ES2206590T3

ES2206590T3 - Composiciones en aerosol.

Info

Publication number: ES2206590T3
Application number: ES96931227T
Authority: ES
Inventors: Saburo Murata; Fumio Shimojo; Yuji Tokunaga; Takehisa Hata
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-09-19
Filing date: 1996-09-18
Publication date: 2004-05-16
Anticipated expiration: 2016-09-18
Also published as: CA2232378C; ZA967887B; AU6999896A; CN1137680C; US6361760B1; KR100523754B1; JPH09143054A; US20020061906A1; TW429153B; DE69630798D1; PT851753E; HK1017845A1; CN1201384A; KR19990044656A; JP2000505050A; CA2232378A1; AU719613B2; WO1997010806A1; JP3266005B2; ATE254450T1

Abstract

SE DESCRIBE EL USO DE UN TRIGLICERIDO DE ACIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA COMO DISPERSANTE EN LA PREPARACION DE UNA COMPOSICION MEDICINAL EN AEROSOL QUE COMPRENDE UN COMPUESTO TRICICLICO (I) DISPERSADO EN UN PROPELENTE HIDROFLUOROALCANO LICUEFACTADO. CUANDO SE AÑADE UN HIDROFLUOROALCANO LICUEFACTADO A LA PREMEZCLA AMASADA DEL COMPUESTO TRICICLICO (I) Y A UN TRIGLICERIDO DE ACIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA, EL INGREDIENTE ACTIVO ES DISPERSADO DE FORMA HOMOGENEA EN EL HIDROFLUOROALCANO LICUEFACTADO. POR LO TANTO, AL DISTRIBUIR PRIMERO UN DISPENSADOR CON LA PREMEZCLA AMASADA Y, A CONTINUACION, CON UN HIDROFLUOROALCANO LICUEFACTADO BAJO REFRIGERACION O PRESION ELEVADA, PUEDE PROPORCIONARSE UNA COMPOSICION MEDICINAL EN AEROSOL CON UNA MEJOR UNIFORMIDAD DEL CONTENIDO DEL INGREDIENTE ACTIVO.

Description

Composiciones en aerosol.

Campo técnico

Esta invención se refiere a una composición medicinal en aerosol y un proceso para la preparación de la misma y, como tal, encuentra aplicación en el campo de la medicina.

Antecedentes de la técnica

Se ha descubierto que un compuesto tricíclico (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo utilizados en la presente invención poseen propiedades farmacológicas excelentes tales como actividad inmunosupresora y actividad antimicrobiana, siendo por tanto útiles para tratar y/o prevenir el rechazo en los trasplantes de órganos o trasplantes de tejidos, el rechazo inverso, diversas enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas (por ejemplo, véase el documento EP-A-0184162 y WO89/05304).

Particularmente, compuestos designados como FR900506 (= FK506), FR900520, FR900523 y FR900525, que pertenecen al compuesto tricíclico (I) se producen a partir del género Streptomyces, en particular, Streptomyces tsukubaensis No. 9993 (Autoridad Depositaria: 1-3, Higashi 1 chome, Yatabe-machi, Tsukuba-gun, Ibaraki-ken, Japón, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial del Instituto de Investigación de las Fermentaciones, Ministerio de Comercio Internacional e Industria; Fecha del Depósito: 5 de octubre de 1984; Número de Acceso: FERM BP-927) o Streptomyces hygroscopicus Subsp. yakushimaensis No. 7238 (Autoridad Depositaria: 1-3, Higashi 1 chome, Yatabe-machi, Tsukuba-gun, Ibaraki-ken, Japón, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial del Instituto de Investigación de las Fermentaciones, Ministerio de Comercio Internacional e Industria; Fecha del Depósito: 12 de enero de 1985; Número de Acceso: FERM BP 928). Tales situaciones se muestran en el documento EP-A-0184162.

Entre dichos compuestos tricíclicos (I), FK506, representado por la fórmula estructural siguiente es un compuesto típico:

1

Nombre genérico: Tacrolimus

Nombre químico: 17-alil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19, 21,
27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.

Por otra parte, un aerosol medicinal es un sistema de suministro de fármaco adaptado para suministrar una sustancia medicinalmente activa en una forma finamente dividida junto con el aire inspirado en las vías aéreas del receptor para el tratamiento de ataques de asma bronquial, por ejemplo, y es ampliamente utilizado en el campo de la medicina.

El aerosol medicinal convencional utiliza una o más clases de clorofluorocarbonos licuados (a los que se hace referencia en lo sucesivo colectivamente en esta memoria como CFC) como propelente, y está disponible en un sistema tal que una sustancia medicinalmente activa finamente dividida se ha dispersado en CFC con ayuda de un dispersante adecuado.

Por ejemplo, un aerosol del compuesto tricíclico (I) que comprende dicho CFC fue sugerido ya en el documento WO90/14826.

Sin embargo, los CFC están asociados con la destrucción progresiva de la capa de ozono de la atmósfera, y está prevista una prohibición total de ámbito mundial en cuanto a su utilización dentro de este siglo. En tales circunstancias, está siendo contemplado el uso de hidrofluoroalcanos licuados (a los que se hace referencia a veces colectivamente en lo sucesivo como HFA) como propelentes sustitutos para aerosoles. No obstante, a pesar de su ventaja de ser indulgentes para la ozonosfera en comparación con los CFC, los HFA tienen la desventaja de que, debido a la insolubilidad total de los dispersantes convencionales (v.g. lecitina de soja) en ellos, las sustancias medicinalmente activas no pueden dispersarse satisfactoriamente en HFA.

Para resolver la desventaja indicada anteriormente, se ha propuesto un sistema de aerosol que proporciona una dispersión uniforme de una sustancial medicinalmente activa que comprende HFA y, como dispersante, un polímero que contiene una amida o éster carboxílico soluble en HFA como unidad recurrente (tal como polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinilo), copolímero ácido acrílico-éster metacrílico) (WO93/05765).

El polímero utilizado en el sistema aerosol indicado anteriormente es una sustancia sólida, con el resultado de que cuando debe dispersarse en el propelente una premezcla del polímero con la sustancia activa, se produce una segregación del ingrediente activo. Por esta razón, es práctica común alimentar la sustancia activa y el polímero respectivamente a un depósito de refrigeración con agitación o un depósito a presión, añadir luego el HFA bajo enfriamiento o presión elevada con agitación para dispersar la sustancia activa en el HFA, y distribuir la dispersión en depósitos de dosificación. Sin embargo, este procedimiento no sólo es complicado, sino que presenta también la desventaja de que, debido a que la proporción del ingrediente activo es muy pequeña, es muy difícil asegurar la uniformidad de su contenido en cada dosificador en la etapa de distribución fraccionada del propelente dispersador del ingrediente activo.

Sumario de la invención

Los autores de la presente invención han realizado extensas investigaciones con objeto de resolver las desventajas mencionadas anteriormente y han descubierto que, cuando se utiliza un triglicérido de ácido graso de cadena media como el dispersante en la fabricación de un aerosol medicinal, el compuesto tricíclico (I) puede dispersarse uniformemente en HFA por amasado en primer lugar del compuesto tricíclico (I) con el triglicérido de ácido graso de cadena media, distribución de la masa trabajada en dosificadores de aerosol, y llenado de los dosificadores respectivos con HFA bajo enfriamiento o presión elevada y que, como resultado, no sólo el se simplifica proceso de preparación del aerosol, sino que el aerosol final tiene además una variación mínima en contenido del ingrediente activo de un dosificador a otro. En consecuencia, dichos autores han perfeccionado la presente invención.

Descripción detallada de la invención

La composición aerosol de esta invención comprende un compuesto tricíclico (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mencionada más adelante, un hidrofluoroalcano licuado, y un triglicérido de ácido graso de cadena media.

El compuesto tricíclico (I) utilizado en la presente invención se representa por la fórmula siguiente:

2

en la cual cada uno de los pares adyacentes de R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} independientemente

(a) está constituido por dos átomos de hidrógeno adyacentes, o

(b) puede formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los cuales están unidos aquéllos,

y adicionalmente, R^{2} puede ser un grupo alquilo;

R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido o un grupo alcoxi, o un grupo oxo junto con R^{1};

cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi;

R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxi o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo;

X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula -CH_{2}O-;

Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula N-NR^{11}R^{12} o N-OR^{13};

cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo;

cada uno de R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{22} y R^{23} es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

cada uno de R^{20} y R^{21} es independientemente un grupo oxo o (R^{20}a y un átomo de hidrógeno) o (R^{21}a y un átomo de hidrógeno) en el cual cada uno de R^{20}a y R^{21}a es independientemente un grupo hidroxi, un grupo alcoxi o un grupo representado por la fórmula -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o R^{21}a es un grupo hidroxi protegido, o R^{20}a y R^{21}a pueden representar juntos un átomo de oxígeno en un anillo epóxido;

n es un número entero de 1, 2 ó 3; y

además de las definiciones anteriores, Y, R^{10} y R^{23}, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo bencilo y un grupo de la fórmula -CH_{2}Se(C_{6}H_{5}).

A continuación, se definirán diversos términos que están incluidos en el alcance de la presente invención.

Cada definición en la fórmula (I) se detallará como sigue.

El término "inferior" significa, a no ser que se indique otra cosa, un grupo que tiene uno a seis átomos de carbono. Ejemplos preferibles de los "grupos alquilo" incluyen un residuo de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo y hexilo. Ejemplos preferibles de los "grupos alquenilo" incluyen un residuo de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene un enlace doble, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior tal como vinilo, propenilo (v.g., grupo alilo), butenilo, metilpropenilo, pentenilo y hexenilo. Ejemplos preferibles de los "grupos arilo" incluyen fenilo, tolilo, sililo, cumenilo, mesitilo y naftilo.

Grupos protectores preferibles en los "grupos hidroxi protegidos" son grupos 1-(alquiltio inferior)-alquilo (inferior) tal como un grupo alquilo inferior-tiometilo (v.g., metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo, isobutiltiometilo, hexiltiometilo, etc.), más preferiblemente un grupo alquil(C_{1-4})tiometilo, muy preferiblemente un grupo metil-tiometilo; grupo sililo trisustituido tal como un grupo tri(alquilo inferior)sililo (v.g., trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, terc-butildimetilsililo, tri-terc-butilsililo, etc.) o alquilo inferior-diarilsililo (v.g., metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo, terc-butildifenilsililo, etc.), más preferiblemente grupo tri-alquil(C_{1-4})sililo y un grupo alquil (C_{1-4})difenilsililo, muy preferiblemente grupo terc-butildimetilsililo y grupo terc-butildifenilsililo; o un grupo acilo tal como un grupo acilo alifático o aromático o un grupo acilo alifático sustituido con un grupo aromático, los cuales se derivan de un ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido carbámico.

Ejemplos de los grupos acilo alifáticos incluyen un grupo alcanoílo inferior que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como carboxi, v.g., formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, carboxiacetilo, carboxipropionilo, carboxibutirilo, carboxihexanoílo, etc.;

un grupo cicloalcoxi(inferior)-alcanoílo(inferior) que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como alquilo inferior, v.g., ciclopropiloxiacetilo, ciclobutiloxipropionilo, cicloheptiloxibutirilo, mentiloxiacetilo, mentiloxipropionilo, mentiloxibutirilo, mentiloxi-pentanoílo, mentiloxihexanoílo, etc.; un grupo canfosulfonilo; o un grupo alquilcarbamoílo que tiene uno o más sustituyentes adecuados tales como carboxi o carboxi protegido, por ejemplo, carboxi-alquilo(inferior)-carbamoílo, v.g., carboximetilcarbamoílo, carboxietilcarbamoílo, carboxipropilcarbamoílo, carboxibutilcarbamoílo, carboxipentilcarbamoílo, carboxihexilcarbamoílo, etc., grupo tri-alquilo(inferior)-sililalcoxi(inferior)carbonil-alquilo(inferior)carbamoílo (v.g., trimetilsililmetoxicarboniletilcarbamoílo, trimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoílo, trietilsililetoxicarbonilpropilcarbamoílo, terc-butildimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoílo, trimetilsililpropoxicarbonilbutil-carbamoílo, etc.) y así sucesivamente.

Ejemplos de los grupos acilo aromáticos incluyen un grupo aroílo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como nitro, v.g., benzoílo, toluoílo, xiloílo, naftoílo, nitrobenzoílo, dinitrobenzoílo, nitronaftoílo, etc.; y un grupo arenosulfonilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como halógeno, v.g., bencenosulfonilo, toluenosulfonilo, xilenosulfonilo, naftalenosulfonilo, fluorobencenosulfonilo, clorobencenosulfonilo, bromobencenosulfonilo, yodobenceno-sulfonilo, etc.

Ejemplos de los grupos acilo alifáticos sustituidos con un grupo aromático incluyen un grupo aralcanoílo inferior que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como alcoxi inferior o trihaloalquilo inferior, v.g., fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo, 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo, 2-etil-2-trifluorometil-2-fenilacetilo, 2-trifluorometil-2-propoxi-2-fenilacetilo, etc.

Grupos acilo más preferibles entre los grupos acilo mencionados anteriormente son grupo alcanoílo(C_{1-4}) que tiene opcionalmente carboxi, grupo cicloalcoxi(C_{5-6})-alcanoílo(C_{1-4}) que tiene dos alquilos(C_{1-4}) en el resto cicloalquilo, grupo canfosulfonilo, grupo carboxi-alquil(C_{1-4})carbamoílo, grupo trialquil(C_{1-4})silil-alcoxi(C_{1-4})-carbonilalquil(C_{1-4})carbamoílo, grupo benzoílo que tiene opcionalmente uno o dos grupos nitro, grupo bencenosulfonilo que tiene halógeno o grupo fenilalcanoílo(C_{1-4}) que tiene alcoxi(C_{1-4}) y grupo trihaloalquilo(C_{1-4}). Entre éstos, los más preferibles son acetilo, carboxipropionilo, mentiloxiacetilo, canfosulfonilo, benzoílo, nitrobenzoílo, dinitrobenzoílo, yodobencenosulfonilo y 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo.

Ejemplos preferibles del "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno" incluyen un grupo pirrolilo y un grupo tetrahidrofurilo.

La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tricíclico (I) incluye sales convencionales no tóxicas y farmacéuticamente aceptables tales como la sal con bases inorgánicas u orgánicas, específicamente, una sal de metal alcalino tal como sal de sodio y sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio y sal de magnesio, una sal de amonio y una sal de amina tal como sal de trietilamina y sal de N-bencil-N-metilamina.

Con respecto al compuesto tricíclico (I), debe entenderse que pueden existir confórmeros y uno o más estereo-isómeros tales como isómeros ópticos y geométricos debido al átomo o los átomos de carbono asimétrico(s) y enlace o enlaces doble(s), y tales confórmeros e isómeros están incluidos también dentro del alcance de la presente invención.

El compuesto tricíclico de la fórmula (I) y su sal pueden encontrarse en la forma de un solvato, que está incluido dentro del alcance de la presente invención. El solvato incluye preferiblemente un hidrato y un etanolato.

FK506 es el compuesto más preferible perteneciente al compuesto tricíclico (I). Otros compuestos preferibles se enumeran más adelante en esta memoria.

1,14-Dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,17,21,27-pentametil-
11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,

12-[2-(4-acetoxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil-17-alil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-
11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,

17-alil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-12-[2-[4-(3,5-dinitrobenzoiloxi)-3-metoxiciclo-he-
xil]-1-metilvinil]-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]-octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,

17-alil-12-[2-[4-[(-)-2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetoxi]-3-metoxiciclohexil]-1-metilvinil-1,14-di-hidroxi-
23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,

17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclo-hexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona, y

17-etil-1,14,20-trihidroxi-12-[2-(3,4-dihidroxiciclo-hexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-
11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.

El hidrofluoroalcano licuado que puede utilizarse como el propelente en la composición aerosol medicinal de esta invención incluye, pero sin carácter limitante, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (CH_{2}FCF_{3}, en lo sucesivo HFA-134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (CF_{3}CHFCF_{3}, en lo sucesivo HFA-227) y estos hidrofluoroalcanos licuados pueden utilizarse sea solos o en combinación.

El triglicérido de ácido graso de cadena media (MCT) para uso como dispersante para el ingrediente activo en la composición aerosol de esta invención está compuesto predominantemente por los triglicéridos de ácidos grasos saturados [CH_{3}(CH_{2})_{n}COOH, n = 4-10], y pueden utilizarse productos comerciales tales como Miglyol (la marca comercial de Dynamit Nobel) 812, Panacete (la marca comercial de NOF Corporation) 810, Coconard (la marca comercial de Kao Corporation), Myritol (la marca comercial de Hankel-Hakusui) GM, ODO (la marca comercial de The Nisshin Oil Mills, Ltd.), etc. El MCT anterior puede utilizarse solo o en combinación.

La cantidad de formulación de dicho triglicérido de ácido graso de cadena media depende del tipo y cantidad del ingrediente activo, pero puede estar comprendida generalmente entre 0,05 y 5% p/v, y preferiblemente entre 0,1 y 2% p/v.

El compuesto tricíclico (I) mencionado anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables utilizado en la composición aerosol de la presente invención se encuentra preferiblemente en la forma de partículas finas. Y en tal caso, el mismo puede pulverizarse de antemano hasta un tamaño de partícula de aproximadamente 0,5-5 \mum, más preferiblemente 1-3 \mum, por un método convencional, tal como la utilización de un molino de chorro. La cantidad del compuesto tricíclico (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables contenida en la presente composición aerosol es la cantidad terapéuticamente eficaz, y varía con respecto a y depende del tipo de la composición aerosol y la edad y el estado de cada paciente individual a tratar. Sin embargo, dicha cantidad es generalmente 0,001-10% p/v, y preferiblemente 0,005-5% p/v.

Adicionalmente, la composición aerosol de esta invención puede contener además los aditivos convencionales tales como dispersante(s) (v.g., polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), éster de ácido graso de sorbitán, éster de ácido graso de polietilen-sorbitán (v.g. Tween 20, Span 85, etc.), éster de ácido graso, éster de polietilenglicol-ácido graso, polioxietilen-alquil-éter, éster de sacarosa, lecitina, HCO-60 (polioxietileno-aceite de ricino hidrogenado), ácido oleico, miristato de isopropilo, etc.), en una proporción de 0,0001-0,05% p/v y/o uno o más solubilizantes para el compuesto tricíclico (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (v.g., etanol, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, etc.), en una proporción de 1-20% p/v.

El proceso para la preparación de la composición aerosol de acuerdo con esta invención se caracteriza por amasar juntos el compuesto tricíclico (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un triglicérido de ácido graso de cadena media, distribuir la masa trabajada en dosificadores, y llenar los dosificadores respectivos con un hidrofluoroalcano licuado bajo enfriamiento o presión elevada.

Los detalles adicionales del proceso para preparación de la composición aerosol de la presente invención se ilustran como sigue.

En primer lugar, el compuesto tricíclico (I) finamente dividido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se amasa con dicho triglicérido de ácido graso de cadena media y aditivos opcionales, tales como polivinilpirrolidona o análogos, y la masa trabajada se distribuye en recipientes de dosificación (usualmente botes de aluminio). A continuación, cada dosificador resultante se llena con el hidrofluoroalcano licuado previamente enfriado a -20ºC para dispersar el ingrediente activo en el hidrofluoroalcano. El dosificador se provee luego de una válvula para proporcionar un producto acabado.

Como alternativa, después de la distribución de la masa trabajada anterior en los recipientes dosificadores, cada dosificador resultante puede proveerse de una válvula y, a continuación, llenarse con dicho hidrofluoroalcano licuado a una presión elevada de 20-30 atmósferas a la temperatura ordinaria.

La cantidad de eyección del aerosol medicinal de esta invención es 25-150 \mul por cada accionamiento de la válvula. Dependiendo de la cantidad de la sustancia activa, se realizan 1-3 accionamientos de la válvula por dosis y se administran 1-5 dosis al día.

Efecto de la invención

(1) El compuesto tricíclico (I) o su sal es insoluble o indispersable en hidrofluoroalcanos licuados, incluso cuando se incorporan en el mismo dispersantes convencionales tales como lecitina de soja.

Sin embargo, por adición del triglicérido de ácido graso de cadena media (MCT), no sólo se consiguió la mejora de la condición de dispersión del compuesto tricíclico (I), sino también una mejora espectacular de la solubilidad del compuesto tricíclico (I) en los hidrofluoroalcanos licuados.

Como se muestra en la Tabla 1, la solubilidad de FK506, que se utilizó como representativo del compuesto tricíclico (I), se incrementó por mezcla de MCT en hidrofluoroalcanos licuados. La adición de MCT permite la introducción de FK506 como una solución en el sistema de aerosol. Como resultado, el cambio de eficiencia de pulverización no estará causado por agregación de partículas cristalinas de FK506 y la uniformidad de la dosis de FK506 emitida puede ser más fiable. Las composiciones aerosol utilizadas en este estudio se prepararon de acuerdo con un modo similar al del Ejemplo 2.

TABLA 1 Efecto del contenido de MCT en la solubilidad de FK506 en HFAs

Contenido	Contenido de FK506	Contenido de FK506
de MCT	(p/v %) en HFA227	(p/v %) en HFA-134a
(%)	0,05	0,1	0,2	0,5	0,05	0,2
0,05	\medcirc	-	-	-	\medcirc	-
0,5	\medcirc	\medcirc	-	-	\medcirc	-
2	\medcirc	\medcirc	\medcirc	-	\medcirc	\medcirc
5	\medcirc	\medcirc	\medcirc	-	\medcirc	\medcirc
\medcirc: solución
- : suspensión

Además, dado que el triglicérido de ácido graso de cadena media tiene una consistencia aceitosa a la temperatura ambiente, el mismo puede amasarse bien con el compuesto tricíclico (I) y, después de distribuir la masa trabajada resultante en los dosificadores, puede introducirse en los mismos HFA bajo enfriamiento o presión elevada. Lo anterior consiguió una uniformidad notable del contenido del compuesto tricíclico (I) por dosificador.

Por consiguiente, no existe variación alguna en la dosis de suministro del ingrediente activo en cada accionamiento de la válvula.

La forma de la composición aerosol de la presente invención puede ser un tipo de solución o un tipo de suspensión.

Por consiguiente, dependiendo de la cantidad del contenido del compuesto tricíclico (I) o su sal farmacéuticamente aceptable y/o MCT, la forma de la composición aerosol de la presente invención puede ser selectiva.

(2) Además, se encontró que la adición de MCT genera las nuevas características de la composición aerosol de FK506. Por ejemplo, el diámetro aerodinámico másico mediano (MMAD) calculado a partir de la distribución aerodinámica de tamaños de partícula como se menciona más adelante, aumentaba en proporción a la cantidad de MCT añadida (Tabla 2).

Distribución aerodinámica de tamaños de partícula

De acuerdo con el método convencional expuesto en el documento USP23 (Aparato 1), la distribución aerodinámica de tamaños de partícula se evaluó a partir de la cantidad de FK506 en cada etapa después de aplicar 1 mg de FK506 al impactador de cascada multietápico por disparo de la composición aerosol FK506. La medida de FK506 se realizó por el método de HPLC, y el MMAD se calculó a partir de la distribución de tamaños de partícula. Las composiciones aerosol de FK506 se prepararon de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 2 mencionado más adelante.

TABLA 2 Efecto del contenido de MCT sobre el tamaño aerodinámico de partícula de la composición aerosol de FK506 al 0,05% con HFAs

Propelente	Contenido de MCT	Diámetro Aerodinámico Másico Mediano
	(%)	(\mum)
	0,05	1,5
	0,5	1,7
HFA-227	1	2,5
	2	3,1
	5	4,0
HFA-134a	0,5	1,6

(3) Además, la tasa de liberación de FK506 a partir de las partículas de neblina se estudió de acuerdo con el Ensayo de Disolución mencionado más adelante. De este modo, se confirmó que la tasa de liberación de FK506 disminuía con adición de MCT como se presenta en la Tabla 3. Especialmente, dicha tasa de liberación tendía a ser más lenta en solución que en suspensión. Estos resultados aclararon que la tasa de liberación de FK506 puede reglarse por control de la cantidad de MCT.

Ensayo de disolución

Se examinó la disolución de FK506 a partir de las partículas de niebla después de disparar la composición aerosol de FK506 en agua destilada a 37ºC utilizando el método de la paleta a 50 rpm, de acuerdo con el método de ensayo de disolución contenido en el documento JP12. La dosis de composición aerosol emitida se ajustó de modo que fuese 1 mg de FK506 en total en el fluido de ensayo. Se midió FK506 por el método de HPLC. Las composiciones aerosol de FK506 se prepararon según una manera similar a la del Ejemplo 2.

TABLA 3 Efecto del contenido de MCT sobre la tasa de disolución de FK506

Propelente	Contenido de MCT	T 50% (min)
	(%)	FK506, 0,05%	FK506, 0,2%
	0	5	9
	0,5	30	12
HFA-227	1	38	15
	2	43	28
	5	51	37
	0,5	29	11
HFA-134a	2	41	25

Estos nuevos caracteres sugerían que era posible optimizar la selectividad del suministro pulmonar de fármaco y ajustar la tasa de absorción del fármaco en el sitio de suministro, lo cual significa que el compuesto tricíclico (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede liberarse de forma sostenida y que su toxicidad puede reducirse con ello.

Campo de utilización industrial

La composición aerosol de la presente invención es útil para el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades por vía tópica y/o sistémica.

Especialmente, debido a las actividades farmacológicas del compuesto tricíclico (I), la composición aerosol de la presente invención que comprende el mismo es útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades obstructivas reversibles de las vías aéreas, lo cual incluye condiciones tales como asma (v.g. asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca y asma por polvo), particularmente asma crónica o inveterada (v.g. asma tardía e hiper-sensibilidad de las vías aéreas), bronquitis y análogos.

Y adicionalmente, la composición aerosol de acuerdo con la presente invención, debido a las actividades farmacológicas del compuesto tricíclico (I), tales como actividad inmunosupresora y actividad antimicrobiana, es útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por el sistema inmune tales como rechazo de trasplantes de órganos o tejidos tales como corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, extremidades, músculos, nervios, discos intervertebrales, tráquea, etc.;

enfermedades del injerto frente al huésped por trasplante de médula ósea; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I, y análogas; y enfermedades infecciosas adicionales causadas por microorganismos patógenos.

Adicionalmente, la composición aerosol de la presente invención es también útil para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel y manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente, tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eczematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, lupus eritematoso, acné y alopecia areata;

diversas enfermedades oftálmicas tales como enfermedades autoinmunes y análogas (v.g. queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, etc.);

inflamación de mucosas y vasos sanguíneos tales como úlceras gástricas, lesión vascular causada por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedad isquémica del intestino, enteritis, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por el leucotrieno B_{4};

inflamaciones/alergias intestinales tales como enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa;

enfermedades alérgicas relacionadas con alimentos que tienen manifestación sintomática alejada del tracto gastro-intestinal, por ejemplo, migraña, rinitis y eczema;

enfermedades renales tales como nefritis intersticial, síndrome de Good-pasture, síndrome hemolítico-urémico y nefropatia diabética;

enfermedades de los nervios tales como miositis múltiple, síndrome de Guillain- Barré, enfermedad de Méniere y radiculopatía;

enfermedades endocrinas tales como hipertiroidismo y enfermedad de Basedow;

enfermedades hemáticas tales como aplasia pura de los glóbulos rojos, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica y aneritroplasia;

enfermedades óseas tales como osteoporosis;

enfermedades respiratorias tales como sarcoidosis, fibrosis pulmonar y neumonía intersticial idiopática; enfermedades de la piel tales como dermatomiositis, leucodermia vulgaris, ictiosis vulgaris, sensibilidad fotoalérgica y linfoma cutáneo de las células T;

enfermedades circulatorias tales como arterioesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa y miocardosis;

enfermedades del colágeno tales como esclerodermia, granuloma de Wegener y síndrome de Sjögren;

adiposis;

fasciítis eosinofílica;

enfermedad periodontal tal como lesión de las encías, periodontio, hueso alveolar, sustancia ósea dental;

síndrome nefrótico tal como glomerulonefritis;

alopecia de tipo masculino o alopecia senilis;

distrofia muscular;

piodermia y síndrome de Sezary;

enfermedad de Addison;

enfermedades mediadas por oxígeno activo, por ejemplo, lesión de órganos tal como lesión de isquemia-reperfusión de órganos (v.g. corazón, hígado, riñón, tracto digestivo) que ocurre en la preservación, trasplante o enfermedades isquémicas (v.g. trombosis, infarto cardíaco): enfermedades intestinales tales como choque endotóxico, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármacos o radiación: enfermedades renales tales como insuficiencia renal isquémica aguda, insuficiencia renal crónica; enfermedades pulmonares tales como toxicosis causadas por oxígeno o fármaco (v.g. paracort, bleomicinas) en los pulmones, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar; enfermedades oculares tales como catarata, siderosis, retinitis, pigmentosa, degeneración macular senil, escaras del cuerpo vítreo, quemadura alcalina de la córnea; dermatitis tales como eritema multiforme, dermatitis bulosa lineal por IgA, dermatitis cementosa; y otras tales como gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por la contaminación ambiental (v.g. contaminación del aire), envejecimiento, carcinógenos, metástasis de carcinoma, hipobaropatía;

enfermedades causadas por histamina o liberación del leucotrieno C_{4};

etcétera.

Y adicionalmente, el compuesto tricíclico (I) tiene actividad de regeneración hepática y/o actividades de estimulación de la hipertrofia e hiperplasia de los hepatocitos. Por consiguiente, la presente composición aerosol es útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades hepáticas tales como enfermedades inmunógenas (v.g. enfermedades crónicas autoinmunes del hígado tales como el grupo constituido por la enfermedad hepática autoinmune, cirrosis primaria biliar y colangitis esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (v.g. necrosis causada por toxinas, hepatitis vírica, choque o anoxia), hepatitis B, hepatitis no-A/no-B, cirrosis e insuficiencia hepática tal como hepatitis fulminante, hepatitis de inicio tardío e insuficiencia hepática "aguda-sobre-crónica" (insuficiencia hepática aguda en enfermedades hepáticas crónicas).

Y adicionalmente, la presente composición aerosol es útil para diversas enfermedades debido a su útil actividad farmacológica tal como el aumento de la actividad del efecto quimioterapéutico, la actividad de prevención o tratamiento de infecciones por citomegalovirus, actividad anti-inflamatoria, etcétera.

La composición aerosol de la presente invención puede obtenerse también cuando los compuestos descritos en las solicitudes de patente tales como EP-A-353678, Solicitud de Patente Japonesa No. 2(1990)-74330, PCT/GB90/01262, EP-A-413532, PCT/JP91/00314, Solicitudes de Patente Británica No. 9012963.6, No. 9014136.7, No. 9014681.2, No. 9014880.0, No. 9014881.8, No. 9015098.8, No. 901615.9, y No. 901693.5, EP-A-323865, EP-A-349061, EP-A-358508, EP-A-364031, EP-A-364032, EP-A-378317, EP-A-378320, EP-A-378321, EP-A-388153, EP-A-396399, EP-A-396400, EP-A-399579, EP-A-403242, EP-A-428365, EP-A-356399, GB 2225576A, EP-A-402931, EP-A-427680, EP-A-445975, EP-A-455427, EP-A-463690, EP-A-464895, EP-A-466365, EP-A-478235, EP-A-480623, EP-A-509753, EP-A-515071, EP-A-520554, EP-A-526934, EP-A-530888, EP-A-532089, y EP-A-532088, WO92/06992, WO92/20688, WO93/04679, WO93/05059, y WO93/04680, Patente U.S. No. 5149701, Solicitudes de Patente Alemana A-4021404, A-4028664, A-4028675, A-4028666, A-4028667, A-4028675, A-4028676, A-4028677, A-4028678, y A-4039587; y rapamicinas tales como rapamicina se emplean en lugar del compuesto tricíclico (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se describirá a continuación en esta memoria con relación a los ejemplos siguientes, pero no debe considerarse que éstos limitan el alcance de la invención.

Ejemplo 1

Se dividió finamente FK506 hasta un tamaño de partícula de 2-3 \mum utilizando un molino de chorro, y los polvos resultantes se amasaron con Miglyol 812.

Después de distribución de la masa trabajada, cada dosificador se llenó con HFA-227 enfriado previamente a -20ºC y se proveyó de una válvula para proporcionar un producto aerosol que contenía los siguientes ingredientes por unidad (5 ml). (Método de llenado en frío)

FK506	10 mg (0,2% (p/v))
Miglyol 812	25 mg (0,5% (p/v))
HFA-227	5 ml

Ejemplo 2

Se cargaron dosificadores con la masa trabajada que contenía los siguientes ingredientes por unidad (5 ml) que se obtuvieron de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 1 y, después de instalación de la válvula, cada dosificador se llenó con HFA-227 presurizado a 20 atm a la temperatura ambiente para proporcionar una composición aerosol medicinal de la misma composición que la del Ejemplo 1. (Método de llenado a presión)

FK506	5 mg (0,1% (p/v))
Miglyol 812	10 mg (0,2% (p/v))
HFA-227	5 ml

Ejemplos 3-11

Se proporcionaron las composiciones aerosol siguientes del mismo modo que el Ejemplo 1 o el Ejemplo 2.

\newpage

Ejemplos	Compuesto tricíclico	Triglicérido de ácido graso	Propelente
	(contenido (% p/v))	de cadena media (% p/v)	(5 ml)
3	FK506	Miglyol 812	HFA-227
	(0,05)	(0,05)
4	FK506	Miglyol 812	HFA-227
	(0,1)	(0,5)
5	FK506	Miglyol 812	HFA-227
	(0,2)	(2)
6	FK506	Miglyol 812	HFA-227
	(0,5)	(5)
7	FK506	Miglyol 812	HFA-134a
	(0,05)	(0,05)
8	FK506	Miglyol 812	HFA-134a
	(0,2)	(5)
9	FK506	Panacete 813	HFA-134a
	(0,1)	(0,2)
10	FK506	Coconard	HFA-134a
	(0,4)	(1)
11	FR900520	Miglyol 812	HFA-227
	(0,1)	(0,2)

Ejemplo 12

Se preparó también la composición aerosol que contenía los ingredientes siguientes por unidad (5 ml) de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 2.

FK506	10 mg
Miglyol 812	25 mg
Polivinilpirrolidona	0,25 mg
HFA-227	5 ml

Claims

1. Una composición aerosol que comprende un compuesto tricíclico (I) de la fórmula siguiente:

3

(a) está constituido por dos átomos de hidrógeno adyacentes, o

y adicionalmente, R^{2} puede ser un grupo alquilo;

Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula N- NR^{11}R^{12} o N-OR^{13};

n es un número entero de 1, 2 ó 3; y

además de las definiciones anteriores, Y, R^{10} y R^{23}, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo bencilo y un grupo de la fórmula -CH_{2}Se(C_{6}H_{5});

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un hidrofluoroalcano licuado y un triglicérido de ácido graso de cadena media.

2. La composición aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el compuesto tricíclico (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está contenido en una cantidad de 0,001 a 10% (p/v).

3. La composición aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el compuesto tricíclico (I) es uno en el cual cada uno de los pares adyacentes de R^{3} y R^{4} o R^{5} y R^{6} puede formar independientemente otro enlace formado entre los átomos de carbono a los cuales están unidos aquéllos;

cada uno de R^{8} y R^{23} es independientemente un átomo de hidrógeno;

R^{9} es un grupo hidroxi;

R^{10} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo alilo;

X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo oxo;

Y es un grupo oxo;

cada uno de R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{22} es un grupo metilo;

cada uno de R^{20} y R^{21} es independientemente (R^{20}a y un átomo de hidrógeno) o (R^{21}a y un átomo de hidrógeno) en el cual cada uno de R^{20}a y R^{21}a es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi, o R^{21}a es un grupo hidroxi protegido; y

n es un número entero de 1 ó 2.

4. La composición aerosol de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual el compuesto tricíclico (I) es aquél en el cual R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido; X es un grupo oxo; R^{20}a es un grupo metoxi; R^{21}a es un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido.

5. La composición aerosol de acuerdo con la reivindicación 4, en la cual el compuesto tricíclico (I) es 17-alil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-di-oxa-4-
azatriciclo-[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.

6. La composición aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el hidrofluoroalcano licuado es 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-propano.

7. La composición aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el triglicérido de ácido graso de cadena media es Miglyol 812.

8. La composición aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un aditivo opcional seleccionado de polivinilpirrolidona y etanol.

9. Un proceso para preparación de la composición aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque comprende los pasos siguientes:

(1): amasar el compuesto tricíclico (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un triglicérido de ácido graso de cadena media,

(2): distribuir la masa trabajada resultante en dosificadores, y

(3): llenar cada dosificador con un hidrofluoroalcano licuado bajo enfriamiento o a presión elevada.