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JPH0912538A - ９（ｚ）−レチノイン酸のエステル及びアミド - Google Patents

９（ｚ）−レチノイン酸のエステル及びアミド

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Publication number
JPH0912538A
JPH0912538A JP8159890A JP15989096A JPH0912538A JP H0912538 A JPH0912538 A JP H0912538A JP 8159890 A JP8159890 A JP 8159890A JP 15989096 A JP15989096 A JP 15989096A JP H0912538 A JPH0912538 A JP H0912538A
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JP
Japan
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retinoic acid
alkyl
hours
acetophenone
stirred
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP8159890A
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English (en)
Inventor
Michael John
ヨーン ミヒャエル
Wolfgang Siegel
ズィーゲル ヴォルフガング
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ９（Ｚ）−レチノイン酸のエステル及びアミ
ド 【解決手段】 癌治療のための９（Ｚ）−レチノイン酸
のエステル及びアミド、新規９（Ｚ）−レチノイン酸誘
導体、抗癌作用を有する有効物質として９（Ｚ）−レチ
ノイン酸のエステル及びアミドを含有する薬剤組成物及
び癌治療及び予防のための９（Ｚ）−レチノイン酸のエ
ステル及びアミドの使用

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、癌治療のための９
（Ｚ）−レチノイン酸のエステル及びアミド、新規９
（Ｚ）−レチノイン酸誘導体並びに９（Ｚ）−レチノイ
ン酸のエステル及びアミドを含有する薬剤組成物及び癌
治療のためのその使用に関する。
【０００２】レチノイン酸（ビタミンＡ酸）は、生物活
性の広い範囲、例えば細胞分別等を包含するビタミンＡ
（レチノール）の誘導体である。その生物活性は、核受
容体の２種の群（ＲＡ−受容体及びＲＸ−受容体）によ
る相互作用により可能になる（Mol. Cell. Biol. 14 N
r.4 (1994) Seiten 2323-30を参照）。
【０００３】
【従来の技術】ニキビの治療で全−（Ｅ）−又は１３
（Ｚ）−レチノイン酸及びこれらの誘導体を使用するこ
とは、すでに以前から公知である（米国特許（ＵＳ）第
３７２９５６８号明細書及びヨーロッパ特許（ＥＰ）第
３６６７１３号明細書を参照）。癌治療での９（Ｚ）−
レチノイン酸の使用は、特異的な受容体系の同定以後に
ようやく検討されている［Cell 68 (1992) S. 397-406;
Nature 361 (1993) S. 657-60; Nucl. Acid Research
21, Nr.5 (1993) S. 1231-37; Differentiation 54(199
3) S.123-29; J. Bio. Chem. 269 (1994) S.16689-95,
Blood 82, Nr. 12(1993) S. 3592-99; Blood 82, Nr. 1
0 (1993) S.22 を参照］。
【０００４】構造異性体である全−（Ｅ）−及び１３
（Ｚ）−レチノイン酸に関して既に公知であると同様
に、９（Ｚ）−レチノイン酸の使用の際にも部分的に強
い副作用が現れ、副反応の規模が目的の効果を不釣り合
いに過剰に補償する。更に、遊離９（Ｚ）−レチノイン
酸の局所的使用は、使用の濃度及び頻度に応じて、往々
にして患者にとっての強い皮膚の刺激及び痛みをもたら
す。副作用の種類及び数が、高い用量の９（Ｚ）−レチ
ノイン酸を用いての治療の可能性を減少させ、使用範囲
の数を制限している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】意外にも、９（Ｚ）−
レチノイン酸の一定のエステル及びアミドは癌治療にも
使用されうるが、その際に副作用は、現れる場合でも僅
かであることを見出した。従って、本発明は、遊離９
（Ｚ）−ビタミンＡ酸の毒性副作用を最小にしながらの
癌治療のために重要である容易に製造可能な９（Ｚ）−
レチノイン酸の誘導体に関する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の対象は
癌治療に使用するための一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化６】
【０００８】［式中、Ｙは下記の基： −Ｏ−ＣＲ1 2−ＣＯ−Ｒ2 （ここで、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル又はＣ1〜Ｃ
20−アルカノイル、有利にＨ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルを
表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ
3、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ3、
【０００９】
【化７】
【００１０】を表し、ここで、Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ4−
アルキルを表し、ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−ＯＨ、−
ＯＲ3、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨＲ3、−ＮＲ
3 2、−ＳＨ、ＳＲ3、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｒ3、
−ＣＨＯ又は−ＣＯ−ＯＲ3を表し、ｎは０〜５の整数
を表す）を表してよいか又はＹは
【００１１】
【化８】
【００１２】（ここで、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル
又はＣ1〜Ｃ20−アルカノイルを表し、Ｒ3はＨ又はＣ1
〜Ｃ4−アルキルを表し、ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−
ＯＨ、−ＯＲ3、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ
Ｒ3、−ＮＲ3 2、−ＳＨ、ＳＲ3、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ3、−
ＣＯ−Ｒ3、−ＣＨＯ又は−ＣＯ−ＯＲ3を表し、ｎは０
〜５の整数を表し、Ｒ4は−ＣＯ−ＯＲ3、−ＣＯ−Ｒ3
又は
【００１３】
【化９】
【００１４】を表し、その際に、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
／又はＲ4が複数含有されている化合物中で、これらは
同一又は異なっていてよい）を表すか又はＹは基：
【００１５】
【化１０】
【００１６】（ここで、Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ4−アルキ
ルを表し、Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又はＣ1〜Ｃ
4−アルカノイル基を表す）の一個を表す］の化合物で
ある。
【００１７】癌治療の際に使用するために特に重要であ
るのは、式中のＹが基：
【００１８】
【化１１】
【００１９】（ここで、Ｒ1はＨを表し、ＸはＦ、−Ｏ
Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＨＣＨ3又は−
Ｎ（ＣＨ3）2を表し、ｎは１〜５、有利に１〜３、殊に
１〜２の整数を表す）を表す一般式（Ｉ）の化合物及び
式中のＹが基：
【００２０】
【化１２】
【００２１】（ここで、Ｒ5はＨ又はＣ1〜Ｃ4−アルカ
ノイル、例えばＣＨ3−ＣＯ−、Ｃ2Ｈ5−ＣＯ−、Ｃ3Ｈ
7−ＣＯ−又はＨＣＯ−を表し、Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルカノイルを表す）の１個を表
す一般式（Ｉ）の化合物、殊に式中のＹが基：
【００２２】
【化１３】
【００２３】の１個を表す一般式（Ｉ）の化合物であ
る。
【００２４】本発明による９（Ｚ）−レチノイン酸誘導
体は、局部的に、即ち局所的に皮膚癌の治療に及び経口
的に、即ち全身的に癌又は前癌状態の治療にも使用する
ことができる。
【００２５】しかしながら、一定の条件下では局所的及
び全身の癌予防も可能である。
【００２６】従って、本発明の課題は、慣用の製薬担持
剤又は希釈剤及び慣用の製薬助剤と共に一般式（Ｉ）の
化合物を含有する薬剤組成物並びに一般式（Ｉ）の化合
物を、この化合物０.００１〜５％を含有するペース
ト、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、粉末、溶液又
はエマルジョンの形で、癌又は前癌状態の局所的治療の
ために使用すること並びに一般式（Ｉ）の化合物を錠
剤、被膜錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、粉末剤、顆
粒、溶液又は懸濁液の形で、癌又は前癌状態の全身的治
療のために使用すること及び一般式（Ｉ）の化合物を含
有する薬剤組成物を癌の局所的又は全身的予防のために
使用することである。
【００２７】慣用の担持剤又は希釈剤及び場合によって
は慣用の製薬助剤を用いてのこの治療剤又は調合物の製
造は、使用に好適な投与量での所望の適用法に応じて、
自体公知の方法で、殊に混合により行う。この治療剤
は、本発明により使用されるべき化合物を局所的使用の
場合には、０.００１〜５重量％、有利に０.００１〜１
重量％の量で含有し、全身的使用の場合には、有利に一
回量０.１〜１０mgで含有する。
【００２８】局所的使用に関する試験は、腫瘍学での一
般に慣用の試験プログラムにより実施される。
【００２９】試験されるのは、制御できなかった細胞生
長の抑制である。
【００３０】本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造
を、下記の例により示す。
【００３１】
【実施例】
例１ ２−［９（Ｚ）−レチノイルオキシ］−４’−メチル−
アセトフェノン ジメチルホルムアミド５０mlをフラスコ中に装入した。
引き続いて、炭酸カリウム０.５ｇ、２−クロル（４’
−メチル）アセトフェノン１.１２ｇ及び９（Ｚ）−レ
チノイン酸２ｇを遮光下に添加した。窒素気下で、この
混合物を室温で２４時間撹拌した。引き続いて、この反
応混合物を水１００mlと混合し、２時間更に撹拌した。
生じた結晶を吸引濾過し、窒素気下に温度３０℃で１２
時間乾燥させた。前記の生成物２.４ｇ（理論量の８４
％の収率に相当する）が得られた。この目的生成物の精
製を、イソプロパノールからの再結晶化により行った。
再結晶された生成物の融点Ｆｐは１２６℃であった。Ｎ
ＭＲスペクトルは、式で示された構造と一致する。
【００３２】例２ ２−［９（Ｚ）−レチノイルオキシ］−４’−メトキシ
−アセトフェノン ジメチルホルムアミド３５ml、炭酸カリウム０.５ｇ、
２−クロル−４’−メトキシ−アセトフェノン１.２３
ｇ及び９（Ｚ）−レチノイン酸２ｇから成る混合物を、
Ｎ2気下及び遮光下に室温で２４時間撹拌した。引き続
いて、この反応混合物を３０℃で水１００mlと混合し、
２時間撹拌した。生じた結晶を吸引濾過し、窒素気下に
１２時間乾燥させた。前記の生成物２.５ｇ（理論量の
８８.１％に相当する）が得られた。イソプロパノール
からの再結晶の後に、融点は１２４〜１２６℃であっ
た。
【００３３】例３ ２−［９（Ｚ）−レチノイルオキシ］−４’−フルオロ
−アセトフェノン ジメチルホルムアミド３０ml、炭酸カリウム０.２ｇ、
２−クロル−４’−フルオロ−アセトフェノン０.５４
ｇ及び９（Ｚ）−レチノイン酸１ｇから成る混合物を、
窒素気下及び遮光下に室温で２４時間撹拌した。引き続
いて、水１００mlと混合し、２時間撹拌した。結晶の分
離及び窒素気下での１２時間の乾燥後に、前記の生成物
１.１ｇ（理論量の８４.６％）が得られた。メタノール
からの再結晶による精製後に、融点は９９℃であった。
【００３４】例４ ２−［９（Ｚ）−レチノイルオキシ］−３’−フルオロ
−アセトフェノン ジメチルホルムアミド５０ml、炭酸カリウム０.７５
ｇ、２−クロル−３’−フルオロ−アセトフェノン１.
８ｇ及び９（Ｚ）−レチノイン酸３ｇから成る混合物
を、窒素及び遮光下に室温で２４時間撹拌した。引き続
いて、この反応混合物を水１００mlと混合し、２時間更
に撹拌した。生じる結晶を吸引濾過し、イソプロパノー
ルから再結晶させた。７６〜７９℃の融点を有する前記
の生成物３.３ｇ（理論量の８５％）が得られた。
【００３５】例５ ２−［９（Ｚ）−レチノイルオキシ］−Ｎ−（２’,
６’−ジメチル−フェニル）−アセトアミド ジメチルホルムアミド３５ml、炭酸カリウム０.５ｇ、
２−クロル−Ｎ−（２’,６’−ジメチル−フェニル）
−アセトアミド１.３ｇ及び９（Ｚ）−レチノイン酸２
ｇから成る混合物を、窒素気下及び遮光下に室温で２４
時間撹拌した。引き続いて、この反応混合物を水１００
mlと混合し、次いで２時間撹拌した。得られた結晶を１
２時間かかって窒素気下で乾燥させた。イソプロパノー
ルからの再結晶により、凝固点Ｆｐが１４７〜１４８℃
である前記の生成物２.４ｇ（理論量の９１％）が得ら
れた。
【００３６】例６ ９（Ｚ）−レチノイン酸−Ｎ−（ｐ−カルボキシ−フェ
ニル）−アミド ジエチルエーテル６５０ml中の９（Ｚ）−レチノイン酸
１０ｇ及びピリジン２.９ｇから成る混合物を０℃に冷
却した。引き続いて、０℃で塩化チオニル３.５ｇを滴
加し、０℃で２時間撹拌した。沈殿した塩酸ピリジニウ
ムを分離した。その後にこの濾液を、−２５℃でジエチ
ルエーテル１５０ml中のｐ−アミノ−安息香酸４.１ｇ
から成る溶液及びピリジン２.９ｇと混合した。室温で
２時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を氷
冷１Ｎ ＨCl１及び飽和NaCl−溶液を用いて抽出した。
減圧下での水相の分離及び溶剤の除去後に、前記の生成
物１１.７ｇ（理論量の９３％）が得られ、これはイソ
プロパノール／エタノールからの再結晶の後に凝固点Ｆ
ｐ１８７℃を有した。
【００３７】例７ ２−［９（Ｚ）−レチノイルオキシ］−３’,４’−ジ
メトキシ−アセトフェノン ジメチルホルムアミド５０ml、炭酸カリウム０.７５
ｇ、２−クロル−３’,４’−ジメトキシ−アセトフェ
ノン２.２ｇ及び９（Ｚ）−レチノイン酸３ｇから成る
混合物を、窒素気下及び遮光下に室温で２４時間撹拌し
た。後処理のために、この反応混合物を水１００mlと混
合し、室温で２時間撹拌した。沈殿した結晶を吸引濾過
し、イソプロパノールからの再結晶の後に窒素気下で乾
燥させた。このようにして、Ｆｐ＝１３０℃の結晶状の
目的生成物３.６ｇ（理論量の９６％）が得られた。
【００３８】例８ Ｎ−［１−（Ｄ−グルコピラノシルウロノシル）］−９
（Ｚ）−レチノイン酸アミド ジエチルエーテル５００ml中の９（Ｚ）−レチノイン酸
１０ｇ及びピリジン２.９ｇから成る混合物を遮光下、
窒素気下に、０℃に冷却した。引き続いて、０℃で塩化
チオニル３.５ｇを滴加し、０℃で２時間撹拌した。沈
殿した塩酸ピリジニウムを除去した。その後に、濾液を
−２５℃でジエチルエーテル１５０ml中のメチル−
（２,３,４−トリ−ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルウロノシル）−アミン１０ｇ及び炭酸カリウム
４.２ｇから成る溶液と混合した。−２５℃で２時間撹
拌し、１時間かかって０℃に加温した。引き続いて、こ
の反応混合物を炭酸カリウム２ｇ及びメタノール１００
mlと混合した。次いで保護基を除去するために、メタノ
ール１５０ml中の２０％ＫＯＨ−溶液の添加を行った。
この反応混合物を６０℃に０.５時間加熱し、その後に
室温に冷却した。ヘプタン／酢酸エチルエステルを用い
ての抽出後に、水相を塩化メチレンで数回抽出した。そ
の後に、塩化メチレン相を減圧下に濃縮した。この残留
物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより両アノ
マーの１：１−異性体混合物に分別した。このようにし
て、凝固点Ｆｐ.が５６〜５８℃である前記の生成物の
１：１−異性体混合物が８.２ｇ（理論量の６０％に相
当する）の量で得られた。
【００３９】例９ ９（Ｚ）−レチノイン酸−トコフェリルエステル ９（Ｚ）−レチノイン酸６ｇをジイソプロピルエーテル
１５０ml中に溶かし、この溶液を５℃に冷却した。引き
続いて、トリフルオロ酢酸無水物４.６ｇを滴加し、こ
の反応混合物を室温まで加温した。その後に、ジイソプ
ロピルエーテル１０ml中のＤ,Ｌ−トコフェロール９.６
ｇの溶液を滴加しながら室温で１時間撹拌した。後処理
のために、沈殿物に２０〜２５℃でアンモニア水２０ml
を添加した。相分離の後に、有機相を水で洗浄し、乾燥
させ、次いで溶剤を留去した。そのＮＭＲ値が式で示さ
れた構造と一致する前記の生成物１２ｇ（理論量の８４
％に相当する）が橙−黄色油状で得られた。
【００４０】例１０ ９（Ｚ）−レチノイン酸−エルゴカルシフェリルエステ
ル ９（Ｚ）−レチノイン酸１０ｇ、ピリジン２.９ｇ及び
ジエチルエーテル５００mlから成る混合物を遮光下及び
Ｎ2−保護ガス下に、０℃に冷却し、０℃で塩化チオニ
ル３.５ｇを滴加し、この反応混合物を０℃で２時間撹
拌した。沈殿した塩酸ピリジニウムを除去した。その後
に、濾液を−２５℃でジエチルエーテル１５０ml中のエ
ルゴカルシフェロール１３.２ｇの溶液及び炭酸カリウ
ム４.２ｇと混合した。−２５℃で２時間撹拌し、次い
で１時間かかって０℃に加温した。引き続いて、この反
応混合物を１０％ＫＨＣＯ3−水溶液と混合し、次いで
水で洗浄した。溶剤の留去後に、前記の生成物１５ｇが
濃橙色の油状で得られた。このＮＭＲスペクトルは、式
で示された構造に相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｄ 207/333 Ｃ０７Ｄ 207/333 213/06 213/06 213/50 213/50 307/46 307/46 333/16 333/16

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｙは下記の基： −Ｏ−ＣＲ1 2−ＣＯ−Ｒ2 （ここで、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル又はＣ1〜Ｃ
    20−アルカノイルを表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4−アルキル、
    −ＣＨ2ＯＨ、−ＮＲ3、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ3、 【化２】 を表し、ここで、Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルを表
    し、ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ3、−Ｎ
    Ｈ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3 2、−Ｓ
    Ｈ、ＳＲ3、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＨＯ
    又は−ＣＯ−ＯＲ3を表し、ｎは０〜５の整数を表す）
    を表してよいか又はＹは 【化３】 （ここで、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル又はＣ1〜Ｃ
    20−アルカノイルを表し、Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ4−アル
    キルを表し、ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ
    3、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3 2、
    −ＳＨ、ＳＲ3、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｒ3、−Ｃ
    ＨＯ又は−ＣＯ−ＯＲ3を表し、ｎは０〜５の整数を表
    し、Ｒ4は−ＣＯ−ＯＲ3、−ＣＯ−Ｒ3又は 【化４】 を表し、その際に、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び／又はＲ4が複
    数含有されている化合物中で、これらは同一又は異なっ
    ていてよい）を表すか又はＹは基： 【化５】 （ここで、Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、Ｒ5
    はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又はＣ1〜Ｃ4−アルカノイ
    ル基を表す）の一個を表す］の９（Ｚ）−レチノイン酸
    のエステル及びアミド。
JP8159890A 1995-06-26 1996-06-20 ９（ｚ）−レチノイン酸のエステル及びアミド Withdrawn JPH0912538A (ja)

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