ-， Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6アル キルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項８記載 のタキソ−ジテルペノイド。 10．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-はＡｒＳＯ3 -またはＣＨ3ＣＯＯ-であることを 特徴とする請求項９記載のタキソ−ジテルペノイド。 11．ＲXは、ｔ−ＢｕＯであり、Ｒ10はＯＨであり、そして前記オニウム塩は 、オニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1はＣ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり；そしてＳ-はＣ ｌ-，Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6 アルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項 ８記載のタキソ−ジテルペノイド。 12．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-は、ＡｒＳＯ3 -またはＣＨ3ＣＯＯ-であること を特徴とする請求項１１記載のタキソ−ジテルペノイド。 13．Ｒ7は、前記オニウム塩であり、Ｒ2′はＯＨであることを特徴とする請求 項１記載のタキソ−ジテルペノイド。 14．ＲXは、Ｐｈであり、Ｒ10はＡｃＯであり、そして前記オニウム塩は、オ ニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1はＣ1−Ｃ6アル キルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり、そしてＳ-は、Ｃｌ- ，Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6ア ルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項１３ 記載のタキソ−ジテルペノイド。 15．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-は、ＡｒＳＯ3 -またはＣＨ3ＣＯＯ-であること を特徴とする請求項１４記載のタキソ−ジテルペノイド。 16．ＲXは、ｔ−ＢｕＯであり、Ｒ10はＯＨであり、そして前記オニウム塩は オニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり；そしてＳ-は、 Ｃｌ-，Ｂｒ-，Ｉ-，ＣＨ3ＣＯＯ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1− Ｃ6アルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求 項１３記載のタキソ−ジテルペノイド。 17．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-は、ＡｒＳＯ3 -またはＣＨ3ＣＯＯ-であること を特徴とする請求項１６記載のタキソ−ジテルペノイド。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年７月１８日 【補正内容】 イド類に関する。 （式中、ＲXは、ＰｈまたはｔＢｕＯであり；Ｒ10は、ＯＡｃまたはＯＨであ り、Ｒyは以下に定義するＣ−２置換基であり；そしてＲ2′およびＲ7は、各々 、ＯＨおよび２−Ｏ−アザ−アレンのオニウム塩から成る群より選ばれる。ただ し、Ｒ2′およびＲ7の少なくとも１つは、２−Ｏ−アザ−アレンのオニウム塩で ある。） ２−Ｏ−アザ−アレンのオニウム塩は、オニウム塩Ｉまたはオニウム塩ＩＩを 示す以下の式のいずれかによって表すことができる。 （式中、Ｚ1およびＺ2は、各々、ＣまたはＮのいずれかであり；Ｚ3は、Ｓま たはＯであり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリル，アレンキシル，プロパルギ ル，および縮合アリルから成る群より選ばれ；Ｒ2およびＲ6は、各々、Ｈ，Ｃ1 −Ｃ6アルキル，アリル，アレンキシル，プロパルギルおよび縮合アリルから成 る群より選ばれ；Ｚ1がＣの場合、Ｒ3は、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリル，アレ ンキシル，プロパルギル，Ｃ1−Ｃ6 Ｏ−アルキル，ＯＨ，ハロゲン，および縮 合アリルから成る群より選ばれ；Ｚ1がＮの場合、Ｒ3は存在しない；Ｒ4および Ｒ8は、各々、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリル，アレンキシル，プロパルギル， Ｃ1−Ｃ6 Ｏ−アルキル，ＯＨ，ハロゲンおよび縮合アリルから成る群より選ば れ；そしてＺ2がＣの場合、Ｒ5は、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリル，アレンキシ ル，プロパルギル，Ｃ1−Ｃ6 Ｏ−アルキル，ＯＨ，ハロゲンおよび縮合アリル から成る群より選ばれ；Ｚ2がＮの場合、Ｒ5は存在しない；そしてＳ-は対イオ ンである。） Ｒyは、フェニルまたは以下の構造で表される群より選ばれるＣ−２置換基で ある。 図面の簡単な説明 図１は、種々の水溶液における２５℃でのタキソール−２’−ＭＰＴ（２）か らのタキソール放出の動力学を示す（垂直線）。水中および水性緩衝液中では、 安定であるが、化合物２で処理された血漿のジクロロメタン抽出物は、１０分以 内に２のタキソール（１）への完全な変換を示した（曲線、総量の２０％回収） 。 図２Ａは、タキソール−２’−ＭＰＴの自己会合ヘリカル（螺旋状）繊維質ナ ノ構造（self-assembled helical fibrous nanostructure）を、すなわち緩衝液 （１００ｍＭ ＰＢＳ中、２．１ｍＭ）中の化合物２、この化合物の臨界凝集濃 度（critical aggregation concentration；ＣＡＣ）以上で、リン酸タングステ ンネガ染色法と２５０００倍の倍率を用いた透過型電子顕微鏡写真を示す。挿入 図は、フィブリルの１つの一部をさらに拡大してその構造の螺旋性を示したもの である。 図２Ｂは、非緩衝液中（２．１ｍＭ、水中）、この化合物の臨界凝集濃度（Ｃ ＡＣ）以上でのタキソール−２’−ＭＰＴ（化合物２）の自己会合球状ナノ構造 （self-assembled spherical nanostructure）を、酢酸ウラシルネガ染色法およ び４５０００倍の倍率を用いて示した透過型電子顕微鏡写真である。 図３は、ネガティブコントロール（三角印）、ポジティブコントロールとして
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/12 ３０５ 9053−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 417/12 ３０５ (72)発明者 ラシドロ，ウォルフギャング アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92037 ラホヤ プロスペクト ストリー ト 307 (72)発明者 ガイ，ロドニー ケー. アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92117 サンディエゴ モノガヘラ スト リート 4702 (72)発明者 ピトシノス，エマニュエル ギリシャ国 ジーアール 152 32 ハラ ンドリー コドロウ ストリート 23

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次式で表されることを特徴とするタキソ−ジテルペノイド： （式中、ＲXは、Ｐｈおよびｔ−ＢｕＯから成る群より選ばれ；Ｒ10は、ＯＡ ＣおよびＯＨから成る群より選ばれ；ＲYは、ベンジルおよび次の構造から成る 群より選ばれ： そして、Ｒ2’およびＲ7は、各々、ＯＨおよび２−Ｏ−アザ−アレンのオニウ ム塩から成る群より選ばれる。ただし、Ｒ2′およびＲ7の少なくとも１つは、前 記２−Ｏ−アザ−アレンのオニウム塩であり、 該２−Ｏ−アザ−アレンのオニウム塩は、次式で表されるオニウム塩Ｉおよび オニウム塩ＩＩから成る群より選ばれる。） （式中、Ｚ1およびＺ2は、各々、ＣおよびＮから成る群より選ばれ、Ｚ3は、 ＳおよびＯから成る群より選ばれ； Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリル，アレンキシル，プロパルギルおよび縮合 アリールから成る群より選ばれ； Ｒ2およびＲ6は、各々、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリール，アレンキシル，プ ロパルギルおよび縮合アリールから成る群より選ばれ； Ｚ1がＣである場合、Ｒ3は、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリール，アレンキシル ，プロパルギル，Ｃ1−Ｃ6 Ｏ−アルキル，ＯＨ，ハロゲンおよび縮合アリール から成る群より選ばれ；Ｚ1がＮである場合、Ｒ3は存在せず；Ｒ4およびＲ8は、 各々、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリール，アレンキシル，プロパルギル，Ｃ1− Ｃ6 Ｏ−アルキル，ＯＨ，ハロゲンおよび縮合アリールから成る群より選ばれ ；そしてＺ2がＣである場合、Ｒ5は、Ｈ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，アリール，アレン キシル，プロパルギル，Ｃ1−Ｃ6 Ｏ−アルキル，ＯＨ，ハロゲンおよび縮合ア リールから成る群より選ばれ；Ｚ2はＮである場合、Ｒ5が存在せず；そしてＳ- は対イオンである）。 ２．Ｓ-は、Ｃｌ-，Ｂｒ-，Ｉ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -，およびＣ1 −Ｃ6アルキルＳＯ3 -から成る対イオンの群より選ばれることを特徴とする請求 項１記載のタキソ−ジテルペノイド。 ３．Ｒ2’は、前記オニウム塩であり、Ｒ7はＯＨであることを特徴とする請求 項１記載のタキソ−ジテルペノイド。 ４．ＲXは、Ｐｈであり、Ｒ10はＡｃＯであり、そして前記オニウム塩は、オ ニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6ア ルキルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々Ｈであり、そしてＳ-は、Ｃｌ- ，Ｂｒ-，Ｉ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6アルキルＳＯ3 -か ら成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項３記載のタキソ−ジ テルペノイド。 ５．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-はＡｒＳＯ3 -であることを特徴とする請求項４ 記載のタキソ−ジテルペノイド。 ６．ＲXは、ｔ−ＢｕＯであり、Ｒ10はＯＨであり、そして前記オニウム塩は 、 オニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり；そしてＳ-は、 Ｃｌ-，Ｂｒ-，Ｉ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6アルキルＳ Ｏ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項３記載のタキ ソ−ジテルペノイド。 ７．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-は、ＡｒＳＯ3 -であることを特徴とする請求項 ６記載のタキソ−ジテルペノイド。 ８．Ｒ2′およびＲ7は、共に前記オニウム塩であることを特徴とする請求項１ 記載のタキソ−ジテルペノイド。 ９．ＲXは、Ｐｈであり、Ｒ10はＡｃＯであり、そして前記オニウム塩はオニ ウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキ ルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり、そしてＳ-は、Ｃｌ-， Ｂｒ-，Ｉ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6アルキルＳＯ3 -から 成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項８記載のタキソ−ジテ ルペノイド。 10．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-はＡｒＳＯ3 -であることを特徴とする請求項９ 記載のタキソ−ジテルペノイド。 11．ＲXは、ｔ−ＢｕＯであり、Ｒ10はＯＨであり、そして前記オニウム塩は 、オニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1はＣ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり；そしてＳ-はＣ ｌ-，Ｂｒ-，Ｉ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6アルキルＳＯ3 - から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項８記載のタキソ −ジテルペノイド。 12．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-は、ＡｒＳＯ3 -であることを特徴とする請求項 １１記載のタキソ−ジテルペノイド。 13．Ｒ7は、前記オニウム塩であり、Ｒ2′はＯＨであることを特徴とする請求 項１記載のタキソ−ジテルペノイド。 14．ＲXは、Ｐｈであり、Ｒ10はＡｃＯであり、そして前記オニウム塩は、オ ニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1はＣ1−Ｃ6アル キルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり、そしてＳ-は、Ｃｌ- ，Ｂｒ-，Ｉ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6アルキルＳＯ3 -か ら成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項１３記載のタキソ− ジテルペノイド。 15．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-は、ＡｒＳＯ3 -であることを特徴とする請求項 １４記載のタキソ−ジテルペノイド。 16．ＲXは、ｔ−ＢｕＯであり、Ｒ10はＯＨであり、そして前記オニウム塩は オニウム塩Ｉである（式中、Ｚ1およびＺ2は、共にＣであり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6 アルキルであり；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ4は、各々、Ｈであり；そしてＳ-は、 Ｃｌ-，Ｂｒ-，Ｉ-，ＢＦ4 -，ＣｌＯ4 -，ＡｒＳＯ3 -およびＣ1−Ｃ6アルキルＳ Ｏ3 -から成る対イオンの群より選ばれる）ことを特徴とする請求項１３記載のタ キソ−ジテルペノイド。 17．Ｒ1は、メチルであり、Ｓ-は、ＡｒＳＯ3 -であることを特徴とする請求項 １６記載のタキソ−ジテルペノイド。
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