JPH09505833A

JPH09505833A - Ｘ線放射線医学における造影剤としてのヨウ素化誘導体、それらの製造および用途

Info

Publication number: JPH09505833A
Application number: JP8510650A
Authority: JP
Inventors: ル・ラン、ゲール; メイエル、ドミニク
Original assignee: ゲルベ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1994-09-22
Filing date: 1995-09-20
Publication date: 1997-06-10
Also published as: US5709846A; CN1135749A; EP0730573B1; WO1996009281A1; ATE181729T1; BR9506372A; DE69510527D1; AU3524295A; NO962057D0; EP0730573A1; CA2174870A1; NO962057L; FI962142A; FI962142A0; PL314490A1; CN1046704C; DE69510527T2; ES2135764T3

Abstract

(57)【要約】式：式中、−Ａは、芳香族または脂肪族分子由来の一部分であり、−Ｚa、Ｚb、Ｚc、およびＺdは、Ｔz−Ｑz−Ｖzであり、ＴzおよびＶzは、Ｏ、ＣＯＮＤ、またはＮＤＣＯであり、Ｄは、ＨまたはＣ₁ないしＣ₆アルキル、ヒドロキシアルキルであり、Ｑzは、Ｃ₁ないしＣ₆アルキレンまたはヒドロキシアルキレンであるか、またはＶzが、上記意味を有し、Ｑzおよび／またはＴzが、存在せず；−Ｘa、Ｘb、Ｘc、およびＸdは、同一かまたは異なって、式式中、ＡrおよびＡr'は、所望によりヒドロキシル化されたアルキルにより置換された１または２のアミド基を有する、トリまたはテトラヨウ素化フェニル基であり、Ｔ、Ｑ、およびＶは、Ｔz、Ｑz、およびＶzの意味の１つを有する、を有するか、または、Ｘは、式

Description

【発明の詳細な説明】Ｘ線放射線医学における造影剤としてのヨウ素化誘導体、それらの製造および用途本発明は、Ｘ線放射線医学用造影剤に関する。これらの分子は、少なくとも１２の三ヨウ素化フェニル環を含むことから高分子量を有するものであるが、現在診断に使用されている造影剤、例えば、イオビトリドールまたはイオヘキソールの血管内持続性よりも著しく大きく、かつヨウ素化環をポリマーに接合して得られる組成物類、それらは同一サンプル中に様々な分子量の分子が混在することによる不都合のあることが知られているものであるが、のそれと幾分類似する血管内持続性を有する。それ故に、同量のヨウ素を含有する本発明製品または市販の造影剤をラットに静注後５分で、新規化合物群の血中ヨウ素濃度が少なくとも３倍高くなることが観察された。さらに、これらの新規化合物群の水溶液は、一般に、オスモル濃度を高めなければならないが、ヒトにおける常用量で静脈内投与に適合する粘性を有する。本発明の化合物は、式、式中、Ｚa、Ｚb、Ｚc、およびＺdは、同一かまたは異なって、Ｔz−Ｑz−Ｖzであり、ＴzはＡに結合しており；ＴzおよびＶzは、同一かまたは異なって、Ｏ、ＣＯＮＤ、またはＮＤＣＯであり、但し、ＤはＨ、またはＣ₁ないしＣ₆アルキル、ヒドロキシアルキル、またはポリヒドロキシアルキルを表し、Ｑzは、Ｃ₁ないしＣ₆、好ましくはＣ₁ないしＣ₄ アルキレン、ヒドロキシアルキレン、ポリヒドロキシアルキレンを表すか；またはその他のＱzおよび／またはＴzが存在せず；Ｘa、Ｘb、Ｘc、およびＸdは、同一かまたは異なって、であり、・Ｔ₁、Ｔ'₁、Ｖ₁、およびＶ'₁は、同一かまたは異なって、ＣＯ−ＮＤ'またはＮＤ'−ＣＯであり、Ｄ'は、Ｈ、または所望によって１またはそれ以上のＯＨ基を有するＣ₁ないしＣ₆アルキルを表し；・Ｑ₁およびＱ'₁は、同一かまたは異なって、所望によって１またはそれ以上のＯＨ基を有するＣ₁ないしＣ₆、好ましくはＣ₁ないしＣ₄アルキレンであり；・ＡrおよびＡr'は、同一かまたは異なって、式IIIまたは式IＶ、式III中、ＲはＣＯＯＨであり、Ｒ'はＣＯ−ＮＲ'₁Ｒ'₂かまたはＮ(Ｒ'₁)−ＣＯ −Ｒ'₂であり、Ｒ'₁およびＲ'₂は、Ｈ、またはＣ₁ないしＣ₈アルキル、ヒドロキシアルキル、またはポリヒドロキシアルキルであり、それらの中に４以上のＯＨ基を含有するか；またはＲおよびＲ'は、同一かまたは異なって、ＣＯ−ＮＲ'₁ Ｒ'₂またはＮ(Ｒ'₁)−ＣＯ−Ｒ'₂であり、Ｒ'₁およびＲ'₂は、Ｈ、またはＣ₁ないしＣ₈アルキル、ヒドロキシアルキル、またはポリヒドロキシアルキルであり、ＲおよびＲ'は、それらの中に６以上のＯＨ基、より良くは、８以上のＯＨ基、さらに好ましくは１０のＯＨ基を含有し；また式IＶ中、Ｒ”は、ＣＯ−ＮＲ'₁Ｒ'₂またはＮ(Ｒ'₁)−ＣＯ−Ｒ'₂であり、Ｒ'₁ およびＲ'₂は、Ｃ₁ないしＣ₈ヒドロキシアルキルまたはポリヒドロキシアルキルであって、それらの中に８以上のＯＨ基、好ましくは１０以上のＯＨ基を含有している；かまたは、式Ｖまたは式ＶI、式Ｖ中、ＲおよびＲ'は、同一かまたは異なり、それぞれ、Ｔ₂−Ｑ₂−Ｖ₂−Ａr₂ およびＴ'₂−Ｑ'₂−Ｖ'₂−Ａr'₂であり、Ｔ₂、Ｔ'₂、Ｑ₂、Ｑ'₂、Ｖ₂、およびＶ '₂は、それぞれＴ₁、Ｑ₁、およびＶ₁基の意味の１つを有し、Ａr₂およびＡr'₂は、式IIIまたはIＶの意味の１つを有し；また式ＶI中、Ｒ"は、式Ｖのところで与えたものの１つであり得るＴ₂−Ｑ₂−Ｖ₂− Ａr₂である；のいずれかを有し、さらに、Ａは、脂肪族または芳香族分子由来の生体融和性部分であり、所望により、特に、酸素、窒素、およびハロゲン、特にヨウ素から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該部分の分子量が２０００以下であり、４つのＺa、Ｚb、Ｚc、およびＺd基が結合して、アミドまたはエーテル基を与えることができるような構造を有する、を有する。脂肪族部分は、遊離結合が幾つかの原子上に位置している、環状または非環状部分を意味するものと理解される。本発明のＡ(Ｔz)部分について述べると、これらは：メタンのテトラキス誘導体、例えば： −ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー、１６３８（１９２２年）に記載されているテトラ酸化合物から調製される、Ｃ(ＣＨ₂ＣＯＮＨ)₄、 −その対応する酸がＵＳ２,４０１,６０７に記載されている、Ｃ(ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂ )₂ ＣＯＮＨ)₄、 −テトラキス(ヒドロキシメチル)メタンから誘導される、Ｃ(ＣＨ₂Ｏ)₄、 −ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー、１５８８−１５９５（１９３８年）に記載されている、Ｃ(ＣＨ₂ＮＨＣＯ)₄、または、１,２,３,４−ブタンテトラカルボン酸、トリエチレンテトラミン、エチレンジアミンテトラ酢酸、１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ,Ｎ ',Ｎ”、Ｎ"'−テトラ酢酸の誘導体であるテトラカルボキシアミド部分からなるものである。芳香族部分は、１または数個のフェニル環および、所望により、フェニル環に直接、またはエーテルまたはアミド基のような官能基を介して結合できるＣ₁ないしＣ₄アルキル基を含み、該部分の遊離結合手は、環上にあることができ、またないこともできる。これらから誘導するＡ(Ｔz)部分について述べると、これらは： −アンゲバンテ・シェミー・インターナショナル・エディション、２５巻、１０９７頁（１９８６）に記載されているテトラキス(カルボキシフェニル)メタンの、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、８０巻、２３２２頁（１９５８）に記載のベンゼン−１,２,４,５−テトラカルボン酸の、およびそのヨウ素化誘導体の、ならびに、ＥＰ−Ａ−０,５０１,８７５に記載されているヘキサヨウ素化誘導体の、Chem.Ber.、１０９巻、２３８９頁（１９７６）に記載されているテトラキス(アミノフェニル)メタンの、またはアンゲバンテ・シェミー・インターナショナル・エディション、２５巻、１０９７頁（１９８６）に記載されているテトラキス(アミノメチルフェニル)メタンの、各テトラアミド誘導体類、からなるものである。Ａは、芳香族アミド、例えば、モレキュラー・アンド・バイオケミカル・プラシトロジー、５９巻、２０１−２１０頁（１９９３年）に記載の式で表される、シュウ酸、マロン酸、およびコハク酸誘導体中におけるものとしてヘテロ原子を含有することもでき、これらは、脂肪族酸ジクロライド類とアミノベンゼンジカルボン酸との反応により調製でき、フェニル環上でヨウ素化されているそれらの相同化合物類の場合、酸テトラクロリドをシュウ酸、マロン酸、またはコハク酸クロリドと、例えば、５−アミノ−２,４,６−トリヨードイソフタル酸との反応により直接調製するのが好ましい。式Ｉの酸の医薬的に許容され得る塩もまた、本発明の主題を構成するものである。アルキル基は、直鎖状または分枝状であることができる。Ｒ'₁およびＲ'₂基は、これらの分子の親水性がそれらの基によって変わるのであり、有利にヒドロキシル化され、さらに、より良くはそれらの中に少なくとも６つのヒドロキシル基を含有するものである。ＴおよびＶ置換基がアミド基であり、さらに、より良くは芳香族第２級アミド基である化合物類が好ましく、後者の中でも、そのコンパクトさのために、Ｑ置換基がＣ₁またはＣ₂アルキレンである化合物類が好ましい。脂肪族Ａ群の中では、メタンのテトラキス誘導体が好ましく、これに対し、芳香族Ａ群の中では、テトラキスカルボキシフェニルメタンの誘導体が好ましく、これらは、ヨウ素化されていても、されていなくてもよい。Ａの４つの置換基が同一であり、さらにより良くは、Ｚに結合しているトリヨウ素化フェニル環の２つの置換基も同一である分子が、容易に利用可能である。ＡrおよびＡr'が式ＶおよびＶIを有する化合物群が、ＡrおよびＡr'が式IIIおよびIＶを有する相同化合物群よりも長く血管コンパートメントに滞留するので、必要な診断情報に基づいて、１種またはその他を選択する。式、式中、Ｒは、ＣＯＮＲ'₁Ｒ'₂を表すか、または、Ｒは、Ｒ'₁およびＲ'₂がＣ₁ないしＣ₈ヒドロキシアルキルまたはポリヒドロキシアルキルであり、それらの中に少なくとも６つのＯＨ基を含有するものである、を表す、の化合物群は、試験に適したヨウ素用量のために、それらの分子構造特性（体積、密度、疎水性および親水性領域の分布）およびそれらの生体融和性（溶解性、毒性）に基づき、血管コンパートメント観察用の血液プール造影剤として特に有用な化合物群である。式Ｉの化合物の製造法は、本発明のもう一つの主題である。これらの化合物群は、第一段階において、適切な官能基群を有するＡ部分を、式式中、Ｔ_β、Ｔ'_β、およびＺ'は、式ＩのＴ、Ｔ'、およびＺ基の前駆体である反応性官能基である、で示されるトリヨウ素化フェニル誘導体と、次の段階で、得られた生成物にＴ₁ −Ｑ₁−Ｖ₁−ＡrおよびＴ'₁−Ｑ'₁−Ｖ'₁−Ａr’置換基を連結させるために、それらが同一であるときは同時に、または連続する段階で反応させることにより、製造できる。にもかかわらず、まず、式式中、Ｔ、Ｑ、Ｖ、およびＡr基は式Ｉに記載と同じ意味を有し、Ｚの反応性前駆基であるＺ'はＣＯＯＨ、ＣＯＣl、ＮＤＨ、またはＯＨであり得るか、またはＺ'はＴ'z−Ｑz−Ｖzであり、ここでＴ'zはＴzに対する前駆基である、のＺに対する前駆基を有する化合物ＶIIを製造し、次いで式ＶIIの化合物を、得られるべきＴzおよびＺ'の性質によって変わるが、ＣＯＯＨ、ＣＯＣl、ＮＤＨ、Ｃ₁、Ｂr、またはスルホネートであり得る４つの反応性基を有するＡと、または、Ｖ'zがＶzの前駆基であるＡ−Ｔz−Ｑz−Ｖ'zと反応させるのが好ましく、ヒドロキシル基はこれらの反応中、所望により保護しておくこともできる。両方の場合、その製造は、２つの隣接する炭素原子がヨウ素原子を有する場合、フェニル環上に置換された、カルボン酸および酸クロリド、アミン、およびヒドロキシル基の低い反応性を考慮して、カルボン酸およびアミンからアミド基、またはフェノールおよびハライドまたはスルホネートからエーテル基を生成する通常の方法からなる。さらに詳細には、本発明の方法は：１）得られる式Ｉの化合物中のＡrおよびＡr'の性質によって選択される式式中、Ｒ_α、Ｒ'_α、およびＲ"_αは、状況に応じて、ＣＯＣlまたはＮＨ₂であり、Ｗは、Ｖ基の前駆基であり、状況に応じてＮＤ'Ｈ、ＣＯＣl、およびＯＨから選択される、の化合物を、 −Ｒ_α基がＣＯＣlであるとき、例えば非極性溶媒中、および好ましくは放出された塩酸を固定する塩基の存在下で、式ＨＮＲ'₁Ｒ'₂のアミノアルコールと反応させるか、 −またはＲ_α基がＮＨ₂であるとき、通常条件下で、ペプチド化学で使用されるようなカップリング剤と共に、Ｒ'₂ＣＯＣl、またはＲ'₂ＣＯＯＨ、と反応させる、但し、Ｒ'₂のヒドロキシル基は、このアミド化反応中所望により保護されており、必要ならば、この反応後、得られた第２級アミドを続いて例えばＲ'₁Ｃl によりアルキル化すること；２）次いで、得られた生成物を、式Ｔ_α−Ｑ−Ｖ_αの生成物、但し式中、Ｔ_α およびＶ_αは、Ｔ、Ｔ'およびＶ、Ｖ'基の前駆基であり、Ｑは、状況に応じてＱ₁ 、Ｑ₂、Ｑ'₁、またはＱ'₂であり、Ｔ_αはＱ基のＯＨ基と同じく所望により保護されている、と −ＷおよびＶ_αの１つがＣＯＣlであり、他がＮＤ'Ｈであるときはアミド化反応中か、 −極性溶媒中強塩基の存在下、ＷがＯＨであり、Ｖ_αが、Ｃl、Ｂrまたはスルホネートであるときは、通常のエーテル化反応中のいずれかにおいて；反応させて、Ｔ_α−Ｑ−Ｖ−Ａr生成物を生成させること、３）さらに、式ＩのＡrおよびＡr'が、式Ｖまたは式ＶIを有するとき、前段階で得られた１つまたは２つのＴ_α−Ｑ−Ｖ−Ａr生成物を、状況に応じて、と反応させ、次いで、段階２で定義したＴ_α−Ｑ−Ｖ_αとの反応で得られた生成物を、式式中、Ｔ_βおよびＴ'_βは、同一かまたは異なっており、Ｔ₁およびＴ'₁の前駆基、即ち、ＷおよびＷ'との反応によりＴ₁およびＴ'₁を生成する基であり、Ｚ'は、Ａ上に位置する適切な基と共にＺa，Ｚb，Ｚc，およびＺdを形成できる基である、の生成物と反応させること、４）または、式Ｉ中のＡrおよびＡr'が、式IIIまたは式IＶであるとき、Ｔ_α −Ｑ−Ｖ_α−Ａr生成物の１つまたは２つを化合物ＸIと反応させること、５）そして最後に、これらの基の１つまたは数個を、Ａ(Ｚ"z)(Ｚ"b)(Ｚ"c)( Ｚ"d）、但し、Ｚ"基は、同一かまたは異なっており、Ｚ'基とのアミドまたはエーテル結合を形成するために選択される反応性基である、と反応させる、但し、これらの反応は、式Ｉの化合物の性質によって変わるが、エーテル化またはアミド化反応である、を含む。Ｗは、Ｔ_α−Ｑ−Ｖを表すこともあり、その場合は、段階２、状況に応じてさらに段階３の一部を実施せず、化合物ＶIIIおよびIＸは、Ｔ_α−Ｑ−Ｖ_αを適切なＣＯＯＨ、ＯＨ、またはＮＤ'Ｈ基を有するトリまたはテトラヨウ素化フェニル誘導体と反応させることにより、予め調製されるものと理解される。Ｚ'がＷであるとき、Ａと最終的にカップリングさせる前に、修飾して、Ｚの前駆体を得ることができる。ＲがＣＯＯＨであるとき、エステル、例えば、メチルエステルとして保護してもよく、そのエステルは、多分塩を生成させる前に最終段階で加水分解できる。適切なカルボン酸、アミン、またはフェノール性官能基を有するトリヨウ素化またはテトラヨウ素化フェニルは、知られているか、または通常の反応により調製できる。例えば、ＧＢ７８２,３１３に記載されている５−アミノトリヨードイソフタル酸および３,５−ジアミノトリヨード安息香酸は、対応するアミノ酸のＩＣlによるヨウ素化から生じるものであり；トリヨードトリメシン酸は、５ −アミノトリヨードイソフタル酸のジアゾ化、シアン化、および加水分解により調製でき、一方、ケミカル・アブストラクト、６９巻、８６６４３−６に記載の５−ヒドロキシトリヨードイソフタル酸は、市販の酸のヨウ素化により得ることができる。これらの化合物類の酸クロリド類は、普通に行われているように、所望により、塩素化炭化水素または芳香族炭化水素などの中性溶媒中、塩化チオニルとの反応により調製できる。ＣＯＮＲ'₁Ｒ'₂基の製造に必要なアミノアルコールは、知られており、類似の方法により調製できる。それらのうち、Ｒ'₁およびＲ'₂それぞれが、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する好ましいものについて述べると、 −Ｒ'₁＝ＣＨ₂(ＣＨＯＨ)₄−ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ'₂＝ＣＨ₂−(ＣＨＯＨ)₄−ＣＨ₂ＯＨ、またはＣＨ₂−ＣＨ₂ＯＨである、商業的に入手できるもの、である＜ＥＰ−Ａ−５５８,３９５に記載されているもの、 −Ｒ'₁＝Ｒ'₂＝ＣＨ₂−(ＣＨＯＨ)₃−ＣＨ₂ＯＨである、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、３５(２)、４６４−７（１９７０）に記載されているもの、 −Ｒ'₁＝Ｒ'₂＝ＣＨ₂−(ＣＨＯＨ)₂−ＣＨ₂ＯＨである、ＵＳ４,６６１,６４６に記載されているもの、からなる。その他のアミノアルコール類は、ベンジルアミンを適切なアルコールのハロゲン化またはスルホネート化誘導体で二置換し、次いで、得られた化合物を脱ベンジル化することにより、特にＨ₂と反応させることにより、製造できる。また、ヒドロキシル化アルデヒド、例えば、サッカライドを第１級アミノアルコールと反応させ、得られたイミンをＨ₂との反応により還元して、例えば、またはＣＨ₂−(ＣＨＯＨ)₂−ＣＨ₂ＯＨ、または、Ｒ'₁＝ＣＨ₂−(ＣＨＯＨ)₃−ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ'₂＝ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂−(ＣＨＯＨ)₂−ＣＨ₂ＯＨを得ることも可能である。ヨウ素化フェニル環が２つの酸クロリドまたはアミン基を有する場合、環に結合している２つの鎖を、第１カップリング中、１化学量論的当量まで限定した量の鎖と連続的に反応させることにより、不斉化合物が製造できる。酸と適切なアミンとの直接反応によるアミド類の製造に使用され得る脱水素反応物について述べると、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、またはＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドからなり、所望により、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはその他のペプチド化学において知られている薬剤成分を伴う。本発明は、また、放射線吸収化合物として、本発明の化合物を少なくとも１つ含んでなる、Ｘ線放射線医学用造影剤にも関する。これらの生成物は、適切な医薬形態で、静脈内、動脈内、気管支内、またはくも膜内経路を含む、経口的、直腸的、または非経口的に投与でき；賦形剤は、当該分野において常用のものから選択でき、ｐＨまたはオスモル濃度を製造すること、およびヨウ素化誘導体の既知の副作用を幾分低減することが知られている添加物と組み合わせて使用できる。非経口投与、特に静脈内投与の場合、１００ml当たり芳香族環に結合するヨウ素５ないし４０gを含有する、ｐＨ約７の水溶液であることが好ましい。実施する診断試験の種類によっても変わるが、５mlから２５０mlの溶液を患者に投与できる。以下に、本発明の範囲内である化合物の例を記載するが、その前に、式ＶIII ないしＸIの化合物の製造を記載する。Ａ−式ＶIIIの化合物Ｃ₁の製造ただし、Ｗ＝Ｔ_α−Ｑ−Ｖ＝Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨＲ_α＝Ｒ'_α＝ＣＯ−Ｎ(ＣＨ₂−(ＣＨＯＨ)₄−ＣＨ₂ＯＨ)₂ （１）ＵＳ４,２８３,３８１に記載されている操作条件を用いて、この化合物を収率８５％で得る。（２）上記酸ジクロリド２０８g、市販のアミン４１６g、およびトリエチルアミン１００mlをＮ−メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミド２リットルに溶解し、この溶液を７０℃で２４時間維持した。生じた沈澱を分離し、溶媒を減圧下で蒸留除去した。ｐＨ３で最少量の水に溶解した残渣を、陽イオン交換樹脂（ローム・アンド・ハースにより市販されているアンバーライト（登録商標）ＩＲＮ７７を酸性形態で、１.５Ｌ）に通し、不純物を除去する。こうして得られたジアミドの水１.４リットルの溶液に、ヒドラジンヒドレート３３.２mlを加え、混合物を８０℃で３時間維持する。室温で１０Ｎ水性塩酸溶液５３mlを加えることにより、酸性化し、生じた沈澱を分離する。残渣溶液を、約１リットルの塩基性アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ６７を含有するイオン交換樹脂カラムに、次いで、酸性形態のアンバーライト（登録商標）ＩＲＣ５０１５０mlを含有するカラムに通し、次いで、４リットルのアンバーライト（登録商標）２００Ｃに移して、そこから、所望の生成物をＮＨ₄ＯＨ水溶液で溶出する。溶出液を減圧下で濃縮する。収率７０％。ＨＰＬＣクロマトグラフィー：リクロスフェア(LiCrosphere)(登録商標)Ｃ１８；５μmカラム（メルク）−ｈ＝２５cm；ｄ＝４mm 溶出液*：５／９５ＣＨ₃ＣＮ／０.０５ＭＰ.Ｉ.Ｃ.(登録商標)Ｂ８（水）；流速１ml／分異性体の保持時間：約８分 *：Ｐ.Ｉ.Ｃ．Ｂ８：オクタンスルホン酸／メタノール／酢酸カルシウム／水混合物Ｂ−式ＶIIの化合物Ｃ₂の製造Ｔ₁−Ｑ₁−Ｖ₁＝Ｔ'₁−Ｑ'₁−Ｖ'₁＝ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨＺ'＝Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨＮ−メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミド４００ml中、Ａ−１に記載した酸ジクロリド５９g、Ａで得られた第１級アミンＶIII２００g、およびトリブチルアミン２９.５mlの溶液を７０℃で２４時間維持する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメルク社から市販されているシラン化シリカＲＰ２の３kgを用い、水で溶出するか、または吸着ＸＡＤ１６００（ローム・アンド・ハースから市販）４kgを用い、ＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ混合物で溶出するクロマトグラフィーにかける。収率５０％で得られた生成物を、上記のようにヒドラジンヒドレートで処理して、所望の化合物（収率４５％）を得る。この化合物を、ファルマシアから市販されている１６mm×６０cmカラム中、スーパーデックス（登録商標）３０ゲルで０.１ＭＮaＣl、０.０５ＭＮaＨ₂ＰＯ₄ 、および０.０１ＭＮaＮ₃を含む緩衝液、ｐＨ＝７.２を用いて、流速１ml／分で濾過する間の溶出容量は、緩衝液２５０μl中１mgの注入試料に対し１０２mlである。ＨＰＬＣクロマトグラフィー：シンメトリー(登録商標)Ｃ１８；５μmカラム（ウォーターズ）−ｈ＝２５cm；ｄ＝４．６mm 溶出液：ＣＨ₃ＣＮ／０.０１Ｍ水性ＫＨ₂ＰＯ₄（１５／８５）（ＣＨ₃ＣＮなしで５分）；流速１ml／分異性体の保持時間：約１８分Ｃ−式ＶIIの化合物Ｃ₃の製造ただし、Ｔ₁−Ｑ₁−Ｖ₁＝Ｔ'₁−Ｑ'₁−Ｖ'₁＝ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨＺ'＝Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨＮ−メチルピロリドン１００ml中、段落Ａ−１の酸ジクロリド５.６５g、Ｂに従い得られた第１級アミンＶII４８g、およびトリブチルアミン３mlを７０℃で２４時間維持する。Ｂのようにして精製後、７ヨウ素化フェニル環を含有する誘導体をヒドラジンヒドレートで処理して、粗製の第１級アミンを得る。後者を、製造Ｂのように、酸性形態および塩基性形態のイオン交換樹脂に通して精製するが、所望によっては、続いて、カットオフ限界１０キロダルトンの膜を有する、フィルトロン（ＵＳＡ）により市販されている、新型のミニセットフィルターユニットで超濾過すると、その間所望の生成物は濾液中に移る。製造Ｂの場合と同様の操作条件下でのこの化合物の溶出容量は、９１mlであり、一方、スーパーデックス（登録商標）７５カラムの場合では１１１mlである。ＨＰＬＣクロマトグラフィー：シンメトリー(登録商標)Ｃ１８；５μmカラム（ウォーターズ）−ｈ＝２５cm；ｄ＝４.６mm 溶出液：ＣＨ₃ＣＮ／０.０１Ｍ水性ＫＨ₂ＰＯ₄（１５／８５）（ＣＨ₃ＣＮなしで５分）；流速１ml／分異性体の保持時間：約２３分Ｄ−式ＶIIIの化合物Ｃ₄の製造ただし、Ｗ＝Ｔ_α−Ｑ−Ｖ＝Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ１）製造Ａ−１で記載した酸ジクロリド２３９g、アルドリッチから市販され３９mlを、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１Ｌに溶解する。室温で２４時間後、水３００mlを混合物に入れ、次いで、これを４８時間４５℃で維持して、残りの酸クロリドを加水分解する。次いで、溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣を上記のように、アンバーライト（登録商標）ＩＲＮ７７の５００mlを含有するカラムおよびメルク社から市販されているシラン化シリカＲＰ２の３kgを含有するカラムを通すことにより精製する。こうして、モノアミドが収率４０％で得られる。２）この化合物をヒドラジンヒドレートで処理し、製造Ａのように、酸性および塩基性イオン交換樹脂を通すことにより、精製する。収率７０％。Ｅ．式ＶIIIの化合物Ｃ₅の製造ただし、Ｔ₁−Ｑ₁−Ｖ₁＝Ｔ'₁−Ｑ'₁−Ｖ'₁＝ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨＺ'＝Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ製造Ｂの記載と同様の操作条件で処理して、所望の化合物を収率３０％で得る。上記スーパーデックス（登録商標）３０の場合に示した条件下でのこの化合物の溶出容量は、９２mlである。実施例１式Ｉの化合物Ｎo.１ただし、ジメチルホルムアミド１００ml中、製造Ｂで得られた化合物１５.３g、テトラキス（カルボキシフェニル）メタン０.４８６g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０.７６８g、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド１.０９g、およびトリエチルアミン１mlの溶液を４０℃にし、この温度を６時間維持し、その後溶媒を減圧下で留去する。残渣を最少量の水に溶解し、カットオフ限界５キロダルトンのポリエーテルスルホン製膜を有する、フィルトロン（ＵＳＡ）により市販されている、新型のミニセットフィルターユニットで超濾過にかける。収率９５％。上記と同様のゲル濾過条件下で測定した、この化合物の溶出容量は、４９ml（スーパーデックス（登録商標）３０）である。実施例２式Ｉの化合物Ｎo.２ただし、Ｃで製造した化合物を、超濾過を除けば前記実施例の記載と同様の操作条件下でテトラキス(カルボキシフェニル)メタンと反応させ、これをカットオフ限界１０キロダルトンの膜に通した。収率９０％で得られた式Ｉの化合物は、上記条件（スーパーデックス（登録商標）７５）下でゲル濾過した場合、溶出容量８５mlを有する。実施例３式Ｉの化合物Ｎo.３製造Ｅで得られた化合物ＶII２０g、テトラキス(カルボキシフェニル)メタン０.８９g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１.４１g、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、およびトリエチルアミン１.５mlをジメチルホルムアミド２００mlに溶解し、反応混合物を４０℃で６時間維持する。溶媒の除去後、残渣を水に溶解し、次いで上記の通り、ただしカットオフ限界３キロダルトンを有する膜を用いて超濾過にかける。混合物に、濃ＨＣlを加えることにより、最終生成物が沈澱する。収率８７％。上記ゲル濾過条件下で測定したその溶出容量は、４９mlである（スーパーデックス（登録商標）３０）。実施例４ジメチルアセトアミド中化合物Ｎo.１および２の製造化合物Ｃ₂または化合物Ｃ₃の０.０１２モルを、約２０℃および６０℃の間の温度で、２５g／１００mlの割合でゆっくりとジメチルアセトアミドに溶解する。次いで、室温で、テトラキス(カルボキシフェニル)メタン０.００２５モル、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド０.０１４モル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０.０１４モル、およびトリエチルアミン０.０１５モルを入れる。２４時間撹拌後、水５容量を加え、溶液を上記のとおり超濾過し、白色粉末形態の所望の生成物を収率５５％で得る。これらの化合物類は、ポリヒドロキシメタクリレートゲルを含有する直径８mm および長さ３０cmのＯＨpaＫＳＢ−８..ＨＱを基準とするショデックス（ＪＰ）により市販されている４つのカラム；ＳＢ−８０４（排除限界＝１０⁶ダルトン、プルラン標準）＋ＳＢ−８０３（１０⁵）＋ＳＢ−８０２−５（１０⁴）＋ＳＢ −８０２−５が一連につながった立体排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により特性化できる。溶出液は、０.１６Ｍ水性ＮaＣl溶液およびアセトニトリル（７０/３０ｖ/ｖ）の混合物であり；流速０.８ml／分；温度３０℃である。化合物Ｎo.１の保持時間ｔ_Rは、３４.３分であるのに対し、出発化合物Ｃ₂の保持時間は、３８.７分である。化合物Ｎo.２の場合、ｔ_R＝３１.８分であり、Ｃ₃'の場合ｔ_R＝３６.５分である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ【要約の続き】類。これらの生成物のＸ線放射線医学における造影剤としての使用。

Claims

【特許請求の範囲】１．式式中、Ｚa、Ｚb、Ｚc、およびＺdは、同一かまたは異なって、Ｔz−Ｑz−Ｖzであり、ＴzおよびＶzは、同一かまたは異なって、Ｏ、ＣＯＮＤ、またはＮＤＣＯ基から選択されるが、但し、ＤはＨ、またはＣ₁ないしＣ₆アルキル、ヒドロキシアルキル、またはポリヒドロキシアルキルであり、Ｑは、Ｃ₁ないしＣ₆アルキレン、ヒドロキシアルキレン、ポリヒドロキシアルキレンであるか、または、Ｑzおよび／またはＴzが存在せず；Ｘa、Ｘb、Ｘc、およびＸdは、同一かまたは異なって、式を有し、・Ｔ₁、Ｔ'₁、Ｖ₁、およびＶ'₁は、同一かまたは異なって、ＣＯ−ＮＤ'またはＮＤ'−ＣＯであり、Ｄ'は、Ｈ、または所望によって１または数個のＯＨ基を有するＣ₁ないしＣ₆アルキルであり；・Ｑ₁およびＱ'₁は、同一かまたは異なって、所望によって１またはそれ以上のＯＨ基を有するＣ₁ないしＣ₆アルキレンであり；・ＡrおよびＡr'は、同一かまたは異なって、式IIIまたは式IV：式III中、ＲはＣＯＯＨであり、Ｒ'はＣＯ−ＮＲ'₁Ｒ'₂かまたはＮ(Ｒ'₁)−ＣＯ −Ｒ'₂であり、Ｒ'₁およびＲ'₂は、それらの中に４以上のＯＨ基を含有するように、Ｈ、またはＣ₁ないしＣ₈アルキル、ヒドロキシアルキル、またはポリヒドロキシアルキルから選択されるか；またはＲおよびＲ'は、同一かまたは異なって、ＣＯ−ＮＲ'₁Ｒ'₂またはＮ(Ｒ'₁)−ＣＯ−Ｒ'₂であり、Ｒ'₁およびＲ'₂は、ＨまたはＣ₁ないしＣ₈アルキル、ヒドロキシアルキル、またはポリヒドロキシアルキルであり、ＲおよびＲ'は、それらの中に６以上のＯＨ基を含有し、また式IＶ中、Ｒ"は、ＣＯ−ＮＲ'₁Ｒ'₂またはＮ(Ｒ'₁)−ＣＯ−Ｒ'₂であり、Ｒ'₁およびＲ'₂は、Ｃ₁ないしＣ₈ヒドロキシアルキルまたはポリヒドロキシアルキルであって、それらの中に８以上のＯＨ基を含有している；かまたは、式Ｖまたは式ＶI、式Ｖ中、ＲおよびＲ'は、同一かまたは異なり、それぞれ、Ｔ₂−Ｑ₂−Ｖ₂−Ａr₂ およびＴ'₂−Ｑ'₂−Ｖ'₂−Ａr'₂を表し、Ｔ₂、Ｔ'₂、Ｑ₂、Ｑ'₂、Ｖ₂、およびＶ '₂基は、それぞれＴ₁、Ｑ₁、およびＶ₁基の意味の１つを有し、Ａr₂およびＡr'₂ は、式IIIまたはIＶの意味の１つを有し、また式ＶI中、Ｒ"は、式Ｖのところで与えたものの１つであり得るＴ₂−Ｑ₂−Ｖ₂− Ａr₂である；のいずれかを有し、さらに、Ａは、分子量が２０００以下であり、Ｚa、Ｚb、Ｚc、およびＺd基と共にアミドまたはエーテル基を生成できる４つの遊離結合手を有する、の脂肪族または芳香族分子由来の生体融和性部分である、の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩基との塩。２．Ａの４つの置換基が同一であることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の化合物。３．Ｒ'₁およびＲ'₂がヒドロキシル化されており、それらの中に８以上のＯＨ基を含むことを特徴とする、請求の範囲第１および第２項のいずれかに記載の化合物。４．Ｒ'₁およびＲ'₂がヒドロキシル化されており、それらの中に１０のＯＨ基を含むことを特徴とする、請求の範囲第１および第２項のいずれかに記載の化合物。５．ＴおよびＶ基がＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ基であることを特徴とする、請求の範囲第１ないし４項のいずれか１項に記載の化合物。６．ＴおよびＶ基がＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ基であり、各Ｑ基がＣ₁−Ｃ₂ アルキレンであることを特徴とする、請求の範囲第１ないし５項のいずれか１項に記載の化合物。７．Ａがテトラキスフェニルメタンから誘導される芳香族部分であることを特徴とする、請求の範囲第１ないし６項のいずれか１項に記載の化合物。８．Ａがテトラキス(カルボキシフェニル)メタン部分であることを特徴とする、請求の範囲第１ないし６項のいずれか１項に記載の化合物。９．Ａ(Ｔz)₄が式式中、ｎ＝０、１、または２であり、フェニルが所望によりヨウ素化されている、を有することを特徴とする、請求の範囲第２ないし５項のいずれか１項に記載の化合物。 10．ＡrおよびＡr'が、式III を有することを特徴とする、請求の範囲第１ないし９項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。 11．ＡrおよびＡr'が、但し、ｎ＝１または２である、であることを特徴とする、請求の範囲第１ないし１０項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。 12．状況に応じてＣＯＯＨ、ＣＯＣl、ＮＤＨ、ハロゲン、またはスルホネートである、４つの反応性基を有するＡ部分を、 −式式中、Ｔ_β、Ｔ'_β、およびＺ'は、式ＩのＴ₁、Ｔ'₁、およびＺ基の前駆体である反応性官能基であｌ、で示される化合物、但し、この場合は、次いで、得られた生成物に、Ｔ₁−Ｑ₁− Ｖ₁−ＡrおよびＴ'₁−Ｑ'₁−Ｖ'₁−Ａr’置換基を、直接または連続する段階により結合させる、か、 −式式中、Ｔ、Ｑ、Ｖ、およびＡr基は、請求の範囲第１項に定義した式Ｉの場合と同じ意味を有し、Ｚ'はＺの反応性前駆基を表し、ＣＯＯＨ、ＣＯＣl、ＮＤＨ、ＯＨ、またはＴ'z−Ｑz−Ｖzであることができ、Ｔ'zは、Ｔzに対する前駆基である、の化合物のいずれかと反応させることを含んでなる、式Ｉの化合物の製造法。 13．請求の範囲第１ないし１１項のいずれか１項記載の化合物の有効量、および医薬的に許容され得る賦形剤を含んでなる、Ｘ線放射線医学用造影剤組成物。