JPH09505578A

JPH09505578A - エチレン系不飽和化合物

Info

Publication number: JPH09505578A
Application number: JP7514911A
Authority: JP
Inventors: ドリバー，マイケル・ジヨン; ジヤクソン，デボラ・ジエーン
Original assignee: バイオコンパテイブルズ・リミテツド
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1994-11-23
Publication date: 1997-06-03
Anticipated expiration: 2014-04-05
Also published as: DE69424180D1; DE69424180T2; WO1995014702A1; US5741923A; GB9324033D0; ATE192158T1; AU1073395A; CA2175801A1; JP2877958B2; EP0730599A1; AU683965B2; EP0730599B1

Abstract

(57)【要約】エチレン系不飽和燐酸エステル化合物、特に２−（メタアクリロイルオキシエチル）−２’（トリメチルアンモニウムエチル）ホスフェート分子内塩（ＨＥＭＡ−ＰＣ）を製造する改良方法は、ホスホラン試薬をヒドロキシル含有エチレン系不飽和出発材料と反応させる第一段階そしてこの第一段階で生じる中間体をトリメチルアミンと反応させることで開環を起こさせて双性イオン生成物を生じさせる第二段階から成る２段階反応を含む。この方法では、第一段階後に溶媒を実質的に除去することも添加することもなく同じ溶媒中で上記２段階反応を実施する。この溶媒は好適にはアセトニトリルである。高純度の試薬を用いることで、望まれない副生成物が生じないようにする。この生成物は重合で用いるに適切であり、例えば眼用途で用いられる架橋ヒドロゲルコポリマー類を与える。

Description

【発明の詳細な説明】エチレン系不飽和化合物本発明は、エチレン系不飽和燐酸エステル化合物を製造する改良方法に関する。この方法は、細胞表面に類似したポリマー類の製造で用いるに適した重合性モノマー類を製造する方法の一部として用いるに適切である。詳細には、本方法は２段階反応を伴い、上記段階を有機溶媒の存在下で逐次的に実施する。本発明は、眼科学用途で特に使用される透明なポリマー製品の製造、例えばコンタクトレンズ製造などで用いることができる改良された生成物を提供する。最初に公開（Ｊ．Ｐ．Ａｐｐｌ．Ｎｏ．６０−２１５９９、高分子論文集（ＫｏｂｕｎｓｈｉＲｏｎｂｕｎｓｈｕ）１９７８、３５、７、４２３）された２ −（メタアクリロイルオキシエチル）−２’（トリメチルアンモニウムエチル）ホスフェート分子内塩（Ｈｅｍａ−ＰＣ）のルートをスキームＩに示す。ブロモエタノールとオキシ塩化燐から得られるブロモエチルジクロロホスフェート（１）を２−ヒドロキシエチルメタアクリレートで処理すると燐酸ジエステルクロライド（２）が生じる。加水分解で酸類似物（３）が生じ、これをメタノール中でトリメチルアミンと反応させるとホスホリルコリン誘導体（４）が生じる。炭酸銀のメタノール溶液を用いると水酸化物塩（５）への転化が生じる。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーを用いて生成物（５）の単離が行われており、その収率は全体で５％以下であった。このように収率全体が低いことに加えて、カラムクロマトグラフィーを用いた精製は特に規模をより大きくした場合不便で高価であり、そしてこのような方法で得られる生成物は水和形態で単離されており、このような形態はその生成物のある用途では不適当である可能性があり、実際この形態は、この生成物の単離を容易に行うには不適当であり、その著者が後に容認している点である（ＰｏｌｙｍｅｒＪｏｕｒｎａｌ１９９０、２２、５、３５５）。Ｃｈａｂｒｉｅｒおよび彼の同僚は、フランス特許出願公開第２，２７０，８８７号およびＢｕｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．ｄｅＦｒａｎｃｅ（１９７４）６６７−６７１の中で、ホスホリルコリン含有脂質を２段階反応で製造する合成方法を記述しており、そこでは、その第一段階においてヒドロキシルで置換されている出発材料をハロホスホランと反応させた後、トリアルキルアミンと反応させることで開環を起こさせている。この第一段階はベンゼン、エーテルおよびテトラヒドロフランから選択される有機溶媒中で実施されている。その第二段階はアセトンおよびアセトニトリルから選択される非プロトン溶媒中で実施されている。また、ＤｏｎｇおよびＢｕｔｃｈｅｒも、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ（１９９１）３２、５２９１−５２９４の中で、ヒドロキシル基含有化合物とハロホスホランを反応させた後トリメチルアミンを用いた開環を行うことで合成スフィンゴミエリンを生じさせる反応を用いた。前者の段階はベンゼン中で実施されており、そして後者の段階はベンゼンとアセトニトリルの混合溶媒中で実施されている。また、Ｎａｋａｙａ他も、ＨＥＭＡ−ＰＣの製造で、スキーム２に示す如き同様な２段階反応を記述している。上記方法は特開昭５８−１５４５９１号、１９８３およびＭａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、ＲａｐｉｄＣｏｍｍｕｎ．、１９８２、３、４５７に記述されており、これは、２−ヒドロキシエチルメタアクリレートをクロロホスホラン（６）に連成させることで中間体（７）を生じさせそしてこれにトリメチルアミノ化を加圧下で受けさせてジエステル（８）を生じさせることを伴う。その著者は、上記反応の第一段階でエーテル溶媒、例えばジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどを用いることを記述している。上記反応の副生成物である塩酸トリエチルアミンが上記溶媒から沈澱し、これを濾過で除去することにより、ホスホラン（７）の溶液を生じさせている。次に、その溶媒を蒸留で除去し、残存する材料をアセトニトリルに溶解させ、そして濃縮を行った後、トリエチルアミンと一緒に加熱すると生成物（８）が生じる。アセトンを用いて（８）のクロロホルム溶液から沈澱を起こさせることが、その記述されている精製手段であった。この基本となる化学過程は我々の初期の公開である国際公開ＷＯ− Ａ−９２−０７８８５号に記述してある。我々はここに、上記様式で製造および精製された生成物（８）は特定用途、例えば医学デバイスを製造または被覆することを意図したコポリマー類の製造などでは、その望まれる純度を有さない可能性があることを見い出した。詳細には、それは眼科学用途、例えばコンタクトレンズの製造などで用いるには不適切であり得る。残存試薬または副生成物の存在は、例えば毒物学的に不利であることに結び付く可能性があり、そして不溶不純物の存在は、眼用デバイスの特性、例えば光透過性または膨張性が悪影響を受けることに結び付く可能性がある。我々は、Ｈｅｍａ−ホスホラン誘導体（７）の製造および単離中にこの化合物自身が不安定な性質を示す結果としておよびクロロホスホラン（６）中に見分けるのが容易でない不純物が存在していることが理由で副生成物が生じることを見い出した。また、我々は、上記過程の規模を大きくした実験では時として生成物（８）がほとんど生成しないことが起こることを確認した。更に、この上に記述した方法では反応の最終段階でトリメチルアミンが５倍過剰量で用いられており、従って加圧反応槽系を用いる必要がある。そのような系を用いる必要性を回避することができるならばこれは望ましいことである。我々はここに上記問題を克服する新規な方法を考案した。本発明に従う新規な方法は、ｉ）式ＩＹ−Ｂ−ＯＨＩ［式中、Ｂは、直鎖もしくは分枝アルキレン、オキサアルキレンまたはオリゴ−オキサアルキレン鎖であり、Ｙは、から選択される重合性エチレン系不飽和基であり、ここで、Ｒは、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ａは、−Ｏ−または−ＮＲ¹−（ここで、Ｒ¹は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であるか、或はＲ¹は−Ｂ−Ｘであり、ここで、ＢおよびＸは上で定義した通りである）であり、Ｋは、基−（ＣＨ₂）_pＯＣ（ＯＣ）−、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂ ）_pＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、− （ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）ＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−（ここで、基Ｒ²は同一もしくは異なる）、 −（ＣＨ₂）_pＯ−、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₃− または原子価結合であり、そしてｐは、１から１２であり、そしてＲ²は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基である］で表されるエチレン系不飽和化合物とホスホラン試薬ＩＩ［ここで、各Ｒ³は、同一もしくは異なり、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり、各Ｒ⁴は、同一もしくは異なり、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子である］を反応させることで式ＩＩＩ［式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ³およびＲ⁴は、上で定義した通りである］で表される生成物であるジエステル化合物とハロゲン化水素副生成物を生じさせるが、この反応を該エチレン系不飽和試薬および該ホスホラン試薬が溶解する第一溶媒の存在下で実施しそして該ハロゲン化水素副生成物を該生成物混合物から除去する第一段階、およびｉｉ）該ジエステル化合物ＩＩＩを第二溶媒の存在下で反応させる第二段階、を含み、この方法は、該第二溶媒に該第一溶媒および該第一段階で得られる該化合物ＩＩＩを含む生成物混合物を含めそしてこの溶媒を第二段階で該化合物ＩＩＩの単離を行うことなくそして該第一溶媒を該生成物混合物から実質的に除去することなく直接用いることを特徴とする。好適なエチレン系不飽和化合物は一般式ＩＡまたはＩＢ［式中、Ｒ、Ａ、ＢおよびＫは、式（Ｉ）の言及で定義した通りである］で表される化合物である。化合物ＩＡが好適である。Ｒは、好適には水素、メチルまたはエチル、より好適にはメチルであり、その結果として、式ＩＡで表されるモノマーはアクリル酸、メタアクリル酸またはメタアクリル酸誘導体である。式ＩＢで表される化合物において、Ｋが原子価結合でＢが基であってもよいか、Ｋが基でＢが原子価結合であってもよいか、ＫとＢの両方が基であってもよいか、或はＫとＢが一緒に原子価結合であってもよい。好適には、Ｂが基でＫが原子価結合である。Ｋが基である場合、ｐは好適には１から６、より好適には１、２または３であり、ｐは最も好適には１である。Ｋが基−（ＣＨ₂）_pＮＲ²−、 −（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＰＣ（Ｏ）ＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_p ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＯＣＮＲ²−、または−（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−である場合、Ｒ²は好適には水素、メチルまたはエチル、より好適には水素である。好適には、Ｂは式−（ＣＲ³ ₂）ａ−（式中、基−（ＣＲ³ ₂）−は同一もしくは異なり、そして各基−（ＣＲ³ ₂）−中の基Ｒ³は同一もしくは異なり、そして各基Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキル、好適には水素であり、そしてａは１から１２、好適には１から６である）で表されるアルキレン基であるか、或はオキサアルキレン基、例えば各アルキル部分中に炭素原子を１から６個有するアルコキシアルキルなど、より好適には−ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₄− であるか、或は式−［（ＣＲ⁴ ₂）ｂＯ］ｃ（ＣＲ⁴ ₂）ｂ−（式中、基−（ＣＲ⁴ ₂）−は同一もしくは異なり、そして各基−（ＣＲ⁴ ₂）−中の基Ｒ⁴は同一もしくは異なり、そして各基Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキル、好適には水素であり、そしてｂは２または３でありそしてｃは２から１１、好適には２から５である）で表されるオリゴ −オキサアルキレン基であるか、或はＹが末端炭素原子を含む場合のみであるが原子価結合である。好適な基Ｂには、原子価結合および１２個以下の炭素原子を有するアルキレン、オキサアルキレンおよびオリゴ−オキサアルキレン基が含まれる。Ｂは最も好適には基−（ＣＨ₂）_a’−（ここで、ａ’は２から４である）である．本発明の方法では、好適には、第一段階のハロゲン化水素副生成物を有機塩基、好適にはトリアルキルアミンと反応させることでこのトリアルキルアミンのハロゲン化水素塩（これは、これが生じるにつれて生成物混合物から沈澱して来る）を生じさせることで、このハロゲン化水素副生成物を除去する。このハロゲン化水素塩は例えば濾過で除去可能である。第一段階後に上記ハロゲン化水素塩と一緒に第一溶媒が少量除去される可能性があるが、好適には、第二段階の前に溶媒のさらなる除去を行わない。ある場合には、第二段階の前に、化合物ＩＩＩが入っている溶液に追加的溶媒を添加するのが望ましい可能性がある。例えば、同じ溶媒か或は適合し得る別の種類の溶媒を追加的分量で添加することも可能である。しかしながら、通常、この第二段階では溶媒のさらなる添加を行う必要はない。本発明の方法において、ホスホラン試薬ＩＩ中のＲ³およびＲ⁴は好適には各々水素である。この化合物ＩＩ中のハロゲン原子は好適には塩素であるが、他のハロゲン化物も使用可能である。上記ハロゲン化水素副生成物をトリアルキルアミンと反応させてこの副生成物を除去する場合、このトリアルキルアミンは好適にはトリエチルアミンである。好適なホスホラン出発材料は市販化合物である。我々は、この化合物の純度が本方法全体にとって非常に重要であることを見い出した。純度が低いホスホランを用いると、中間体であるジエステル化合物が不安定になる可能性があり、そしてこの中間体が時期尚早に重合し得るか、或はある場合には着色が生じる可能性があり、従って眼科学最終使用に不適切になり得るか、或は結果として最終生成物が予測不能な重合速度を示すことになり得る。我々は、この反応に悪影響を与え得る不純物がホスホラン出発材料の中に存在する理由は例えば貯蔵中にこの化合物が水分と接触することによるものであろうと考える。本発明者らは、水分に接触する結果として生じ得るポリ燐酸塩種の同定が可能なことから³¹Ｐ核磁気共鳴分光測定法が上記材料の分析を行うに最も適切な方法であることを確認した。本発明者らは、研究の過程で、式ＩＩＩで表される中間体生成物は室温で水と迅速に（１０分以内に）反応して数多くの生成物を生じることを見い出した。基Ｙ−Ｂが２−ヒドロキシエチルメタアクリレート化合物の残基である場合、この副反応の副生成物には２−ヒドロキシエチルメタアクリレートと開環したヒドロキシエチル燐酸ジエステルが含まれる。この化合物が存在していると、結果として、例えば式ＩＩＩで表される化合物のホスホラン環による望まれない重合が始まる可能性があると考える。本方法において、³¹ＰＮＭＲで少なくとも９０％、より好適には少なくとも９５％、例えば少なくとも９９％の純度を示す式ＩＩのホスホラン試薬を出発材料として用いると、この上に記述した如き副反応が最小限になる。これは、³¹ＰＮＭＲ図形が主として単一ピークから成りそしてそれより高いｐｐｍ値および低いｐｐｍ値の所にピークを示す材料の量が少ないか或は僅かのみであることを意味する。式ＩＩで表されるホスホラン試薬または式ＩＩＩで表されるジエステル中間体と水分が接触する可能性を最小限にするには、この溶媒の水分含有量を最小限に保つ必要がある。例えば、この溶媒の水含有量は、好適には０．１重量％未満、より好適には０．０５重量％未満、最も好適には０．０１重量％未満でなければならない。更に、本発明者らは、式ＩＩＩで表されるジエステル中間体が熱に不安定であることを確認した。第一段階と第二段階で異なる溶媒を用いる通常方法では、その中間体ＩＩＩを第一溶媒から回収する必要がある。そのような方法における回収はロータリーエバポレーターを用いて行われている。しかしながら、本発明者らは、その中間体が時おり「暴走」反応を受けて完全にゲル化することで（エチレン系不飽和基および／またはホスフェート基が重合することにより）最終生成物全体が失われることを見い出した。これは特にこの反応を実験室規模からパイロットプラント規模にする時に問題になる。ゲル化が部分的に起こることでも不溶な不純物が生じ、この不純物の除去は困難なことからその生成物が汚染され、その結果として不均一な生成物がもたらされる。特に上記中間体が高濃度形態である場合、そのような中間体回収段階を回避すると、その中間体が熱にさらされなくなる。また、この生成物の不純物レベルも低くなり、第二段階の生成物混合物からの回収が容易になることを確認した。本発明の方法では、この方法の第二段階に開環アミノ化反応を含めるのが特に望ましく、ここでは、式ＩＩＩで表される化合物とトリアルキルアミン（ＮＲ⁵ ₃ ）を上記溶媒中で反応させることで式ＩＶ［式中、各基Ｒ⁵は、Ｃ_1-24−アルキル基であり、そしてＹ、Ｂ、Ｒ³およびＲ⁴は各々上で定義した通りである］で表される化合物を生じさせる。基Ｒ⁵は、同一もしくは異なっていてもよく、Ｃ_1-24−、好適にはＣ_1-12−アルキルであってもよく、より好適には基Ｒ⁵の少なくとも２つがメチル基である。化合物ＩＶは重合性化合物である、即ちこれのエチレン系不飽和基は、通常、共重合性のエチレン系不飽和コモノマー類の存在下でラジカル開始付加重合を受け得る。本方法の第二段階では、好適にはトリメチルアミンであるトリアルキルアミンを一般に過剰量で用いる。３倍または２倍以上の過剰量で用いる必要はなく、そして上記アミンが気体状である場合、加圧反応槽系を用いる必要性を回避するように、より低い量で用いるのが好適である。約１．５倍の過剰量（即ち化合物ＩＩＩの実際量または理論量と反応する化学量論的量の１．５倍）が便利であることを確認した。本発明の方法において、第一段階でニトリル溶媒を用いると、そのような段階でエーテル溶媒が用いられている従来技術に比べて数多くの理由で改良が得られる。１番目として、従来技術に記述されているエーテル溶媒の２つの例であるジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランはパーオキサイドを生じることが知られており、これらは潜在的に爆発性があることに加えてまたジエステル中間体または最終生成物のヒドロパーオキサイド化を助長する可能性がある。上記材料は両方とも不安定になる可能性があり（例えば時期尚早に重合を起こす可能性があり）そして／または例えば開始剤として働くことで共重合中の反応速度を高める可能性がある。更に、ニトリル類はエーテル溶媒に比べて使用における有害さが低くそして安価である傾向がある。アセトニトリルの場合パーオキサイド生成は起こらず、その結果として、中間体であるジエステルが比較的安定になる。本方法における溶媒は好適にはＣ_1-16−カルボン酸のニトリル誘導体である。最も容易に入手可能で適切な溶媒はアセトニトリルである。本発明者らは、従来技術の方法においてそれの第二段階で用いられていたアセトニトリルを、上で定義したように比較的高い純度を有するホスホラン試薬ＩＩを用いることを条件として、第一段階でも使用できることを見い出した。さもなくば反応で副反応が起こる。一般的には最終生成物混合物から式ＩＶの双性イオン生成物を固体として回収する。本発明者らは、生成する双性イオン生成物の結晶が非常に小さくなるような速度で第二段階の反応が起こる傾向があることを見い出した。その結果として、特に分離が濾過段階を伴う場合、これらをその生成物混合物から分離するのが困難になる。その生成物のフィルターケーキを、濾過段階中、空気および水分との接触から保護するのは困難であるが、保護しないと空気と水分が生成物の中に吸収されてこれを汚染する可能性があり、そして恐らくは副反応が起こる原因となり得る。本発明者らは、第二段階の生成物混合物に特別な回収手順を受けさせることによってそのような困難さを最小限にすることができることを見い出した。この回収手順では、該式ＩＶで表される生成物である双性イオン化合物が全部該溶媒中で溶液の状態である温度に該生成物混合物を加熱（または保持）した後、好適には密封容器内か、或は不活性ガスで浄化した後の容器内で、少なくとも１時間、好適には２−１６時間かけて冷却して周囲温度に到達させ、そして次に、更に−２０から−５℃の範囲の温度、好適には約−５℃に冷却し、この温度でこれを少なくとも１時間、例えば１−２４時間の範囲、例えば約１６時間貯蔵するのが好適である。この双性イオン生成物が完全に溶解する温度、例えば６０℃ 以上、例えば７０−８０℃から最終の低温にまで冷却する速度を、平均で好適には１時間当たり少なくとも１０℃、より好適には１時間当たり少なくとも１５℃ にする。次に、好適にはこの混合物を温めて周囲温度にした後、その生成物懸濁液から固体を濾過で回収する。この最終双性イオン生成物の濾過を不活性雰囲気中で実施するのが好適である。即ち、この生成物のフィルターケーキの中をその液体が全部通った後にそのフィルターケーキの中を通す如何なる気体も不活性雰囲気にする。この気体の水分含有量を好適には１００ｐｐｍ未満、より好適には１０ｐｐｍ未満、例えば１ｐｐｍ未満にする。その後、好適には乾燥させた非溶媒液を用いて上記フィルターケーキを洗浄する。例えば、各々の水分含有量が０．１％未満、より好適には０．０１％未満の冷アセトニトリルおよび／または酢酸エチルを用いて上記固体を洗浄することができる。その後、さらなる再結晶化を、例えば乾燥アセトニトリルを用いて（或はこの溶媒として他の溶媒を用いて）、最初に行った生成物混合物からの双性イオン生成物回収と同様な条件下で行うことで、この固体の精製を行ってもよい。好適には、この生成物混合物の溶媒に入っているか或はこの生成物の再結晶化を起こさせるべき溶液の溶媒に入っている双性イオン生成物の溶液に熱濾過段階を受けさせることで、この生成物から不溶の不純物または副生成物を除去する。本方法で記述した冷却手順を用いると、生じる生成物の結晶がより大きくなり、このことから濾過段階が容易になり、かつ水分が入っている可能性がある気体に上記固体がさらされる機会が最小限になる。本発明で２−ヒドロキシエチルメタアクリレートをエチレン系不飽和出発材料Ｉとして用いる場合に適切な反応条件は下記の通りである。不活性雰囲気下、例えば乾燥窒素雰囲気下で、２−ヒドロキシエチルメタアクリレートと適切な非求核性有機塩基、例えばトリアルキルアミン、好適にはトリエチルアミンなどを乾燥アセトニトリル中で混合した後、−７０℃から０℃、好適には−１０℃−−５℃の範囲の温度に冷却し、そして次に、乾燥アセトニトリルに入れた化合物ＩＩ、好適には２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランの溶液を反応温度が−５℃−０℃より高くならないような割合で滴下することにより、これの処理を行う。この滴下後の反応混合物を温めて０−５℃にして０．２−３時間、好適には１時間撹拌する。例えば、ぜん動ポンプおよび濾過棒を用いて中間体ＩＩＩが入っている溶液をその反応槽からポンプ輸送して塩酸トリエチルアミンの沈澱物を後に残すことなどで、濾過を不活性雰囲気下で行うことにより、この沈澱物を除去する。このＩＩＩが入っているアセトニトリル溶液を反応槽の中に直接輸送し、この反応槽の中で第二段階のトリメチルアミノ化反応を起こさせる。この段階におけるアセトニトリルと中間体ＩＩＩの比率を好適には約６：１にするが、より高い（１０：１）または低い（１：１）比率も使用可能である。不活性ガスで浄化した後、この溶液を乾燥アセトニトリル中のトリメチルアミン混合物（１−５当量、好適には１−２当量）と一緒に５０℃に５−２４時間、好適には１２−１６時間加熱する。次に、この期間が終了した時点で、低真空をかけることで如何なる過剰量のトリメチルアミンも除去した後、その溶液を活性炭または他の適切な脱色用材料で処理し、撹拌しながら２０−８０℃、好適には７０−８０℃の温度に０．２−２時間、好適には０．２−０．５時間温める。次に、濾過助剤、例えばＣｅｌｉｔｅ（商標）などに通して上記混合物を濾過するか、或はぜん動ポンプおよび濾過棒を用い、そして望まれるならばインラインフィルターを用いて、この混合物を晶析槽にポンプ輸送する。次に、密封容器内で１−２４時間、好適には３時間かけてその濾液を周囲温度に冷却した後、−２０℃−−５℃、好適には−５℃で１−２４時間、好適には１６時間貯蔵する。この混合物を温めて周囲温度にした後、不活性雰囲気下で濾過を行う。その固体を乾燥ニトリルおよび乾燥酢酸エチルで洗浄する。次に、この生成物を真空中で乾燥させると、自由流れする白色固体が得られる。このような段階を用いると高純度のモノマーを単離することが可能になり、そしてその後望まれるならば、この上に記述した条件と同様な条件下で乾燥アセトニトリルを用いて再結晶を行うことにより、これのさらなる精製を行ってもよい。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高性能液クロ（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および元素ミクロ分析を含む標準技術を用いて上記材料を分析した結果、高レベルの純度であることが示された。溶解度評価および色分析により、この単離した材料は特に眼用途で用いるに適切であることが示された。例えば、我々の初期の公開である国際特許出願ＷＯ−Ａ−９３０５０８１、ＷＯ−Ａ−９２０７８８５およびＷＯ−Ａ−９３０１２２１（これらの開示は引用することによって本明細書に組み入れられる）の中に記述した方法で上記モノマーを反応、例えば重合させて使用することができる。以下に示す実施例を用いて本発明の説明を行う。実施例１２−（メタアクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート分子内塩（Ｈｅｍａ−ＰＣ）の製造 ³¹ＰＮＭＲによる純度が９５％以上である２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（４７．６８ｇ、０．３３５モル）を乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）に入れ、これを、−１０℃の乾燥アセトニトリル（６５０ｍＬ）に入れた２−ヒドロキシエチルメタアクリレート（４３．５４ｇ、０．３３５モル）とトリエチルアミン（３８．２１ｇ、０．３７８モル）の撹拌溶液に０．５時間かけて滴下した。この滴下が終了した時点で、この撹拌している反応混合物を１．０時間かけて０℃に温め、窒素雰囲気下で濾過し、沈澱して来た塩酸トリエチルアミンを乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄することにより、アセトニトリル中の環状ホスホラン溶液から成る濾液を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ₃）：δ６.１９（１Ｈ，ｓ）、５.６１（１Ｈ，ｍ）、４.４９−４.３４（８Ｈ，多重線）、１.９６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。このホスホラン溶液を、乾燥アセトニトリル（３００ｍＬ）に入れたトリメチルアミン（２９．５６ｇ、０．５０１モル）の冷溶液に加え、乾燥窒素で浄化した後、密封した二酸化炭素固体／アセトンのコンデンサ下で撹拌しながら５０℃ に１６時間加熱した。過剰量のトリメチルアミンを真空下で除去し、その溶液を温めて７５℃にし、活性炭（３．０ｇ）で処理して０．２５時間撹拌した後、窒素雰囲気下でＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過した。この濾液を濃縮（アセトニトリルを約５０ｍＬ除去）した後、室温で生成物が溶液から３時間かけて結晶化して析出して来た。この材料を−２０℃で１６時間貯蔵した後、２０℃ に温めた。この結晶性生成物を窒素雰囲気下で濾過し、逐次的に乾燥冷アセトニトリル（５０ｍＬ）および乾燥酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下室温で乾燥させた。乾燥アセトニトリルから再結晶化させることにより、２−（メタアクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウムエチル）ホスフェート分子内塩を吸湿性のある白色粉末として得た。実施例２２−（メタアクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウムエチル）ホスフェート分子内塩の大規模製造乾燥窒素雰囲気下、乾燥アセトニトリル（３．５リットル）に入れた２−ヒドロキシエチルメタアクリレート（０．４２ｋｇ、３．２３モル）とトリエチルアミン（０．３８ｋｇ、３．７６モル）の溶液を−１５℃から−１０℃の範囲の温度に冷却した。次に、温度が０℃より高くならないような割合で、乾燥アセトニトリル（０．９リットル）中の２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（０．４８ｋｇ、３．３７モル）溶液を加えた。次に、この混合物を −１０℃から０℃の範囲の温度で２．５時間撹拌した。沈澱して来た塩酸トリエチルアミンを不活性雰囲気下で濾過して除去した後、この連成中間体の溶液をトリメチルアミン（０．２８ｋｇ、４．７５モル）で１８時間６０℃で処理した。次に、過剰量のトリメチルアミンを真空下で除去し、その溶液を濾過した後、 −２０℃に１６時間放置した。沈澱して来た固体をアルゴン雰囲気下で濾過し、そのフィルターケーキをアセトニトリル（０．５リットル）に続いて酢酸エチル（１リットル）で洗浄した。次に、この固体状材料を真空下で乾燥させた。この粗生成物を乾燥アセトニトリルに溶解させ（１ｇ／５ｍＬ）、その熱溶液を濾過した後、その濾液を−２０℃に１６時間放置した。この混合物を温めて０ ℃にした後、アルゴン雰囲気下で濾過した。この固体を乾燥冷アセトニトリル（０．５リットル）に続いて乾燥酢酸エチル（１リットル）で洗浄した後、真空下で乾燥させることにより、表題の化合物を白色粉末として得た。逆相ＨＰＬＣで測定してこの材料の純度は９８％以上であった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１２月２２日【補正内容】分含有量を最小限に保つ必要がある。例えば、この溶媒の水含有量は、好適には０．１重量％未満、より好適には０．０５重量％未満、最も好適には０．０１重量％未満でなければならない。更に、本発明者らは、式ＩＩＩで表されるジエステル中間体が熱に不安定であることを確認した。第一段階と第二段階で異なる溶媒を用いる通常方法では、その中間体ＩＩＩを第一溶媒から回収する必要がある。そのような方法における回収はロータリーエバポレーターを用いて行われている。しかしながら、本発明者らは、その中間体が時おり「暴走」反応を受けて完全にゲル化することで（エチレン系不飽和基および／またはホスフェート基が重合することにより）最終生成物全体が失われることを見い出した。これは特にこの反応を実験室規模からパイロットプラント規模にする時に問題になる。ゲル化が部分的に起こることでも不溶な不純物が生じ、この不純物の除去は困難なことからその生成物が汚染され、その結果として不均一な生成物がもたらされる。特に上記中間体が高濃度形態である場合、そのような中間体回収段階を回避すると、その中間体が熱にさらされなくなる。また、この生成物の不純物レベルも低くなり、第二段階の生成物混合物からの回収が容易になることを確認した。本発明の方法では、この方法の第二段階に開環アミノ化反応を含めるのが特に望ましく、ここでは、式ＩＩＩで表される化合物とトリアルキルアミン（ＮＲ⁵ ₃ ）を上記溶媒中で反応させることで式ＩＶ［式中、各基Ｒ⁵は、Ｃ_1-24−アルキル基であり、そしてＹ、Ｂ、Ｒ³およびＲ⁴は各々上で定義した通りである］で表される化合物を生じさせる。基Ｒ⁵は、同一もしくは異なっていてもよく、Ｃ_1-24−、好適にはＣ_1-12−アルキル、好ましくは低級アルキルであってもよく、より好適には基Ｒ⁵の少なくとも２つがメチル基である。請求の範囲１．下記の段階：ｉ）式ＩＹ−Ｂ−ＯＨＩ［式中、Ｂは、式−（ＣＲ³ ₂）_a−（式中、基−（ＣＲ³ ₂）−は同一もしくは異なり、そして各基−（ＣＲ³ ₂）−中の基Ｒ³は同一もしくは異なり、そして各基Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキルであり、そしてａは１から１２である）で表されるアルキレン基であるか、或は各アルキル部分中に炭素原子を１から６個有するアルコキシアルキル基であるか、或は式−［（ＣＲ⁴ ₂）_bＯ］_c（ＣＲ⁴ ₂）_b−（式中、基−（ＣＲ⁴ ₂）は同一もしくは異なり、そして各基−（ＣＲ⁴ ₂）一中の基Ｒ⁴は同一もしくは異なり、そして各基Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキルであり、そしてｂは２または３でありそしてｃは２から１１である）で表されるオリゴ−オキサアルキレン基であり、Ｙは、から選択される重合性エチレン系不飽和基であり、ここで、Ｒは、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ａは、−Ｏ−または−ＮＲ¹−（ここで、Ｒ1は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であるか、或はＲ¹は基−Ｂ−ＯＨである）であり、Ｋは、原子価結合または基−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）Ｃ−、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ² Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＮＲ²−、（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）ＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−（ここで、基Ｒ²は同一もしくは異なる）、 −（ＣＨ₂）_pＯ−、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₃−、であり、ｐは、１から１２であり、そしてＲ²は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基である］で表されるエチレン系不飽和化合物とホスホラン試薬ＩＩ［ここで、各Ｒ³は、同一もしくは異なり、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり、各Ｒ⁴は、同一もしくは異なり、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子である］を反応させることで式ＩＩＩ［式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ³およびＲ⁴は、上で定義した通りである］で表される生成物であるジエステル化合物とハロゲン化水素副生成物を生じさせるが、この反応を該エチレン系不飽和試薬および該ホスホラン試薬が溶解する第一溶媒の存在下で実施しそして該ハロゲン化水素副生成物を該生成物混合物から除去する第一段階、ならびにｉｉ）該式ＩＩＩで表される化合物とトリアルキルアミン試薬（Ｎ（Ｒ⁵ ）₃）を反応させることで式ＩＶ［式中、各基Ｒ⁵は、同一もしくは異なり、Ｃ_1-24アルキル基であり、そしてＹ、Ｂ、Ｒ³ およびＲ⁴は各々上で定義した通りである］で表される化合物を生じさせる開環アミノ化反応である第二段階、を含んでなり、該第二段階において、該第一溶媒を実質的に全部含む第二溶媒および該第一段階で得られる該ジエステル化合物ＩＩＩを含む生成物混合物の存在下で該ジエステル化合物ＩＩＩを反応させ、そして上記第一溶媒のいずれも実質的に除去しないでこの溶媒を第二段階で直接用い、そしてここで上記第一溶媒がＣ_1-6−カルボン酸のニトリル誘導体であることを特徴とする方法。２．該第一溶媒がアセトニトリルである請求の範囲第１項記載の方法。３．該エチレン系不飽和化合物Ｉを一般式ＩＡ［式中、Ｒは、水素、メチルまたはエチル、好適にはメチルであり、Ａは、−Ｏ−であり、そしてＢは、請求の範囲第１項で定義した通りであり、好適には、−（ＣＲ³ ₂）_a−（ここで、各Ｒ³は水素でありそしてａは２から４の範囲である）である］で表される化合物から選択する前請求の範囲項いずれか記載の方法。４．該ホスホラン試薬ＩＩ中のＲ³およびＲ⁴が好適には各々水素である前請求の範囲項いずれか記載の方法。５．³¹ＰＮＭＲで少なくとも９０％、より好適には少なくとも９５％、例えば少なくとも９９％の純度を有する式ＩＩのホスホラン試薬を出発材料として用いる前請求の範囲項いずれか記載の方法。６．該第一溶媒および第二溶媒の水含有量が０．１重量％未満、好適には０．０１重量％未満である前請求の範囲項いずれか記載の方法。７．基Ｒ⁵の少なくとも２つがメチルであり、好適には基Ｒ⁵が全部メチルである前請求の範囲項いずれか記載の方法。８．該第二段階の反応混合物中に該トリアルキルアミン試薬をこれが該式ＩＩＩで表される化合物と反応するための化学量論的量の１から２倍の範囲の量で存在させる前請求の範囲項いずれか記載の方法。９．該式ＩＶで表される生成物である双性イオン化合物が全部該溶媒中で溶液の状態である温度に該ＩＶ含有生成物混合物を加熱（または保持）した後、好適には密封容器内か、或は不活性ガスで浄化した後の容器内で、少なくとも１時間、好適には２−１６時間かけて冷却して周囲温度に到達させ、そして次に、更に−２０から−５℃の範囲の温度、好適には約−５℃に冷却し、この温度でこれを少なくとも１時間、例えば１−２４時間の範囲、例えば約１６時間貯蔵する前請求の範囲項いずれか記載の方法。１０．該生成物ＩＶの固体をその生成物懸濁液から濾過で取り出す前請求の範囲項いずれか記載の方法。１１．好適には、フィルターケーキの中に通す如何なる気体の水分含有量も１００ｐｐｍ未満、好適には１ｐｐｍ未満になるように、該濾過を不活性雰囲気中で実施する請求の範囲第１０項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジヤクソン，デボラ・ジエーンイギリス・ミドルセツクスユービー８３ピーキユー・アクスブリツジ・キングストンレイン・ブルネルサイエンスパーク（番地なし）・バイオコンパテイブルズリミテツド内

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の段階：ｉ）式ＩＹ−Ｂ−ＯＨＩ［式中、Ｂは、直鎖もしくは分枝アルキレン、オキサアルキレンまたはオリゴ−オキサアルキレン鎖であり、Ｙは、から選択される重合性エチレン系不飽和基であり、ここで、Ｒは、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ａは、−Ｏ−または−ＮＲ¹−（ここで、Ｒ¹は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であるか、或はＲ¹は基−Ｂ−ＯＨである）であり、Ｋは、原子価結合または基−（ＣＨ₂）_pＯＣ（ＯＣ）−、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ² Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＮＲ²−、（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）ＮＲ²−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−（ここで、基Ｒ²は同一もしくは異なる）、 −（ＣＨ₂）_pＯ−、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₃− であり、ｐは、１から１２であり、そしてＲ²は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基である］で表されるエチレン系不飽和化合物とホスホラン試薬ＩＩ［ここで、各Ｒ³は、同一もしくは異なり、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり、各Ｒ⁴は、同一もしくは異なり、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子である］を反応させることで式ＩＩＩ［式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ³およびＲ⁴は、上で定義した通りである］で表される生成物であるジエステル化合物とハロゲン化水素副生成物を生じさせるが、この反応を該エチレン系不飽和試薬および該ホスホラン試薬が溶解する第一溶媒の存在下で実施しそして該ハロゲン化水素副生成物を該生成物混合物から除去する第一段階、ならびにｉｉ）該第一溶媒を実質的に全部含む第二溶媒および該第一段階で得られる該ジエステル化合物ＩＩＩを含む生成物混合物の存在下で該ジエステル化合物ＩＩＩを反応させる第二段階、を含んでなり、ここで、上記第一溶媒のいずれも実質的に除去しないでこの溶媒を第二段階で直接用いることを特徴とする方法。２．該第一溶媒がＣ_1-6−カルボン酸のニトリル誘導体、好適にはアセトニトリルである請求の範囲第１項記載の方法。３．該エチレン系不飽和化合物Ｉを一般式ＩＡ［式中、Ｒは、水素、メチルまたはエチル、好適にはメチルであり、Ａは、−Ｏ−であり、そしてＢは、式−（ＣＲ³ ₂）ａ−（式中、基−（ＣＲ³ ₂）−は同一もしくは異なり、そして各基−（ＣＲ³ ₂）−中の基Ｒ³は同一もしくは異なり、そして各基Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキル、好適には水素であり、そしてａは１から１２、好適には１から６である）で表されるアルキレン基であるか、或はオキサアルキレン基、例えば各アルキル部分中に炭素原子を１から６個有するアルコキシアルキルなど、より好適には−ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₄−であるか、或は式−［（ＣＲ⁴ ₂）ｂＯ］ｃ（ＣＲ⁴ ₂）ｂ−（式中、基−（ＣＲ⁴ ₂）は同一もしくは異なり、そして各基−（ＣＲ⁴ ₂）−中の基Ｒ⁴は同一もしくは異なり、そして各基Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキル、好適には水素であり、そしてｂは２または３でありそしてｃは２から１１、好適には２から５である）で表されるオリゴ−オキサアルキレン基であり、好適には、Ｂは（−ＣＨ₂−）ａ’（ここで、ａ’は２から４である）である］で表される化合物から選択する前請求の範囲項いずれか記載の方法。４．該ホスホラン試薬ＩＩ中のＲ³およびＲ⁴が好適には各々水素である前請求の範囲項いずれか記載の方法。５． ³¹ＰＮＭＲで少なくとも９０％、より好適には少なくとも９５％、例えば少なくとも９９％の純度を有する式ＩＩのホスホラン試薬を出発材料として用いる前請求の範囲項いずれか記載の方法。６．該第一溶媒および第二溶媒の水含有量が０．１重量％未満、好適には０．０１重量％未満である前請求の範囲項いずれか記載の方法。７．該方法の第二段階が開環アミノ化反応を含み、ここで、式ＩＩＩで表される化合物とトリアルキルアミン試薬（Ｎ（Ｒ⁵）₃）を反応させることで式ＩＶ［式中、各基Ｒ⁵は、同一もしくは異なり、Ｃ_1-24、好適にはＣ_1-12−アルキル、より好適には低級アルキル基であり、最も好適には各Ｒ⁵がメチルであり、そしてＹ、Ｂ、Ｒ³およびＲ⁴は各々請求の範囲第１、３または４項で定義した通りである］で表される化合物を生じさせる前請求の範囲項いずれか記載の方法。８．該第二段階の反応混合物中に該トリアルキルアミン試薬をこれが該式ＩＩＩで表される化合物と反応するための化学量論的量の１から２倍の範囲の量で存在させる請求の範囲第７項記載の方法。９．該式ＩＶで表される生成物である双性イオン化合物が全部該溶媒中で溶液の状態である温度に該ＩＶ含有生成物混合物を加熱（または保持）した後、好適には密封容器内か、或は不活性ガスで浄化した後の容器内で、少なくとも１時間、好適には２−１６時間かけて冷却して周囲温度に到達させ、そして次に、更に−２０から−５℃の範囲の温度、好適には約−５℃に冷却し、この温度でこれを少なくとも１時間、例えば１−２４時間の範囲、例えば約１６時間貯蔵する請求の範囲第７または８項記載の方法。１０．該生成物ＩＶの固体をその生成物懸濁液から濾過で取り出す請求の範囲第７から９項いずれか記載の方法。１１．好適には、フィルターケーキの中に通す如何なる気体の水分含有量も１００ｐｐｍ未満、好適には１ｐｐｍ未満になるように、該濾過を不活性雰囲気中で実施する請求の範囲第１０項記載の方法。