JPH09176049A - ゲル製剤組成物及びゲル製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】製剤中の薬理活性物質の皮膚透過量が多く、経
皮吸収性に優れたゲル製剤組成物及びゲル製剤を提供す
る。 【解決手段】カルボキシル基を有するモノマー単位１０
〜９０重量％と共重合可能な他のビニル系モノマー単位
９０〜１０重量％とからなる親水性共重合体、多価アル
コール及び薬理活性物質を含み、該親水性共重合体を架
橋せしめたことを特徴とするゲル製剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ゲル製剤組成物及
びゲル製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、薬理
活性物質の皮膚透過量が多く、経皮吸収性に優れた新規
なゲル製剤組成物及びゲル製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】経皮吸収型製剤は、経口や注射による薬
物投与と比較して、腸・肝臓での一次代謝の回避、副作
用の軽減、作用の持続化などの多くの利点を有する。皮
膚に接触した薬理活性物質が皮膚内に入り、さらに血管
内に吸収される経路には、表皮と、毛嚢・汗腺があると
されている。しかしながら、毛嚢・汗腺ルートの有効面
積は０.１％程であると言われ、適用初期においてはそ
の寄与率が高いものの、経時により寄与率が低下し、表
皮が主な吸収経路となる。正常皮膚では角質層に皮膚吸
収に対する阻止作用があり、多くの薬理活性物質におい
て、経皮吸収によって得られる血中薬理活性物質濃度は
有効治療域に達せず、治療効果が得られないという問題
がある。従来の経皮吸収型製剤であるマトリックス型製
剤は、ポリマー中に薬理活性物質を分散・溶解した製剤
であって、薬理活性物質を高濃度に溶解することができ
ず、薬理活性物質の経皮吸収性が悪い。薬理活性物質の
経皮吸収を改善するために密封包帯法（ＯＤＴ）が広く
用いられているが、なお満足すべき結果が得られるに至
っていない。このため、薬理活性物質の経皮吸収速度の
大きい経皮吸収型製剤が強く求められている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、製剤中の薬
理活性物質の皮膚透過量が多く、経皮吸収性に優れたゲ
ル製剤組成物及びゲル製剤を提供することを目的として
なされたものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、特定構造の親水
性共重合体、多価アルコール及び薬理活性物質を含み、
親水性共重合体を架橋せしめた組成物から優れた経皮吸
収性を有するゲル製剤が得られることを見いだし、この
知見に基づいて本発明を完成するに至った。すなわち、
本発明は、（１）カルボキシル基を有するモノマー単位
１０〜９０重量％と共重合可能な他のビニル系モノマー
単位９０〜１０重量％とからなる親水性共重合体、多価
アルコール及び薬理活性物質を含み、該親水性共重合体
を架橋せしめたことを特徴とするゲル製剤組成物、
（２）カルボキシル基を有するモノマーが、アクリル酸
又はメタクリル酸である第(１)項記載のゲル製剤組成
物、（３）薬理活性物質が、プロゲステロン、エストラ
ジオール、テストステロン、ピンドロール、クロニジ
ン、リドカイン及びニフェジピンからなる群より選ばれ
る１種以上の物質である第(１)項又は第(２)項記載のゲ
ル製剤組成物、及び、（４）支持基体に、第(１)項、第
(２)項又は第(３)項記載のゲル製剤組成物からなる層を
積層したことを特徴とするゲル製剤、を提供するもので
ある。さらに、本発明の好ましい態様として、（５）多
価アルコールの含有量が、親水性共重合体１００重量部
当たり５０〜５００重量部である第(１)項、第(２)項又
は第(３)項記載のゲル製剤組成物、（６）薬理活性物質
の配合量が、親水性共重合体１００重量部当たり５〜１
００重量部である第(１)項、第(２)項、第(３)項又は第
(５)項記載のゲル製剤組成物、（７）親水性共重合体が
有するカルボキシル基との反応により架橋を生成する多
官能性化合物により架橋する第(１)項、第(２)項、第
(３)項、第(５)項又は第(６)項記載のゲル製剤組成物、
（８）経皮吸収助剤を添加した第(１)項、第(２)項、第
(３)項、第(５)項、第(６)項又は第(７)項記載のゲル製
剤組成物、及び、（９）支持基体に、第(５)項、第(６)
項、第(７)項又は第(８)項記載のゲル製剤組成物からな
る層を積層したことを特徴とするゲル製剤、を挙げるこ
とができる。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明に使用するカルボキシル基
を有するモノマーとしては、例えば、(メタ)アクリル
酸、(無水)マレイン酸、フマル酸、(無水)イタコン酸な
どを挙げることができる。これらの中で、アクリル酸、
メタクリル酸を用いることが特に好ましい。本発明に用
いる親水性共重合体において、カルボキシル基を有する
モノマー単位の含有率は１０〜９０重量％であり、好ま
しくは１５〜７０重量％である。カルボキシル基を有す
るモノマー単位の含有率が１０重量％未満であると、多
価アルコール含有時に皮膚に対する接着性が不足するお
それがある。カルボキシル基を有するモノマー単位の含
有率が９０重量％を超えると、薬理活性物質のポリマー
への溶解性が不充分となり、薬理活性物質の吸収量の低
下や、持続的な経皮吸収が得られないおそれがある。カ
ルボキシル基を有するモノマーと共重合可能な他のビニ
ル系モノマーとしては、例えば、(メタ)アクリル酸メチ
ル、(メタ)アクリル酸エチル、(メタ)アクリル酸ブチ
ル、(メタ)アクリル酸オクチル、(メタ)アクリル酸−２
−エチルヘキシル、(メタ)アクリル酸ドデシル、(メタ)
アクリル酸ヒドロキシエチル、(メタ)アクリル酸ヒドロ
キシプロピル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシブチル、
(メタ)アクリル酸アミノエチル、(メタ)アクリル酸アミ
ノプロピル、(メタ)アクリル酸アミノブチルなどの(メ
タ)アクリル酸エステル、スチレン、α−メチルスチレ
ン、ｐ−メチルスチレンなどの芳香族ビニルモノマー、
ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテル、ビニル
プロピルエーテル、ビニルブチルエーテルなどのビニル
エーテル、ビニルピロリドン、ビニルイミダゾールなど
のビニル複素環化合物などを挙げることができる。これ
らのビニル系モノマーは、単独で又は２種以上を組み合
わせて用いることができる。本発明組成物に使用する親
水性共重合体の製造方法には特に制限はなく、例えば、
ラジカル溶液重合法を好ましく用いることができる。具
体的には、適当な有機溶媒に、カルボキシル基を有する
モノマー及び共重合可能な他のビニル系モノマーを溶解
し、雰囲気を不活性ガスで置換し、重合開始剤を添加し
て、好ましくは５０〜８０℃の範囲の温度において、５
〜４０時間程度重合させることにより、親水性共重合体
溶液を得ることができる。重合開始剤としては、例え
ば、ベンゾイルパーオキシドやクメンヒドロパーオキシ
ドなどの有機過酸化物、あるいは２,２'−アゾビスイソ
ブチロニトリルなどのアゾ化合物などを用いることがで
きる。

【０００６】本発明のゲル製剤組成物は、多価アルコー
ルを含有する。多価アルコールとは、同一分子内にヒド
ロキシル基を２個以上有する化合物であり、このような
化合物としては、例えば、エチレングリコール、プロピ
レングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ト
リメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、アラビ
トール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリ
プロピレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリ
ン、ジペンタエリスリトール、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミンなどを挙げることができる。本発明
組成物において、これらの多価アルコールは、１種を単
独で用いることができ、２種以上を組み合わせて用いる
ことができる。ゲル製剤組成物において、多価アルコー
ルは架橋した親水性共重合体を膨潤させ、薬理活性物質
の溶解性及び活動度を増大させるため、薬理活性物質の
経皮吸収性が向上するものと考えられる。本発明組成物
において、多価アルコールの配合量は、親水性共重合体
１００重量部当たり５０〜５００重量部であることが好
ましく、１００〜４００重量部であることがより好まし
い。多価アルコールの配合量が、親水性共重合体１００
重量部当たり５０重量部未満であると、十分な経皮吸収
性が発現しないおそれがある。多価アルコールの配合量
が、親水性共重合体１００重量部当たり５００重量部を
超えると、基材の機械的強度が低下するおそれがある。
本発明のゲル製剤組成物には、薬理活性物質を配合す
る。配合する薬理活性物質に特に制限はなく、例えば、
プロゲステロン、エストラジオール、テストステロンの
ようなホルモン薬、ピンドロール、クロニジンのような
抗高血圧薬、リドカイン、プリロカインのような局所麻
酔薬、ニフェジピンのような冠状血管拡張薬などを挙げ
ることができる。本発明組成物において、薬理活性物質
の配合量は、親水性共重合体１００重量部当たり５〜１
００重量部であることが好ましく、２０〜７０重量部で
あることがより好ましい。薬理活性物質の配合量が、親
水性共重合体１００重量部当たり５重量部未満である
と、十分な経皮吸収性が発現しないおそれがある。薬理
活性物質の配合量が、親水性共重合体１００重量部当た
り１００重量部を超えると、均一な組成物とすることが
困難となるおそれがある。

【０００７】本発明のゲル製剤組成物においては、親水
性共重合体を架橋せしめる。親水性共重合体の架橋方法
には特に制限はなく、例えば、架橋剤の配合により、あ
るいは高エネルギー線の放射により架橋することができ
る。これらの架橋方法のうち、親水性共重合体が有する
カルボキシル基との反応により架橋を生成する多官能性
化合物を特に好適に使用することができる。このような
多官能性化合物としては、例えば、多官能エポキシ化合
物、多価金属イオン、キレート化合物などを挙げること
ができる。また、ヒドロキシル基含有共重合体を調製
し、多官能イソシアナート化合物を用いて架橋後、多価
アルコールを含浸させることもできる。本発明のゲル製
剤組成物においては、必要に応じて、経皮吸収助剤を添
加することができる。このような経皮吸収助剤として
は、例えば、リモネン、メントール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、ブタノール、ラウリルアルコー
ル、ベンジルアルコール、オレイン酸、サリチル酸、ス
テアリン酸−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、
パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、Ｎ,
Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、Ｎ−エチルピロリドン、ヒアルロン酸、クロタミト
ンなどを挙げることができる。さらに、必要に応じて、
防腐剤、酸化防止剤、pH調整剤、無機充填剤などを添加
することができる。本発明のゲル製剤は、支持基体上に
ゲル製剤組成物からなる層を形成せしめる。支持基体の
材質としては、多価アルコール及び薬理活性物質に対し
てバリアー性を有する基材に、多孔質基材を貼合した複
合基材を好適に使用することができる。バリアー性基材
に多孔質基材を貼合することにより、親水性共重合体と
多孔質基材とのからみ合いが生じ、ゲル製剤組成物から
なる層の剥離を防止することができる。バリアー性基材
と多孔質基材との貼合は、接着剤や粘着剤を用いて行う
ことができ、あるいは、ヒートシールなどにより行うこ
とができる。バリアー性基材としては、例えば、ポリエ
ステル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレ
ンなどの合成樹脂からなるシートやフィルム、合成紙な
どを用いることができる。一方、多孔質基材としては、
例えば、不織布、織布、編布などを用いることができ
る。

【０００８】本発明のゲル製剤を製造する方法には特に
制限はなく、例えば、親水性共重合体溶液、薬理活性物
質及び架橋剤を混合して支持基体上に塗布、乾燥し、加
熱処理により架橋せしめたのち、さらに多価アルコール
を塗布し、２工程でゲル製剤組成物からなる層を形成す
ることができる。あるいは、親水性共重合体溶液、多価
アルコール、薬理活性物質及び架橋剤を混合して支持基
体上に塗布、乾燥し、加熱処理により架橋して１工程で
ゲル製剤組成物からなる層を形成することができる。本
発明のゲル製剤は、必要に応じて表面に剥離用フィルム
を貼合することができる。使用する剥離用フィルムには
特に制限はなく、例えば、片面剥離処理したポリエステ
ルフィルムなどを好適に使用することができる。剥離用
フィルムを貼り合わせた場合には、使用の際に剥離用フ
ィルムを剥がし、ゲル製剤のゲル面を皮膚に貼付する。
本発明のゲル製剤は、経皮吸収性に優れ、貼付すること
により急速に薬理活性物質が経皮的に吸収される。図１
は、本発明のゲル製剤の一態様の断面図である。バリア
ー性基材１に粘着剤層２を介して多孔質基材３が貼付さ
れた支持基体上に、ゲル製剤組成物からなる層４が設け
られ、さらにその上に剥離用フィルム５が貼合されてい
る。

【０００９】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限
定されるものではない。 調製例１（親水性共重合体の重合） アクリル酸メチル４８ｇ、アクリル酸エチル３０ｇ、ア
クリル酸２０ｇ及びアクリル酸−２−ヒドロキシエチル
２ｇを、酢酸エチル９３ｇとメチルエチルケトン９３ｇ
との混合溶媒に溶解し、さらに、２,２'−アゾビスイソ
ブチロニトリル０.５７ｇを添加したのち、窒素雰囲気
下５５℃にて２４時間重合を行い、親水性共重合体溶液
Ａを調製した。 調製例２（親水性共重合体の重合） アクリル酸メチル４２.５ｇ、アクリル酸エチル４２.５
ｇ及びアクリル酸１５ｇを用い、調製例１と同様の方法
で、親水性共重合体溶液Ｂを調製した。 調製例３（親水性共重合体の重合） アクリル酸５０ｇ、無水マレイン酸１０ｇ、アクリル酸
メチル２０ｇ、アクリル酸エチル２０ｇ、メタノール２
５０ｇの混合溶液に、ベンゾイルパーオキシド０.３ｇ
を加え、窒素雰囲気下７０℃にて１０時間重合を行い、
親水性共重合体溶液Ｃを得た。 調製例４（親水性共重合体の重合） アクリル酸８０ｇ、アクリル酸メチル２０ｇ、水５０ｇ
の混合溶液に、重合開始剤として過硫酸カリウム０.０
２ｇを加え、水１５０ｇを入れた反応容器中に連続的に
滴下させ、８５℃にて５時間反応させた。滴下終了後３
時間８５℃にて重合を進行させ、親水性共重合体溶液Ｄ
を得た。 調製例５（親水性共重合体の調製） ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸共重合体［ＶＥ
ＭＡ−Ａ１０６、ダイセル化学工業(株)製、ビニルメチ
ルエーテル３７.２重量％、無水マレイン酸６２.８重量
％］２０ｇをエタノール８０ｇ中に分散させ、塩酸数滴
を加え、７０℃にて約６時間反応を行い、親水性共重合
体溶液Ｅを得た。 調製例６（親水性共重合体の調製） ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸共重合体［ＶＥ
ＭＡ−Ａ１０６、ダイセル化学工業(株)製、ビニルメチ
ルエーテル３７.２重量％、無水マレイン酸６２.８重量
％］２０ｇをメタノール８０ｇ中に分散させ、塩酸数滴
を加え、７０℃にて約６時間反応を行い、親水性共重合
体溶液Ｆを得た。 調製例７（親水性共重合体の調製） ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸共重合体［ＶＥ
ＭＡ−Ａ１０６、ダイセル化学工業(株)製、ビニルメチ
ルエーテル３７.２重量％、無水マレイン酸６２.８重量
％］２０ｇを水８０ｇ中に分散させ、塩酸数滴を加え、
７０℃にて約１０時間反応を行い、親水性共重合体溶液
Ｇを得た。 調製例８（親水性共重合体の調製） スチレン−無水マレイン酸共重合体［ＳＭＡ−１０００
Ａ、Ｅｌｆ Ａｔｏｃｈｅｍ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉ
ｃａ，Ｉｎｃ．製、スチレン５１.５重量％、無水マレ
イン酸４８.５重量％］２０ｇをエタノール８０ｇ中に
分散させ、リン酸数滴を加え、７０℃にて約１０時間反
応を行い、親水性共重合体溶液Ｈを得た。 調製例９（親水性共重合体の調製） スチレン−無水マレイン酸共重合体［ＳＭＡ−１０００
Ａ、Ｅｌｆ Ａｔｏｃｈｅｍ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉ
ｃａ，Ｉｎｃ．製、スチレン５１.５重量％、無水マレ
イン酸４８.５重量％］２０ｇを水８０ｇ中に分散さ
せ、リン酸数滴を加え、９０℃にて約８時間反応を行
い、親水性共重合体溶液Ｉを得た。 調製例１０（支持基体の作製） 厚さ１６μｍのポリエステルフィルム上に、アクリル系
粘着剤溶液を乾燥後の厚みが５μｍとなるように塗布
し、乾燥し、架橋させたのち、坪量３０ｇ／ｍ²の不織
布をラミネートして、支持基体を作製した。 実施例１ 親水性共重合体溶液Ａ１００ｇに、プロゲステロン１
７.５ｇ及び多官能イソシアナート［コロネートＬ、日
本ポリウレタン(株)製］０.１ｇを添加し、これを調製
例１０で作製した支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布
量が５０ｇ／ｍ²となるように塗布、乾燥し、架橋させ
た。次に、このようにして得られた塗工面に、マイヤー
バーを用いてプロピレングリコールを塗布量が５０ｇ／
ｍ²となるように塗布し、さらにこの上に片面剥離処理
した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してゲ
ル製剤を作製した。 実施例２ 実施例１におけるプロゲステロンの代わりに、薬理活性
物質としてニフェジピンを用いた以外は、実施例１と全
く同じ操作によりゲル製剤を作製した。 実施例３ 実施例１におけるプロゲステロンの代わりに、薬理活性
物質としてテストステロンを用い、多官能イソシアナー
トの代わりに、多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜
研化学(株)製］１.０ｇを用いた以外は、実施例１と全
く同じ操作によりゲル製剤を作製した。 実施例４ 実施例１におけるプロピレングリコールの代わりに、多
価アルコールとしてポリプロピレングリコール（分子量
４００）を用いた以外は、実施例１と全く同じ操作によ
りゲル製剤を作製した。 実施例５ 親水性共重合体溶液Ｂ１００ｇに、ピンドロール１７.
５ｇ、プロピレングリコール１０５ｇ及び多官能エポキ
シ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］２.０ｇを添
加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面
に乾燥後の塗布量が７５ｇ／ｍ²となるように塗布、乾
燥し、架橋させた。さらに、この上に片面剥離処理した
厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してゲル製
剤を作製した。 実施例６ 実施例５におけるプロピレングリコールの代わりに、多
価アルコールとしてポリエチレングリコール（分子量約
４００）を用いた以外は、実施例５と全く同じ操作によ
りゲル製剤を作製した。 実施例７ 実施例１におけるプロゲステロンの添加量を、１７.５
ｇの代わりに５.０ｇとした以外は、実施例１と全く同
じ操作によりゲル製剤を作製した。 実施例８ 実施例１におけるプロゲステロンの添加量を、１７.５
ｇの代わりに２４.５ｇとした以外は、実施例１と全く
同じ操作によりゲル製剤を作製した。 実施例９ 親水性共重合体溶液Ｃ１００ｇに、クロニジン３０ｇ、
プロピレングリコール１００ｇ、ミリスチン酸イソプロ
ピル５ｇ、エチレングリコールジグリシジルエーテル
０.１ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基
体の不織布面に乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ²となる様
に塗布、乾燥し、架橋させた。さらに、この上に片面剥
離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合
してゲル製剤を作製した。 実施例１０ 実施例９における親水性共重合体溶液Ｃの代わりに、親
水性共重合体溶液Ｄを用い、クロニジンの代わりに、薬
理活性物質としてリドカインを用いた以外は、実施例９
と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。 実施例１１ 実施例９における親水性共重合体溶液Ｃの代わりに、親
水性共重合体溶液Ｅを用い、クロニジンの代わりに、薬
理活性物質としてエストラジオールを用いた以外は、実
施例９と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。 実施例１２ 親水性共重合体溶液Ｅ１００ｇに、テストステロン１０
ｇ及び多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学
(株)製］０.５ｇを添加し、これを調製例１０で作製し
た支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ
²となるように塗布、乾燥し、架橋させた。次に、この
ようにして得られた塗工面に、マイヤーバーを用いてプ
ロピレングリコールを塗布量が５０ｇ／ｍ²となるよう
に塗布し、さらにこの上に片面剥離処理した厚さ３８μ
ｍのポリエステルフィルムを貼合してゲル製剤を作製し
た。 実施例１３ 実施例１２における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、
親水性共重合体溶液Ｆを用いた以外は、実施例１２と全
く同じ操作によりゲル製剤を作製した。 実施例１４ 実施例１２における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、
親水性共重合体溶液Ｇを用いた以外は、実施例１２と全
く同じ操作によりゲル製剤を作製した。 実施例１５ 実施例１２における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、
親水性共重合体溶液Ｈを用いた以外は、実施例１２と全
く同じ操作によりゲル製剤を作製した。 実施例１６ 実施例１２における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、
親水性共重合体溶液Ｉを用いた以外は、実施例１２と全
く同じ操作によりゲル製剤を作製した。 比較例１ 親水性共重合体溶液Ａ１００ｇに、プロゲステロン１
７.５ｇ及び多官能イソシアナート［コロネートＬ、日
本ポリウレタン(株)製］０.１ｇを添加し、これを調製
例１０で作製した支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布
量が５０ｇ／ｍ²となるように塗布、乾燥し、架橋させ
た。次に、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポ
リエステルフィルムを貼合してマトリックス型製剤を作
製した。 比較例２ 比較例１におけるプロゲステロンの代わりに、薬理活性
物質としてニフェジピンを用いた以外は、比較例１と全
く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。 比較例３ 比較例１におけるプロゲステロンの代わりに、薬理活性
物質としてテストステロンを用い、多官能イソシアナー
トの代わりに、多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜
研化学(株)製］１.０ｇを用いた以外は、比較例１と全
く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。 比較例４ 比較例３における親水性共重合体溶液Ａの代わりに、親
水性共重合体溶液Ｂを用い、テストステロンの代わり
に、薬理活性物質としてピンドロールを用いた以外は、
比較例３と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作
製した。 比較例５ アクリル系エマルション（ローム＆ハース社製、プライ
マルＮ−５８０、固形分５０重量％）に、クロニジンを
固形分として１８.３重量％配合し、これを調製例１０
で作製した支持基体の不織布面に乾燥後の塗布量が５０
ｇ／ｍ²になるように塗布、乾燥し、架橋させた。さら
に、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエス
テルフィルムを貼合してマトリックス型製剤を作製し
た。 比較例６ 比較例５のクロニジンの代わりに、薬理活性物質として
リドカインを固形分として１７.８重量％配合した以外
は、比較例５と全く同じ操作によりマトリックス型製剤
を作製した。 比較例７ 比較例５のクロニジンの代わりに、薬理活性物質として
エストラジオールを固形分として１９.４重量％配合し
た以外は、比較例５と全く同じ操作によりマトリックス
型製剤を作製した。 比較例８ アクリル系エマルション（ローム＆ハース社製、プライ
マルＮ−５８０、固形分５０重量％）１００ｇに、プロ
ゲステロン２５ｇ、プロピレングリコール１０５ｇ及び
多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］
２.０ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基
体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ²になる
様に塗布、乾燥し、この上に片面剥離処理した厚さ３８
μｍのポリエステルフィルムを貼合してマトリックス型
製剤を作製した。 比較例９ 親水性共重合体溶液Ｅ１００ｇに、テストステロン１０
ｇ及び多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学
(株)製］０.５ｇを添加し、これを調製例１０で作製し
た支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ
²となるように塗布、乾燥し、架橋させた。さらに、こ
の上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフ
ィルムを貼合してマトリックス型製剤を作製した。 比較例１０ 比較例９における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親
水性共重合体溶液Ｆを用いた以外は、比較例９と全く同
じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。 比較例１１ 比較例９における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親
水性共重合体溶液Ｇを用いた以外は、比較例９と全く同
じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。 比較例１２ 比較例９における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親
水性共重合体溶液Ｈを用いた以外は、比較例９と全く同
じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。 比較例１３ 比較例９における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親
水性共重合体溶液Ｉを用いた以外は、比較例９と全く同
じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。 製剤の薬理活性物質の皮膚透過試験は、次の方法で行っ
た。図２は、薬理活性物質の皮膚透過試験に用いた装置
の断面図である。水温を３７℃に保った恒温槽６の中
に、タテ型フランツ型セル７が設置されている。セルに
は、透過膜として体重１５０〜１７０ｇのウィスター系
ラット（オス）のアニマルクリッパーにて除毛した腹部
摘出皮膚８が装着され、その皮膚上に、製剤９が貼付さ
れている。透過面積は、１.７６cm²である。透過側１０
にはpH７.２のリン酸緩衡液を充填し、スターラー１１
を用いて回転子１２により撹拌する。経時的にサンプリ
ングポート１３より液をサンプリングし、ＨＰＬＣ（高
速液体クロマトグラフィー）により製剤９からラットの
腹部摘出皮膚８を透過し、緩衝液に溶解した薬理活性物
質の濃度を定量する。測定は１０匹のウィスター系ラッ
トの皮膚を用いて１０回繰り返し、その平均値から薬理
活性物質の累積透過量を算出する。 評価例１ 薬理活性物質としてプロゲステロンを配合した、実施例
１、実施例４、実施例７、実施例８及び比較例１の製剤
について評価を行った。実施例１のゲル製剤のプロゲス
テロンの累積透過量は、１.５時間後０.０μｇ／cm²、
３.５時間後０.４μｇ／cm²、６時間後１.８μｇ／c
m²、１７.５時間後１１.２μｇ／cm²、１９.５時間後１
２.６μｇ／cm²、２１.５時間後１４.０μｇ／cm²、２
３.５時間後１５.１μｇ／cm²であった。実施例４のゲ
ル製剤のプロゲステロンの累積透過量は、１.５時間後
０.４μｇ／cm²、３.５時間後１.４μｇ／cm²、６時間
後３.９μｇ／cm²、１７.５時間後１８.６μｇ／cm²、
１９.５時間後２１.４μｇ／cm²、２１.５時間後２３.
２μｇ／cm²、２３.５時間後２４.９μｇ／cm²であっ
た。実施例７のゲル製剤のプロゲステロンの累積透過量
は、１.５時間後０.１μｇ／cm²、３.５時間後０.３μ
ｇ／cm²、６時間後０.９μｇ／cm²、１７.５時間後４.
２μｇ／cm²、１９.５時間後４.９μｇ／cm²、２１.５
時間後５.８μｇ／cm²、２３.５時間後６.９μｇ／cm²
であった。実施例８のゲル製剤のプロゲステロンの累積
透過量は、１.５時間後０.２μｇ／cm²、３.５時間後
１.０μｇ／cm²、６時間後３.１μｇ／cm²、１７.５時
間後１７.１μｇ／cm²、１９.５時間後２０.０μｇ／cm
²、２１.５時間後２２.６μｇ／cm²、２３.５時間後２
３.９μｇ／cm²であった。比較例１のマトリックス型製
剤のプロゲステロンの累積透過量は、１.５時間後０.０
μｇ／cm²、３.５時間後０.０μｇ／cm²、６時間後０.
０μｇ／cm²、１７.５時間後２.８μｇ／cm²、１９.５
時間後４.２μｇ／cm²、２１.５時間後６.０μｇ／c
m²、２３.５時間後７.４μｇ／cm²であった。プロゲス
テロンの累積透過量の経時的変化を、図３に示す。この
図に見られるように、多価アルコールを含有する実施例
１及び実施例４の本発明組成物を用いたゲル製剤は、多
価アルコールを含まない組成物を用いた比較例１のマト
リックス型製剤より、プロゲステロンの皮膚透過性に優
れている。また、多価アルコールとしていずれもプロピ
レングリコールを使用し、プロゲステロンの添加量の異
なる実施例１、実施例７及び実施例８のマトリックス製
剤のプロゲステロンの累積透過量を比較すると、プロゲ
ステロンの添加量の多いものほど累積透過量が多くなっ
ている。また、実施例７のゲル製剤のプロゲステロンの
添加量は、比較例１のマトリックス型製剤のプロゲステ
ロンの添加量の約２８.５％であるにもかかわらず、実
施例７のゲル製剤は比較例１のマトリックス型製剤とほ
ぼ同程度のプロゲステロンの累積透過量を示すことが分
かる。 評価例２ 薬理活性物質としてニフェジピンを配合した、実施例２
及び比較例２の製剤について評価を行った。２３.５時
間後のニフェジピンの累積透過量は、実施例２のゲル製
剤が５５.１μｇ／cm²であり、比較例２のマトリックス
型製剤が１０.１μｇ／cm²であった。ニフェジピンの累
積透過量の経時的変化を、図４に示す。この結果から、
多価アルコールを含有する実施例２の本発明組成物を用
いたゲル製剤は、多価アルコールを含まない組成物を用
いた比較例２のマトリックス型製剤より、ニフェジピン
の皮膚透過性に優れていることが分かる。 評価例３ 薬理活性物質としてテストステロンを配合した、実施例
３及び比較例３の製剤について評価を行った。２３.５
時間後のテストステロンの累積透過量は、実施例３のゲ
ル製剤が８１.９μｇ／cm²であり、比較例３のマトリッ
クス型製剤が６.３μｇ／cm²であった。テストステロン
の累積透過量の経時的変化を、図５に示す。この結果か
ら、多価アルコールを含有する実施例３の本発明組成物
を用いたゲル製剤は、多価アルコールを含まない組成物
を用いた比較例３のマトリックス型製剤より、テストス
テロンの皮膚透過性に優れていることが分かる。 評価例４ 薬理活性物質としてピンドロールを配合した、実施例
５、実施例６及び比較例４の製剤について評価を行っ
た。２３.５時間後のピンドロールの累積透過量は、実
施例５のゲル製剤が２２０μｇ／cm²であり、実施例６
のゲル製剤が１１７μｇ／cm²であり、比較例４のマト
リックス製剤が２７μｇ／cm²であった。ピンドロール
の累積透過量の経時的変化を、図６に示す。この結果か
ら、多価アルコールを含有する実施例５及び実施例６の
本発明組成物を用いたゲル製剤は、多価アルコールを含
まない組成物を用いた比較例４のマトリックス型製剤よ
り、ピンドロールの皮膚透過性に優れていることが分か
る。評価の結果を、まとめて第１表に示す。

【００１０】

【表１】

【００１１】評価例５ 薬理活性物質として、クロニジン、リドカイン、エスト
ラジオール及びプロゲステロンを配合した実施例９〜１
１及び比較例５〜８の製剤について評価を行った。適用
２４時間後の薬理活性物質の累積透過量は、実施例９の
ゲル製剤のクロニジンが６２５μｇ／cm²、実施例１０
のゲル製剤のリドカインが２,９２０μｇ／cm²、実施例
１１のゲル製剤のエストラジオールが１.２μｇ／cm²、
比較例５のマトリックス型製剤のクロニジンが１６０μ
ｇ／cm²、比較例６のマトリックス型製剤のリドカイン
が１,３５０μｇ／cm²であった。比較例７のマトリック
ス型製剤については、エストラジオールは検出されなか
った。また、比較例８のマトリックス型製剤は、プロピ
レングリコールが粘着剤表面にブリードし粘着性が損な
われたため評価を行わなかった。評価の結果を、まとめ
て第２表に示す。

【００１２】

【表２】

【００１３】第２表の結果から、カルボキシル基を有す
るモノマー単位６０重量％と他の共重合可能なビニル系
モノマー単位４０重量％からなる親水性共重合体溶液Ｃ
及びプロピレングリコールを含む組成物より作製された
実施例９〜１１のゲル製剤は、カルボキシル基を有する
モノマー単位のないアクリル系エマルションを含み多価
アルコールを含まない組成物から作製された比較例５〜
７のマトリックス型製剤に比べて薬理活性物質の皮膚透
過性に優れていることが分かる。また、カルボキシル基
を有するモノマー単位が１０重量％未満の親油性共重合
体であるアクリル系エマルション及びプロピレングリコ
ールを含む組成物から作製された比較例８の製剤は、プ
ロピレングリコールが粘着剤表面にブリードしたことか
ら、カルボキシル基を有するモノマー単位を有する親水
性共重合体を用いて、該親水性共重合体を架橋させるこ
とが、安定なゲル製剤を作製するために必要であること
が分かる。 評価例６ 薬理活性物質として、テストステロンを配合した実施例
１２〜１６及び比較例９〜１３の製剤について評価を行
った。適用２４時間後の薬理活性物質の累積透過量は、
実施例１２が６７.５μｇ／cm²、実施例１３が７１.３
μｇ／cm²、実施例１４が４９.６μｇ／cm²、実施例１
５が５６.８μｇ／cm²、実施例１６が４２.４μｇ／c
m²、比較例９が７.８μｇ／cm²、比較例１０が９.２μ
ｇ／cm²、比較例１１が４.１μｇ／cm²、比較例１２が
６.７μｇ／cm²、比較例１３が５.４μｇ／cm²であっ
た。評価の結果を、まとめて第３表に示す。

【００１４】

【表３】

【００１５】第３表の結果から、多価アルコールとして
プロピレングリコールを含有する実施例１２〜１６のゲ
ル製剤は、多価アルコールを含まない組成物を用いた比
較例９〜１３のマトリックス製剤より、テストステロン
の皮膚透過性に優れていることが分かる。

【００１６】

【発明の効果】本発明のゲル製剤組成物及びゲル製剤
は、多量の多価アルコールを配合することにより基材中
の薬理活性物質の活動度を高め拡散速度を大きくし、薬
理活性物質の皮膚透過速度を高めて経皮吸収性を向上す
ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明のゲル製剤の一態様の断面図で
ある。

【図２】図２は、薬理活性物質の皮膚透過試験に用いた
装置の断面図である。

【図３】図３は、プロゲステロンの累積透過量の経時的
変化を示すグラフである。

【図４】図４は、ニフェジピンの累積透過量の経時的変
化を示すグラフである。

【図５】図５は、テストステロンの累積透過量の経時的
変化を示すグラフである。

【図６】図６は、ピンドロールの累積透過量の経時的変
化を示すグラフである。

【符号の説明】

１ バリアー性基材 ２ 粘着剤層 ３ 多孔質基材 ４ ゲル製剤組成物からなる層 ５ 剥離用フィルム ６ 恒温槽 ７ タテ型フランツ型セル ８ ラットの腹部摘出皮膚 ９ 製剤 １０ 透過側 １１ スターラー １２ 回転子 １３ サンプリングポート

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/415 31/415 31/455 31/455 31/565 31/565 31/57 31/57

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】カルボキシル基を有するモノマー単位１０
   〜９０重量％と共重合可能な他のビニル系モノマー単位
   ９０〜１０重量％とからなる親水性共重合体、多価アル
   コール及び薬理活性物質を含み、該親水性共重合体を架
   橋せしめたことを特徴とするゲル製剤組成物。
2. 【請求項２】カルボキシル基を有するモノマーが、アク
   リル酸又はメタクリル酸である請求項１記載のゲル製剤
   組成物。
3. 【請求項３】薬理活性物質が、プロゲステロン、エスト
   ラジオール、テストステロン、ピンドロール、クロニジ
   ン、リドカイン及びニフェジピンからなる群より選ばれ
   る１種以上の物質である請求項１又は請求項２記載のゲ
   ル製剤組成物。
4. 【請求項４】支持基体に、請求項１、請求項２又は請求
   項３記載のゲル製剤組成物からなる層を積層したことを
   特徴とするゲル製剤。