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JP3433804B2 - 中枢神経系活性を有する複素環アミン類 - Google Patents

中枢神経系活性を有する複素環アミン類

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JP3433804B2
JP3433804B2 JP50580895A JP50580895A JP3433804B2 JP 3433804 B2 JP3433804 B2 JP 3433804B2 JP 50580895 A JP50580895 A JP 50580895A JP 50580895 A JP50580895 A JP 50580895A JP 3433804 B2 JP3433804 B2 JP 3433804B2
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JP
Japan
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mmol
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methoxy
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ロメロ，アーサー・ジー
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Pharmacia and Upjohn Co
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、抗不安活性、および抗鬱活性を有する、窒
素含有三環式化合物、複素環アミン類に指向される。こ
れらの新規化合物は、精神分裂病、パーキンソン氏病、
不安症を包含する中枢神経系疾患の治療、または血圧を
低下させ、または片頭痛を治療するための化合物として
適している。
中枢神経系活性を有する一連のジヒドロフェナレン、
アミン置換三環式化合物、および関連化合物が、PCT国
際出願公開第87/04153号およびPCT国際出願公開第88/04
292号に記載された。これらの化合物と本発明の間の主
な差異は、本発明の主題となる化合物が三環式の環構造
中に少なくとも１つの窒素原子を有し、それが２つの環
構造によって共有されていることである。一般に、本発
明の主題となる化合物は、抗不安活性および経口的に良
好な生物学的利用能を示した。
情報の開示 PCT国際出願公開第87/04153号およびPCT国際出願公開
第88/04292号は各々、中枢神経系活性を有する三環式構
造を記載している。
米国特許第4,110,339号は、プロラクチン阻害剤とし
て有用であり、パーキンソン氏病の治療において有用な
４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンズ（cd）インドール化合物を開示している。欧
州特許適用第153,083号およびドイツ国特許第3,346,573
号は、メトキシ置換４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−
1,3,4,5−テトラヒドロベンズ（cd）インドール化合物
を開示する。これらの公開は、窒素含有三環式環構造を
開示するが、その窒素はどの環によっても共有されな
い。
エバンズ・ディー・ディー（Evans,D.D.）、ピーター
ズ・ディー・ジェイ（Peters,D.J.）、ジェイ・ケミ・
ソサ（J.Chem.Soc.）、パーキン・トランス（Perkin Tr
ans.）、第１巻、285−88頁（1974年）は、窒素が２つ
の環構造によって共有されているが、さらに本発明の主
題となる化合物とは共通しない他の置換機を含有する窒
素含有三環式構造を開示する。
PCT国際出願公開第90/15058号は、本発明の特徴的な
三環式窒素含有構造を有するが、環の窒素の置換基
「Ｘ」を有しない化合物を開示する。
発明の概要 １つの態様として、本発明は式I: ［式中、R1およびR2は独立して水素、C1-6アルキルであ
るか、またはR1およびR2は結合してピロリジン、ピペリ
ジン、モルフォリンまたはイミダゾールを形成し、Ｘ
は、OCH3、SO2R3、SO2CF3またはCNであり、ここにR3はC
1-6アルキルまたはアリールであり；およびＹは水素、C
l、Br、Ｆ、CN、CONR1R2、CF3、OCH3、SO2NR1R2であ
る］ で示される窒素含有三環式化合物、およびその医薬上許
容される塩に指向される。
これらの新規化合物は、隔離誘発攻撃および血漿コル
チコステロンモデルにおいて抗不安活性を示すことが見
い出されている。それらは、精神分裂病、パーキンソン
氏病、不安症、抑鬱のごとき５−HT1Aによって影響され
る様々な中枢神経系疾患の治療、または血圧を低下さ
せ、偏頭痛を治療する化合物が必要な対象におけるかか
る治療にも適している。
しかし、もう一つの態様として、本発明は、医薬上有
効量の医薬上許容される塩を包含する式Ｉの化合物を投
与することによる、動物またはヒト宿主における５−HT
1A受容体によって影響される不安症、抑鬱、高血圧およ
び二次性高血圧のごとき中枢神経系（CNS）疾患、パー
キンソン氏病、および精神分裂症の治療方法である。こ
れらの化合物の他の使用は、痴呆症で見られる恐慌発
作、摂食障害、強迫観念障害を包含する。さらに、中枢
の５−HT受容体の活性化は性行為の媒介に関与すると考
えられており、従って、これらの化合物は性的能力を刺
激し、インポテンスを緩和するために有用であろう。
発明の詳細な説明 本発明は、上記の中枢神経系活性を有する式Ｉの化合
物を記載する。その化合物は、２つの環に共有された窒
素原子、アミン置換基（NR1R2）、および式Ｉによって
構造的に示されたごとき置換された環窒素（Ｘ）を有す
る三環式構造によって特徴付られる。これらの化合物に
おける環系の系統名は、1988年編集、ケミカル・アブス
トラクツ・サービス（Chemical Abstracts Service）発
行のリング・システムズ・ハンドブック（Ring Systems
Handbook）を調べることによって見い出されるかもし
れない。これらの名称は、ベンゼンまたは単環式複素環
の名称と、融合した二環式複素環の名称の組み合わせに
由来している。次いで、融合環に共通の原子および結合
は、類似の名称を有する異性体系から区別するために特
殊化される。
特定の化合物が、低体温症および低酸素耐性試験のご
とき様々な中枢神経系スクリーニングにおいて活性を有
することが見い出され、次いで、5HT1Aのごときドパミ
ンおよびセロトニン受容体結合アッセイアンタゴニスト
であることが見い出された。
以下の定義を、上記の式Ｉによって表される構造式に
適用する。
「C1−C6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチルならびにヘキシル、およびそれらの異
性体を意味する。
「アリール」は、５ないし10の炭素原子を含有する芳
香環構造を意味し、それは所望によりハロゲン原子、C
1-6アルキル（所望によりハロゲンおよび水酸基で置換
されていてもよい）、およびフェニル、α−ナフチル、
β−ナフチル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロ
メチルフェニル等のごとき水酸基で置換されていてもよ
い。アリールも、ピリジン、チオフェン、フラン、ピリ
ミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニ
ル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジ
ニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリ
ル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾ
リニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−
フタラジニル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、
３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキ
サゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラ
ゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オ
キサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チ
アゾリル、２−インドリル、３−インドリル、３−イン
ダゾリル、２−ベンゾキサゾリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンツイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３
−ベンゾフラニル、２−フラニル、３−フラニル、２−
チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリ
ル、1,2,4−オキサジアゾール−３−イル、1,2,4−オキ
サジアゾール−５−イル、1,2,4−チアジアゾール−３
−イル、1,2,4−チアジアゾール−５−イル、1,2,4−チ
アゾール−３−イル、1,2,4−チアゾール−５−イル、
1,2,3,4−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリ
ル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾ
ール−１−イル、1,2,4−トリアゾール−１−イル、１
−テトラゾリル、１−インドリル、１−インダゾリル、
２−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリ
ル、４−イシチアゾリルおよび５−イソチアゾリルを形
成するためにヘテロ原子、窒素、イオウ、または酸素を
包含する様々なヘテロアリール基を包含する。
「医薬上許容される塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、および他の医薬上許容
されるアミン用の対イオンである。さらに、本発明化合
物は、適切な水和形態で投与されてもよい。
本発明化合物は、慣用的方法によりＲ−およびＳ−異
性体に分割できる、ラセミ的および光学的に純粋な生産
物を包含する。分割は、光学的活性ジベンゾイル酒石
酸、しょうのうスルホン酸、ビス−ｏ−トルオイル酒石
酸、酒石酸、およびジアセチル酒石酸のごとき分割試薬
を使用して行うことができる。
式Ｉの１級および２級アミン化合物の分割において有
用な第二の方法は、光学的に活性な酸を用いたそれらの
ジアステレオマーのアミドへの変換を包含する。ジアス
テレオマー的アミドを分割し、次いで、そのアミド結合
を分解し、光学的に純粋な式Ｉ化合物を得る。この方法
は、分割試薬としてｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンを使用した光学異性体の製造に関するPCT
国際出願公開第90/15058号（実施例49および50）に示さ
れている。分割のために、ラセミ化合物をｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンに結合させ、次い
で、ジアステレオマーのアミド生成物をクロマトグラフ
ィーにより（＋）および（−）形態に分割する。（−）
異性体はトリフルオロ酢酸と反応して、（−）Ｎ（5,6
−ジヒドロ−２−オキソ−4H−イミダゾ（4,5,1−ij）
キノリン−５−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドを
与える。フェニルイソチオシアネートとの反応、引き続
いてのトリフルオロ酢酸との反応によるこの化合物のエ
ドマン分解は、フェニルアラニン残基を除去し、つい
で、その化合物の（−）形態が得られる。さらにこの生
成物のプロピオンアルデヒドおよびシアノ水素化ほう素
ナトリウムとの反応により（−）形態の活性異性体が得
られる。
式Ｉの化合物を製造する一般的な方法を、以下のスキ
ーム１ならびに２、および相互参照として示し、実施例
に記載した。本発明の主題となる化合物の様々な中間体
の製造方法が、本明細書に参照により取り込まれるPCT
国際出願公開第90/15058号に記載されている。
本発明化合物による対象の治療のための薬用量規則
は、対象の型、年齢、体重、性別、および医学的状態、
精神病の重度、投与経路、および使用される個々の化合
物を包含する様々な因子によって選択される。通常熟練
した内科医、または精神科医は、症状の進行を阻止また
は遅らせるための化合物の効果的な量を容易に決定し、
処方するであろう。そのような処置において、内科医ま
たは精神科医は、最初に比較的低い薬用量を用い、続い
て最大の応答が得られるまで薬用量を増加させることが
できよう。
本発明化合物の最初の薬用量は、通常少なくとも１日
当たり経口で10mgから約1200mgの範囲であり、これは一
回に投与しても複数回に分けて投与してもよい。他の投
与形態で行われる場合、等価な薬用量が投与される。薬
用量が600mgを超える場合、各々のその後の薬用量に注
意し、考えられる毒性効果をモニターすべきである。
本発明化合物を、錠剤、カプセル、ピル、粉末、また
は顆粒のごとき経口的投与単位剤型で投与する。それら
は、製薬分野に既知の剤型を使用して、非経口的（例え
ば、皮下、静脈内、または筋肉内）に導入してもよい。
それらは、坐薬またはブージーのごとき剤型で直腸内ま
たは腔内に投与してもよい。一般に、投与の好ましい経
路は経口である。
本発明化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等のごとき、医薬上または治療上許
容される塩としても投与できる。さらに、本発明化合物
は適切な水和形態において投与してもよい。
本発明化合物は、隔離誘発攻撃アッセイにおいて、生
理食塩水の「対照」に対して測定された、攻撃行為の制
御または抑制の能力を測定して評価された。オスCF−１
マウス（チャールズ・リバー・ラボズ（Charles River
Labs））を、数週間の隔離および攻撃訓練（isolation
and aggression training）のために単独でワイヤー飼
育ゲージ棚に入れた。この後、隔離マウス（体重30−50
g）は、侵略者マウスをそのケージに入れるといつでも
「攻撃」を開始した。侵略者は、隔離マウスとほぼ同じ
大きさのオスのCF−１チャールズ・リバー（Charles Ri
ver）マウスであり、１ケージあたり12匹の群で飼育さ
れたものであった。薬剤の試験のために、隔離マウスに
薬剤を経口的に（p.o.）、または0.25％メチルセルロー
ス担体と共に投与した。30分後、侵略者マウスを入れ、
次いで、攻撃のために潜伏するのを記録した。陽性対照
を包含する処理群（ｎ＝６）を、処理を知らされていな
い観察者によって試験し、さらに盲検でない担体投与群
が存在した。結果は以下の通りであった： 化合物 秒 対照 66 実施例11 600 対照 152 実施例22 562 対照 66 実施例23 600 1:R1が水素、R2がメチル、Ｙが水素、およびＸが−OCH3
（Ｒ−エナンチオマー）である、式I; 2:R1がメチル、R2がメチル、Ｙが水素、およびＸが−OC
H3（ラセメート）である、式I; 3:R1がメチル、R2がメチル、Ｙが水素、およびＸが−OC
H3（Ｒ−エナンチオマー）である、式Ｉ。
実施例４の化合物（R1およびR2がプロピル、Ｙが水
素、および、Ｘが−OCH3である、式Ｉ）を、IC50値およ
びKi（nM）値を計算するための受容体結合アッセイ（5H
Tリガンド）で評価した。受容体結合アッセイは、参照
により本明細書に取り込まれる、「クローニング・アン
ド・ファーマコロジカル・キャラクタリゼーション・オ
ブ・ア・ノベル・ヒューマン・５−ヒドロキシ−１−ト
リプタミン1D・レセプター・サブタイプ（Cloning and
Pharmacological Characterization of a Novel Human
5−hydroxy−１−tryptamine1D Receptor Sub−Typ
e）」、モル・ファーム（Mol.Pharm.）、第42巻、439−
44頁（1992年）において記載されているごとき、化合物
を活性で評価するためのよく知られた試験である。
実施例４化合物 受容体 リガンド Ki（nM） ラセメート ５−HT1DA−クローン 5HT 15.20 ,,, ５−HT1DB−クローン 5HT 7.17 Ｒ−エナンチオマー ５−HT1DA−クローン 5HT 38.00 ,,, ５−HT1DB−クローン 5HT 58.00 ,,, ５−HT1A−クローン DPAT 97 Ｓ−エナンチオマー ５−HT1DA−クローン DPAT 904 上記のデータは、ラセメート化合物が5HT1DB受容体に
対して選択的であること、および活性がＲ−エナンチオ
マー化合物に存在することを示す。
実施例1:（Ｒ）−５−メチルアミノ−１−メトキシ−5,
6−ジヒドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］−キノリン−
２（1H）−オン（8a）： （Ｒ）−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メトキシ
−２−オキソ−３−キノリニル）カルバミン酸メチル
（2a）の製造： クロロホルム（50ml）中のクロロギ酸メチル（42.8
g、0.453モル）の溶液を、クロロホルム（250ml）およ
び水（100ml）中の（Ｒ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−メトキシ−２−オキソ−３−キノリンアミン１（エム
・カワセ（M.Kawase）、ティ・キタムラ（T.Kitamur
a）、ワイ・キクガワ（Y.Kikugawa）、ジェイ・オーガ
・ケム（J.Org.Chem.）、第54巻、1989年、3394−3403
頁）（0.15モル）および重炭酸ナトリウム（50.4g,0.60
0モル）の混合物に０℃で10分以上かけて添加した。そ
の混合物を室温で一晩撹拌し、ペンタンで希釈し、次い
で層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し、次
いで、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾
燥した（MgSO4）。溶媒を減圧下で除去し、こはく色の
油状物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー
（230−400メッシュシリカゲル、ヘキサン中の35−405
酢酸エチル）による精製により、明るい黄色の油状物質
として標記化合物を得た（37.0g、99％）。
NMR（CDCl3、TMS）δ2.865（ｔ、ｊ＝14.7HZ、1H）、3.
437（dd、ｊ＝6.0＆15.3HZ、1H）、3.723（ｓ、3H、NOC
H3）、3.932（ｓ、3H、COOCH3）、4.427（dt、Ｊ＝5.＆
14.2HZ、1H、Ｎ−CH）、5.856（br.s、1H、NH）、7.098
（ｄのｔ、Ｊ＝1.2＆7.4HZ、1H）、7.228（ｍ、2H）、
7.331（ｔ、Ｊ＝7.7HZ、1H）。［α］Ｄ＝−47゜（25
℃、CHCl3、ｃ＝0.9977）。
（Ｒ）−３−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン（3a）の製造： テトラヒドロフラン（400ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−オキソ−３
−キノリニル）カルバメート（2a、36.25g、0.145モ
ル）の溶液を氷中で冷却し、次いで、ボランジメチルス
ルフィド錯塩（10M、73ml、0.73モル）を添加した。氷
浴をとりはずし、次いで、混合物を氷浴での冷却が必要
な激しい還流にゆっくりと移した。反応が静まった時、
それを蒸気浴で一晩加熱して還流した。混合物を氷中で
冷却し、次いで、水（80ml）、引き続いて10％塩酸（70
ml）水溶液を滴下した。その混合物（pH試験紙で酸性）
を、1.25時間蒸気浴中で還流し撹拌した。その混合物を
氷中で冷却し、次いで、固体の水酸化ナトリウムでゆっ
くりと塩基性化した。混合物を水およびペンタンで希釈
し、次いで層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽
出し、次いで合した有機抽出物を乾燥した（MgSO4）。
溶媒を減圧下除去し、油状物質が得られた（23.96g、10
0％）。試料（1.3g）を重力クロマトグラフィー（70−2
30メッシュシリカゲル;65メタノール、0.6％水酸化アン
モニウム、クロロホルム）で精製し、標記化合物を明る
い黄色の油状物質として得た（0.84g）。
NMR（CDCl3、TMS）δ1.529（br.s、1H、メチルアミンN
H）、2.503（ｓ、3H、Ｎ−CH3）、2.62−2.71（ｍ、1
H）、2.93−3.14（ｍ、3H）、3.394（ｔのｄ、Ｊ＝2.2
＆10.9HZ、1H）、3.814（br.s、1H、NH）、6.483（ｄ、
Ｊ＝7.7HZ、1H）、6.624（ｔのｄ、ｊ＝1.0＆7.4HZ、1
H）、6.95−6.98（ｍ、2H）。
化合物（0.83g、5.12ミリモル）をメタノールに溶解
し、次いで、メタノール中の塩化トリメチルシリル（0.
54g、5.0ミリモル）の溶液と一緒にし、次いで、溶媒を
減圧下除去した。残渣をメタノール／ジエチルエーテル
から結晶化し、標記化合物の塩酸塩（3a）を、明るい黄
緑色の結晶として得た（0.56g、融点193−195℃）。
［α］Ｄ＝＋26゜（25℃、CH3OH、ｃ＝1.0232）。
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（（１−トリフルオロ
メチルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニ
ル）］トリフルオロメチルアセトアミド（4a）の製造： テトラヒドロフラン（200ml）中の（Ｒ）−３−メチ
ルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（3a、21.32
g、0.131モル）の溶液を氷中で冷却し、次いで無水トリ
フルオロ酢酸（69.2g、0.329モル）を滴下した。その混
合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。混
合物を再び氷中で冷却し、次いで、水（150ml）を添加
した。固体の重炭酸ナトリウムをガスが発生し終わるま
で徐々に添加した。混合物をジエチルエーテルで３回抽
出し、次いで、合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウ
ムおよびブラインで洗浄した。その溶液を乾燥し（MgSO
4）、次いで、溶媒を減圧下除去し、黄色の油状物質が
得られた（42.2g）フラッシュクロマトグラフィー（230
−400メッシュシリカゲル；ヘキサン中の15％酢酸エチ
ル）による精製により標記化合物を黄色の油状物質とし
て得た（31.12g、収率67％）。
［α］Ｄ＝＋59゜（25℃、CHCl3、ｃ＝0.5495）。
NMR（CDCl3、TMS）δ2.75−3.40（ｍ、5H）、3.65−3.9
5（ｍ、1H）、3.95−4.30（ｍ、1H）、4.572（クインテ
ット、ｊ＝7.6HZ、0.3H）、4.921（ｍ、0.7H）、7.15−
7.45（ｍ、3.7H）、7.697（ｍ、0.3H）。
（Ｒ）−３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルア
セチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（5a）の製
造： テトラヒドロフラン（140ml）中の（Ｒ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［３−（（１−トリフロオロメチルアセチル）
−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル）］トリフロオロ
メチルアセトアミド（4a、29.78g、84.1ミリモル）の溶
液を氷中で冷却し、次いで、水（40ml）中の水酸化カリ
ウム（45.6％溶液、7.5ml、89.3ミリモル）の溶液を添
加した。その混合物を０℃で30分間、次いで室温で１時
間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで２回抽出し
た。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾
燥した（MgSO4）。溶媒を減圧下除去し、黄色の油状物
質が得られた（21.7g、100％）。試料（1.05g）を、フ
ラッシュクロマトグラフィー（230−400メッシュシリカ
ゲル；ヘキサン中の15％酢酸エチル）により精製し、黄
色の油状物質を得た（0.90g）。酢酸エチル／ヘキサン
からの結晶化により標記化合物を無色の固体として得た
（0.45g、融点68−69℃）。
NMR（CDCl3、TMS）δ2.871−3.182（ｍ、5H、Ｎ−CH3＆
Ar−CH2）、3.33−3.449（ｍ、2H、Ｎ−CH2）、3.890
（br.s、1H、NH）、4.35−4.48（ｍ、0.4H、Ｎ−CH）、
4.800−4.888（ｍ、0.6H、Ｎ−CH）、6.553（ｔ、ｊ＝
7.6HZ、1H）、6.660−6.735（ｍ、1H）、6.996−7.068
（ｍ、2H）。
［α］Ｄ＝−29゜（25℃、CHCl3、ｃ＝0.9917）。
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（１−（Ｎ−メトキシ
アミノカルボニル）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニ
ル）］トリフルオロメチルアセトアミド（6a）の製造： 乾テトラヒドロフラン（75ml）中のホスゲン（トルエ
ン中1.93M、15.6ml,30.1ミリモル）の溶液を氷中で冷却
し、次いで、乾テトラヒドロフラン（75ml）中の（Ｒ）
−３−メチルアミノ−１−トリフルオロメチルアセチル
−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（5a、7.75g、30.0ミ
リモル）およびトリエチルアミン（4.20ml、30.1ミリモ
ル）の溶液を滴下した。混合物を氷浴中で50分間撹拌
し、次いで、塩酸メトキシルアミン（5.01g、60.0ミリ
モル）およびトリエチルアミン（8.40ml、60ミリモル）
を添加した。その混合物を室温で24時間撹拌し、ジエチ
ルエーテルで希釈し、次いで、水、10％塩酸、飽和重炭
酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。溶液を
乾燥し（MgSO4）、次いで溶媒を減圧下除去し、油状物
質（8.85g）が得られた。フラッシュクロマトグラフィ
ー（230−400メッシュシリカゲル、ヘキサン中の50％酢
酸エチル）による精製により、標記化合物を無色の油状
物質として得た（7.42g、収率75％）。
NMR（CDCl3、TMS）δ2.817−3.097（ｍ、5H、Ｎ−CH3＆
Ar−CH2）、3.66−4.035（ｍ、5H、Ｎ−CH2＆Ｏ−C
H3）、4.38−4.863（ｍ、1H、Ｎ−CH）、7.148−7.366
（ｍ、4H）、7.813＆7.829（２つのｓ、1H、NH）。
［α］Ｄ＝＋５゜（25℃、CHCl3、ｃ＝1.137）。
（Ｒ）−５−Ｎ−（Ｎ−メチルトリフルオロメチルアセ
トアミド）−１−メトキシ−5,6−ジヒドロ−4H−イミ
ダゾ［4,5,1−ij］キノリン−２（1H）−オン（7a）の
製造： クロロホルム（100ml）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−［３−（１−（Ｎ−メトキシアミノカルボニル）−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリニル）］トリフルオロメチ
ルアセトアミド（6a、6.61g、20.0ミリモル）の溶液を
アルゴンで脱気し、次いで、ビス（トリフルオロアセト
キシ）ヨードベンゼン（10.32g、24ミリモル）を徐々に
添加した。その溶液を７分間還流で撹拌した。反応混合
物を冷却し、ペンタンで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。溶液を
乾燥し（MgSO4）、次いで溶媒を減圧下除去し、赤褐色
の油状物質を得た（11.5g）。フラッシュクロマトグラ
フィー（230−400メッシュシリカゲル；ヘキサン中の35
−40％酢酸エチル）による精製により、こはく色の固体
（4.74g、収率72％）を得た。酢酸エチル／ヘキサンか
らの結晶化により、標記化合物をわずかに灰色がかった
白色の結晶として得た（4.55g、融点148.5−150.5
℃）。
NMR（CDCl3、TMS）δ2.995−3.299（ｍ、5H、Ｎ−CH3＆
Ar−CH2）、3.724−3.839（ｍ、1H）、4.089＆4.099
（２つのｓ、3H、Ｏ−CH3）、5.059−4.227（ｍ、1
H）、4.520（ヘプテット、ｊ＝5.4HZ、0.3H）、4.931
（ヘプテット、ｊ＝5.1HZ、0.7H）、6.900−7.121
（ｍ、3H）。
［α］Ｄ＝＋38゜（25℃、CHCl3、ｃ＝1.0215）。
（Ｒ）−５−メチルアミノ−１−メトキシ−5,6−ジヒ
ドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−２（1H）
−オン（8a）の製造： 炭酸カリウム（2.05g、14.8ミリモル）を、メタノー
ル（75ml）中の（Ｒ）−５−Ｎ−（Ｎ−メチルトリフル
オロメチルアセトアミド）−１−メトキシ−5,6−ジヒ
ドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−２（1H）
−オン（7a、3.75g、11.4ミリモル）の溶液に添加し
た。混合物を７時間還流で撹拌した。溶媒を減圧下除去
し、次いで、残渣をジエチルエーテルおよび水（−75m
l）に分配した。その水溶液をブラインで飽和し、次い
で、ジエチルエーテルでさらに２回抽出した。合した有
機抽出物を乾燥し（MgSO4）、次いで溶媒を減圧下除去
し、油状物質が得られた。３日間放置した後、水性物質
が沈澱を形成し、それをジエチルエーテル中の75％テト
ラヒドロフランで２回抽出した。合した有機抽出物を乾
燥し（MgSO4）、次いで溶媒を減圧下除去し、茶色の半
固体が得られた。合した試料をフラッシュクロマトグラ
フィー（230−400メッシュシリカゲル、酢酸エチル中の
70−80％テトラヒドロフランにより精製し、標記化合物
をこはく色の油状物質として得た（2.7g、100％）。
NMR（CDCl3、TMS）δ2.545（ｓ、3H、Ｎ−CH3）、2.781
（dd、ｊ＝7.4＆16.1HZ、1H）、3.071（dd、ｊ＝4.0＆1
6.0HZ、1H）、3.233（ヘプテット、ｊ＝3.8HZ、1H）、
3.645（dd、ｊ＝7.,0＆12.4HZ、1H）、4.045（ｍ、1
H）、4.088（ｓ、3H、NOCH3）、6.893（ｄ、ｊ＝7.4H
Z、1H）、6.964（ｄ、ｊ＝7.1HZ、1H）、7.039（ｔ、ｊ
＝7.7HZ、1H）。
試料（0.70g）をテトラヒドロフランに溶解し、ジエ
チルエーテルで希釈し、次いで、過剰のエーテル性塩酸
を添加した。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
し、次いで、メタノール／ジエチルエーテルから結晶化
し、標記化合物（8a）の塩酸塩を黄褐色の結晶として得
た（0.68g、融点196−197℃）。
［α］Ｄ＝−26゜（25℃、CH3OH、ｃ＝1.0139）。
実施例2:（Ｒ）−５−ジメチルアミノ−１−メトキシ−
5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−
２（1H）−オン（9a）： 実施例１の手順に引き続いて、メタノール（40ml）中
の（Ｒ）−５−メチルアミノ−１−メトキシ−5,6−ジ
ヒドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−２（1
H）−オン（8a、1.88g、8.06ミリモル）の溶液を室温で
撹拌し、次いで、37％水性ホルムアルデヒド（2.40ml、
32ミリモル）および酢酸（0.98g、16.2ミリモル）を添
加した。混合物を氷中で冷却し、次いで、シアノ水素化
ほう素ナトリウム（1.15g、17.0ミリモル）を５分以上
かけて徐々に添加した。混合物を０℃で５分間、次い
で、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、次い
で、残渣を10％炭酸ナトリウム溶液で希釈し、次いで、
ジエチルエーテルで２回抽出した。合した有機抽出物を
ブラインで洗浄し、次いで乾燥した（MgSO4）。溶媒を
減圧下除去し、こはく色の油状物質が得られた（2.06
g）。フラッシュクロマトグラフィー（230−400メッシ
ュシリカゲル、酢酸エチル中の65％テトラヒドロフラ
ン）による精製により、標記化合物をこはく色の油状物
質として得た（1.77g、収率89％）。
NMR（CDCl3、TMS）δ2.436（ｓ、6H、Ｎ−CH3）、2.853
−3.068（ｍ、3H）、3.525−3.506（ｍ、1H）、4.081
（ｓ、3H、Ｏ−CH3）、4.188−4.243（ｍ、1H）、6.890
（ｄ、ｊ＝7.4HZ、1H）、6.954（ｄ、ｊ＝7.1HZ、1
H）、7.033（ｔ、ｊ＝7.6HZ、1H）。
化合物をジエチルエーテルに溶解し、次いで、過剰の
エーテル性塩酸を添加した。沈澱を濾過し、エーテルで
洗浄し、次いで、メタノール／ジエチルエーテルから結
晶化し、標記化合物（9a）の塩酸塩を黄色の結晶として
得た（1.76g、195℃）。
［α］Ｄ＝−19゜（25℃、CH3OH、ｃ＝1.0234）。
実施例3:（Ｒ）−５−プロピルアミノ−１−メトキシ−
5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−
２（1H）−オン（8b） （Ｒ）−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メトキシ
−２−オキソ−３−キノリニル）プロパンアミド（2
b）： 温度を氷浴を用いて制御しながら、アミン（１、33.5
1g、0.135モル）を無水プロピオン酸（78.2g、0.60モ
ル）に溶解した。混合物を室温で５時間撹拌し、次い
で、水（100ml）を添加した。飽和NaHCO3（200ml）をゆ
っくりと添加し、次いで、混合物を中和してpH7.5にす
るために10％Na2CO3をゆっくりと添加した。混合物をジ
エチルエーテルで抽出し、塩化ナトリウムで飽和し、次
いで、再びジエチルエーテル及びジエチルエーテルとク
ロロホルムの混合物で抽出した。合した抽出物を５％Na
2CO3およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥し（MgS
O4）、次いで溶媒を減圧下除去し、こはく色の油状物質
を得た。フラッシュクロマトグラフィー（230−400メッ
シュシリカゲル、ヘキサン中の60％酢酸エチル）による
精製により、油状物質を得た。試料を酢酸エチル／ヘキ
サンから結晶化し、標記化合物（2b）を無色の結晶とし
て得た（融点98−99℃）。
［α］Ｄ＝−100゜（25℃、CHCl3、ｃ＝0.9698）。
NMR（CDCl3、TMS）δ1.206（ｔ、Ｊ＝7.6HZ、3H、CO−
Ｃ−CH3）、2.343（ｑ、Ｊ＝7.6HZ、2H、COCH2）、2.76
8（ｔ、Ｊ＝14.7HZ、1H）、3.527（dd、Ｊ＝6.1＆15.1H
Z、1H）、3.934（ｓ、3H、Ｏ−CH3）、4.614（ｔのｄ、
Ｊ＝5.6＆14.2HZ、1H、Ｎ−CH）、6.633（br.d、Ｊ＝4.
5HZ、1H、NH）、7.099（ｔのｄ、Ｊ＝1.2＆7.4HZ、1
H）、7.230（ｄ、Ｊ＝7.9HZ、2H）、7.327（ｔ、Ｊ＝7.
7HZ、1H）。
（Ｒ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−Ｎ−プロピル−３−
キノリンアミン一塩酸（3b）の製造： ボランメチルスルフィド（10M、42.5ml、0.425モル）
を、室温で撹拌しながら、テトラヒドロフラン（250m
l）中の（Ｒ）−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メ
トキシ−２−オキソ−３−キノリニル）プロパンアミド
（2b、21.29g、85.7ミリモル）の溶液に添加した。反応
は発熱的であり、氷浴を用いて反応を制御した。混合物
を０℃で30分間、室温で一晩撹拌し、次いで４時間還流
した。混合物を氷中で冷却し、次いで、水（50ml）を注
意深く滴下した。添加終了後、10％HClを混合物がpH試
験紙により酸性になるまで滴下した。混合物を室温で１
時間撹拌し、次いで１時間還流した。混合物をペンタン
で洗浄し、次いで濾過した。濾過物を15％水酸化ナトリ
ウムで塩基性化し、次いで、ジエチルエーテルで抽出し
た。水層を塩化ナトリウムで飽和し、次いで、ジエチル
エーテルで２回抽出した。合したエーテル抽出物を乾燥
し（MgSO4）、次いで溶媒を減圧下除去し、油状物質が
得られた（14.8g、91％）。試料（1.0g）を重力クロマ
トグラフィー（70−230メッシュシリカゲル、90g;3％メ
タノール、0.3％NH4OH、CHCl3）により精製し、標記化
合物を無色の油状物質として得た。
NMR（CDCl3、TMS）δ0.924（ｔ、Ｊ＝7.4HZ、3H、C
H3）、1.518（セクステット、Ｊ＝7.4HZ、3H）、2.641
−2.711（ｍ、3H）、2.965（dd、Ｊ＝4.0＆14.7HZ、1
H）、3.048−3.131（ｍ、2H）、3.361−3.432（ｍ、1
H）、3.825（br.s、1H）、6.488（ｄ、Ｊ＝7.9HZ、1
H）、6.626（ｔのｄ、Ｊ＝1.0＆7.4HZ、1H）、6.951−
7.002（ｍ、2H）。
化合物（0.85g、4.47ミリモル）をメタノール中の塩
化トリメチルシリル（0.57ml、4.49ミリモル）の溶液と
一緒にした。溶媒を減圧下除去して固体が得られ、それ
をメタノール／ジエチルエーテルから２回結晶化し、標
記化合物（3b）の塩酸塩をわずかに灰色がかった白色の
結晶として得た（融点185−192℃）。
［α］Ｄ＝＋12゜（CH3OH、25℃、ｃ＝0.8073）。
NMR（CD3OD、TMS）δ1.038（ｔ、Ｊ＝7.4HZ、3H、C
H3）、1.705−1.833（ｍ、2H、プロピルＮ−Ｃ−C
H2）、2.986（dd、Ｊ＝5.5＆17.2HZ、1H）、3.065−3.1
20（ｍ、2H、Ｎ−CH2）、3.265−3.342（ｍ、1H）、3.4
36−3.572（ｍ、2H）、3.734−3.800（ｍ、1H）、6.731
−6.805（ｍ、2H）、7.037−7.084（ｍ、2H）。
（Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（（１−トリフルオ
ロメチルアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニ
ル）］トリフルオロメチルアセトアミド（4b）の製造： テトラヒドロフラン（50ml）中の（Ｒ）−1,2,3,4−
テトラヒドロ−Ｎ−プロピル−３−キノリンアミン（3
b、14.73g、77.4ミリモル）の溶液を氷中で冷却し、次
いで、無水トリフルオロ酢酸（40.6g、0.193モル）を滴
下した。添加終了後、冷却浴を取り除き、次いで、混合
物を室温で一晩撹拌した。水（75ml）を添加し、次い
で、その混合物がリトマスに対し塩基性になるまで重炭
酸ナトリウムを徐々に添加した。混合物をジエチルエー
テルで３回抽出し、次いで、合した抽出物を飽和重炭酸
ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。その溶液を
乾燥し（MgSO4）、次いで溶媒を減圧下除去し、こはく
色の油状物質を得た（28.4g）。試料（0.87g）をフラッ
シュクロマトグラフィー（230−400メッシュシリカゲ
ル、ヘキサン中の５−６％酢酸エチル）による精製によ
って無色の油状物質が得られ、それをヘキサンから結晶
化し、標記化合物（4b）を無色の結晶として得た（0.61
g、融点77−79℃）。
NMR（CDCl3、TMS）δ0.897−0.985（ｍ、3H、プロピルC
H3）、1.706（セクステット、ｊ＝7.7HZ、2H、プロピル
Ｎ−Ｃ−CH2）、2.85−3.69（ｍ、4H）、3.69−4.38
（ｍ、2.6H）、4.500（クインテット、0.4H）、7.15−
7.40（ｍ、3.6H）、7.726（br.s、0.4H）。
［α］Ｄ＝＋８゜（25℃、CHCl3、ｃ＝1.0067）。
（Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリニル）］トリフルオロメチルアセトアミド
（5b）の製造： テトラヒドロフラン（200ml）中の（Ｒ）−Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−［３−（１−トリフルオロメチルアセチル）
−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル）］トリフルオロ
メチルアセトアミド（4b、27.64g,72.3ミリモル）の溶
液を氷中で冷却し、次いで、水酸化カリウム（水中45.6
％、6.07ml、72.3ミリモル）の溶液を添加した。混合物
を０℃で15分間、次いで、室温で30分間撹拌した。混合
物をジエチルエーテルで希釈し、次いで層を分離した。
水層をジエチルエーテルで抽出し、次いで、合した有機
抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥した（MgS
O4）。溶媒を減圧下除去し、油状物質を得た（21.4
g）。フラッシュクロマトグラフィー（230−400メッシ
ュシリカゲル；ヘキサン中の10％酢酸エチル）による精
製によって黄色の油状物質が得られた（16.68g、収率81
％）。試料（0.75g）から同じ条件を用いた再クロマト
グラフィーによって油状物質が得られ、それを結晶化し
た（0.66g）。ヘキサンからの結晶化によって、標記化
合物（5b）を無色の結晶として得た（0.54g;融点68−69
℃）。
NMR（CDCl3、TMS）δ0.883−0.946（ｍ、3H、プロピルC
H3）、1.58−1.77（ｍ、2H、プロピルＮ−Ｃ−CH2）、
2.83−2.95（ｍ、1H）、3.104−3.483（ｍ、4.5H）、3.
708（ｔ、ｊ＝10.4HZ、0.5H）、3.893（br.s、NH）、4.
16−4.28＆4.32−4.46（ｍ、1H、Ｎ−CH）、6.546
（ｔ、ｊ＝6.9HZ、1H）、6.647−6.725（ｍ、1H）、6.9
65−7.063（ｍ、2H）。
［α］Ｄ＝−62゜（25℃、CH3OH、ｃ＝0.9991）。
（Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（１−（Ｎ−メトキ
シアミノカルボニル）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ニル）］トリフルオロメチルアセトアミド（6b）の製
造： 乾テトラヒドロフラン（50ml）中のホスゲン（トルエ
ン中1.93M、10.4ml、20.0ミリモル）の溶液を氷中で冷
却し、次いで、乾テトラヒドロフラン（50ml）中のＮ−
プロピル−Ｎ−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ニル）］トリフルオロメチルアセトアミド（5b、5.73
g、20.0ミリモル）およびトリエチルアミン（2.03g、2
0.1ミリモル）の溶液を５分以上かけて添加した。混合
物を氷中で30分間撹拌し、次いで、塩酸メトキシルアミ
ン（3.34g、40.0ミリモル）およびトリエチルアミン
（4.06g、40.2ミリモル）を添加した。混合物を室温で2
4時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、次いで、
水、10％塩酸溶液で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液、
およびブラインで洗浄した。その溶液を乾燥し（MgS
O4）、次いで、溶媒を減圧下除去し、油状物質が得られ
た（7.88g）。フラッシュクロマトグラフィー（230−40
0メッシュシリカゲル；ヘキサン中の40％酢酸エチル）
による精製により、標記化合物（6b）を油状物質として
得た（6.25g）。
NMR（CDCl3、TMS）δ0.899−0.969（ｍ、3H、プロピルC
H3）、1.62−1.83（ｍ、2H、プロピルＮ−Ｃ−CH2）、
2.849−3.074（ｍ、4H）、3.774（ｓ、３、Ｏ−CH3）、
3.623−3.880（ｍ、1.5H）、4.089−4.154（ｍ、0.5
H）、4.303−4.398（ｍ、1H）、7.121−7.382（ｍ、4
H）、7.794＆7.858（２つのｓ、1H、NH）。
［α］Ｄ＝−29゜（25℃、CHCl3、ｃ＝1.0139）。
（Ｒ）−５−Ｎ−（Ｎ−プロピルトリフルオロメチルア
セトアミド）−１−メトキシ−5,6−ジヒドロ−4H−イ
ミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−２（1H）−オン（7b）
の製造： クロロホルム（80ml）中の（Ｒ）−Ｎ−プロピル−Ｎ
−［３−（１−（Ｎ−メトキシアミノカルボニル）−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリニル）］トリフルオロメチ
ルアセトアミド（6b、5.92g、16.5ミリモル）の溶液を
アルゴンで脱気し、次いで、蒸気浴で加熱還流した。ビ
ス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（8.50
g、19.8ミリモル）を徐々に添加した。反応は発熱的で
あった。添加終了後、溶液を５分間還流で撹拌した。反
応混合物を冷却し、ペンタンで希釈し、次いで、飽和重
炭酸ナトリウム溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。
その溶液を乾燥し（MgSO4）、次いで、溶媒を減圧下除
去し、油状物質が得られた（9.2g）。フラッシュクロマ
トグラフィー（230−400メッシュシリカゲル；ヘキサン
中の30％酢酸エチル）による精製により、標記化合物
（7b）をこはく色の油状物質として得た（3.75g、収率6
1％）。
NMR（CDCl3、TMS）δ0.918−0.967（ｍ、3H、プロピルC
H3）、1.60−1.87（ｍ、2H、プロピルＮ−Ｃ−CH2）、
2.91−3.08（ｍ、1H）、3.16−3.42（ｍ、2H）、3.63−
3.79（ｍ、1H）、4.089＆4.101（２つのｓ、3H、Ｏ−CH
3）、3.97−4.26（ｍ、2.6H）、4.42−4.56（ｍ、0.4
H）、6.884−7.097（ｍ、4H）。
（Ｒ）−５−プロピルアミノ−１−メトキシ−5,6−ジ
ヒドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−２（1
H）−オン（8b）の製造： メタノール（30ml）および水（5ml）中の（Ｒ）−５
−Ｎ−（Ｎ−プロピルトリフルオロメチルアセトアミ
ド）−１−メトキシ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ
［4,5,1−ij］キノリン−２（1H）−オン（7b、3.50g、
9.79ミリモル）の溶液を氷中で冷却し、次いで、水酸化
カリウム（水中45.6％、1.0ml、11.9ミリモル）を添加
した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で18時間撹拌
した。溶媒を減圧下濃縮し、次いで残渣を水およびジエ
チルエーテルに分配した。水層を塩化ナトリウムで飽和
し、次いで、再びジエチルエーテルで抽出した。合した
有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、次いで溶媒を減圧下除
去し、油状物質が得られた（2.43g）。フラッシュクロ
マトグラフィー（230−400メッシュシリカゲル；酢酸エ
チル中の20％テトラヒドロフランに対して酢酸エチル）
による精製により、標記化合物（8b）を固体として得た
（1.79g、収率69％）。
NMR（CDCl3、TMS）δ0.927（ｔ、ｊ＝7.4HZ、3H、プロ
ピルCH3）、1.112（br.s、1H、NH）、1.507（セクステ
ット、ｊ＝7.3HZ、2H、プロピルＮ−Ｃ−CH2）、2.629
−2.804（ｍ、3H）、3.062（dd、ｊ＝4.2＆16.0HZ、1
H）、3.291（ヘプテット、ｊ＝4.0HZ、1H、Ｎ−CH）、
3.557（dd、ｊ＝7.7＆12.2HZ、1H）、4.066−4.156
（ｍ、1H）、4.088（ｓ、3H、Ｏ−CH3）、6.887（ｄ、
ｊ＝7.4HZ、1H）、6.961（ｄ、ｊ＝7.3HZ、1H）、7.036
（ｔ、ｊ＝7.5HZ、1H）。
試料をジエチルエーテルに溶解し、次いで、過剰のエ
ーテル性塩酸を添加した。沈澱を濾過し、ジエチルエー
テルでよく洗浄し、次いで、メタノール／ジエチルエー
テルから結晶化し、標記化合物（8b）の塩酸塩を黄色の
固体として得た（融点229℃dec.）。
［α］Ｄ＝−31゜（25℃、CH3OH、ｃ＝1.1099）。
実施例4:（Ｒ）−５−ジプロピルアミノ−１−メトキシ
−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン
−２（1H）−オン（9b）： 実施例３の手順に引き続いて、アセトニトリル（25m
l）中の（Ｒ）−５−プロピルアミノ−１−メトキシ−
5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−
２（1H）−オン（8b、0.93g、3.56ミリモル）、１−ヨ
ードプロパン（3.05g、17.9ミリモル）、および炭酸カ
リウム（1.97g、14.3ミリモル）の混合物を窒素存在下1
7時間加熱し還流した。１−ヨードプロパン（3.05g、1
7.9ミリモル）を再び添加し次いで、混合物をさらに５
時間還流した。溶媒を減圧下除去し、次いで、混合物を
水で希釈し、次いで、ジエチルエーテルで２回抽出し
た。有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Mg
SO4）した。溶媒を減圧下除去し、こはく色の油状物質
が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（230−400
メッシュシリカゲル；ヘキサン中の10−25％酢酸エチ
ル）による精製により、標記化合物（9b）をこはく色の
油状物質として得た（0.87g、収率90％）。
NMR（CDCl3、TMS）δ0.894（ｔ、ｊ＝7.3HZ、6H、プロ
ピルCH3）、1.456（セクステット、ｊ＝7.3HZ、4H、プ
ロピルＮ−Ｃ−CH2）、2.524（ｍ、８線、4H、プロピル
Ｎ−CH2）、2.823−2.975（ｍ、2H）、3.277（ヘプテッ
ト、Ｊ＝5.1HZ、1H）、3.435（ｔ、ｊ＝11.4HZ、1H）、
4.076（ｓ、3H、Ｏ−CH3）、4.168（dd、ｊ＝4.1＆11.5
HZ、1H）、6.883（ｄ、ｊ＝7.6HZ、1H）、6.942（ｄ、
ｊ＝7.5HZ、1H）、7.021（ｔ、ｊ＝7.6HZ、1H）。
化合物をジエチルエーテルに溶解し、次いで、過剰の
エーテル性塩酸を添加した。沈澱を濾過し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、次いで、メタノール／ジエチルエーテ
ルから結晶化し、標記化合物（9b）の塩酸塩をわずかに
灰色がかった白色固体として得た（1.12g、融点175−17
6℃）。
［α］Ｄ＝−13゜（25℃、CH3OH、ｃ＝1.0682）。
実施例5:（Ｒ）−５−メチルアミノ−１−メトキシ−5,
6−ジヒドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−２
（1H）−オン（8a）（スキーム2:実施例１の別法）： （Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ
ニルプロパン酸（２）の製造： 水（170ml）およびテトラヒドロフラン（225ml）中の
Ｄ−フェニルアラニン（25.00g、0.151モル）および水
酸化ナトリウム（60.5g、0.151モル）の溶液を−15℃に
冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（50ml）中のクロ
ロぎ酸メチル（18.6g、0.197モル）の溶液を滴下した。
添加が約半分終了したとき、水（20ml）中の水酸化ナト
リウム（9.10g、0.227モル）の溶液も滴下した。添加終
了後、混合物をさらに２時間室温で撹拌し、次いで、10
％塩酸で酸性化した。その酸をジエチルエーテルで２回
抽出し、次いで抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾
燥（MgSO4）した。溶媒を減圧下除去し、澄明な油状物
質が得られた（38.38g）。
HPLC6.01分（78.9％）、7.32分（5.0％）、8.29分（10.
8％）、8.42分（0.5％）、9.95分（1.2％）、10.27分、
（2.8％）、11.92分（0.7％）。
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド（３）の製造： 水（170ml）中の炭酸ナトリウム（10.20g、96.2ミリ
モル）の溶液を塩化メチレン中の酸（約0.148モル）の
溶液に添加した。塩酸メトキシルアミン（14.2g、0.170
モル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（31.21g、0.163モル）を添加
し、次いで、混合物を室温で22時間撹拌した。混合物を
（沈澱を溶解するために）テトラヒドロフランで希釈
し、次いで、層を分離した。水層を1:1テトラヒドロフ
ラン／ジエチルエーテルで抽出し、次いで合した有機抽
出物を10％塩酸溶液、および飽和重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、次いで、溶液を乾燥した（MgSO4）。溶媒を
減圧下除去し、白色の固体が得られた（34.2g）。酢酸
エチルから結晶化し、無色の結晶（22.6g、融点154−15
5℃）を得た。
［α］Ｄ＝＋５゜（25℃、CH3OH、1.0450）。
（Ｒ）−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メトキシ
−２−オキソ−３−キノリニル）カルバミン酸メチル
（４）の製造： 1,2−ジクロロエタン（170ml）中の（Ｒ）−Ｎ−メト
キシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニ
ルプロパンアミド（11.25g、44.6ミリモル）の懸濁液を
氷中で冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸（9.25ml、1
3.7g、0.120モル）を添加した。ビス（トリフルオロア
セトキシ）ヨードベンゼン（19.78g、0.046モル）を０
℃で10分以上かけて徐々に添加し、次いで、混合物を同
じ温度で１時間撹拌した。混合物を10％炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を減圧下除去
し、こはく色の油状物質が得られた（19.58g）。フラッ
シュクロマトグラフィー（230−400メッシュシリカゲ
ル、ヘキサン中の40−50％酢酸エチル）による精製によ
り、固形化したこはく色の油状物質（9.45g、収率85
％）を得た。試料（1.5g）を酢酸エチル／ヘキサンから
結晶化し、白色の結晶を得た（1.36g、融点117−119
℃）。
［α］Ｄ＝＋34゜（25℃、CH3OH、0.9279）。
（Ｒ）−３−メチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリンマレイン酸（５）の製造： 乾テトラヒドロフラン（100ml）中の（Ｒ）−Ｎ−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−オキソ
−３−キノリニル）カルバメート（7.27g、29.1ミリモ
ル）の溶液を水浴中で冷却し（約10℃）、次いで、ほう
素ジメチルスルフィド錯塩（10.0M、17.5ml、6.0等量）
を添加した。混合物を水浴中で１時間、次いで室温で1.
5時間撹拌した。混合物を蒸気浴中で30時間加熱して還
流し、氷中で冷却し、次いで、10％塩酸（40ml）を滴下
した。混合物を蒸気浴中で1.5時間還流し、氷浴中で冷
却し、次いで、45％水酸化カリウムで塩基性化した。混
合物をジエチルエーテルで２回抽出し、次いで、ひとま
とめにした抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し
た（MgSO4）。溶媒を減圧下除去し、澄明な油状物質4.8
9gが得られた。化合物（0.029モル）をマレイン酸（3.3
8g、0.029モル）と一緒にし、次いで、混合物をメタノ
ール／ジエチルエーテルから結晶化し、標記化合物をわ
ずかに灰色がかった白色の結晶として得た（5.77g、収
率71％、VPCは5.451分を示す（100％））。試料（1.0
g）をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化し、
無色の固体を得た（融点173.5−175℃）。
（Ｒ）−メチル−（1,2,3,4−テトラヒドロ−３−キノ
リニル）カルバミン酸フェニルメチルエステル（６）の
製造： クロロホルム（200ml）中の（Ｒ）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−Ｎ−メチル−３−キノリンアミン（6.00g、31.
5ミリモル）、およびトリエチルアミン（4.8g、47.4ミ
リモル）の溶液を−30℃に冷却し、次いで、クロロホル
ム（50ml）中のクロロぎ酸ベンジル（5.68g、純度95
％、31.6ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を−30℃
ないし０℃で２時間撹拌し、次いで、10％炭酸ナトリウ
ム溶液（100ml）を添加した。混合物を室温で１時間撹
拌し、ペンタンおよびジエチルエーテルで希釈し、次い
で、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し、
次いで、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、次い
で、乾燥した（MgSO4）。溶媒を減圧下除去し、油状物
質が得られた（10.91g）。フラッシュクロマトグラフィ
ー（230−400メッシュシリカゲル;4:1ヘキサン／酢酸エ
チル）による精製により、油状物質（7.53g、収率81
％）を得た。試料（0.57g）を酢酸エチル／ヘキサンか
ら結晶化し、白色の結晶を得た（0.42g、融点78.5−80
℃）。［α］Ｄ＝−47゜（25℃、CH3OH、0.8166）。
（Ｒ）−メチル−［1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
［（メトキシアミノ）カルボニル］−３−キノリニル］
カルバミン酸フェニルメチルエステル（７）の製造： 乾テトラヒドロフラン（50ml）中の（Ｒ）−メチル−
（1,2,3,4−テトラヒドロ−３−キノリニル）カルバミ
ン酸フェニルメチルエルテル（3.81g、12.86ミリモ
ル）、およびトリエチルアミン（3.9g、39ミリモル）の
溶液を、テトラヒドロフラン（100ml）中のホスゲン
（トルエン中1.93M）の溶液に０℃で撹拌しながら迅速
に添加した。冷却水浴を取り除き、次いで、混合物を1.
25時間撹拌した。メトキシルアミン（2.15g、25.7ミリ
モル）およびトリエチルアミン（7.9g、78ミリモル）を
添加し、次いで、混合物を室温で３日間撹拌した。混合
物をジエチルエーテルで希釈し、次いで水およびブライ
ンで洗浄した。その溶液を乾燥し（MgSO4）、次いで、
溶媒を減圧下除去し、油状物質（5.13g、＞100％）が得
られ、それは、次の段階のために十分純粋であった。試
料（0.91g）をフラッシュクロマトグラフィー（230−40
0メッシュシリカゲル;50％酢酸エチル／ヘキサン）によ
る精製により、油状物質を得た。［α］Ｄ＝＋38゜（25
℃、CH3OH、0.9805）。ass spec.m/z369の時、ｍ＋。最
強のピークはm/z43、65、91、118、130、158、173、20
4。C20H23N3O4の計算された正確な分子量:369.1688。実
測値:369.1682。
メチル−（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メトキシ−２
−オキソ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリニル−５
−イル）カルバミン酸フェニルメチルエステル（８）の
製造： クロロホルム（150ml）中の（Ｒ）−メチル−［1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−［（メトキシアミノ）カルボ
ニル］−３−キノリニル］カルバミン酸フェニルメチル
エステル（7.26g、19.7ミリモル）の溶液をアルゴンで
脱気し、次いで、混合物を氷塩浴中で−５℃に冷却し
た。ビス（トリフロオロアセトキシ）ヨードベンゼン
（10.14g、23.6ミリモル）を添加し、次いで、混合物を
−５ないし０℃で４時間、次いで、室温で２時間撹拌
し、次いで、−15℃で一晩貯蔵した。混合物を10％炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、水性洗浄物を戻し
て、ジエチルエーテルで抽出した。合した有機物を乾燥
し（MgSO4）、次いで、溶媒を減圧下除去し、茶色の油
状物質が得られた（10.7g）。フラッシュクロマトグラ
フィー（230−400メッシュシリカゲル、ヘキサン中の50
％酢酸エチル）による精製により、ゆっくりと固形化し
たこはく色の油状物質（5.67g、78％）を得た。試料
（0.54g）を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、わず
かに灰色がかった白色の結晶を得た（0.41g、融点105−
106.5℃）。［α］Ｄ＝＋44゜（25℃、CH3OH、0.731
1）。
（Ｒ）−5,6−ジヒドロ−１−メトキシ−５−（メチル
アミノ）−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−２−
オン（8a）の製造： 選択的な水素化： 無水エタノール（100ml）中のメチル−（1,2,5,6−テ
トラヒドロ−１−メトキシ−２−オキソ−4H−イミダゾ
［4,5,1−ij］キノリニル−５−イル）カルバミン酸フ
ェニルメチルエステル（1.48g、4.03ミリモル）、およ
び10％炭素上パラジウム（0.25g）の混合物を１気圧水
素中で撹拌した。１等量の水素が消費された後、混合物
をセライトで濾過し、次いで、溶媒を減圧下除去し、油
状物質が得られた。
（Ｒ）−5,6−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−4H−
イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−２（1H）−オン一塩
酸（本発明の化合物ではなく、米国特許第5,273,975号
に開示されている）の製造： 徹底的な水素化： 無水エタノール（100ml）中のメチル−（1,2,5,6−テ
トラヒドロ−１−メトキシ−２−オキソ−4H−イミダゾ
［4,5,1−ij］キノリニル−５−イル）カルバミン酸フ
ェニルメチルエステル（1.48g、4.03ミリモル）、およ
び20％炭素上水酸化パラジウム（0.50g）の混合物を、
最初の水素気圧が50psiのパール（Parr）の装置中で17
時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、次いで、溶
媒を減圧下除去し、油状物質（0.86g）が得られた。化
合物をメタノールに溶解し、次いで、過剰のエテリール
塩酸を添加した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、
次いで沈澱を濾過し、次いで、メタノール／ジエチルエ
ーテルから結晶化し、わずかに灰色がかった白色の固体
を得た（0.61g,収率63％、融点310−311℃）。［α］Ｄ
＝−30゜（25℃、CH3OH、1.0182）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/06 A61K 31/435 A61K 31/535 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の構造式： ［式中、R1およびR2は、独立して水素、C1-6アルキルで
    あるか、またはR1およびR2は結合してピロリジン、ピペ
    リジン、モルホリンまたはイミダゾールを形成し； Ｘは、OCH3、SO2R3、SO2CF3またはCN; R3は、C1-6アルキルまたはアリール；および Ｙは、水素、Cl、Br、Ｆ、CN、CONR1R2、CF3、OCH3、SO
    2NR1R2を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】R1およびR2が各々プロピルである請求項１
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1およびR2が各々メチルである請求項１記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘが−OCH3である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｙが水素である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】ａ）（Ｒ）−５−メチルアミノ−１−メト
    キシ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノ
    リン−２（1H）−オン、 ｂ）（Ｒ）−５−ジメチルアミノ−１−メトキシ−5,6
    −ジヒドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−２
    （1H）−オン、 ｃ）（Ｒ）−５−プロピルアミノ−１−メトキシ−5,6
    −ジヒドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−２
    （1H）−オン、または ｄ）（Ｒ）−５−ジプロピルアミノ−１−メトキシ−5,
    6−ジヒドロ−4H−イミダゾ［4,5,1−ij］キノリン−２
    （1H）−オン である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】請求項１記載の式（Ｉ）化合物の医薬上の
    有効量を含む動物またはヒト宿主における中枢神経系疾
    患を治療するための医薬組成物。
  8. 【請求項８】該化合物が、１日当たり約10mgないし約12
    00mgの量で経口的に投与される請求項７記載の医薬組成
    物。
  9. 【請求項９】該化合物が不安障害を治療するために投与
    される請求項７記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001936A (en) * 1997-10-24 1999-12-14 3M Innovative Properties Company Dye enhanced durability through controlled dye environment
US6455564B1 (en) * 1999-01-06 2002-09-24 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating sexual disturbances
US20060040929A1 (en) * 1999-01-06 2006-02-23 Mccall Robert B (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinoline-2(1H)-thione and method of preparation thereof
JP2002536376A (ja) 1999-02-05 2002-10-29 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー （５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］−キノリン−２（１Ｈ）−オンの製法
ATE312608T1 (de) * 2000-04-21 2005-12-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Cabergolin zur behandlung von fibromyalgie und chronic-fatigue-syndrom
AR033520A1 (es) * 2000-04-27 2003-12-26 Upjohn Co (5r)-(metilamino) -5,6-dihidro-4h-imidazo[4,5,1-ij] quinolin-2(1h)-tiona
MXPA05003512A (es) * 2002-10-04 2005-06-03 Pharmacia Corp Composiciones y metodos para el tratamiento de la disfuncion sexual.
JP2006505580A (ja) * 2002-10-25 2006-02-16 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 複素環アミン型化合物の神経保護剤としての使用
CA2533824A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Irm, Llc Bicyclic compounds and compositions as pdf inhibitors
CN113117376B (zh) * 2019-12-30 2022-08-19 中国科学院高能物理研究所 一种邻菲罗啉衍生的萃取剂及其制法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110339A (en) 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
DE3346573A1 (de) 1983-12-23 1985-07-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IL74222A (en) 1984-02-06 1988-07-31 Lilly Co Eli 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JPS63502032A (ja) 1985-12-31 1988-08-11 ジ・アップジョン・カンパニ− 抗精神病薬としての２，３−ジヒドロ−１ｈ−フェナレン−２−アミノ化合物
WO1988004292A1 (en) 1986-12-11 1988-06-16 The Upjohn Company Antipsychotic amino-polyhydro-benz-(iso)quinolines and intermediates
DE69016430T2 (de) * 1989-06-09 1995-06-01 Upjohn Co Heterozyklische amine mit zns-wirksamkeit.
JP2899757B2 (ja) * 1989-06-26 1999-06-02 持田製薬株式会社 ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体
GB9012062D0 (en) * 1990-05-30 1990-07-18 Phillips Cables Ltd Moisture-impermeable stranded electric conductor

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CA2166700C (en) 2000-04-18
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