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JPH09169663A - 組合わせタイプのニューカッスル病ウイルスワクチン - Google Patents

組合わせタイプのニューカッスル病ウイルスワクチン

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JPH09169663A
JPH09169663A JP8276356A JP27635696A JPH09169663A JP H09169663 A JPH09169663 A JP H09169663A JP 8276356 A JP8276356 A JP 8276356A JP 27635696 A JP27635696 A JP 27635696A JP H09169663 A JPH09169663 A JP H09169663A
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ndv
vaccine
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virus
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JP8276356A
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カルラ・クリステイナ・スリエル
Heinrich Dieter Luetticken
ハインリヒ・デイーター・リユテイツケン
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Original Assignee
Akzo Nobel NV
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）感染に
対する家禽の全身的および限局的保護。 【解決手段】 ＮＤＶ免疫原タンパク質を発現するウイ
ルスベクターなどの発現系と生きたＮＤＶワクチン株を
含む、家禽のＮＤに対する保護に使用するための組合わ
せタイプのワクチン。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＮＤＶ免疫原サブ
ユニット、またはＮＤＶ免疫原タンパク質を発現するこ
とができる異種ベクター、を含む、家禽のニューカッス
ル病（ＮＤ）に対する保護に使用するための組合わせタ
イプのワクチン（combination vaccine ）および該ワク
チンの成分を含むキットに関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ニュ
ーカッスル病は家禽のウイルス感染症で、地理的に広く
分布し、家禽産業に多大な経済的損失を招く。ニューカ
ッスル病ウイルス（ＮＤＶ）がこの病気の原因物質であ
り、パラミクソウイルス属の原型ウイルスである。ニュ
ーカッスル病は、ウイルスの種々の単離体および株によ
ってその病気の重さが大きく変化するという点で複雑で
ある。一般に、若いニワトリほど病気は急性で重い。そ
の感染症は、吸入または食物接種により発生すると考え
られ、ウイルスの感染体は鳥から鳥へと蔓延する。
【０００３】上述したように、いくつかの病理型のＮＤ
Ｖが確認されている。すなわち、ヴェロジェニック（短
潜伏期性）、メソジェニック（亜病原性）およびレント
ジェニック（長潜伏期性）である。これらの用語は実験
室でのテストから得られたものであるが、現在は一般
に、ニワトリに対して毒力が高い、中位または低いウイ
ルスを記載するために使用される。神経向性ヴェロジェ
ニック型の病気は、ＮＤＶの病原性の高い株によって引
き起こされ、呼吸器の重い症状が突然現れ、次いで神経
に症状が現れる。ほとんどの場合、感染した動物は死に
至る。内蔵向性ヴェロジェニック型ＮＤＶ菌株は病原性
が高く、高い死亡率をもたらし、胃腸管に重い病変をも
たらす。ＮＤＶのメソジェニック株は、通常、十分感染
しやすい鳥類に重い呼吸器病を引き起し、成鳥の場合
は、産卵の著しい低下を招く。ＮＤＶのレントジェニッ
ク株は、特に若い十分感染しやすい鳥類で、呼吸系の症
状を特徴とする軽い病気を引き起こす。
【０００４】商業家禽産業におけるＮＤによる経済的損
失を少なくするために、ニワトリにＮＤに対する予防接
種が行なわれている。レントジェニックおよびメソジェ
ニック株由来の生ワクチンが定期的に接種され、メソジ
ェニックワクチンは二次接種にのみ適している。しか
し、レントジェニック群においても、毒力はかなり広範
囲にわたっている。生ワクチンとして使用されるＮＤＶ
株としては、Ｖ４、HitchnerＢ１、Ｆ、La Sota （レン
トジェニック）およびＨ株、Mukteswar 、Komarov およ
び Roakin （メソジェニック）が挙げられる。生ＮＤワ
クチンの主な利点は、これらが、安価な集団接種法（噴
霧剤および飲料水などによる接種法）によって投与でき
ることである。しかし、生ワクチンは、特に噴霧式予防
接種後の呼吸器において重症の予防接種反応を招く可能
性がある。このため、毒力の極めて弱いウイルスを予防
接種、特に初回接種、に使用することが重要であるが、
その結果、多数回のワクチン接種が通常必要である。
【０００５】より成熟した鳥類には一般に、不活化ワク
チンが注入投与される。ほとんどの場合、これらのワク
チンは、死滅させたウイルスをアジュバントの担体（水
酸化アルミニウムまたは油中水型エマルジョンなど）と
混合して含む。油−エマルジョンワクチンの調製に使用
されるウイルスとしては、Ulster 2C 、Hitchner B1、L
a Sota 、Roakinおよび種々の毒性ウイルスが挙げられ
る（D.J. Alexander,Diseases of Poultry, 第９版、1
991、Calnekら編、Iowa State University Press, Ame
s, Iowa, 496-519）。
【０００６】通常使用される生きたＮＤＶ株 Hitchner
B1および La Sotaは、呼吸器に対して中位の予防接種反
応を引き起こす。この結果、より弱い生きた株をベース
としたＮＤＶワクチンが開発されているが、一般に、ワ
クチン株の免疫原性は、特にＭＤＡ陽性の鳥類の場合、
それらの毒性とともに低下することが認められている。
そのような弱い株のいくつかは、公知文献に記載されて
いる。米国特許第 5,250,298号（University of Delawa
re）は、Hitchner B1 親株の生きた低温感受性変異株
（CaTsと命名）を開示している。米国特許第 5,149,530
号（Duphar Int.Res. B.V. ）は、Ulster 2C 株由来の
ＮＤＷ株を開示している。さらに、米国特許第 5,188,5
02号（University of Gerorgia Research Foundation,
Inc.）には、七面鳥の消化管から単離した、自然に弱毒
化したＮＤＶ株が呼吸器病の兆候を示さないことを開示
している。Ｃ２と命名されたさらに弱いＮＤＶ株が、係
属中の米国特許出願第08/509,911号 (AKZO Nobel N.Y.)
に記載されている。
【０００７】遺伝子工学の最近の発達により、免疫原ウ
イルス成分の発現に基づいた新しい世代のワクチン、い
わゆるサブユニット、の使用が可能になった。レントジ
ェニックＮＤＶ株をべースとする従来の生ＮＤＶワクチ
ンに対するこの種のワクチンの主な利点は、従来の予防
接種後に通常起こる呼吸器の予防接種反応をそれらが引
き起こさないということである。さらに、ＮＤＶ産生は
もはや必要でなく、ワクチンウイルスの毒性を復帰する
可能性は低減する。
【０００８】免疫原サブユニットＮＤＶタンパク質、ま
たは免疫原ＮＤＶタンパク質を発現することができる異
種ベクター、をベースとするワクチンは、従来文献に開
示されている。特に、七面鳥のヘルペスウイルス（ＨＶ
Ｔ）および鶏痘ウイルス（ＦＰＶ）などの生きたウイル
スベクターによるか、あるいはバキュロウイルス発現系
によるＮＤＶ融合（Ｆ）または赤血球凝集素−ノイラミ
ニダーゼタンパク質の発現に基づくワクチンが最近記載
された（Morgan, R.W.ら、Avian Diseases 36,858-870,
1992; Boursnell, M.E.G. ら、Virology 178, 297-30
0, 1990 およびJ. Gen. Virology 71, 621-628, 1990;
Mori, H. ら、Avian Diseases 38, 772-777, 1994; Nag
y, E.ら、Avian Diseases 35, 585-590, 1991）。
【０００９】初期のＮＤＶ感染および続く発症の予防、
ならびに吸入または汚染食物もしくは飲料水の採取によ
り感染しやすいニワトリにウイルスが蔓延することの防
御においては、呼吸器管を限局的に保護することが重要
である。一般に、従来の生ＮＤＶワクチンは限局的な呼
吸器保護を十分誘発する。ＦＰＶ−ＮＤＶワクチンのみ
を使用するほとんどの研究では、神経病の兆候に対する
全身的免疫の研究が行なわれたが、呼吸に関する免疫の
評価は行なわれなかった。さらに、眼からの投与による
ＦＰＶ−ＮＤＶ／ＦまたはＦＰＶ−ＮＤＶ／ＮＨワクチ
ンは、少しの全身的保護のみを誘発し、組換えＦＰＶ−
ＮＤＶ／ＦおよびＦＰＶ−ＮＤＶ／ＨＮの両方による免
疫感作からの追加効果は何も検出できなかった（Edbaue
r, C. ら、Virology 179, 901-904, 1990 ）。さらに、
Morganら、Avian Diseases 36,前出; および Avian Dis
eases 37, 1032-1040, 1993 には、生きたウイルスベク
ターをベースとするＮＤＶワクチンを投与すると、比較
的低レベルの限局的な呼吸器保護が、特にＮＤＶおよび
後期抗原刺激に対する母親由来の抗体（ＭＤＡ）の存在
下で得られることが示された。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、局所および全
身レベルでの保護に関して、ＮＤに対する高められた保
護を誘発する組合わせタイプのＮＤＶワクチンを提供す
る。
【００１１】特に、本発明は、一方でＮＤＶ免疫原サブ
ユニット、またはＮＤＶ免疫原タンパク質を発現するこ
とができる異種ベクター、である第一の活性成分を含
み、他方で生きたＮＤＶワクチン株である第二の活性成
分を含む、家禽のＮＤに対する保護に使用するための組
合わせタイプのワクチンに係る。第一の成分を単独成分
として投与するとすると、その効果は主に、接種された
鳥の（死亡率ならびに間代痙攣、筋肉の震え、斜頸、強
直性発作および麻痺などの緊張した兆候に対する）全身
保護の生起にあり、第二の成分はその場合、主に呼吸器
管における（気管におけるＮＤＶ刺激ウイルスの増殖に
対する）限局的な保護を誘発する。驚くべきことに、本
発明で定義した組合わせタイプのワクチンが、全身的に
も限局的にも、相乗作用による保護免疫反応を呼び起こ
すことが本発明において見いだされた。すなわち、本発
明のワクチンは、たとえ母親由来の抗体が存在しても、
メソジェニツクＮＤＶおよび神経向性ヴェロジェニック
ＮＤＶ株の両方によるＮＤＶ感染に対して高い保護を誘
発する。
【００１２】
【発明の実施の形態】好ましくは、組合わせタイプのワ
クチンは、ＮＤＶ免疫原タンパク質を発現することがで
きる異種ベクターを含む。そのようなベクターは、微生
物、例えば細菌もしくはウイルスであるか、または免疫
原ＮＤＶタンパク質をコードする遺伝子を含んでいるポ
リヌクレオチドである。該ベクターは、該タンパク質を
発現するか、または接種された鳥で複製することにより
該タンパク質を発現することができ、その結果、免疫感
作された動物は、該タンパク質に対する免疫反応を引き
出す。「異種」とは、事実上、該ベクターがＮＤＶ遺伝
子を含んでいないことを示す。
【００１３】生きたウイルスベクターが最も好ましい。
鳥類の病原体のタンパク質をコードする遺伝子を含んで
いる多くの生きたウイルスベクター、特にＮＤＶタンパ
ク質をコードするウイルスベクターはすでに従来文献で
報告されている。本発明での使用に適するウイルスベク
ターは当業者には周知であり、ポックスウイルス、ヘル
ペスウイルスおよび鳥類のレトロウイルスが挙げられ
る。
【００１４】適するポックスウイルスの一例はワクシニ
アであるが、Avipoxウイルスがより好ましい。なぜなら
ば、その宿主範囲がより限定されているからである。特
に、ハトのポックスウイルス（ＰＰＶ）および鶏痘ウイ
ルス（ＦＰＶ）が適すると考えられる。
【００１５】免疫原ＮＤＶ遺伝子を含んでいるそのよう
な適するＰＰＶおよびＦＰＶベクターの例は、Letellie
r, C. ら、Archives of Virology 118, 43-56, 1991; E
dbauer, C. E. ら、Virology 179, 901-904, 1990; Tay
lor, J. ら、J. Virology 64, 1441-1450, 1990; Ogaw
a, R.ら、Vaccine 8, 486-490, 1990; Bournsell, M.E.
G. ら、Virology 178, 297-300, 1990 および J. Gen.
Virology 71, 621-628,1990;ならびに Boyle, D.B.ら、
Virus Research 10, 343-356, 1988 に開示されてい
る。
【００１６】ＮＤＶ ＨＮ−遺伝子を含んでいる鳥類の
レトロウイルスベクター（鳥類白血症ウイルス）の例
は、Morrison, T ら、Microbial Pathogenesis 9, 387-
396, 1990 に開示されている。
【００１７】本発明で使用することができるより好まし
いウイルスベクターはＨＶＴ（七面鳥のヘルペスウイル
ス；Sondermeyer, P.J.A. ら、Vaccine 11, 349-358, 1
993参照）である。ＨＶＴには、その立証された安全性
およびマレク病（Marek's disease ）に対する効力など
いくつかの利点がある。さらに、ＨＶＴは１日齢の雛に
日常的に投与することができる。ＨＮ−またはＦ−遺伝
子を含んでいるＨＶＴ−ＮＤＶベクターの構成、および
ワクチンにおける単独活性成分としてのその効力は、Mo
rgan R.W. ら、Avian Diseases 36, 858-870, 1992およ
び 37, 1032-1040, 1993に記載されている。
【００１８】上記ウイルスベクターは、通常の組換えＤ
ＮＡ技術によって調製することができ、その後、そのベ
クターウイルスを感染させた宿主細胞を培養して十分な
量のベクターウイルスを産生することができる。次い
で、細胞および／またはベクターウイルスを純粋な形態
で含むウイルスを培地から採取した後、それを標準的方
法に従ってワクチンに混入することができる。
【００１９】ここで使用できる適する細菌ベクターとし
ては、大腸菌およびいくつかのサルモネラ種が含まれ
る。
【００２０】あるいは、ベクターは、ＮＤＶ遺伝子をプ
ロモーター、エンハンサー、または遺伝子を鳥類の細胞
で発現させることができる他の配列、に作動可能に連結
して含むポリヌクレオチドである。一般に、ポリヌクレ
オチドは鎖状ＤＮＡ分子である。通常、ＮＤＶ遺伝子は
細菌プラスミド内に配置される。そのようなベクター
は、ＤＮＡをベースとする免疫感作に使用することがで
き、その場合、この目的に対して公知の方法（Donnell
y, J.J.ら、The Immunologist 2, 20-26, 1994 ）によ
るin vivo トランフェクションにより、ポリヌクレオチ
ドが鳥類細胞に直接移入される。
【００２１】上記の異種ベクターの代わりとして、ＮＤ
Ｖ免疫原サブユニットを、本発明に係るワクチンに混入
することができる。サブユニットワクチンの場合、ＮＤ
Ｖ免疫原タンパク質は、免疫感作すべき動物にワクチン
の活性成分として投与することができるよう十分な量で
in vitro 産生する。ＮＤＶ免疫原サブユニットなる用
語は、通常実際に関連するＮＤＶ（タンパク性の）物質
を本質的に含まないＮＤＶ免疫原タンパク質を含む化合
物または組成物を意味する。
【００２２】原則的に、ＮＤＶ免疫原サブユニットは、
標準的な生化学精製法によってＮＤＶビリオンから精製
することができるが、組換えＤＮＡ発現系によるサブユ
ニットの発現が好ましい。
【００２３】後者の場合、ＮＤＶ免疫原サブユニット
は、宿主細胞によって発現される。適する宿主細胞は、
該サブユニットをコードするＤＮＡ断片によって形質転
換でき、該サブユニットを発現することができる細胞で
ある。
【００２４】本明細書中で使用する「形質転換」は、使
用する方法（例えば直接的取り込みまたは形質導入）に
関係なく、宿主細胞に異種核酸配列を導入することを意
味する。そのような異種核酸配列は、宿主のゲノム内に
組み込むことも可能である。発現のために、異種ＤＮＡ
断片には、指定の宿主と適合性があり、挿入した核酸配
列の発現を調節することができる適切な発現調節配列が
付加される。
【００２５】宿主細胞は、原核生物起源、例えば、大腸
菌、枯草菌またはシュードモナス種由来の細菌発現系で
あってもよい。
【００２６】宿主細胞は、好ましくは酵母（例えば、Sa
ccharomyces cerevisiae）などの真核生物起源または昆
虫、植物もしくは哺乳類細胞（HeLa細胞およびチャイニ
ーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞など）などの高等真
核細胞である。昆虫細胞としては、Spodoptera frugipe
rda のSf9 細胞系（Luckowら、Biotechnology 6, 47-5
5, 1988）が挙げられる。真核生物クローン化系におけ
るＮＤＶ免疫原サブユニットのクローン化および発現に
関する情報は、Esser, K. ら、（Plasmids of Eukaryot
es, Springer-Verlag, 1986 ）に見ることができる。
【００２７】あるいは、適する宿主細胞は、ＮＤＶ免疫
原サブユニットをコードするＤＮＡ断片を含んでいる組
換えウイルスによって感染を受けやすい細胞である。そ
のウイルスでは、異種ＤＮＡ断片をウイルスの非必須領
域、すなわち、ウイルスの本質的な機能（ウイルスの感
染または複製に必要な機能など）を破壊することなく該
ＤＮＡ断片の導入に使用することができる領域、に挿入
する。
【００２８】大量のＮＤＶ免疫原サブユニットを得るた
めに好ましい発現系は、バキュロウイルス発現系（ＢＶ
ＥＳ）である。この系では、Spodoptera frugiperda
（Sf、IPLB-Sf21 ）細胞のような昆虫細胞が、Autograp
ha californica 核多角体病ウイルス（AcNPV ）のよう
なバキュロウイルスの宿主として細胞培養に維持され
る。AcNPV の遺伝子のいくつかは高レベルで発現される
が、ウイルス感染サイクルには必須でない。これらの遺
伝子は、pAcAS3などのバキュロ−転移プラスミドおよび
野生型（wt）AcNPV ＤＮＡの間のトランスフェクション
を受けた細胞での相同的組換えの標的である。pAcAS3
（J. Vlak ら、Virology 179, 312-320, 1990）では、
異種遺伝子が、必須でない p10遺伝子の代わりに p10プ
ロモーターの下流に挿入され、組換え工程を標的とする
wt AcNPV の配列によって取り囲まれる。組換え体のス
クリーニングを容易にするために、pAcAS3は、LacZ遺伝
子も含む。これは、培地に X-galを添加すると、組換え
体プラークを青色に変えるものである。
【００２９】ＮＤＶ Ｆ−またはＨＮ遺伝子を含んでい
る組換え体バキュロウイルスの構成および昆虫細胞での
その発現は、公知文献、例えば、Kamiya, N.ら、Virus
Research 32, 373-379, 1994; Murakami, Y.ら、Virus
Research 33, 123-137, 1994; Niikura, M. ら、Virus
Research 20, 31-43, 1991; Mori, H.ら、Avian Diseas
es 38, 772-777, 1994; Nagy, E.ら、Virology 176, 42
6-438, 1990 および Avian Diseases 35, 585-590, 199
1 で報告されている。
【００３０】Cosset, F-L ら、Virology 185, 862-866,
1991 は、ＨＮタンパク質を構成的に発現する細胞系に
基づくＮＤＶサブユニットワクチンの製造を記載してい
る。
【００３１】本発明では、上記で定義した宿主細胞を、
ＮＤＶ免疫原サブユニットの発現に好ましい条件下で培
養することができる。ワクチンは、粗培養物のサンプ
ル、宿主細胞溶解物、宿主細胞抽出物または培養上清を
使用して作ることができるが、別の態様では、より精製
したサブユニットを、その目的用途に応じて作ることが
できる。得られたタンパク質を精製するために、サブユ
ニットを発現する宿主細胞を十分な量で培養し、産生し
たタンパク質を該細胞から、またはタンパク質が排出さ
れる場合は培地から単離する。培地に排出されたタンパ
ク質は、標準的方法、例えば塩分画、遠心分離、限外濾
過、クロマトグラフィー、ゲル濾過免疫沈降またはイム
ノアフィニティークロマトグラフィーによって単離し、
精製することができるが、細胞内のタンパク質は、最初
に該細胞を集め、例えば音波処理または他の機械的破壊
手段（フレンチプレスなど）によって細胞を破壊し、次
いで、所望により、該タンパク質を他の細胞内成分と分
離することにより単離することができる。細胞破壊は、
化学的手段（例えば、ＥＤＴＡ処理）または酵素的手段
（リゾチーム消化など）によって行なうこともできる。
【００３２】本発明の第二の活性成分としては、周知の
生きたＮＤＶレントジェニックワクチン株のいずれかを
使用することができる。該株としては、Hitchner B1 お
よびLa Sotaワクチン株が挙げられる。
【００３３】生きたＮＤＶワクチン株、ワクチンの産生
およびワクチン投与に関する詳細な情報は、例えば、Al
lan ら、FAO Animal Production and Health Series N
o. 10, FAO, Rome, 1978 および D.J. Alexander, In:
Diseases of Poultry, 第 9版、Calneck ら編、Iowa St
ate University Press, Amer., Iowa, 496-519 によっ
て開示されている。
【００３４】生ＮＤワクチンの使用に関する問題点は、
商業上のニワトリに母親由来のＮＤＶ抗体が存在するこ
とであり、これは、予防接種後の保護の確立を妨げるも
のである。この問題は、比較的毒力の大きいＮＤＶワク
チン株を使用することにより克服することができる。し
かし、そのようなより毒力の大きい生ＮＤＶワクチンの
短所は、それらが呼吸病を引き起こし、またはその一因
となり、その結果、ニワトリの能力の低下または若い雛
の死亡すら招くということである。
【００３５】その結果、本発明の特に好ましい実施態様
は、生きたＮＤＶワクチン株が低毒力の（mild）レント
ジェニックＮＤＶ株である、組合わせタイプのワクチン
である。そのようなワクチンは、呼吸器のワクチン反応
を全く、あるいはほんの少ししか誘発しないし、それと
同時に、高められた保護免疫反応を引き出す。低毒力の
レントジェニックワクチン株は、ワクチン反応指数（Ｖ
ＲＩ１およびＶＲＩ２）が２より小さいワクチン株を意
味する。ＶＲＩは、とりわけ予防接種による重量損失に
基づき、 0〜10の範囲である（van Eck, J.H.H. ら、Av
ian Pathology20, 497-507, 1991 ）。そのような低毒
力ワクチン株の例としては、ＮＤＶ株Ｃ２（ＣＮＣＭ受
託番号I-1614）、ＣａＴｓ（米国特許第 5,250,298
号）、米国特許第 5,188,502号に開示されている自然に
弱毒化した七面鳥株、およびＮＤＷ（米国特許第 5,14
9,530号）が挙げられ、Ｃ２菌株が最も好ましい。
【００３６】本発明で使用することができるＮＤＶ免疫
原サブユニットまたはタンパク質は、家禽において保護
的免疫反応を誘発することができるＮＤウイルスのタン
パク質成分であり、Ｆ−、ＨＮ−、マトリックス（Ｍ）
および核タンパク質（ＮＰ）タンパクが挙げられる。
【００３７】特に、好ましいＮＤＶ免疫原サブユニット
またはタンパク質は、Ｆ−またはＨＮ−タンパク質であ
る。これらのウイルス成分および該成分をコードする遺
伝子の例は、上記で挙げた文献のいくつかに開示されて
いる。
【００３８】本発明に係る非常に有益な組合わせタイプ
のワクチンは、生きたＮＤＶ Ｃ２株とＨＶＴ−ＮＤＶ
／Ｆベクターを含むものである。
【００３９】本発明に係るワクチンは、ニワトリに効果
的に使用することができるが、七面鳥、ホロホロチョウ
およびヤマウズラなどの他の家禽もそのワクチンでうま
く予防接種することができる。ニワトリには、ブロイラ
ー、生殖用ストックおよび産卵用ストックを含む。
【００４０】組合わせタイプのワクチンの活性成分の両
方を混合した形態で投与するのが好ましいが、必ずしも
そうする必要はない。各成分の投与法は、各成分の特定
の性質に依存すると考えられる。例えば、生きたＮＤＶ
ワクチン株は、好ましくは、ＮＤ予防接種に通常使用さ
れる安価な集団接種法（噴霧剤または飲料水などによる
接種法）によって投与する。しかし、該ワクチンの注入
による投与も意図する。例えばバキュロウイルスまたは
上記で定義した異種ベクター（例えば、ＨＶＴまたはＦ
ＰＶ由来）によって発現されるＮＤＶ免疫原サブユニッ
トは、通常、非経口的に投与される。しかし、特定活性
成分が投与後に保護免疫反応を引き出すことができる限
り、in ovo などの他の方法による予防接種も意図す
る。本発明の利点はまた、組合わせタイプのワクチンの
成分を、短時間間隔、例えば約 24時間間隔、好ましく
は８時間間隔で分けて鳥類に投与する場合に達成するこ
とができる。また、例えば、組合わせタイプのワクチン
の有利な効果は、成分の一つ、例えば上述したＨＶＴベ
クターを孵化の直前にin ovo で投与し、生きたＮＤＶ
ワクチン株を孵化直後、例えば孵化後１日目に投与する
と得ることができる。
【００４１】本発明に係るワクチンは、有効用量の活性
成分、すなわち、毒力のあるＮＤウイルスによるチャレ
ンジに対する免疫を予防接種した鳥に誘発する量の免疫
化活性成分を含む。免疫は、本明細書中では、予防接種
後の鳥の集団における、予防接種していない群と比較し
てかなり高いレベルの保護の誘発として定義する。
【００４２】典型的には、生きたＮＤＶワクチン株を動
物毎に103.0 〜108.0 胚感染用量50（ＥＩＤ50）の用
量、好ましくは105.0 〜107.0 ＥＩＤ50の用量で投与す
ることができる。ＨＶＴをベースとするベクターは、10
〜10,000 pfu、好ましくは 100〜1500 pfuの量で投与す
ることができるが、ＦＰＶベクターは通常、102.0 〜10
5.0 ＴＣＩＤ50の量で投与すると有効である。有効なバ
キュロウイルス発現サブユニットワクチンは、105.0 〜
108.0 細胞から得られる。
【００４３】本発明に係る組合わせタイプのワクチン
は、孵化の後、すなわち孵化後１日目に鳥に直接投与す
ることができる。ワクチンは、初回予防接種として使用
することができ、所望ならば、次いで１回以上の二次予
防接種を行なう。組合わせタイプのワクチンはまた、生
きた形態かまたは不活化した形態の一価ＮＤＶワクチン
の使用も含む予防接種プログラムにおける導入にも適す
る。
【００４４】一例として、ブロイラーは、生後１日目に
予防接種した後、10〜21日目に二次予防接種を行なうこ
とができる。産卵用ストックまたは生殖用ストックは、
1〜10日目に予防接種した後、26〜38日目および16〜20
週目に追加免疫の予防接種を行なうことができる。
【００４５】本発明はまた、上記で定義した二つの活性
成分の他に、家禽に感染する他の病原体由来の１種以上
の免疫原を含むワクチンを含む多価ワクチンにも関す
る。
【００４６】好ましくは、組合わせタイプのワクチンは
さらに、伝染性気管支炎ウイルス（ＩＢＶ）、伝染性包
疾患ウイルス（ＩＢＤＶ）、ニワトリ貧血因子（ＣＡ
Ａ）またはレオウイルスの１種以上のワクチン株を含
む。
【００４７】本発明に係るワクチンは、懸濁物または凍
結乾燥した形態で作り、市販することができる。さら
に、活性成分に対して習慣的に使用される薬剤的に許容
されうる担体または希釈剤を含む。担体としては、安定
剤、保存剤および緩衝剤が挙げられる。適する安定剤
は、例えばＳＰＧＡ、炭水化物（ドライミルク、血清、
アルブミンもしくはカゼインなど）またはその分解物で
ある。適する緩衝液は、例えばアルキル金属リン酸塩で
ある。適する保存剤はチメロサール、メルチオレートお
よびゲンタマイシンである。希釈剤としては、水、水性
緩衝液（緩衝生理食塩水など）、アルコールおよびポリ
オール（グリセロールなど）が挙げられる。
【００４８】所望により、本発明に係るワクチンはアジ
ュバントを含むことができる。この目的に適する化合物
または組成物としては、水酸化アルミニウム、リン酸化
アルミニウム、酸化アルミニウム、例えば鉱物油（Bayo
l F （登録商標）もしくはMarcol 52 （登録商標）な
ど）または植物油（酢酸ビタミンＥなど）に基づく油中
水型または水中油型エマルジョン、およびサポニンが挙
げられる。
【００４９】本発明は、上記で定義した各活性成分の容
器を有する多容器パッケージを含むキット様式も意図す
る。そのキットは、一方または両方の活性成分用の担体
または希釈剤を含む容器を有することもできる。
【００５０】
【実施例】実施例１ ＨＶＴ−ＮＤＶ／Ｆベクターおよび生きたＮＤＶワクチ
ン株の併用投与の効果 ＨＶＴ−ＮＤＶ／Ｆベクターを、Morgan, R.W.ら、Avia
n Disease 36, 858-870, 1992 および Sondermeyer, P.
J.A.ら、Vaccine 11, 349-358, 1993 の記載に従って調
製した。ＨＶＴ−ＮＤＶ／Ｆを、特定の病原体を含まな
い10日目の胚含有卵から調製したニワトリの原発性胚線
維芽細胞（ＣＥＦ）上で増殖させた。細胞を、５％のウ
シ胎児血清および抗生物質カクテルを補充したグラスゴ
ーおよびイーグルの改良最小必須培地を組み合わせた中
で保持した。
【００５１】ＣＥＦを約 6×105 細胞／cm2 の密度でロ
ーラーボトルに接種し、0.01 pfu／細胞以下の moiでＨ
ＶＴ−ＮＤＶ／Ｆを感染させ、37℃で48〜72時間インキ
ュベートした。培養物の細胞変性作用が約 80 % に達す
ると、感染した細胞をトリプシンを使用して採取し、ス
ピンさせて、凍結培地に再懸濁した。感染した細胞のア
リコートを液体窒素の気相中に置いた密封ガラスアンプ
ルに入れて保存した。
【００５２】生ＮＤＶワクチンは、低毒力のＮＤＶワク
チン株（パスツール研究所（25 Ruedu Docteur Roux, P
aris, France ）のＣＮＣＭに受託番号 I-1614 で寄託
されている）から調製した。
【００５３】ＮＤＶ Ｃ２ Ｘ＋４を希釈して、0.1 ml
につき約 3〜4 log のウイルスを含むようにし、10〜12
日齢のＳＰＦ胚 200個に接種した。胚を37℃に置いた。
接種後４日目に胚を明かりに透かして調べ、生きた胚は
全部、４℃で２時間置いた。次いで、尿膜液（allantoi
c fluid ）を採取した。全部で 1340 mlの尿膜液を660
mlの安定剤および 20 mlのゲントシン（Gentocin）と混
合した。これを15分間混合した後、10ml容のガラスバイ
アルに１バイアルにつき2 mlずつ満たした。次いで、そ
のバイアルを凍結乾燥した。
【００５４】30羽を一組とする１日齢の商業用ブロイラ
ー２組に、眼鼻投与によりＮＤＶ−Ｃ２株を接種した。
【００５５】30羽を一組とする１日齢の商業用ブロイラ
ー２組に、筋肉内投与によりＨＶＴ−ＮＤＶ／Ｆ株を接
種した。
【００５６】30羽を一組とする１日齢の商業用ブロイラ
ー４組に、筋肉内投与によりＨＶＴ−ＮＤＶ／Ｆ株を、
眼鼻投与によりＮＤＶ−Ｃ２株を接種した。
【００５７】２週目および５週目に、同じ年齢の２羽の
ＳＰＦコントロール用ニワトリを各チャレンジ群に加え
た。
【００５８】接種物につき、１組のニワトリを筋肉内投
与によるＮＤＶ Herts 33/56株で抗原刺激した。これら
のニワトリを、ニューカッスル病の臨床兆候および／ま
たは死亡の発生に関して 12 日間監視した。
【００５９】他方の組は、眼鼻投与によるＮＤＶ Beaud
ette株で抗原刺激した。刺激後６日目に、これらのニワ
トリを屠殺し、気管を取り出してウイルスを再単離し
た。
【００６０】血液サンプルを１日齢で採取し、ＨＩ−テ
ストでＮＤＶに対する抗体を測定した（平均ＨＩ−力価
は106.4 であった）。５週齢のＳＰＦニワトリの血清で
は、ＮＤＶに対する抗体は検出できなかった。
【００６１】ニワトリにＮＤＶ−Ｃ２（１羽につき0.1
ml）（１回の投与につき 7.6 log10EID 50 ）およびＨ
ＶＴ−ＮＤＶ／Ｆ（１羽につき0.2 ml）（１回の投与に
つき±1200 PFU）を予防接種した。
【００６２】ニワトリをＮＤＶ Beaudette（１羽につき
0.2 ml）（１回の投与につき 7.6log 10ELD 50 ）およ
びＮＤＶ Herts 33/56（１羽につき0.2 ml）（１回の投
与につき 7.6 log10ELD 50 ）で抗原刺激した。
【００６３】全身保護の測定 ＮＤＶ Herts株による抗原刺激後 12 日間、全てのニワ
トリの死亡および／またはニューカッスル病の臨床兆候
の発生に関して毎日観察した。そのデータを毎日記録し
た。採点は以下のように行なった。
【００６４】 ０：ニューカッスル病の臨床兆候の発生が認められない； １：ニューカッスル病の臨床兆候が発生； 中枢神経系の兆候： − 間代痙攣 − 筋肉の震え − 斜頸 − 強直性発作 − 下肢、場合によっては羽根の麻痺 ２：ＮＤＶ抗原刺激による死亡局所保護の測定 ＮＤＶ Beaudette株で抗原刺激した全てのニワトリを刺
激後６日目に屠殺し、気管を取り出した。全ての気管
を、ウイルス再単離を行なうまで、−70℃のトリプトー
ス 2.5％ブロス中で凍結保存した。
【００６５】気管サンプルにつき、 8〜10個の卵を尿膜
腔を通して接種した。卵は、左右に揺らしながら＋37℃
の孵卵器で８日間インキュベートした。接種の24時間後
に発生する胚の死亡は、ＮＤＶ複製によると考えられ
る。
【００６６】予防接種の２および５週間後に得られた局
所および全身保護結果を表１に示す。
【００６７】
【表１】
【００６８】生ＮＤＶ Ｃ２ワクチンは、高レベルのＭ
ＤＡの存在下で、局所および全身の両方において部分的
保護のみを誘発した。また、一価のＨＶＴ−ＮＤＶ／Ｆ
ワクチンは、これらの条件下では小さい局所（および全
身）保護を誘発した。
【００６９】予期しなかったことに、ＮＤＶ Ｃ２およ
びＨＶＴ−ＮＤＶ／Ｆを併用投与した後は、単独投与と
比較して、局所および全身ともに、保護が非常に改善さ
れた。この相乗効果により、その組み合わせは確実に、
ＮＤＶに対する、特に１日齢の商業用ブロイラーの予防
接種の良好なワクチンとなる。
【００７０】実施例２ ＨＶＴ−ＮＤＶ／ＨＮまたはＦＰＶ−ＮＤＶ／Ｆおよび
生きたＮＤＶワクチン株Ｃ２また はＶＧ／ＧＡの併用投
与の効果 低毒力のレントジェニックＮＤＶ株Ｃ２またはＶＧ／Ｇ
Ａを含む両方のワクチンを、実施例１に記載したＮＤＶ
Ｃ２をベースとするワクチンと同様に調製した。ＮＤ
Ｖ株ＶＧ／ＧＡは、米国特許第5,118,502 号（ＡＴＣＣ
No.VR 2239 ）に記載されている。ＨＶＴ−ＮＤＶ／Ｈ
Ｎベクターワクチンは、MorganらおよびSondermeyerら
（実施例１）によって記載されているように調製した。
【００７１】実施例１に記載したＮＤＶ Ｆ遺伝子を、
国際出願 WO 90/02191に開示されたＦＰＶ（鶏痘ウイル
ス）ゲノムの Bam-HI J 断片の必須でない領域に挿入し
た。ワクチンプロモーターおよび lacZ マーカー遺伝子
の調節下でＦ−遺伝子を含む発現カセットを、ＦＰＶ感
染したニワトリの細胞にＤＮＡをトランスフェクション
することにより in vivoで組み換えた。組換え体は、ブ
ルーゲル（bluo-gal）染色によって確認し、連続して繰
り返すプラーク精製により均一に精製した。Ｆ−遺伝子
の発現は、蛍光染色およびＮＤＶに特異的な抗血清によ
る免疫沈降により確認した。
【００７２】140 羽の商業用ブロイラーを無作為に７組
に分けて、各組を20羽とした。別に孵化した 20 羽の１
日齢の雛の血を採り、血清中のＮＤＶに対する抗体の有
無を調べた。１日目に、第１組のニワトリにＮＤＶ Ｖ
Ｇ／ＧＡ株を接種し、第２組のニワトリにＨＶＴ−ＮＤ
Ｖ／ＨＮ株を接種し、第３組のニワトリにＮＤＶ ＶＧ
／ＧＡ株およびＨＶＴ−ＮＤＶ／ＨＮ株の両方を接種
し、第４組のニワトリにＮＤＶ−Ｃ２株を接種し、第５
組のニワトリにＦＰＶ−ＮＤＶ／Ｆ株を接種し、第６組
のニワトリにＮＤＶ−Ｃ２株およびＦＰＶ−ＮＤＶ／Ｆ
株の両方を接種し、第７組のニワトリには何も接種しな
いで対照とした。14および13日目に血液サンプルを全部
のニワトリから個々に集め、血清中のＮＤＶに対する抗
体の有無を調べた。31日目に、全部のニワトリをＮＤＶ
Herts株で抗原刺激した。刺激後10日間、ニワトリを毎
日観察して死亡の発生を調べた。
【００７３】処置 第１組および第３組の 20 日齢のニワトリに各々、 5.2
log10EID 50の感染性ＮＤＶ粒子を含むＮＤＶ ＶＧ／
ＧＡ−ＧＡ 0.1 ml を目からの投与により接種した。
【００７４】第４組および第６組の20日齢のニワトリに
各々、 7.2 log10EID 50の感染性ＮＤＶ粒子を含むＮＤ
Ｖ Ｃ２ 0.1 ml を目からの投与により接種した。
【００７５】第２組および第３組の20日齢のニワトリに
各々、838 PFU の感染性ＨＶＴ粒子を含むＨＶＴ−ＮＤ
Ｖ−ＨＮ 0.2 ml を筋肉内投与により接種した。
【００７６】第５組および第６組の20日齢のニワトリに
各々、45000 PFU の感染性ＦＰＶ粒子を含むＦＰＶ−Ｎ
ＤＶ／Ｆ 0.2 ml を皮下投与により接種した。
【００７７】31日齢で、ニワトリを、 7.4 log10EID 50
の感染性ＮＤＶ粒子を含むＮＤＶ Herts株 0.2 ml で筋
肉内投与により抗原刺激した。
【００７８】病気の臨床兆候の確認 ＮＤＶ Herts株で抗原刺激した後、ニワトリの死亡発生
を10日間毎日観察した。
【００７９】血清学 14および35日齢で、全ニワトリの羽根の静脈から血液サ
ンプルを個々に集めた。
【００８０】血清サンプル中のＮＤＶに対する抗体を、
標準的方法によるＮＤＶ ＨＩ−テストで調べた。
【００８１】一価ワクチンおよび組合わせタイプのワク
チンの両方の効力を表２Ａおよび２Ｂに示す。
【００８２】
【表２】
【００８３】
【表３】
【００８４】表２Ａは、低毒力のレントジェニックＮＤ
Ｖ ＶＧ／ＧＡ株およびＨＶＴ−ＮＤＶ／ＨＮワクチン
株はともに中位のＨＩ−抗体反応のみを誘発したが、組
合わせタイプのワクチンは高い相乗免疫反応を誘発した
ことを示す。同様に、低毒力のレントジェニックＮＤＶ
Ｃ２株およびＦＰＶ−ＮＤＶ／Ｆベクターの両方を含
む組合わせタイプのワクチンによって得られる保護は、
一価ワクチンによって誘発される保護の和より高かっ
た。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＮＤＶ免疫原サブユニット、またはＮＤ
    Ｖ免疫原タンパク質を発現することができる異種ベクタ
    ー、を含む、家禽のニューカッスル病（ＮＤ）に対する
    保護に使用するための組合わせタイプのワクチンであっ
    て、該ワクチンがさらに、生きたＮＤＶワクチン株を含
    むことを特徴とする前記組合わせタイプのワクチン。
  2. 【請求項２】 異種ベクターが生きたウイルスベクター
    であることを特徴とする請求項１に記載の組合わせタイ
    プのワクチン。
  3. 【請求項３】 ＮＤＶ免疫原サブユニットが細菌または
    昆虫細胞発現系の発現産物であることを特徴とする請求
    項１に記載の組合わせタイプのワクチン。
  4. 【請求項４】 免疫原サブユニットが組換えバキュロウ
    イルスの発現産物であることを特徴とする請求項３に記
    載の組合わせタイプのワクチン。
  5. 【請求項５】 生きたベクターウイルスがＨＶＴまたは
    ＦＰＶであることを特徴とする請求項２に記載の組合わ
    せタイプのワクチン。
  6. 【請求項６】 ＮＤＶ免疫原サブユニットまたはタンパ
    ク質が融合（Ｆ）タンパク質または赤血球凝集素−ノイ
    ラミニダーゼ（ＨＮ）タンパク質であることを特徴とす
    る請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合わせタイプ
    のワクチン。
  7. 【請求項７】 生きたＮＤＶワクチン株が低毒力の長潜
    伏期性ＮＤＶ株であることを特徴とする請求項１〜６の
    いずれか一項に記載の組合わせタイプのワクチン。
  8. 【請求項８】 低毒力の長潜伏期性ＮＤＶ株が、パスツ
    ール研究所（Paris,France ）のＣＮＣＭに受託番号 I-
    1614 で寄託されているＣ２株であることを特徴とする
    請求項７に記載の組合わせタイプのワクチン。
  9. 【請求項９】 下記成分： ａ．ＮＤＶ免疫原サブユニット、またはＮＤＶ免疫原タ
    ンパク質を発現することができる異種ベクター； ｂ．生きたＮＤＶワクチン株；および ｃ．所望により成分ａおよび／またはｂの担体または希
    釈剤を含む、家禽をＮＤに対して免疫感作するための予
    防接種キット。
  10. 【請求項１０】 担体または希釈剤がアジュバントであ
    ることを特徴とする請求項９に記載のキット。
  11. 【請求項１１】 ＮＤＶ免疫原サブユニット、またはＮ
    ＤＶ免疫原タンパク質を発現することができる異種ベク
    ター、を含むワクチンと、生きたＮＤＶワクチン株を含
    むワクチンとを組合わせて投与することを含む家禽のＮ
    Ｄ予防法。
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