JPH09500898A - 中枢神経系活性を有する複素環アミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 以下の構造式： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキルであるか、またはＲ₁およびＲ₂は結合してピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはイミダゾールを形成する。Ｘは、ＯＣＨ₃、ＳＯ₂Ｒ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃またはＣＮであり、ここにＲ₃は、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールであり；および、Ｙは、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＲ₁Ｒ₂である］で示される、抗不安活性および抗鬱活性、および中枢神経系活性を有する、３環式窒素含有化合物およびその医薬上許容される塩。これらの新規化合物は、不安寛解障害、精神分裂病、パーキンソン氏病、不安症、抑鬱の治療、または血圧を低下させるため、または片頭痛の治療のための化合物を必要とする対象における、かかる治療に適している。

Description

【発明の詳細な説明】 中枢神経系活性を有する複素環アミン類発明の背景 本発明は、抗不安活性、および抗鬱活性を有する、窒素含有三環式化合物、複 素環アミン類に指向される。これらの新規化合物は、精神分裂病、パーキンソン 氏病、不安症を包含する中枢神経系疾患の治療、または血圧を低下させ、または 片頭痛を治療するための化合物として適している。 中枢神経系活性を有する一連のジヒドロフェナレン、アミン置換三環式化合物 、および関連化合物が、ＰＣＴ国際出願公開第８７／０４１５３号およびＰＣＴ 国際出願公開第８８／０４２９２号に記載された。これらの化合物と本発明の間 の主な差異は、本発明の主題となる化合物が三環式の環構造中に少なくとも１つ の窒素原子を有し、それが２つの環構造によって共有されていることである。一 般に、本発明の主題となる化合物は、抗不安活性および経口的に良好な生物学的 利用能を示した。情報の開示 ＰＣＴ国際出願公開第８７／０４１５３号およびＰＣＴ国際出願公開第８８／ ０４２９２号は各々、中枢神経系活性を有する三環式構造を記載している。 米国特許第４,１１０,３３９号は、プロラクチン阻害剤として有用であり、パ ーキンソン氏病の治療において有用な４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１,３, ４,５−テトラヒドロベンズ（ｃｄ）インドール化合物を開示している。欧州特 許適用第１５３,０８３号およびドイツ国特許第３,３４６,５７３号は、メトキ シ置換４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ（ ｃｄ）インドール化合物を開示する。これらの公開は、窒素含有三環式環構造を 開示するが、その窒素はどの環によっても共有されない。 エバンズ・ディー・ディー（Evans，D．D.）、ピーターズ・ディー・ジェイ（ Peters，D．J.）、ジェイ・ケミ・ソサ（J．Chem．Soc.）、パーキン・トランス （Perkin Trans.）、第１巻、２８５−８８頁（１９７４年）は、窒素が２つの 環構造によって共有されているが、さらに本発明の主題となる化合物とは共通し ない他の置換基を含有する窒素含有三環式環構造を開示する。 ＰＣＴ国際出願公開第９０／１５０５８号は、本発明の特徴的な三環式窒素含 有構造を有するが、環の窒素の置換基「Ｘ」を有しない化合物を開示する。発明の概要 １つの態様として、本発明は式Ｉ： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立して水素、Ｃ_1-6アルキルであるか、またはＲ₁およ びＲ₂は結合してピロリジン、ピペリジン、モルフォリンまたはイミダゾールを 形成し、Ｘは、ＯＣＨ₃、ＳＯ₂Ｒ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃またはＣＮであり、ここにＲ₃は Ｃ_1-6アルキルまたはアリールであり；およびＹは水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ 、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＲ₁Ｒ₂である］ で示される窒素含有三環式化合物、およびその医薬上許容される塩に指向される 。 これらの新規化合物は、隔離誘発攻撃および血漿コルチコステロンモデルにお いて抗不安活性を示すことが見い出されている。それらは、精神分裂病、パーキ ンソン氏病、不安症、抑鬱のごとき５−ＨＴ_1Aによって影響される様々な中枢神 経系疾患の治療、または血圧を低下させ、偏頭痛を治療する化合物が必要な対象 におけるかかる治療にも適している。 しかし、もう一つの態様として、本発明は、医薬上有効量の医薬上許容される 塩を包含する式Ｉの化合物を投与することによる、動物またはヒト宿主における ５−ＨＴ_1A受容体によって影響される不安症、抑鬱、高血圧および二次性高血圧 のごとき中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、パーキンソン氏病、および精神分裂病の治 療方法である。これらの化合物の他の使用は、痴呆症で見られる恐慌発作、摂食 障害、強迫観念障害を包含する。さらに、中枢の５−ＨＴ受容体の活性化は性行 為の媒介に関与すると考えられており、従って、これらの化合物は性的能力を刺 激し、インポテンスを緩和するために有用であろう。発明の詳細な説明 本発明は、上記の中枢神経系活性を有する式Ｉの化合物を記載する。その化合 物は、２つの環に共有された窒素原子、アミン置換基（ＮＲ₁Ｒ₂）、および式Ｉ によって構造的に示されたごとき置換された環窒素（Ｘ）を有する三環式構造に よって特徴付られる。これらの化合物における環系の系統名は、１９８８年編集 、ケミカル・アブストラクツ・サービス（Chemical Abstracts Service）発行の リング・システムズ・ハンドブック（Ring Systems Handbook）を調べることに よって見い出されるかもしれない。これらの名称は、ベンゼンまたは単環式複素 環の名称と、融合した二環式複素環の名称の組み合わせに由来している。次いで 、融合環に共通の原子および結合は、類似の名称を有する異性体系から区別する ために特殊化される。 特定の化合物が、低体温症および低酸素耐性試験のごとき様々な中枢神経系ス クリーニングにおいて活性を有することが見い出され、次いで、５ＨＴ_1Aのごと きドパミンおよびセロトニン受容体結合アッセイアンタゴニストであることが見 い出された。 以下の定義を、上記の式Ｉによって表される構造式に適用する。 「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなら びにヘキシル、およびそれらの異性体を意味する。 「アリール」は、５ないし１０の炭素原子を含有する芳香環構造を意味し、そ れは所望によりハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル（所望によりハロゲンおよび水酸 基で置換されていてもよい）、およびフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、 ｍ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル等のごとき水酸基で置換 されていてもよい。アリールも、ピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、 ２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジ ニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニ ル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４− イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１ −フタラジニル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、 ４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、 ５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２ −チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−インドリル、３−インド リル、３−インダゾリル、２−ベンゾキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２− ベンツイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−フラニル 、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、 １,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イ ル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イ ル、１,２,４−チアゾール−３−イル、１,２,４−チアゾール−５−イル、１, ２,３,４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−ピ ラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１− イル、１−テトラゾリル、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインド リル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソ チアゾリルを形成するためにヘテロ原子、窒素、イオウ、または酸素を包含する 様々なヘテロアリール基を包含する。 「医薬上許容される塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩 、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コ ハク酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、および他 の医薬上許容されるアミン用の対イオンである。さらに、本発明化合物は、適切 な水和形態で投与されてもよい。 本発明化合物は、慣用的方法によりＲ−およびＳ−異性体に分割できる、ラセ ミ的および光学的に純粋な生産物を包含する。分割は、光学的活性ジベンゾイル 酒石酸、しょうのうスルホン酸、ビス−ｏ−トルオイル酒石酸、酒石酸、および ジアセチル酒石酸のごとき分割試薬を使用して行うことができる。 式Ｉの１級および２級アミン化合物の分割において有用な第二の方法は、光学 的に活性な酸を用いたそれらのジアステレオマーのアミドへの変換を包含する。 ジアステレオマー的アミドを分割し、次いで、そのアミド結合を分解し、光学的 に純粋な式Ｉ化合物を得る。この方法は、分割試薬としてｔ−ブトキシカルボニ ル−Ｌ−フェニルアラニンを使用した光学異性体の製造に関するＰＣＴ国際出願 公開第９０／１５０５８号（実施例４９および５０）に示されている。分割のた めに、ラセミ化合物をｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンに結合さ せ、次いで、ジアステレオマーのアミド生成物をクロマトグラフィーにより（＋ ）および（−）形態に分割する。（−）異性体はトリフルオロ酢酸と反応して、 （−）Ｎ（５,６−ジヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（４,５,１−ｉｊ） キノリン−５−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドを与える。フェニルイソチ オシアネートとの反応、引き続いてのトリフルオロ酢酸との反応によるこの化合 物のエドマン分解は、フェニルアラニン残基を除去し、次いで、その化合物の（ −）形態が得られる。さらにこの生成物のプロピオンアルデヒドおよびシアノ水 素化ほう素ナトリウムとの反応により（−）形態の活性異性体が得られる。 式Ｉの化合物を製造する一般的な方法を、以下のスキーム１ならびに２、およ び相互参照として示し、実施例に記載した。本発明の主題となる化合物の様々な 中間体の製造方法が、本明細書に参照により取り込まれるＰＣＴ国際出願公開第 ９０／１５０５８号に記載されている。 本発明化合物による対象の治療のための薬用量規則は、対象の型、年齢、体重 、性別、および医学的状態、精神病の重度、投与経路、および使用される個々の 化合物を包含する様々な因子によって選択される。通常熟練した内科医、または 精神科医は、症状の進行を阻止または遅らせるための化合物の効果的な量を容易 に決定し、処方するであろう。そのような処置において、内科医または精神科医 は、最初に比較的低い薬用量を用い、続いて最大の応答が得られるまで薬用量を 増加させることができよう。 本発明化合物の最初の薬用量は、通常少なくとも１日当たり経口で１０ｍｇか ら約１２００ｍｇの範囲であり、これは一回に投与しても複数回に分けて投与し てもよい。他の投与形態で行われる場合、等価な薬用量が投与される。薬用量が ６００ｍｇを超える場合、各々のその後の薬用量に注意し、考えられる毒性効果 をモニターすべきである。 本発明化合物を、錠剤、カプセル、ピル、粉末、または顆粒のごとき経口的投 与単位剤型で投与する。それらは、製薬分野に既知の剤型を使用して、非経口的 （例えば、皮下、静脈内、または筋肉内）に導入してもよい。それらは、坐薬ま たはブージーのごとき剤型で直腸内または腟内に投与してもよい。一般に、投与 の好ましい経路は経口である。 本発明化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩 、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、 酒石酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のごとき、医薬上ま たは治療上許容される塩としても投与できる。さらに、本発明化合物は適切な水 和形態において投与してもよい。 本発明化合物は、隔離誘発攻撃アッセイにおいて、生理食塩水の「対照」に対 して測定された、攻撃行為の制御または抑制の能力を測定して評価された。オス ＣＦ−１マウス（チャールズ・リバー・ラボズ（Charles River Labs））を、数 週間の隔離および攻撃訓練（isolation and aggression training）のために単 独でワイヤー飼育ケージ棚に入れた。この後、隔離マウス（体重３０−５０ｇ） は、侵略者マウスをそのケージに入れるといつでも「攻撃」を開始した。侵略者 は、隔離マウスとほぼ同じ大きさのオスのＣＦ−１チャールズ・リバー（Charle s River）マウスであり、１ケージあたり１２匹の群で飼育されたものであった 。薬剤の試験のために、隔離マウスに薬剤を経口的に（p.o.）、または０.２５ ％メチルセルロース担体と共に投与した。３０分後、侵略者マウスを入れ、次い で、攻撃のために潜伏するのを記録した。陽性対照を包含する処理群（ｎ＝６） を、処理を知らされていない観察者によって試験し、さらに盲検でない担体投与 群が存在した。結果は以下の通りであった：化合物 秒 対照 ６６ 実施例１¹ ６００ 対照 １５２ 実施例２² ５６５ 対照 ６６ 実施例２³ ６００ １：Ｒ₁が水素、Ｒ₂がメチル、Ｙが水素、およびＸが−ＯＣＨ₃（Ｒ−エナンチ オマー）である、式Ｉ； ２：Ｒ₁がメチル、Ｒ₂がメチル、Ｙが水素、およびＸが−ＯＣＨ₃（ラセメート ）である、式Ｉ； ３：Ｒ₁がメチル、Ｒ₂がメチル、Ｙが水素、およびＸが−ＯＣＨ₃（Ｒ−エナン チオマー）である、式Ｉ。 実施例４の化合物（Ｒ₁およびＲ₂がプロピル、Ｙが水素、および、Ｘが−ＯＣ Ｈ₃である、式Ｉ）を、ＩＣ₅₀値およびＫｉ（ｎＭ）値を計算するための受容体 結合アッセイ（５ＨＴリガンド）で評価した。受容体結合アッセイは、参照によ り本明細書に取り込まれる、「クローニング・アンド・ファーマコロジカル・キ ャラクタリゼーション・オブ・ア・ノベル・ヒューマン・５−ヒドロキシ−１− トリプタミン_1D・レセプター・サブタイプ（Cloning and Pharmacological Char acterization of a Novel Human 5-hydroxy-1-tryptamine_1D Receptor Sub-Type ）」、モル・ファーム（Mol．Pharm.）、第４２巻、４３９−４４頁（１９９２ 年）において記載されているごとき、化合物を活性で評価するためのよく知られ た試験である。 上記のデータは、ラセメート化合物が５ＨＴ_1DB受容体に対して選択的である こと、および活性がＲ−エナンチオマー化合物に存在することを示す。 実施例１：（Ｒ）−５−メチルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ −イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オン（８ａ）：（Ｒ） −Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−オキソ−３−キノリ ニル）カルバミン酸メチル（２ａ）の製造： クロロホルム（５０ｍｌ）中のクロロギ酸メチル（４２.８ｇ、０.４５３モル ）の溶液を、クロロホルム（２５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中の（Ｒ）− １,２,３,４−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−オキソ−３−キノリンアミン１ （エム・カワセ（M．Kawase）、ティ・キタムラ（T．Kitamura）、ワイ・キク ガワ（Y．Kikugawa）、ジェイ・オーガ・ケム（J．Org．Chem.）、第５４巻、１ ９８９年、３３９４−３４０３頁）（０.１５モル）および重炭酸ナトリウム（ ５０.４ｇ，０.６００モル）の混合物に０℃で１０分以上かけて添加した。その 混合物を室温で一晩撹拌し、ペンタンで希釈し、次いで層を分離した。水層をジ エチルエーテルで抽出し、次いで、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、次い で乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下で除去し、こはく色の油状物質が得ら れた。フラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュシリカゲル、ヘ キサン中の３５−４０％酢酸エチル）による精製により、明るい黄色の油状物質 として標記化合物を得た（３７.０ｇ、９９％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ２.８６５（ｔ、ｊ＝１４.７ＨZ、１Ｈ）、３. ４３７（ｄｄ、ｊ＝６.０＆１５.３ＨZ、１Ｈ）、３.７２３（ｓ、３Ｈ、ＮＯＣ Ｈ₃）、３.９３２（ｓ、３Ｈ、ＣＯＯＣＨ₃）、４.４２６（ｄｔ、Ｊ＝５.＆１ ４.２ＨZ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ）、５.８５６（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.０９８ （ｄのｔ、Ｊ＝１.２＆７.４ＨZ、１Ｈ）、７.２２８（ｍ、２Ｈ）、７.３３１ （ｔ、Ｊ＝７.７ＨZ、１Ｈ）。［α］_D＝−４７°（２５℃、ＣＨＣｌ₃、ｃ＝０ . ９９７７）。 （Ｒ）−３−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（３ａ）の製 造： テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１,２,３,４−テトラ ヒドロ−１−メトキシ−２−オキソ−３−キノリニル）カルバメート（２ａ、３ ６.２５ｇ、０.１４５モル）の溶液を氷中で冷却し、次いで、ボランジメチルス ルフィド錯塩（１０Ｍ、７３ｍｌ、０.７３モル）を添加した。氷浴をとりはず し、次いで、混合物を氷浴での冷却が必要な激しい還流にゆっくりと移した。反 応が静まった時、それを蒸気浴で一晩加熱して還流した。混合物を氷中で冷却し 、次いで、水（８０ｍｌ）、引き続いて１０％塩酸（７０ｍｌ）水溶液を滴下し た。その混合物（ｐＨ試験紙で酸性）を、１.２５時間蒸気浴中で還流し撹拌し た。その混合物を氷中で冷却し、次いで、固体の水酸化ナトリウムでゆっくりと 塩基性化した。混合物を水およびペンタンで希釈し、次いで層を分離した。水層 をジエチルエーテルで抽出し、次いで合した有機抽出物を乾燥した（ＭｇＳＯ₄ ）。溶媒を減圧下除去し、油状物質が得られた（２３.９６ｇ、１００％）。試 料（１.３ｇ）を重力クロマトグラフィー（７０−２３０メッシュシリカゲル； ６％メタノール、０.６％水酸化アンモニウム、クロロホルム）で精製し、標記 化合物を明るい黄色の油状物質として得た（０.８４ｇ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ１.５２９（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、メチルアミンＮＨ ）、２.５０３（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃）、２.６２−２.７１（ｍ、１Ｈ）、２. ９３−３.１４（ｍ、３Ｈ）、３.３９４（ｔのｄ、Ｊ＝２.２＆１０.９ＨZ、１ Ｈ）、３.８１４（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６.４８３（ｄ、Ｊ＝７.７ＨZ、１ Ｈ）、６.６２４（ｔのｄ、ｊ＝１.０＆７.４ＨZ、１Ｈ）、６.９５−６.９８（ ｍ、２Ｈ）。 化合物（０.８３ｇ、５.１２ミリモル）をメタノールに溶解し、次いで、メタ ノール中の塩化トリメチルシリル（０.５４ｇ、５.０ミリモル）の溶液と一緒に し、次いで、溶媒を減圧下除去した。残渣をメタノール／ジエチルエーテルから 結晶化し、標記化合物の塩酸塩（３ａ）を、明るい黄緑色の結晶として得た（０ . ５６ｇ、融点１９３−１９５℃）。 ［α］_D＝＋２６°（２５℃、ＣＨ₃ＯＨ、ｃ＝１.０２３２）。 （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（（１−トリフルオロメチルアセチル）−１, ２,３,４−テトラヒドロキノリニル）］トリフルオロメチルアセトアミド（４ａ ）の製造： テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の（Ｒ）−３−メチルアミノ−１,２,３ ,４−テトラヒドロキノリン（３ａ、２１.３２ｇ、０.１３１モル）の溶液を氷 中で冷却し、次いで無水トリフルオロ酢酸（６９.２ｇ、０.３２９モル）を滴下 した。その混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を再び 氷中で冷却し、次いで、水（１５０ｍｌ）を添加した。固体の重炭酸ナトリウム をガスが発生し終わるまで徐々に添加した。混合物をジエチルエーテルで３回抽 出し、次いで、合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄 した。その溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで、溶媒を減圧下除去し、黄色の 油状物質が得られた（４２.２ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（２３０− ４００メッシュシリカゲル；ヘキサン中の１５％酢酸エチル）による精製により 標記化合物を黄色の油状物質として得た（３１.１２ｇ、収率６７％）。 ［α］_D＝＋５９°（２５℃、ＣＨＣｌ₃、ｃ＝０.５４９５）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ２.７５−３.４０（ｍ、５Ｈ）、３.６５−３. ９５（ｍ、１Ｈ）、３.９５−４.３０（ｍ、１Ｈ）、４.５７２（クインテット 、ｊ＝７.６ＨZ、０.３Ｈ）、４.９２１（ｍ、０.７Ｈ）、７.１５−７.４５（ ｍ、３.７Ｈ）、７.６９７（ｍ、０.３Ｈ）。 （Ｒ）−３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルアセチル−１,２,３,４− テトラヒドロキノリン（５ａ）の製造： テトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（（ １−トリフルオロメチルアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル） ］トリフルオロメチルアセトアミド（４ａ、２９.７８ｇ、８４.１ミリモル）の 溶液を氷中で冷却し、次いで、水（４０ｍｌ）中の水酸化カリウム（４５.６％ 溶液、７.５ｍｌ、８９.３ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を０℃で３ ０ 分間、次いで室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで２回抽出した 。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶 媒を減圧下除去し、黄色の油状物質が得られた（２１.７ｇ、１００％）。試料 （１.０５ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュシ リカゲル；ヘキサン中の１５％酢酸エチル）により精製し、黄色の油状物質を得 た（０.９０ｇ）。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により標記化合物を無色 の固体として得た（０.４５ｇ、融点６８−６９℃）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ２.８７１−３.１８２（ｍ、５Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃＆ Ａｒ−ＣＨ₂）、３.３３−３.４４９（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ₂）、３.８９０（ｂ ｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４.３５−４.４８（ｍ、０.４Ｈ、Ｎ−ＣＨ）、４.８０ ０−４.８８８（ｍ、０.６Ｈ、Ｎ−ＣＨ）、６.５５３（ｔ、ｊ＝７.６ＨZ、１ Ｈ）、６.６６０−６.７３５（ｍ、１Ｈ）、６.９９６−７.０６８（ｍ、２Ｈ） 。 ［α］_D＝−２９°（２５℃、ＣＨＣｌ₃、ｃ＝０.９９１７）。 （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（１−（Ｎ−メトキシアミノカルボニル）−１ ,２,３,４−テトラヒドロキノリニル）］トリフルオロメチルアセトアミド（６ ａ ）の製造： 乾テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中のホスゲン（トルエン中１.９３Ｍ、１ ５.６ｍｌ，３０.１ミリモル）の溶液を氷中で冷却し、次いで、乾テトラヒドロ フラン（７５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルア セチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（５ａ、７.７５ｇ、３０.０ミリ モル）およびトリエチルアミン（４.２０ｍｌ、３０.１ミリモル）の溶液を滴下 した。混合物を氷浴中で５０分間撹拌し、次いで、塩酸メトキシルアミン（５. ０１ｇ、６０.０ミリモル）およびトリエチルアミン（８.４０ｍｌ、６０ミリモ ル）を添加した。その混合物を室温で２４時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈 し、次いで、水、１０％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗 浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで溶媒を減圧下除去し、油状物質（ ８.８５ｇ）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００メッ シュシリカゲル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル）による精製により、標記化合 物を無色の油状物質として得た（７.４２ｇ、収率７５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ２.８１７−３.０９７（ｍ、５Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃＆ Ａｒ−ＣＨ₂）、３.６６−４.０３５（ｍ、５Ｈ、Ｎ−ＣＨ₂＆Ｏ−ＣＨ₃）、４. ３８−４.８６３（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ）、７.１４８−７.３６６（ｍ、４Ｈ） 、７.８１３＆７.８２９（２つのｓ、１Ｈ、ＮＨ）。 ［α］_D＝＋５°（２５℃、ＣＨＣｌ₃、ｃ＝１.１３７）。 （Ｒ）−５−Ｎ−（Ｎ−メチルトリフルオロメチルアセトアミド）−１−メトキ シ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ ）−オン（７ａ）の製造： クロロホルム（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（１−（Ｎ −メトキシアミノカルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル）］ト リフルオロメチルアセトアミド（６ａ、６.６１ｇ、２０.０ミリモル）の溶液を アルゴンで脱気し、次いで、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（ １０.３２ｇ、２４ミリモル）を徐々に添加した。その溶液を７分間還流で撹拌 した。反応混合物を冷却し、ペンタンで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム 溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで溶 媒を減圧下除去し、赤褐色の油状物質を得た（１１.５ｇ）。フラッシュクロマ トグラフィー（２３０−４００メッシュシリカゲル；ヘキサン中の３５−４０％ 酢酸エチル）による精製により、こはく色の固体（４.７４ｇ、収率７２％）を 得た。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、標記化合物をわずかに灰色が かった白色の結晶として得た（４.５５ｇ、融点１４８.５−１５０.５℃）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ２.９９５−３.２９９（ｍ、５Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃＆ Ａｒ−ＣＨ₂）、３.７２４−３.８３９（ｍ、１Ｈ）、４.０８９＆４.０９９（ ２つのｓ、３Ｈ、Ｏ−ＣＨ₃）、５.０５９−４.２２７（ｍ、１Ｈ）、４.５２０ （ヘプテット、ｊ＝５.４ＨZ、０.３Ｈ）、４.９３１（ヘプテット、ｊ＝５.１ ＨZ、０.７Ｈ）、６.９００−７.１２１（ｍ、３Ｈ）。 ［α］_D＝＋３８°（２５℃、ＣＨＣｌ₃、ｃ＝１.０２１５）。 （Ｒ）−５−メチルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（８ａ）の製造： 炭酸カリウム（２.０５ｇ、１４.８ミリモル）を、メタノール（７５ｍｌ）中 の（Ｒ）−５−Ｎ−（Ｎ−メチルトリフルオロメチルアセトアミド）−１−メト キシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１ Ｈ）−オン（７ａ、３.７５ｇ、１１．４ミリモル）の溶液に添加した。混合物 を７時間還流で撹拌した。溶媒を減圧下除去し、次いで、残渣をジエチルエーテ ルおよび水（−７５ｍｌ）に分配した。その水溶液をブラインで飽和し、次いで 、ジエチルエーテルでさらに２回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳ Ｏ₄）、次いで溶媒を減圧下除去し、油状物質が得られた。３日間放置した後、 水性物質が沈澱を形成し、それをジエチルエーテル中の７５％テトラヒドロフラ ンで２回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで溶媒を減 圧下除去し、茶色の半固体が得られた。合した試料をフラッシュクロマトグラフ ィー（２３０−４００メッシュシリカゲル、酢酸エチル中の７０−８０％テトラ ヒドロフラン）により精製し、標記化合物をこはく色の油状物質として得た（２ .７ｇ、１００％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ２.５４５（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃）、２.７８１ （ｄｄ、ｊ＝７.４＆１６.１ＨZ、１Ｈ）、３.０７１（ｄｄ、ｊ＝４.０＆１６. ０ＨZ、１Ｈ）、３.２３３（ヘプテット、ｊ＝３.８ＨZ、１Ｈ）、３.６４５（ ｄｄ、ｊ＝７.，０＆１２.４ＨZ、１Ｈ）、４.０４５（ｍ、１Ｈ）、４.０８８ （ｓ、３Ｈ、ＮＯＣＨ₃）、６.８９３（ｄ、ｊ＝７.４ＨZ、１Ｈ）、６.９６４ （ｄ、ｊ＝７.１ＨZ、１Ｈ）、７.０３９（ｔ、ｊ＝７.７ＨZ、１Ｈ）。 試料（０.７０ｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテルで希釈 し、次いで、過剰のエーテル性塩酸を添加した。沈澱を濾過し、ジエチルエーテ ルで洗浄し、次いで、メタノール／ジエチルエーテルから結晶化し、標記化合物 （８ａ）の塩酸塩を黄褐色の結晶として得た（０.６８ｇ、融点１９６−１９７ ℃）。 ［α］_D＝−２６°（２５℃、ＣＨ₃ＯＨ、ｃ＝１.０１３９）。 実施例２：（Ｒ）−５−ジメチルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４ Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（９ａ）： 実施例１の手順に引き続いて、メタノール（４０ｍｌ）中の（Ｒ）−５−メチ ルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（８ａ、１.８８ｇ、８.０６ミリモル）の溶液を 室温で撹拌し、次いで、３７％水性ホルムアルデヒド（２.４０ｍｌ、３２ミリ モル）および酢酸（０.９８ｇ、１６.２ミリモル）を添加した。混合物を氷中で 冷却し、次いで、シアノ水素化ほう素ナトリウム（１.１５ｇ、１７.０ミリモル ）を５分以上かけて徐々に添加した。混合物を０℃で５分間、次いで、室温で６ 時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、次いで、残渣を１０％炭酸ナトリウム溶液 で希釈し、次いで、ジエチルエーテルで２回抽出した。合した有機抽出物をブラ インで洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下除去し、こはく色 の油状物質が得られた（２.０６ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（２３０ −４００メッシュシリカゲル、酢酸エチル中の６５％テトラヒドロフラン）によ る精製により、標記化合物をこはく色の油状物質として得た（１.７７ｇ、収率 ８９％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ２.４３６（ｓ、６Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃）、２.８５３ −３.０６８（ｍ、３Ｈ）、３.５２５−３.５９６（ｍ、１Ｈ）、４.０８１（ｓ 、３Ｈ、Ｏ−ＣＨ₃）、４.１８８−４.２４３（ｍ、１Ｈ）、６.８９０（ｄ、ｊ ＝７.４ＨZ、１Ｈ）、６.９５４（ｄ、ｊ＝７.１ＨZ、１Ｈ）、７.０３３（ｔ、 ｊ＝７.６ＨZ、１Ｈ）。 化合物をジエチルエーテルに溶解し、次いで、過剰のエーテル性塩酸を添加し た。沈澱を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで、メタノール／ジエチルエーテル から結晶化し、標記化合物（９ａ）の塩酸塩を黄色の結晶として得た（１.７６ ｇ、１９５℃）。 ［α］_D＝−１９°（２５℃、ＣＨ₃ＯＨ、ｃ＝１.０２３４）。 実施例３：（Ｒ）−５−プロピルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４ Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（８ｂ）（Ｒ）− Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−オキソ−３−キノリニ ル）プロパンアミド（２ｂ）： 温度を氷浴を用いて制御しながら、アミン（１、３３.５１ｇ、０.１３５モル ）を無水プロピオン酸（７８.２ｇ、０.６０モル）に溶解した。混合物を室温で ５時間撹拌し、次いで、水（１００ｍｌ）を添加した。飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ ０ｍｌ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物を中和してｐＨ７.５にするため に１０％Ｎａ₂ＣＯ₃をゆっくりと添加した。混合物をジエチルエーテルで抽出し 、塩化ナトリウムで飽和し、次いで、再びジエチルエーテルおよびジエチルエー テルとクロロホルムの混合物で抽出した。合した抽出物を５％Ｎａ₂ＣＯ₃および ブラインで洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで溶媒を減圧下除去し 、こはく色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００ メッシュシリカゲル、ヘキサン中の６０％酢酸エチル）による精製により、油状 物質を得た。試料を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標記化合物（２ｂ）を 無色の結晶として得た（融点９８−９９℃）。 ［α］_D＝−１００°（２５℃、ＣＨＣｌ₃、ｃ＝０.９６９８）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ１.２０６（ｔ、Ｊ＝７.６ＨZ、３Ｈ、ＣＯ−Ｃ −ＣＨ₃）、２.３４３（ｑ、Ｊ＝７.６ＨZ、２Ｈ、ＣＯＣＨ₂）、２.７６８（ｔ 、Ｊ＝１４.７ＨZ、１Ｈ）、３.５２７（ｄｄ、Ｊ＝６.１＆１５.１ＨZ、１Ｈ） 、３.９３４（ｓ、３Ｈ、Ｏ−ＣＨ₃）、４.６１４（ｔのｄ、Ｊ＝５.６＆１４. ２ＨZ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ）、６.６３３（ｂｒ.ｄ、Ｊ＝４.５ＨZ、１Ｈ、ＮＨ） 、７.０９９（ｔのｄ、Ｊ＝１.２＆７.４ＨZ、１Ｈ）、７.２３０（ｄ、Ｊ＝７. ９ＨZ、２Ｈ）、７.３２７（ｔ、Ｊ＝７.７ＨZ、１Ｈ）。 （Ｒ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−プロピル−３−キノリンアミン−塩 酸（３ｂ）の製造： ボランメチルスルフィド（１０Ｍ，４２.５ｍｌ、０.４２５モル）を、室温で 撹拌しながら、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１,２,３ ,４−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−オキソ−３−キノリニル）プロパンア ミ ド（２ｂ、２１.２９ｇ、８５.７ミリモル）の溶液に添加した。反応は発熱的で あり、氷浴を用いて反応を制御した。混合物を０℃で３０分間、室温で一晩撹拌 し、次いで４時間還流した。混合物を氷中で冷却し、次いで、水（５０ｍｌ）を 注意深く滴下した。添加終了後、１０％ＨＣｌを混合物がｐＨ試験紙により酸性 になるまで滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１時間還流した。混 合物をペンタンで洗浄し、次いで濾過した。濾過物を１５％水酸化ナトリウムで 塩基性化し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽 和し、次いで、ジエチルエーテルで２回抽出した。合したエーテル抽出物を乾燥 し（ＭｇＳＯ₄）、次いで溶媒を減圧下除去し、油状物質が得られた（１４.８ｇ 、９１％）。試料（１.０ｇ）を重カクロマトグラフィー（７０−２３０メッシ ュシリカゲル、９０ｇ；３％メタノール、０.３％ＮＨ₄ＯＨ、ＣＨＣｌ₃）によ り精製し、標記化合物を無色の油状物質として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ０.９２４（ｔ、Ｊ＝７.４ＨZ、３Ｈ、ＣＨ₃） 、１.５１８（セクステット、Ｊ＝７.４ＨZ、３Ｈ）、２.６４１−２.７１１（ ｍ、３Ｈ）、２.９６５（ｄｄ、Ｊ＝４.０＆１４.７ＨZ、１Ｈ）、３.０４８− ３.１３１（ｍ、２Ｈ）、３.３６１−３.４３２（ｍ、１Ｈ）、３.８２５（ｂｒ .ｓ、１Ｈ）、６.４８８（ｄ、Ｊ＝７.９ＨZ、１Ｈ）、６.６２６（ｔのｄ、Ｊ ＝１.０＆７.４ＨZ、１Ｈ）、６.９５１−７.００２（ｍ、２Ｈ）。 化合物（０.８５ｇ、４.４７ミリモル）をメタノール中の塩化トリメチルシリ ル（０.５７ｍｌ、４.４９ミリモル）の溶液と一緒にした。溶媒を減圧下除去し て固体が得られ、それをメタノール／ジエチルエーテルから２回結晶化し、標記 化合物（３ｂ）の塩酸塩をわずかに灰色がかった白色の結晶として得た（融点１ ８５−１９２℃）。 ［α］_D＝＋１２°（ＣＨ₃ＯＨ、２５℃、ｃ＝０.８０７３）。 ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳ）δ１.０３８（ｔ、Ｊ＝７.４ＨZ、３Ｈ、ＣＨ₃） 、１.７０５−１.８３３（ｍ、２Ｈ、プロピルＮ−Ｃ−ＣＨ₂）、２.９８６（ｄ ｄ、Ｊ＝５.５＆１７.２ＨZ、１Ｈ）、３.０６５−３.１２０（ｍ、２Ｈ、Ｎ− ＣＨ₂）、３.２６５−３.３４２（ｍ、１Ｈ）、３.４３６−３.５７２（ｍ、２ Ｈ）、３. ７３４−３.８００（ｍ、１Ｈ）、６.７３１−６.８０５（ｍ、２Ｈ）、７.０３ ７−７.０８４（ｍ、２Ｈ）。 （Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（（１−トリフルオロメチルアセチル）−１ ,２,３,４−テトラヒドロキノリニル）］トリフルオロメチルアセトアミド（４ ｂ ）の製造： テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−１,２,３,４−テトラヒドロ− Ｎ−プロピル−３−キノリンアミン（３ｂ、１４.７３ｇ、７７.４ミリモル）の 溶液を氷中で冷却し、次いで、無水トリフルオロ酢酸（４０.６ｇ、０.１９３モ ル）を滴下した。添加終了後、冷却浴を取り除き、次いで、混合物を室温で一晩 撹拌した。水（７５ｍｌ）を添加し、次いで、その混合物がリトマスに対し塩基 性になるまで重炭酸ナトリウムを徐々に添加した。混合物をジエチルエーテルで ３回抽出し、次いで、合した抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブライン で洗浄した。その溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで溶媒を減圧下除去し、こ はく色の油状物質を得た（２８.４ｇ）。試料（０.８７ｇ）をフラッシュクロマ トグラフィー（２３０−４００メッシュシリカゲル、ヘキサン中の５−６％酢酸 エチル）による精製によって無色の油状物質が得られ、それをヘキサンから結晶 化し、標記化合物（４ｂ）を無色の結晶として得た（０.６１ｇ、融点７７−７ ９℃）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ０.８９７−０.９８５（ｍ、３Ｈ、プロピルＣ Ｈ₃）、１.７０６（セクステット、ｊ＝７.７ＨZ、２Ｈ、プロピルＮ−Ｃ−ＣＨ₂ ）、２.８５−３.６９（ｍ、４Ｈ）、３.６９−４.３８（ｍ、２.６Ｈ）、４. ５００（クインテット、０.４Ｈ）、７.１５−７.４０（ｍ、３.６Ｈ）、７.７ ２６（ｂｒ.ｓ、０.４Ｈ）。 ［α］_D＝＋８°（２５℃、ＣＨＣｌ₃、ｃ＝１.００６７）。 （Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル） ］トリフルオロメチルアセトアミド（５ｂ）の製造： テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（ （１−トリフルオロメチルアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル ） ］トリフルオロメチルアセトアミド（４ｂ、２７.６４ｇ，７２.３ミリモル）の 溶液を氷中で冷却し、次いで、水酸化カリウム（水中４５.６％、６.０７ｍｌ、 ７２.３ミリモル）の溶液を添加した。混合物を０℃で１５分間、次いで、室温 で３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで層を分離した 。水層をジエチルエーテルで抽出し、次いで、合した有機抽出物をブラインで洗 浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下除去し、油状物質を得た（ ２１.４ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュシリカ ゲル；ヘキサン中の１０％酢酸エチル）による精製によって黄色の油状物質が得 られた（１６.６８ｇ、収率８１％）。試料（０.７５ｇ）から同じ条件を用いた 再クロマトグラフィーによって油状物質が得られ、それを結晶化した（０.６６ ｇ）。ヘキサンからの結晶化によって、標記化合物（５ｂ）を無色の結晶として 得た（０.５４ｇ；融点６８−６９℃）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ０.８８３−０.９４６（ｍ、３Ｈ、プロピルＣ Ｈ₃）、１.５８−１.７７（ｍ、２Ｈ、プロピルＮ−Ｃ−ＣＨ₂）、２.８３−２. ９５（ｍ、１Ｈ）、３.１０４−３.４８３（ｍ、４.５Ｈ）、３.７０８（ｔ、ｊ ＝１０.４ＨZ、０.５Ｈ）、３.８９３（ｂｒ.ｓ、ＮＨ）、４.１６−４.２８＆ ４.３２−４.４６（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ）、６.５４６（ｔ、ｊ＝６.９ＨZ、１ Ｈ）、６.６４７−６.７２５（ｍ、１Ｈ）、６.９６５−７.０６３（ｍ、２Ｈ） 。 ［α］_D＝−６２°（２５℃、ＣＨ₃ＯＨ、ｃ＝０.９９９１）。 （Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（１−（Ｎ−メトキシアミノカルボニル）− １,２,３,４−テトラヒドロキノリニル）］トリフルオロメチルアセトアミド（６ｂ ）の製造： 乾テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のホスゲン（トルエン中１.９３Ｍ、１ ０.４ｍｌ、２０.０ミリモル）の溶液を氷中で冷却し、次いで、乾テトラヒドロ フラン（５０ｍｌ）中のＮ−プロピル−Ｎ−［３−（１,２,３,４−テトラヒド ロキノリニル）］トリフルオロメチルアセトアミド（５ｂ、５.７３ｇ、２０.０ ミリモル）およびトリエチルアミン（２.０３ｇ、２０.１ミリモル）の溶液を５ 分以上かけて添加した。混合物を氷中で３０分間撹拌し、次いで、塩酸メトキシ ルアミン（３.３４ｇ、４０.０ミリモル）およびトリエチルアミン（４.０６ｇ 、４０.２ミリモル）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、ジエチルエ ーテルで希釈し、次いで、水、１０％塩酸溶液で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶 液、およびブラインで洗浄した。その溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで、溶 媒を減圧下除去し、油状物質が得られた（７.８８ｇ）。フラッシュクロマトグ ラフィー（２３０−４００メッシュシリカゲル；ヘキサン中の４０％酢酸エチル ）による精製により、標記化合物（６ｂ）を油状物質として得た（６.２５ｇ） 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ０.８９９−０.９６９（ｍ、３Ｈ、プロピルＣ Ｈ₃）、１.６２−１.８３（ｍ、２Ｈ、プロピルＮ−Ｃ−ＣＨ₂）、２.８４９− ３.０７４（ｍ、４Ｈ）、３.７７４（s、３、Ｏ−ＣＨ₃）、３.６２３−３.８８ ０（ｍ、１.５Ｈ）、４.０８９−４.１５４（ｍ、０.５Ｈ）、４.３０３−４.３ ９８（ｍ、１Ｈ）、７.１２１−７.３８２（ｍ、４Ｈ）、７.７９４＆７.８５８ （２つのｓ、１Ｈ、ＮＨ）。 ［α］_D＝−２９°（２５℃、ＣＨＣｌ₃、ｃ＝１.０１３９）。 （Ｒ）−５−Ｎ−（Ｎ−プロピルトリフルオロメチルアセトアミド）−１−メト キシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１ Ｈ）−オン（７ｂ）の製造： クロロホルム（８０ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（１−（Ｎ −メトキシアミノカルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル）］ト リフルオロメチルアセトアミド（６ｂ、５.９２ｇ、１６.５ミリモル）の溶液を アルゴンで脱気し、次いで、蒸気浴で加熱還流した。ビス（トリフルオロアセト キシ）ヨードベンゼン（８.５０ｇ、１９.８ミリモル）を徐々に添加した。反応 は発熱的であった。添加終了後、溶液を５分間還流で撹拌した。反応混合物を冷 却し、ペンタンで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、ブライン で１回洗浄した。その溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで、溶媒を減圧下除去 し、油状物質が得られた（９.２ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（２３０ −４００メッシュシリカゲル；ヘキサン中の３０％酢酸エチル）による精製によ り、標記化合物（７ｂ）をこはく色の油状物質として得た（３.７５ｇ、収率６ １％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ０.９１８−０.９６７（ｍ、３Ｈ、プロピルＣ Ｈ₃）、１.６０−１.８７（ｍ、２Ｈ、プロピルＮ−Ｃ−ＣＨ₂）、２.９１−３. ０８（ｍ、１Ｈ）、３.１６−３.４２（ｍ、２Ｈ）、３.６３−３.７９（ｍ、１ Ｈ）、４.０８９＆４.１０１（２つのｓ、３Ｈ、Ｏ−ＣＨ₃）、３.９７−４.２ ６（ｍ、２.６Ｈ）、４.４２−４.５６（ｍ、０.４Ｈ）、６.８８４−７.０９７ （ｍ、４Ｈ）。 （Ｒ）−５−プロピルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ ゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（８ｂ）の製造： メタノール（３０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の（Ｒ）−５−Ｎ−（Ｎ−プロ ピルトリフルオロメチルアセトアミド）−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４ Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７ｂ、３.５０ ｇ、９.７９ミリモル）の溶液を氷中で冷却し、次いで、水酸化カリウム（水中 ４５.６％、１.０ｍｌ、１１.９ミリモル）を添加した。混合物を０℃で１時間 、次いで室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、次いで残渣を水および ジエチルエーテルに分配した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、次いで、再びジ エチルエーテルで抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで 溶媒を減圧下除去し、油状物質が得られた（２.４３ｇ）。フラッシュクロマト グラフィー（２３０−４００メッシュシリカゲル；酢酸エチル中の２０％テトラ ヒドロフランに対して酢酸エチル）による精製により、標記化合物（８ｂ）を固 体として得た（１.７９ｇ、収率６９％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ０.９２７（ｔ、ｊ＝７.４ＨZ、３Ｈ、プロピル ＣＨ₃）、１.１１２（ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、１.５０７（セクステット、ｊ＝ ７.３ＨZ、２Ｈ、プロピルＮ−Ｃ−ＣＨ₂）、２.６２９−２.８０４（ｍ、３Ｈ ）、３.０６２（ｄｄ、ｊ＝４.２＆１６.０ＨZ、１Ｈ）、３.２９１（ヘプテッ ト、ｊ＝４.０ＨZ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ）、３.５５７（ｄｄ、ｊ＝７.７＆１２.２ ＨZ、１Ｈ）、４.０６６−４.１５６（ｍ、１Ｈ）、４.０８８（ｓ、３Ｈ、Ｏ− ＣＨ₃） 、６.８８７（ｄ、ｊ＝７.４ＨZ、１H）、６.９６１（ｄ、ｊ＝７.３ＨZ、１Ｈ ）、７.０３６（ｔ、ｊ＝７.５ＨZ、１Ｈ）。 試料をジエチルエーテルに溶解し、次いで、過剰のエーテル性塩酸を添加した 。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルでよく洗浄し、次いで、メタノール／ジエチ ルエーテルから結晶化し、標記化合物（８ｂ）の塩酸塩を黄色の固体として得た （融点２２９℃ dec.）。 ［α］_D＝−３１°（２５℃、ＣＨ₃ＯＨ、ｃ＝１.１０９９）。 実施例４：（Ｒ）−５−ジプロピルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ− ４Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（９ｂ）： 実施例３の手順に引き続いて、アセトニトリル（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−５− プロピルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４,５,１ −ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（８ｂ、０.９３ｇ、３.５６ミリモル）、 １−ヨードプロパン（３.０５ｇ、１７.９ミリモル）、および炭酸カリウム（１ .９７ｇ、１４.３ミリモル）の混合物を窒素存在下１７時間加熱し還流した。１ −ヨードプロパン（３.０５ｇ、１７.９ミリモル）を再び添加し次いで、混合物 をさらに５時間還流した。溶媒を減圧下除去し、次いで、混合物を水で希釈し、 次いで、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、次 いで、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を減圧下除去し、こはく色の油状物質が得 られた。フラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュシリカゲル； ヘキサン中の１０−２５％酢酸エチル）による精製により、標記化合物（９ｂ） をこはく色の油状物質として得た（０.８７ｇ、収率９０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）δ０.８９４（ｔ、ｊ＝７.３ＨZ、６Ｈ、プロピル ＣＨ₃）、１.４５６（セクステット、ｊ＝７.３ＨZ、４Ｈ、プロピルＮ−Ｃ−Ｃ Ｈ₂）、２.５２４（ｍ、８線、４Ｈ、プロピルＮ−ＣＨ₂）、２.８２３−２.９ ７５（ｍ、２Ｈ）、３.２７７（ヘプテット、Ｊ＝５.１ＨZ、１Ｈ）、３.４３５ （ｔ、ｊ＝１１.４ＨZ、１Ｈ）、４.０７６（ｓ、３Ｈ、Ｏ−ＣＨ₃）、４.１６ ８（ｄｄ、ｊ＝４.１＆１１.５ＨZ、１Ｈ）、６.８８３（ｄ、ｊ＝７.６ＨZ、１ Ｈ）、６.９４２（ｄ、Ｊ＝７.５ＨZ、１Ｈ）、７.０２１（ｔ、ｊ＝７.６ＨZ、 １Ｈ）。 化合物をジエチルエーテルに溶解し、次いで、過剰のエーテル性塩酸を添加し た。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、メタノール／ジエチル エーテルから結晶化し、標記化合物（９ｂ）の塩酸塩をわずかに灰色がかった白 色の固体として得た（１.１２ｇ、融点１７５−１７６℃）。 ［α］_D＝−１３°（２５℃、ＣＨ₃ＯＨ、ｃ＝１.０６８２）。 実施例５：（Ｒ）−５−メチルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ −イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（８ａ）（スキーム ２：実施例１の別法）： （Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（２）の 製造： 水（１７０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２２５ｍｌ）中のＤ−フェニル アラニン（２５.００ｇ、０.１５１モル）および水酸化ナトリウム（６０.５ｇ 、０.１５１モル）の溶液を−１５℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（ ５０ｍｌ）中のクロロぎ酸メチル（１８.６ｇ、０.１９７モル）の溶液を滴下し た。添加が約半分終了したとき、水（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（９.１ ０ｇ、０.２２７モル）の溶液も滴下した。添加終了後、混合物をさらに２時間 室温で撹拌し、次いで、１０％塩酸で酸性化した。その酸をジエチルエーテルで ２回抽出し、次いで抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し た。溶媒を減圧下除去し、澄明な油状物質が得られた（３８.３８ｇ）。 ＨＰＬＣ６.０１分（７８.９％）、７.３２分（５.０％)、８.２９分（１０.８ ％）、８.４２分（０.５％）、９.９５分（１.２％）、１０.２７分、（２.８％ ）、１１.９２分（０.７％）。 （Ｒ）−Ｎ−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ パンアミド（３）の製造： 水（１７０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１０.２０ｇ、９６.２ミリモル）の溶 液を塩化メチレン中の酸（約０.１４８モル）の溶液に添加した。塩酸メトキシ ルアミン（１４.２ｇ、０.１７０モル）および１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド（３１.２１ｇ、０.１６３モル）を添加し、次 いで、混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物を（沈澱を溶解するために）テ トラヒドロフランで希釈し、次いで、層を分離した。水層を１：１テトラヒドロ フラン／ジエチルエーテルで抽出し、次いで合した有機抽出物を１０％塩酸溶液 、および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、溶液を乾燥した（ＭｇＳ Ｏ₄）。溶媒を減圧下除去し、白色の固体が得られた（３４.２ｇ）。酢酸エチル から結晶化し、無色の結晶（２２.６ｇ、融点１５４−１５５℃）を得た。 ［α］_D＝＋５°（２５℃、ＣＨ₃ＯＨ、１.０４５０）。 （Ｒ）−Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−オキソ−３− キノリニル）カルバミン酸メチル（４）の製造： １,２−ジクロロエタン（１７０ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−２−（メ トキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド（１１.２５ｇ、４４. ６ミリモル）の懸濁液を氷中で冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸（９.２５ｍ １、１３.７ｇ、０.１２０モル）を添加した。ビス（トリフルオロアセトキシ） ヨードベンゼン（１９.７８ｇ、０.０４６モル）を０℃で１０分以上かけて徐々 に添加し、次いで、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を１０％炭酸ナ トリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を減圧下除去し、こはく 色の油状物質が得られた（１９.５８ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（２ ３０−４００メッシュシリカゲル、ヘキサン中の４０−５０％酢酸エチル）によ る精製により、固形化したこはく色の油状物質（９.４５ｇ、収率８５％）を得 た。試料（１.５ｇ）を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、白色の結晶を得た （１.３６ｇ、融点１１７−１１９℃）。 ［α］_D＝＋３４°（２５℃、ＣＨ₃ＯＨ、０.９２７９）。 （Ｒ）−３−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンマレイン酸（ ５）の製造： 乾テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１,２,３,４−テト ラヒドロ−１−メトキシ−２−オキソ−３−キノリニル）カルバメート（７.２ ７ｇ、２９.１ミリモル）の溶液を水浴中で冷却し（約１０℃）、次いで、ほう 素ジメチルスルフィド錯塩（１０.０Ｍ、１７.５ｍｌ、６.０等量）を添加した 。混合物を水浴中で１時間、次いで室温で１.５時間撹拌した。混合物を蒸気浴 中で３０時間加熱して還流し、氷中で冷却し、次いで、１０％塩酸（４０ｍｌ） を滴下した。混合物を蒸気浴中で１.５時間還流し、氷中で冷却し、次いで、４ ５％水酸化カリウムで塩基性化した。混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、 次いで、ひとまとめにした抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥した（Ｍｇ ＳＯ₄）。溶媒を減圧下除去し、澄明な油状物質４.８９ｇが得られた。化合物（ ０.０２９モル）をマレイン酸（３.３８ｇ、０.０２９モル）と一緒にし、次い で、混合物をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化し、標記化合物をわずか に灰色がかった白色の結晶として得た（５.７７ｇ、収率７１％、ＶＰＣは５.４ ５１分を示す（１００％））。試料（１.０ｇ）をメタノール／ジエチルエーテ ルから再結晶化し、無色の固体を得た（融点１７３.５−１７５℃）。 （Ｒ）−メチル−（１,２,３,４−テトラヒドロ−３−キノリニル）カルバミン 酸フェニルメチルエステル（６）の製造： クロロホルム（２００ｍｌ）中の（Ｒ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ− メチル−３−キノリンアミン（６.００ｇ、３１.５ミリモル）、およびトリエチ ルアミン（４.８ｇ、４７.４ミリモル）の溶液を−３０℃に冷却し、次いで、ク ロロホルム（５０ｍｌ）中のクロロぎ酸ベンジル（５.６８ｇ、純度９５％、３ １.６ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を−３０℃ないし０℃で２時間撹拌 し、次いで、１０％炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加した。混合物を室 温で１時間撹拌し、ペンタンおよびジエチルエーテルで希釈し、次いで、層を分 離した。水層をジエチルエーテルで抽出し、次いで、合した有機抽出物をブライ ンで洗浄し、次いで、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下除去し、油状物質 が得られた（１０.９１ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００ メッシュシリカゲル；４：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、油状物 質（７.５３ｇ、収率８１％）を得た。試料（０.５７ｇ）を酢酸エチル／ヘキサ ンから結晶化し、白色の結晶を得た（０.４２ｇ、融点７８.５−８０℃）。［α ］_D＝−４７°（２５℃、ＣＨ₃ＯＨ、０.８１６６）。 （Ｒ）−メチルー［１,２,３,４−テトラヒドロ−１−［（メトキシアミノ）カ ルボニル］−３−キノリニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（７）の製 造： 乾テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−メチル−（１,２,３,４−テ トラヒドロ−３−キノリニル）カルバミン酸フェニルメチルエルテル（３.８１ ｇ、１２.８６ミリモル）、およびトリエチルアミン（３.９ｇ、３９ミリモル） の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のホスゲン（トルエン中１.９ ３Ｍ）の溶液に０℃で撹拌しながら迅速に添加した。冷却水浴を取り除き、次い で、混合物を１.２５時間撹拌した。メトキシルアミン（２.１５ｇ、２５.７ミ リモル）およびトリエチルアミン（７.９ｇ、７８ミリモル）を添加し、次いで 、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで 水およびブラインで洗浄した。その溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで、溶媒 を減圧下除去し、油状物質（５.１３ｇ、＞１００％）が得られ、それは、次の 段階のために十分純粋であった。試料（０.９１ｇ）をフラッシュクロマトグラ フィー（２３０−４００メッシュシリカゲル；５０％酢酸エチル／ヘキサン）に よる精製により、油状物質を得た。 ［α］_D＝＋３８°（２５℃、ＣＨ₃ＯＨ、 ０.９８０５）。ass spec．ｍ／ｚ３６９の時、ｍ＋。最強のピークはｍ／ｚ４ ３、６５、９１、１１８、１３０、１５８、１７３、２０４。Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄の 計算された正確な分子量：３６９.１６８８。実測値：３６９.１６８２。 メチル−（１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−イ ミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリニル−５−イル）カルバミン酸フェニルメチル エステル（８）の製造： クロロホルム（１５０ｍｌ）中の（Ｒ）−メチル−［１,２,３,４−テトラヒ ドロ−１−［（メトキシアミノ）カルボニル］−３−キノリニル］カルバミン酸 フェニルメチルエステル（７.２６ｇ、１９.７ミリモル）の溶液をアルゴンで脱 気し、次いで、混合物を氷塩浴中で−５℃に冷却した。ビス（トリフルオロアセ トキシ）ヨードベンゼン（１０.１４ｇ、２３.６ミリモル）を添加し、次いで、 混合物を−５ないし０℃で４時間、次いで、室温で２時間撹拌し、次いで、−１ ５℃で一晩貯蔵した。混合物を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、水 性洗浄物を戻して、ジエチルエーテルで抽出した。合した有機物を乾燥し（Ｍｇ ＳＯ₄）、次いで、溶媒を減圧下除去し、茶色の油状物質が得られた（１０.７ｇ ）。フラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュシリカゲル、ヘキ サン中の５０％酢酸エチル）による精製により、ゆっくりと固形化したこはく色 の油状物質（５.６７ｇ、７８％）を得た。試料（０.５４ｇ）を酢酸エチル／ヘ キサンから結晶化し、わずかに灰色がかった白色の結晶を得た(０.４１ｇ、融点 １０５−１０６.５℃)。［α］_D＝＋４４°(２５℃、ＣＨ₃ＯＨ、０.７３１１) 。 （Ｒ）−５,６−ジヒドロ−１−メトキシ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミ ダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２−オン（８ａ）の製造： 選択的な水素化： 無水エタノール（１００ｍｌ）中のメチル−（１,２,５,６−テトラヒドロ− １−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリニル−５ −イル）カルバミン酸フェニルメチルエステル（１.４８ｇ、４.０３ミリモル） 、および１０％炭素上パラジウム（０.２５ｇ）の混合物を１気圧水素中で撹拌 した。１等量の水素が消費された後、混合物をセライトで濾過し、次いで、溶媒 を減圧下除去し、油状物質が得られた。 （Ｒ）−５,６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４,５,１ −ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン一塩酸（本発明の化合物ではなく、米国特 許第５,２７３,９７５号に開示されている）の製造： 徹底的な水素化： 無水エタノール（１００ｍｌ）中のメチル−（１,２,５,６−テトラヒドロ− １−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリニル−５ −イル）カルバミン酸フェニルメチルエステル（１.４８ｇ、４.０３ミリモル） 、および２０％炭素上水酸化パラジウム（０.５０ｇ）の混合物を、最初の水素 気圧が５０ｐｓｉのパール（Parr）の装置中で１７時間撹拌した。混合物をセラ イ トで濾過し、次いで、溶媒を減圧下除去し、油状物質（０.８６ｇ）が得られた 。化合物をメタノールに溶解し、次いで、過剰のエテリール塩酸を添加した。混 合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで沈澱を濾過し、次いで、メタノール／ ジエチルエーテルから結晶化し、わずかに灰色がかった白色の固体を得た（０. ６１ｇ，収率６３％、融点３１０−３１１℃）。［α］_D＝−３０°（２５℃、 ＣＨ₃ＯＨ、１.０１８２）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＮ ＡＢＵ ＡＢＵ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ， ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の構造式： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキルであるか、またはＲ₁お よびＲ₂は結合してピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはイミダゾールを 形成し； Ｘは、ＯＣＨ₃、ＳＯ₂Ｒ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃またはＣＮ； Ｒ₃は、Ｃ_1-6アルキルまたはアリール；および Ｙは、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＳＯ₂Ｎ Ｒ₁Ｒ₂を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ₁およびＲ₂が各々プロピルである請求項１の化合物。 ３．Ｒ₁およびＲ₂が各々メチルである請求項１の化合物。 ４．Ｘが−ＯＣＨ₃である請求項１の化合物。 ５．Ｙが水素である請求項１の化合物。 ６．ａ）（Ｒ）−５−メチルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ −イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン、 ｂ）（Ｒ）−５−ジメチルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ −イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン ｃ）（Ｒ）−５−プロピルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ −イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン、または ｄ）（Ｒ）−５−ジプロピルアミノ−１−メトキシ−５,６−ジヒドロ−４ Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン である請求項１の化合物。 ７．式（Ｉ）化合物の医薬上の有効量を投与することからなる動物またはヒト 宿主における中枢神経系疾患の治療において有用な医薬品製造のための、請求項 １の式（Ｉ）化合物の使用。 ８．該化合物が１日当たり約１０ｍｇないし約１２００ｍｇの量での経口的投 与される請求項７の使用。 ９．該化合物が不安障害の治療のために投与される請求項７の使用。