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JPH09143054A - エアゾール製剤およびその製造方法 - Google Patents

エアゾール製剤およびその製造方法

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JPH09143054A
JPH09143054A JP8246053A JP24605396A JPH09143054A JP H09143054 A JPH09143054 A JP H09143054A JP 8246053 A JP8246053 A JP 8246053A JP 24605396 A JP24605396 A JP 24605396A JP H09143054 A JPH09143054 A JP H09143054A
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JP
Japan
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substance
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aerosol
hfa
fatty acid
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JP8246053A
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Fumio Shimojo
文男 下条
Saburo Murata
三郎 村田
Yuji Tokunaga
雄二 徳永
Takehisa Hata
武久 秦
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 主薬が液化ヒドロフルオロアルカンに良好に
分散したエアゾール製剤を提供する。 【解決手段】 液化ヒドロフルオロアルカンを噴射剤と
するエアゾール製剤を調製する際に、分散剤として中鎖
脂肪酸トリグリセライドを用いる。薬効成分と中鎖脂肪
酸トリグリセライドとを練合し、その練合物を噴射容器
に充填した後、液化ヒドロフルオロアルカンを冷却下ま
たは加圧下に該噴射容器に充填して、薬効成分の各容器
毎の含量均一性に優れたエアゾール製剤が製造される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明はエアゾール製剤お
よびその製造方法に関するものであり、医療の分野で利
用される。
【０００２】
【従来の技術】エアゾール製剤は、気管支喘息の発作の
治療などの際に、薬効成分を噴射し気管に吸入させるも
ので、医療の分野で汎用されている。従来のエアゾール
製剤には、噴射剤として１種以上の液化クロロフルオロ
カーボン（以下、「ＣＦＣ」という）が用いられてお
り、微粉砕された薬効成分は適当な分散剤を用いてＣＦ
Ｃに分散されていた。
【０００３】しかしながら、ＣＦＣは大気のオゾン層の
破壊に関係しており、各国において今世紀中にもその使
用を全面的に禁止される方向にある。そのため、エアゾ
ール剤における代替噴射剤として、液化ヒドロフルオロ
アルカン（以下、「ＨＦＡ」ということもある）が検討
されている。しかしながら、ＨＦＡはオゾン層の破壊と
いう点ではＣＦＣより優れているものの、従来用いられ
ている分散剤（例えば大豆レシチンなど）がＨＦＡに全
く溶解しないため、薬効成分をＨＦＡに分散できず、エ
アゾール製剤を調製できないという問題点がある。この
問題点を解決するものとして、ＨＦＡに分散剤としてＨ
ＦＡに可溶性のアミドまたはカルボン酸エステルの反復
構造を有する重合体（具体的にはポリビニルピロリド
ン、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸とメタクリル酸エステ
ルとの共重合体）を処方した薬効成分の分散性の良いエ
アゾール組成物が提案されている（特表平７−５０２２
６２号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記のエアゾール組成
物において、用いられる重合体は固体であるため、これ
らの重合体と薬効成分を先に混合して噴射剤に分散させ
る場合には、薬効成分の偏析などの問題が生じる。その
ため、製造時には薬効成分および重合体をそれぞれ一旦
冷却混合容器または加圧容器に入れ、次いで冷却下また
は加圧下にＨＦＡを加えて攪拌して薬効成分をＨＦＡに
分散させた後、分散液を各噴射剤容器に分注して充填し
ている。しかしながら、この方法では製造工程が繁雑で
あるだけでなく、薬効成分が微量であるため、薬効成分
が分散された噴射剤を各噴射剤容器に分注した際、各噴
射剤容器毎の薬効成分の含量の均一性に問題があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この発明の発明者らは、
上記問題点を克服すべく種々検討した結果、分散剤とし
て中鎖脂肪酸トリグリセライドを用いることにより、製
造工程において薬効成分を中鎖脂肪酸トリグリセライド
と練合し、その練合物をエアゾール噴射容器に充填した
後に、各容器にＨＦＡを冷却下または加圧下で充填する
ことで主薬成分をＨＦＡに良好に分散させることができ
るため、製造工程が簡略化できるだけでなく、薬効成分
の各容器毎の含量均一性の優れたエアゾール製剤が得ら
れることを見い出してこの発明を完成した。
【発明の実施の形態】
【０００６】この発明のエアゾール製剤は、硫酸イソプ
ロテレノール、硫酸サルブタモール、デキサメタゾン、
臭化メチルアトロピン、アラニンアミドＡ物質、アラニ
ンアミドＢ物質、フェニル酢酸Ｃ物質、アクリルアミド
Ｄ物質のうちの少なくとも１つの薬効成分、中鎖脂肪酸
トリグリセライドおよび液化ヒドロフルオロアルカンか
らなる。
【０００７】この発明のエアゾール製剤の製造方法は、
薬効成分と中鎖脂肪酸トリグリセライドとを練合し、そ
の練合物を噴射容器に充填した後、液化ヒドロフルオロ
アルカンを冷却下または加圧下に該噴射容器に充填する
ことを特徴とする。
【０００８】この発明のエアゾール製剤において、薬効
成分の分散剤として用いられる中鎖脂肪酸トリグリセラ
イドは、主として飽和脂肪酸［ＣＨ3（ＣＨ2）ｎＣＯＯ
Ｈ，ｎ＝４〜１０］のトリグリセライドよりなるもの
で、例えばミグリオール８１２（商標、ダイナマイトノ
ーベル社製）、パナセート８１０（商標、日本油脂
製）、ココナード（商標、花王製）、ミリトールＧＭ
（商標、ヘンケル白水製）、ＯＤＯ（商標、日清製油
製）などが市販されており、これらを用いることができ
る。配合される中鎖脂肪酸トリグリセライドの含量は、
薬効成分の種類や量によって異なるが、通常０．０５〜
５ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％である。
【０００９】この発明のエアゾール製剤において、噴射
剤として用いられる液化ヒドロフルオロアルカンとして
は、例えばＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフ
ルオロエタン：ＣＨ2ＦＣＦ3）、ＨＦＡ２２７（１，
１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン：Ｃ
Ｆ3ＣＨＣＦ3）などが挙げられ、これらの液化ヒドロフ
ルオロアルカンは単独あるいは２種以上混合して使用し
てもよい。
【００１０】この発明のエアゾール製剤に用いられる薬
効成分としては、気管支拡張剤である硫酸イソプロテレ
ノールおよび硫酸サルブタモール、ステロイド剤である
デキサメタゾン、抗コリン作用剤である臭化メチルアト
ロピン、ニューロキニン拮抗剤であるＮ2−［（４Ｒ）
−［（２−ベンゾフラニル）カルボニル］−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリル］−Ｎ−ベンジル−３−（３，４−
ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンアミド
（以下、「アラニンアミドＡ物質」という）およびＮ2
−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１
Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル−Ｌ−プロリ
ル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニンアミド（以下、「アラニンアミドＢ
物質」という）、ロイコトリエン拮抗剤である［２−
［（４−第三級ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾ
フラニル］オキシメチル］フェニル酢酸（以下、「フェ
ニル酢酸Ｃ物質」という）、ブラジキニン拮抗剤である
（Ｅ）−３−（６−アセトアミド−３−ピリジル）−Ｎ
−［Ｎ−２，４−ジクロロ−３−［（２−メチル−８−
キノリル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニルメチル］アクリルアミド（以下、「アクリ
ルアミドＤ物質」という）が挙げられ、これらの薬効成
分の１種または２種以上が配合される。エアゾール剤に
２種以上の薬効成分が配合される例としては、上記の硫
酸イソプロテレノールとデキサメタゾンと臭化メチルア
トロピンの３成分の組み合せが好ましい。これらの薬効
成分は、通常０．５〜５μｍ程度に微粉砕されて用いら
れる。薬効成分の含量は種類や配合の組み合せによって
も異なるが、１成分につき通常０．００１〜１０ｗ／ｖ
％、好ましくは０．００５〜５ｗ／ｖ％である。
【００１１】この発明のエアゾール製剤には、薬効成分
の分散性をさらに良くするために、ポリビニルピロリド
ンを０．０００１〜０．０５ｗ／ｖ％の割合で加えるこ
とが好ましい。さらに、この発明のエアゾール製剤に
は、通常用いられている分散剤、例えばポリビニルアル
コール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ２０，
Ｓｐａｎ８５など）、脂肪酸エステル、ポリエチレング
リコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ショ糖エステル、レシチン、ＨＣＯ−６０
（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）、オレイン酸、イ
ソプロピルミリステートなどを０．０００１〜０．０１
ｗ／ｖ／％の割合で適宜加えてもよいし、また、エタノ
ール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコールなどの主薬成分の溶解助剤を１〜２０ｗ／
ｖ％の割合で適宜加えてもよい。
【００１２】次に、この発明のエアゾール製剤の製造方
法について説明する。常法により微粉砕した薬効成分と
中鎖脂肪酸トリグリセライドおよび適宜ポリビニルピロ
リドンなどを練合し、用意した噴射容器（通常アルミ缶
が用いられる）に分注して充填する。この製造方法に用
いられる薬効成分としては、先に列挙した薬効成分に限
定されず、それら以外にもエアゾール剤としての投与に
適した全ての薬効成分が挙げられる。次いで、−２０℃
に冷却した液化ヒドロフルオロアルカンを各噴射容器に
充填し、薬効成分を液化ヒドロフルオロアルカンに分散
させる。そして、噴射容器にバルブを巻締めて使用に供
される。
【００１３】また、上記の薬効成分と中鎖脂肪酸トリグ
リセライドの練合物を分注した噴射容器に、バルブを巻
き締めた後、常温で液化ヒドロフルオロアルカンを２０
〜３０気圧に加圧して充填することもできる。この発明
のエアゾール製剤の１回の噴霧量は２５〜１５０μｌで
あり、薬効成分によって異なるが、１回に１〜３噴霧さ
れ、１日に１〜５回使用される。
【００１４】
【発明の効果】比較例１において、分散剤として大豆レ
シチンを用いた場合には、３つの薬効成分は噴射剤であ
るＨＦＡ−２２７に全く分散しなかったが、この発明の
実施例１で分散剤として中鎖脂肪酸トリグリセライド
（ミグリオール８１２）を用いた場合には、３つの薬効
成分はいずれもＨＦＡ−２２７に良好に分散した。従っ
て、この発明のエアゾール製剤によれば、薬効成分が噴
射剤に良好に分散する。そのため、噴射時に薬効成分の
投与量のバラツキがない。
【００１５】さらに、この発明のエアゾール製剤の製造
方法によれば、中鎖脂肪酸トリグリセライドは常温で油
状であるため、薬効成分と練合することができ、その練
合物をエアゾール噴射容器に充填した後、冷却下または
加圧下にＨＦＡを各噴射容器に充填できるので、各容器
毎の薬効成分の含量均一性が良いという優れた効果を奏
する。
【００１６】比較例１ 硫酸イソプロテレノール、デキサメタゾンおよび臭化メ
チルアトロピンを常法により２μｍ以下に微粉砕し、大
豆レシチンを加えて練合した。次いで、−２０℃に冷却
したＨＦＡ−２２７を加えて、攪拌した。ＨＦＡ−２２
７（５ｍｌ）中の各成分の含量は次のとおりである。 硫酸イソプロテレノール ８．３５ｍｇ デキサメタゾン ２．８ｍｇ 臭化メチルアトロピン ０．５５ｍｇ 大豆レシチン ２３．４ｍｇ ＨＦＡ−２２７ ５ｍｌ
【００１７】
【実施例】
実施例１ 硫酸イソプロテレノール、デキサメタゾンおよび臭化メ
チルアトロピンを常法により２μｍ以下に微粉砕し、ミ
グリオール８１２を加えて練合した。次いで、練合物を
噴射容器に充填し、−２０℃に冷却したＨＦＡ−２２７
を充填し、バルブを装着して１缶（５ｍｌ）中に下記の
成分を有するエアゾール製剤を得た。（冷却充填法） 硫酸イソプロテレノール ８．３５ｍｇ デキサメタゾン ２．８ｍｇ 臭化メチルアトロピン ０．５５ｍｇ ミグリオール８１２ ２５ｍｇ ＨＦＡ−２２７ ５ｍｌ
【００１８】実施例２ 実施例１の練合物を噴射容器に充填し、バルブを装着し
た後、常温で２０気圧に加圧したＨＦＡ−２２７を充填
して、実施例１と同じ成分・含量を有するエアゾール製
剤を得た。（加圧充填法）
【００１９】実施例３ 実施例１と同様にして、下記の成分・含量を有するエア
ゾール製剤を得た。 硫酸イソプロテレノール ８．３５ｍｇ デキサメタゾン ２．８ｍｇ 臭化メチルアトロピン ０．５５ｍｇ ミグリオール８１２ ２５ｍｇ ＨＦＡ−１３４ａ ５ｍｌ
【００２０】実施例４ 硫酸イソプロテレノール、デキサメタゾンおよび臭化メ
チルアトロピンを常法により微粉砕し、パナセート８１
０およびポリビニルピロリドンを加えて練合した。以
下、実施例２と同様にして、下記の成分・含量を有する
エアゾール製剤を得た。 硫酸イソプロテレノール ８．３５ｍｇ デキサメタゾン ２．８ｍｇ 臭化メチルアトロピン ０．５５ｍｇ パナセート８１０ ２５ｍｇ ポリビニルピロリドン ０．２５ｍｇ ＨＦＡ−２２７ ５ｍｌ
【００２１】実施例５〜９ 実施例１または実施例２と同様にして、以下の成分・含
量を有するエアゾール製剤を得た。
【表１】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/46 Ａ６１Ｋ 31/46 31/47 31/47 31/57 31/57 38/00 45/00 ＡＢＣ 45/00 ＡＢＣ ＡＣＦ ＡＣＦ ＡＥＤ ＡＥＤ 47/14 Ｂ 47/14 Ａ６１Ｋ 37/02 //(Ａ６１Ｋ 31/135 31:57 31:46）

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 硫酸イソプロテレノール、硫酸サルブタ
    モール、デキサメタゾン、臭化メチルアトロピン、アラ
    ニンアミドＡ物質、アラニンアミドＢ物質、フェニル酢
    酸Ｃ物質、アクリルアミドＤ物質のうちの少なくとも１
    つの薬効成分、中鎖脂肪酸トリグリセライドおよび液化
    ヒドロフルオロアルカンからなるエアゾール製剤。
  2. 【請求項２】 薬効成分として硫酸イソプロテレノー
    ル、デキサメタゾンおよび臭化メチルアトロピンの三成
    分を含有する請求項１に記載のエアゾール製剤。
  3. 【請求項３】 液化ヒドロフルオロアルカンがＨＦＡ１
    ３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７である請求項１また
    は２に記載のエアゾール製剤。
  4. 【請求項４】 薬効成分と中鎖脂肪酸トリグリセライド
    とを練合し、その練合物を噴射容器に充填した後、液化
    ヒドロフルオロアルカンを冷却下または加圧下に該噴射
    容器に充填することを特徴とするエアゾール製剤の製造
    方法。
  5. 【請求項５】 薬効成分が硫酸イソプロテレノール、デ
    キサメタゾンおよび臭化メチルアトロピンの三成分であ
    る請求項４に記載のエアゾール製剤の製造方法。
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