JPH09122231A - 中空糸膜型白血球除去フィルター装置 - Google Patents
中空糸膜型白血球除去フィルター装置Info
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- JPH09122231A JPH09122231A JP30332995A JP30332995A JPH09122231A JP H09122231 A JPH09122231 A JP H09122231A JP 30332995 A JP30332995 A JP 30332995A JP 30332995 A JP30332995 A JP 30332995A JP H09122231 A JPH09122231 A JP H09122231A
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- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 白血球浮遊液から、濾過流速低下、目詰まり
等を起こさず白血球を迅速に濾過することができ、高い
白血球除去率を達成する白血球除去フィルター装置を提
供する。 【解決手段】 平均孔径が1〜100μmである貫通孔
を有し、平均膜厚が0.05〜2mm、(平均濾過面積
/みかけ膜体積)の値が3〜200cm2 /cm3 であ
る多孔質中空糸膜(2)を液体入口(4)と液体出口
(6)を有する容器(1)に充填した中空糸膜型白血球
除去フィルター装置。
等を起こさず白血球を迅速に濾過することができ、高い
白血球除去率を達成する白血球除去フィルター装置を提
供する。 【解決手段】 平均孔径が1〜100μmである貫通孔
を有し、平均膜厚が0.05〜2mm、(平均濾過面積
/みかけ膜体積)の値が3〜200cm2 /cm3 であ
る多孔質中空糸膜(2)を液体入口(4)と液体出口
(6)を有する容器(1)に充填した中空糸膜型白血球
除去フィルター装置。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、白血球浮遊液から白血
球を捕捉、除去する中空糸膜型白血球除去フィルター装
置に関する。詳しくは、全血、赤血球濃厚液、血小板濃
厚液などの輸血用血液製剤中に混入している白血球を捕
捉、除去するための中空糸膜型白血球除去フィルター装
置に関する。
球を捕捉、除去する中空糸膜型白血球除去フィルター装
置に関する。詳しくは、全血、赤血球濃厚液、血小板濃
厚液などの輸血用血液製剤中に混入している白血球を捕
捉、除去するための中空糸膜型白血球除去フィルター装
置に関する。
【0002】
【従来の技術】近年、免疫学、輸血学の進歩に伴い、従
来の全血輸血から種々の疾患の治療に必要な成分だけを
濃縮して輸血する成分輸血が行われる様になってきてい
る。成分輸血に用いられている各種の血液製剤、即ち赤
血球濃厚液(CRC)、血小板濃厚液(PC)、乏血小
板血漿(PPP)は献血によって得られた全血を遠心操
作で分離、分画して調整される。しかしながら、遠心操
作によって、分離された血液製剤中には多くの白血球が
含まれており、この混入白血球により輸血後副作用が誘
発されることが明かになってきた。輸血後副作用として
は、頭痛、吐き気、悪寒、非溶血性発熱反応などの比較
的軽微な副作用から、免疫障害をもつ患者に対しては、
輸血された白血球が受血者の皮膚、内部器官に致死的影
響を与える移植片対宿主反応(GVHD)の誘発や、サ
イトメガロウィルス感染等の白血球に存在するウィルス
による感染、アロ抗原感作などの重篤な副作用が知られ
ている。このような輸血副作用を防止するためには、血
液製剤に混入している白血球を捕捉、除去することが有
効である。通常、全血、血液製剤等の輸血に用いられる
血液製剤中には107 個/mlの白血球が含まれてい
る。頭痛、非溶血性発熱反応、悪寒、吐き気などの比較
的軽微な副作用を防止するためには、1回の輸血で受血
者に輸注される白血球数を1億個程度以下に抑える必要
があるとされており、このためには血液製剤中に含まれ
ている白血球の残存率を10-1〜10-2以下になるまで
除去する必要がある。またアロ抗原感作及びウィルス感
染を予防するためには、白血球残存率を10-4〜10-5
以下にまで除去することで予防しうると期待されてい
る。血液製剤から白血球を除去する方法には、血液の比
重差を利用した重力遠心分離方法と不織布などの繊維状
媒体や三次元網目連続孔を有する多孔質体などの多孔質
素子を白血球捕捉材としたフィルター法の2種類に大別
されるが、白血球除去効率の良いこと、操作の簡便なこ
と、コストが低いことの利点からフィルター法が広く用
いられている。
来の全血輸血から種々の疾患の治療に必要な成分だけを
濃縮して輸血する成分輸血が行われる様になってきてい
る。成分輸血に用いられている各種の血液製剤、即ち赤
血球濃厚液(CRC)、血小板濃厚液(PC)、乏血小
板血漿(PPP)は献血によって得られた全血を遠心操
作で分離、分画して調整される。しかしながら、遠心操
作によって、分離された血液製剤中には多くの白血球が
含まれており、この混入白血球により輸血後副作用が誘
発されることが明かになってきた。輸血後副作用として
は、頭痛、吐き気、悪寒、非溶血性発熱反応などの比較
的軽微な副作用から、免疫障害をもつ患者に対しては、
輸血された白血球が受血者の皮膚、内部器官に致死的影
響を与える移植片対宿主反応(GVHD)の誘発や、サ
イトメガロウィルス感染等の白血球に存在するウィルス
による感染、アロ抗原感作などの重篤な副作用が知られ
ている。このような輸血副作用を防止するためには、血
液製剤に混入している白血球を捕捉、除去することが有
効である。通常、全血、血液製剤等の輸血に用いられる
血液製剤中には107 個/mlの白血球が含まれてい
る。頭痛、非溶血性発熱反応、悪寒、吐き気などの比較
的軽微な副作用を防止するためには、1回の輸血で受血
者に輸注される白血球数を1億個程度以下に抑える必要
があるとされており、このためには血液製剤中に含まれ
ている白血球の残存率を10-1〜10-2以下になるまで
除去する必要がある。またアロ抗原感作及びウィルス感
染を予防するためには、白血球残存率を10-4〜10-5
以下にまで除去することで予防しうると期待されてい
る。血液製剤から白血球を除去する方法には、血液の比
重差を利用した重力遠心分離方法と不織布などの繊維状
媒体や三次元網目連続孔を有する多孔質体などの多孔質
素子を白血球捕捉材としたフィルター法の2種類に大別
されるが、白血球除去効率の良いこと、操作の簡便なこ
と、コストが低いことの利点からフィルター法が広く用
いられている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】白血球除去フィルター
装置に充填される白血球捕捉材は、不織布などの繊維状
媒体や三次元網目状連続組織を有するスポンジ状構造物
が主として用いられている。白血球の除去機構は主とし
て粘着によると考えられているため、同じ素材で同様な
表面を有する白血球捕捉材の白血球除去能の差は、白血
球捕捉材と白血球の衝突頻度の大小により生ずるとされ
ている。そのため、白血球除去能を高めるには、白血球
が粘着すべき白血球捕捉材の表面積が大きい方が白血球
捕捉材と白血球との衝突頻度が増すため好ましく、一般
に細い繊維径を有する繊維状媒体は表面積が大きく、高
い白血球除去能を有することになる。そのため、不織布
を白血球捕捉材とする場合には、平均繊維径が1〜3μ
m程度の極細繊維が主として用いられている。しかしな
がら、このような極細繊維径を有する従来の不織布を用
いて、単位容積当たりの白血球除去能を高めるために
は、不織布の充填密度を高めて実質的に捕捉材量を増量
するか、更に、繊維径の小さい不織布に切り替える必要
があった。通常充填密度の上限は、0.4g/cm3 程
度であり、これ以上高めると、不織布の反発力によっ
て、容器内に充填することが困難になるか、これを避け
るために熱プレスなどを行えば、不織布がフィルム状に
つぶれてしまい、もはや捕捉材としての機能を果たさな
くなる。従って、白血球除去能を高めるための方法とし
ては、充填密度0.4g/cm3 以下の範囲内で白血球
捕捉材を増量するか、より繊維径の小さな白血球捕捉材
を用いなければならない。しかしながら、これら何れの
場合においても、白血球除去能の向上にともなって、血
液製剤を通過させる際の圧力損失が増大してしまい、期
待する血液量を処理し終わる前に、処理速度が極端に低
下するという問題があった。
装置に充填される白血球捕捉材は、不織布などの繊維状
媒体や三次元網目状連続組織を有するスポンジ状構造物
が主として用いられている。白血球の除去機構は主とし
て粘着によると考えられているため、同じ素材で同様な
表面を有する白血球捕捉材の白血球除去能の差は、白血
球捕捉材と白血球の衝突頻度の大小により生ずるとされ
ている。そのため、白血球除去能を高めるには、白血球
が粘着すべき白血球捕捉材の表面積が大きい方が白血球
捕捉材と白血球との衝突頻度が増すため好ましく、一般
に細い繊維径を有する繊維状媒体は表面積が大きく、高
い白血球除去能を有することになる。そのため、不織布
を白血球捕捉材とする場合には、平均繊維径が1〜3μ
m程度の極細繊維が主として用いられている。しかしな
がら、このような極細繊維径を有する従来の不織布を用
いて、単位容積当たりの白血球除去能を高めるために
は、不織布の充填密度を高めて実質的に捕捉材量を増量
するか、更に、繊維径の小さい不織布に切り替える必要
があった。通常充填密度の上限は、0.4g/cm3 程
度であり、これ以上高めると、不織布の反発力によっ
て、容器内に充填することが困難になるか、これを避け
るために熱プレスなどを行えば、不織布がフィルム状に
つぶれてしまい、もはや捕捉材としての機能を果たさな
くなる。従って、白血球除去能を高めるための方法とし
ては、充填密度0.4g/cm3 以下の範囲内で白血球
捕捉材を増量するか、より繊維径の小さな白血球捕捉材
を用いなければならない。しかしながら、これら何れの
場合においても、白血球除去能の向上にともなって、血
液製剤を通過させる際の圧力損失が増大してしまい、期
待する血液量を処理し終わる前に、処理速度が極端に低
下するという問題があった。
【0004】一方、スポンジ状構造物については、特開
平1−224324号に白血球による目詰まりの恐れの
ない白血球分離材として、バブルポイントが0.08〜
0.3kg/cm2 である多孔質体が開示されている。
しかしながら、本発明者等が検討した結果、該白血球分
離材は血液製剤中に混入している白血球の残存率を10
-2〜10-3に減ずるに適したものであり、本発明で目的
とする白血球残存率10-4を達成するに必要な、比較的
小さな平均孔径を有する多孔質体を用いる場合には、次
のような問題を有するものであった。即ち、多孔質体は
至適な平均孔径のものを用いれば不織布に比べ、数分の
一の厚みで同等の白血球除去能を示し、小型化を達成す
る上で有力な手段を提供し得るものであるが、このよう
な高い白血球除去能を示すものは、同時に白血球の目詰
まりによる圧力損失が高く、繊維径が小さい不織布を用
いるのと同様に、血液の処理速度が著しく低下するとい
う問題を有していた。上記以外の白血球捕捉材としては
ニトロセルロース製膜がWO94/17894に記載さ
れているが、実施例で使用している平膜では、その構造
上膜体積当たりの有効濾過面積が小さく、膜表面に白血
球の目詰まりが発生しやすいという問題を有している。
本発明の目的は、圧力損失を増大させずにしかも単位体
積当たりの白血球除去能を高めた白血球除去フィルター
を提供すること、より詳しくは、全血、赤血球濃厚液
(CRC)、血小板濃厚液(PC)、乏血小板血漿(P
PP)などの白血球浮遊液から白血球を高収率で除去
し、かつ該白血球浮遊液を処理する際に処理速度が減少
しない、即ち、血球による目詰まりや圧力損失の増加が
見られない白血球除去フィルター装置を提供することに
ある。
平1−224324号に白血球による目詰まりの恐れの
ない白血球分離材として、バブルポイントが0.08〜
0.3kg/cm2 である多孔質体が開示されている。
しかしながら、本発明者等が検討した結果、該白血球分
離材は血液製剤中に混入している白血球の残存率を10
-2〜10-3に減ずるに適したものであり、本発明で目的
とする白血球残存率10-4を達成するに必要な、比較的
小さな平均孔径を有する多孔質体を用いる場合には、次
のような問題を有するものであった。即ち、多孔質体は
至適な平均孔径のものを用いれば不織布に比べ、数分の
一の厚みで同等の白血球除去能を示し、小型化を達成す
る上で有力な手段を提供し得るものであるが、このよう
な高い白血球除去能を示すものは、同時に白血球の目詰
まりによる圧力損失が高く、繊維径が小さい不織布を用
いるのと同様に、血液の処理速度が著しく低下するとい
う問題を有していた。上記以外の白血球捕捉材としては
ニトロセルロース製膜がWO94/17894に記載さ
れているが、実施例で使用している平膜では、その構造
上膜体積当たりの有効濾過面積が小さく、膜表面に白血
球の目詰まりが発生しやすいという問題を有している。
本発明の目的は、圧力損失を増大させずにしかも単位体
積当たりの白血球除去能を高めた白血球除去フィルター
を提供すること、より詳しくは、全血、赤血球濃厚液
(CRC)、血小板濃厚液(PC)、乏血小板血漿(P
PP)などの白血球浮遊液から白血球を高収率で除去
し、かつ該白血球浮遊液を処理する際に処理速度が減少
しない、即ち、血球による目詰まりや圧力損失の増加が
見られない白血球除去フィルター装置を提供することに
ある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、平均孔径が1
〜100μmである貫通孔を有し、平均膜厚が0.05
〜2mm、(平均濾過面積/みかけ膜体積)の値が3〜
200cm2 /cm3である多孔質中空糸膜を液体の入
口と出口を有する容器に充填した中空糸膜型白血球除去
フィルター装置である。本発明における多孔質中空糸膜
の平均孔径とは、貫通孔を有する多孔質体を血液の流れ
方向に対して垂直に切断し、断面全体に分散している細
孔の各々について直径を測定して直径と細孔の数との関
係を調べたときに、最も数の多い細孔の円に換算した直
径を表すものである。即ち、多孔質フィルターの任意の
切断面に分散する細孔はいろいろな形でその直径も様々
であるが、個々の細孔をその細孔の断面積と同じ面積の
円に換算し、その直径を横軸にとり、縦軸に細孔の数を
とってグラフを描くと一般に正規分布に近い曲線とな
る。そして、その曲線のピークに当たる直線が本発明で
いう平均孔径である。即ち、平均孔径とは、任意の切断
面各々につきその切断面上に分散する細孔の平均直径の
ことであり、どの切断面上の平均孔径も1〜100μm
の範囲内になければならない。また、血液の入口側と出
口側の平均孔径とは、多孔質体表面からフィルターの厚
み方向に対して0.01mm以下の部分での切断面の平
均孔径をいい、また0.01mm厚みの範囲内で平均孔
径が特に変わらなければ表面での平均孔径を血液の入口
側と出口側の平均孔径としても良い。平均孔径は血液入
口側と出口側を含み少なくとも3ケ所以上の切断面につ
いて、走査電子顕微鏡で撮影し、目視により切断面上に
分散している細孔の直径をランダムに1000個以上測
定して求める。
〜100μmである貫通孔を有し、平均膜厚が0.05
〜2mm、(平均濾過面積/みかけ膜体積)の値が3〜
200cm2 /cm3である多孔質中空糸膜を液体の入
口と出口を有する容器に充填した中空糸膜型白血球除去
フィルター装置である。本発明における多孔質中空糸膜
の平均孔径とは、貫通孔を有する多孔質体を血液の流れ
方向に対して垂直に切断し、断面全体に分散している細
孔の各々について直径を測定して直径と細孔の数との関
係を調べたときに、最も数の多い細孔の円に換算した直
径を表すものである。即ち、多孔質フィルターの任意の
切断面に分散する細孔はいろいろな形でその直径も様々
であるが、個々の細孔をその細孔の断面積と同じ面積の
円に換算し、その直径を横軸にとり、縦軸に細孔の数を
とってグラフを描くと一般に正規分布に近い曲線とな
る。そして、その曲線のピークに当たる直線が本発明で
いう平均孔径である。即ち、平均孔径とは、任意の切断
面各々につきその切断面上に分散する細孔の平均直径の
ことであり、どの切断面上の平均孔径も1〜100μm
の範囲内になければならない。また、血液の入口側と出
口側の平均孔径とは、多孔質体表面からフィルターの厚
み方向に対して0.01mm以下の部分での切断面の平
均孔径をいい、また0.01mm厚みの範囲内で平均孔
径が特に変わらなければ表面での平均孔径を血液の入口
側と出口側の平均孔径としても良い。平均孔径は血液入
口側と出口側を含み少なくとも3ケ所以上の切断面につ
いて、走査電子顕微鏡で撮影し、目視により切断面上に
分散している細孔の直径をランダムに1000個以上測
定して求める。
【0006】本発明で用いる多孔質中空糸膜の平均孔径
に関して、液体濾過方向の入口側は10〜100μmの
範囲が好ましく、更に好ましくは15〜75μm、最も
好ましくは25〜50μmの範囲である。入口側の平均
孔径が10μm未満であると孔径が小さ過ぎて、入口側
表面で白血球等による目詰まりから流速の低下を引き起
こし易い。一方、100μmを越えると白血球と膜表面
との接触頻度が低下し、効率的な白血球除去の機能を果
たさない。液体濾過方向の出口側は1〜30μmが好ま
しく、更に好ましくは2〜20μm、最も好ましくは3
〜15μmの範囲である。出口側の平均孔径が1μm未
満であると、孔径が小さ過ぎて流速が大きく低下する。
一方、30μmを越えると白血球が漏出する恐れがあ
る。
に関して、液体濾過方向の入口側は10〜100μmの
範囲が好ましく、更に好ましくは15〜75μm、最も
好ましくは25〜50μmの範囲である。入口側の平均
孔径が10μm未満であると孔径が小さ過ぎて、入口側
表面で白血球等による目詰まりから流速の低下を引き起
こし易い。一方、100μmを越えると白血球と膜表面
との接触頻度が低下し、効率的な白血球除去の機能を果
たさない。液体濾過方向の出口側は1〜30μmが好ま
しく、更に好ましくは2〜20μm、最も好ましくは3
〜15μmの範囲である。出口側の平均孔径が1μm未
満であると、孔径が小さ過ぎて流速が大きく低下する。
一方、30μmを越えると白血球が漏出する恐れがあ
る。
【0007】また、膜の目詰まりを防止する理由で、平
均孔径が液体の濾過方向に連続的もしくは段階的に減少
する構造であっても良い。この時液体の濾過方向の入口
側表面の孔径が出口側表面の孔径の2〜50倍が好まし
く、更に3〜30倍がより好ましい。2倍未満であると
膜の目詰まり防止効果が少なく、一方、50倍を越える
と孔径の勾配が大き過ぎて、白血球除去に適した孔径の
膜容積が相対的に減少してしまう。
均孔径が液体の濾過方向に連続的もしくは段階的に減少
する構造であっても良い。この時液体の濾過方向の入口
側表面の孔径が出口側表面の孔径の2〜50倍が好まし
く、更に3〜30倍がより好ましい。2倍未満であると
膜の目詰まり防止効果が少なく、一方、50倍を越える
と孔径の勾配が大き過ぎて、白血球除去に適した孔径の
膜容積が相対的に減少してしまう。
【0008】本発明における均均膜厚とは、一本の中空
糸膜についてランダムに10点以上測定した膜厚の平均
値のことであり、フィルター内のどの中空糸膜の平均膜
厚も0.05〜2mmの範囲内になければならない。膜
厚は、中空糸膜を中空糸軸方向に対して垂直方向つまり
液体の濾過方向に対して平行方向に切断し、1つの膜断
面の内径及び外径をランダムに各々4点以上測定した平
均値より、下記の式に従って求めた値である。 平均膜厚=10点以上の膜厚の平均値 本発明で用いる多孔質中空糸膜の平均膜厚は0.05〜
2mmであり、より好ましい範囲は0.1〜1mmであ
る。0.05mm未満であると白血球と膜表面との接触
回数が少なく、白血球が漏出する可能性が高くなる。一
方、2mmを越えるとみかけの膜体積に対する濾過面積
の比率が低下し、濾過速度が低下する。
糸膜についてランダムに10点以上測定した膜厚の平均
値のことであり、フィルター内のどの中空糸膜の平均膜
厚も0.05〜2mmの範囲内になければならない。膜
厚は、中空糸膜を中空糸軸方向に対して垂直方向つまり
液体の濾過方向に対して平行方向に切断し、1つの膜断
面の内径及び外径をランダムに各々4点以上測定した平
均値より、下記の式に従って求めた値である。 平均膜厚=10点以上の膜厚の平均値 本発明で用いる多孔質中空糸膜の平均膜厚は0.05〜
2mmであり、より好ましい範囲は0.1〜1mmであ
る。0.05mm未満であると白血球と膜表面との接触
回数が少なく、白血球が漏出する可能性が高くなる。一
方、2mmを越えるとみかけの膜体積に対する濾過面積
の比率が低下し、濾過速度が低下する。
【0009】本発明で用いる多孔質中空糸膜の平均濾過
面積(Sav)とは中空糸膜を模式的に円筒とみなした時
の全内面積(S1 )と全外面積(S2 )の対数平均であ
り、次式により求められる。 また、みかけ膜体積とは膜の基材が占める全体積と膜内
の全細孔部体積の合計であり、膜が占めるみかけ上の体
積のことである。本発明の(平均濾過面積/みかけ膜体
積)の値は3〜200cm2 /cm3 であり、より好ま
しい範囲は5〜100cm2 /cm3 である。3cm2
/cm3 未満では従来の平板状フィルターと同様に濾過
面積が小さいため、処理速度の低下や目詰まりが発生す
る恐れがある。一方200cm2 /cm3 を超える膜で
は、白血球除去に必要な膜厚を確保するには中空糸膜の
内径及び外径が必要以上に大きくなるので、膜及び膜を
充填したモジュールの製造が困難になる。本発明で用い
る多孔質中空糸膜の空孔率は0.40〜0.95が好ま
しい。空孔率が0.40未満であると血液が通過するた
めの細孔の空間容積が不足し、血球による目詰まりが生
じ、0.95を超えると多孔質膜の強度が低下し、もは
や濾材としての機能を果たさなくなるため不適である。
面積(Sav)とは中空糸膜を模式的に円筒とみなした時
の全内面積(S1 )と全外面積(S2 )の対数平均であ
り、次式により求められる。 また、みかけ膜体積とは膜の基材が占める全体積と膜内
の全細孔部体積の合計であり、膜が占めるみかけ上の体
積のことである。本発明の(平均濾過面積/みかけ膜体
積)の値は3〜200cm2 /cm3 であり、より好ま
しい範囲は5〜100cm2 /cm3 である。3cm2
/cm3 未満では従来の平板状フィルターと同様に濾過
面積が小さいため、処理速度の低下や目詰まりが発生す
る恐れがある。一方200cm2 /cm3 を超える膜で
は、白血球除去に必要な膜厚を確保するには中空糸膜の
内径及び外径が必要以上に大きくなるので、膜及び膜を
充填したモジュールの製造が困難になる。本発明で用い
る多孔質中空糸膜の空孔率は0.40〜0.95が好ま
しい。空孔率が0.40未満であると血液が通過するた
めの細孔の空間容積が不足し、血球による目詰まりが生
じ、0.95を超えると多孔質膜の強度が低下し、もは
や濾材としての機能を果たさなくなるため不適である。
【0010】また、本発明で用いる多孔質中空糸膜の素
材としては、白血球以外の濾過液体中の有用成分にダメ
ージを与えにくいものであれば特に限定はなく各種のも
のを用いることができ、有機高分子、無機高分子、金属
等が挙げられる。その中でも有機高分子は切断等の加工
性に優れるため好ましい素材である。有機高分子として
は、例えば、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、ポ
リビニルアルコール、ポリビニルアセタール、ポリエス
テル、ポリアミド、ポリスチレン、ポリスルホン、セル
ロース、セルロースアセテート、ポリエチレン、ポリプ
ロピレン、ポリフッ化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、
ポリトリフルオロクロロビニル、フッ化ビニリデン−テ
トラフルオロエチレン共重合体、ポリエーテルスルホ
ン、ポリ(メタ)アクリレート、ブタジエン−アクリロ
ニトリル共重合体、ポリエーテル−ポリアミドブロック
共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体等が挙
げられるが、本発明の多孔質中空糸膜の素材は上記例示
に限定されるものではない。
材としては、白血球以外の濾過液体中の有用成分にダメ
ージを与えにくいものであれば特に限定はなく各種のも
のを用いることができ、有機高分子、無機高分子、金属
等が挙げられる。その中でも有機高分子は切断等の加工
性に優れるため好ましい素材である。有機高分子として
は、例えば、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、ポ
リビニルアルコール、ポリビニルアセタール、ポリエス
テル、ポリアミド、ポリスチレン、ポリスルホン、セル
ロース、セルロースアセテート、ポリエチレン、ポリプ
ロピレン、ポリフッ化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、
ポリトリフルオロクロロビニル、フッ化ビニリデン−テ
トラフルオロエチレン共重合体、ポリエーテルスルホ
ン、ポリ(メタ)アクリレート、ブタジエン−アクリロ
ニトリル共重合体、ポリエーテル−ポリアミドブロック
共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体等が挙
げられるが、本発明の多孔質中空糸膜の素材は上記例示
に限定されるものではない。
【0011】更に、本発明で用いる多孔質中空糸膜は公
知の方法で製造されるものでも良く、具体的には発砲分
解法、溶剤気散法、気体混入法、化学反応法、溶出法、
燒結法等のスポンジ状構造物の製造法や延伸開孔法等が
挙げられ、熱処理や適当な液体による膨潤等の2次加工
を施しても良い。本発明で用いられる多孔質中空糸膜表
面は塩基性もしくは酸性官能基を有していることが好ま
しい。白血球の高分子材料に対する粘着性は高分子材料
の表面性状に影響され、一般に白血球に限らず血球細胞
は負の荷電を細胞表面に有している。そのため、白血球
を捕捉、除去するためには正の荷電を表面に有している
高分子材料が一般に有効であることが知られている(W
O/05812号)。また、それとは逆に負の荷電を有
する表面も白血球捕捉に有効である。本来負の荷電を有
する細胞と、同じく負の荷電を有する酸性官能基との間
には静電的な反発力が働き、細胞の粘着量は減少しても
よさそうであるが、恐らくは細胞が負の荷電を有する材
料表面に接触するよりも早く、血漿中に含まれるある種
のタンパク質が粘着し、このタンパク質の仲介によって
白血球の粘着が促進されるのではないかと思われる。ま
た、白血球浮遊液の円滑な濾過、もしくは白血球以外の
細胞等へのダメージや非特異的吸着を低減するためにヒ
ドロキシル基やポリエチレンオキサイド鎖等の親水性の
官能基を導入することも有効である。上記の官能基を膜
表面に含有させるために、膜素材として上記の官能基を
有する高分子等を用いるか、他の素材と混合して用いて
も良い。また、グラフト重合、コーティング、アルカ
リ、酸等の薬品処理、プラズマ処理等の表面改質により
上記官能基を導入することも好ましい。
知の方法で製造されるものでも良く、具体的には発砲分
解法、溶剤気散法、気体混入法、化学反応法、溶出法、
燒結法等のスポンジ状構造物の製造法や延伸開孔法等が
挙げられ、熱処理や適当な液体による膨潤等の2次加工
を施しても良い。本発明で用いられる多孔質中空糸膜表
面は塩基性もしくは酸性官能基を有していることが好ま
しい。白血球の高分子材料に対する粘着性は高分子材料
の表面性状に影響され、一般に白血球に限らず血球細胞
は負の荷電を細胞表面に有している。そのため、白血球
を捕捉、除去するためには正の荷電を表面に有している
高分子材料が一般に有効であることが知られている(W
O/05812号)。また、それとは逆に負の荷電を有
する表面も白血球捕捉に有効である。本来負の荷電を有
する細胞と、同じく負の荷電を有する酸性官能基との間
には静電的な反発力が働き、細胞の粘着量は減少しても
よさそうであるが、恐らくは細胞が負の荷電を有する材
料表面に接触するよりも早く、血漿中に含まれるある種
のタンパク質が粘着し、このタンパク質の仲介によって
白血球の粘着が促進されるのではないかと思われる。ま
た、白血球浮遊液の円滑な濾過、もしくは白血球以外の
細胞等へのダメージや非特異的吸着を低減するためにヒ
ドロキシル基やポリエチレンオキサイド鎖等の親水性の
官能基を導入することも有効である。上記の官能基を膜
表面に含有させるために、膜素材として上記の官能基を
有する高分子等を用いるか、他の素材と混合して用いて
も良い。また、グラフト重合、コーティング、アルカ
リ、酸等の薬品処理、プラズマ処理等の表面改質により
上記官能基を導入することも好ましい。
【0012】本発明の中空糸膜型白血球除去フィルター
装置は液体の入口部と白血球除去用多孔質中空糸膜との
間に、白血球浮遊液中の凝集物を除去するフィルターを
介在させても良い。また、フィルター装置の入口部にメ
ッシュチャンバー等の凝集物除去用フィルターを組み込
んだ回路を接続して使用しても良い。白血球浮遊液中に
凝集物が多数存在すると濾過の際に目詰まりが発生し易
くなるため、このような液体を濾過する場合は凝集物を
除去する必要がある。これに用いるフィルターとしては
多孔質膜、不織布、織布、メッシュ、濾紙、メンブラン
フィルター等が挙げられる。本発明の中空糸膜型白血球
除去フィルター装置は使用する直前に白血球浮遊液の入
った容器に接続して用いても良いし、あらかじめ装置の
液体入口部及び/または液体出口部に血液バッグ等の容
器を接続したシステムを組み、これに白血球浮遊液を注
入して使用しても良い。更に、フィルター装置内にあら
かじめ生理食塩水、血液抗凝固剤、赤血球保存液等の液
体が存在していても良い。また、この装置の濾過方向は
中空糸膜の内側から外側、外側から内側の何れでも可能
である。内側から外側へ濾過する場合は、装置をどの方
向に向けて使用しても膜内の液流により液が膜全体に均
等に流れるので、全膜面積を有効に利用できる利点があ
る。一方外側から内側へ濾過する場合は、除去した白血
球による目詰まりが発生しにくいという利点がある。
装置は液体の入口部と白血球除去用多孔質中空糸膜との
間に、白血球浮遊液中の凝集物を除去するフィルターを
介在させても良い。また、フィルター装置の入口部にメ
ッシュチャンバー等の凝集物除去用フィルターを組み込
んだ回路を接続して使用しても良い。白血球浮遊液中に
凝集物が多数存在すると濾過の際に目詰まりが発生し易
くなるため、このような液体を濾過する場合は凝集物を
除去する必要がある。これに用いるフィルターとしては
多孔質膜、不織布、織布、メッシュ、濾紙、メンブラン
フィルター等が挙げられる。本発明の中空糸膜型白血球
除去フィルター装置は使用する直前に白血球浮遊液の入
った容器に接続して用いても良いし、あらかじめ装置の
液体入口部及び/または液体出口部に血液バッグ等の容
器を接続したシステムを組み、これに白血球浮遊液を注
入して使用しても良い。更に、フィルター装置内にあら
かじめ生理食塩水、血液抗凝固剤、赤血球保存液等の液
体が存在していても良い。また、この装置の濾過方向は
中空糸膜の内側から外側、外側から内側の何れでも可能
である。内側から外側へ濾過する場合は、装置をどの方
向に向けて使用しても膜内の液流により液が膜全体に均
等に流れるので、全膜面積を有効に利用できる利点があ
る。一方外側から内側へ濾過する場合は、除去した白血
球による目詰まりが発生しにくいという利点がある。
【0013】本発明で言う白血球浮遊液としては、全
血、濃厚赤血球、洗浄赤血球、白血球除去赤血球、解凍
赤血球濃厚液、解凍赤血球浮遊液の赤血球製剤、乏血小
板血漿、多血小板血漿、新鮮凍結血漿、新鮮液状血漿、
クリオプレシピテートの血漿製剤、濃厚血小板、バフィ
ーコート、バフィーコート除去血等が挙げられる。以下
実施例に基づき、本発明の中空糸膜型白血球除去フィル
ター装置について詳細に説明する。
血、濃厚赤血球、洗浄赤血球、白血球除去赤血球、解凍
赤血球濃厚液、解凍赤血球浮遊液の赤血球製剤、乏血小
板血漿、多血小板血漿、新鮮凍結血漿、新鮮液状血漿、
クリオプレシピテートの血漿製剤、濃厚血小板、バフィ
ーコート、バフィーコート除去血等が挙げられる。以下
実施例に基づき、本発明の中空糸膜型白血球除去フィル
ター装置について詳細に説明する。
【0014】
【実施例1】溶出法により得られたポリエチレン製多孔
質中空糸膜にヒドロキシエチルメタアクリレート(HE
MA)とジメチルアミノエチルメタアクリレート(D
M)からなるポリマー(ポリマー中のDM含量は30モ
ル%)を0.5%エタノール溶液として含浸させ、液切
り後60℃で16時間熱風乾燥し、コーティング膜を得
た。この上記中空糸膜2を液体の入口4と出口6を有す
るポリカーボネート製円筒容器1に34本を充填し、両
端をウレタン接着剤で固定し、図1に示すような中空糸
膜型白血球除去フィルターを作製した。ここで使用した
コーティング多孔質中空糸膜は有効長15cm、膜厚
0.4mm(膜外形平均値1.1mm、膜内径平均値
0.3mm)、平均孔径5.2μm、みかけ膜体積4.
5cm3 であった。200mlの血液に28mlのCP
Dを加えて調製した全血228mlから、採血後8時間
以内に遠心分離によって多血小板血漿を除去して140
mlに調製し、4℃で15日間血液バッグで保存した赤
血球製剤(ヘマトクリット61%)を室温(23℃)に
なるまで放置した後、メッシュチャンバー7を組み込ん
だ血液移送チューブ8を接続した上記白血球フィルター
装置で濾過した。濾過の際は赤血球製剤の入った血液供
給バッグ9にメッシュチャンバー7を組み込んだ血液移
送チューブ8を接続し、更に血液が中空糸膜2の内側に
導入され、外側に向かって濾過されるように上記白血球
除去フィルター装置を接続し、出口6には血液回収バッ
グ10を接続した。この時供給バッグ9の下端から血液
回収バッグ10の上端までの落差は1.0mに設定し、
落差で濾過を行った。
質中空糸膜にヒドロキシエチルメタアクリレート(HE
MA)とジメチルアミノエチルメタアクリレート(D
M)からなるポリマー(ポリマー中のDM含量は30モ
ル%)を0.5%エタノール溶液として含浸させ、液切
り後60℃で16時間熱風乾燥し、コーティング膜を得
た。この上記中空糸膜2を液体の入口4と出口6を有す
るポリカーボネート製円筒容器1に34本を充填し、両
端をウレタン接着剤で固定し、図1に示すような中空糸
膜型白血球除去フィルターを作製した。ここで使用した
コーティング多孔質中空糸膜は有効長15cm、膜厚
0.4mm(膜外形平均値1.1mm、膜内径平均値
0.3mm)、平均孔径5.2μm、みかけ膜体積4.
5cm3 であった。200mlの血液に28mlのCP
Dを加えて調製した全血228mlから、採血後8時間
以内に遠心分離によって多血小板血漿を除去して140
mlに調製し、4℃で15日間血液バッグで保存した赤
血球製剤(ヘマトクリット61%)を室温(23℃)に
なるまで放置した後、メッシュチャンバー7を組み込ん
だ血液移送チューブ8を接続した上記白血球フィルター
装置で濾過した。濾過の際は赤血球製剤の入った血液供
給バッグ9にメッシュチャンバー7を組み込んだ血液移
送チューブ8を接続し、更に血液が中空糸膜2の内側に
導入され、外側に向かって濾過されるように上記白血球
除去フィルター装置を接続し、出口6には血液回収バッ
グ10を接続した。この時供給バッグ9の下端から血液
回収バッグ10の上端までの落差は1.0mに設定し、
落差で濾過を行った。
【0015】濾過前の赤血球製剤(以下、元液とする)
及び回収液の体積、ヘマトクリット、白血球数を測定
し、赤血球回収率及び白血球除去率を求めた。 赤血球回収率=(回収液体液×回収液ヘマトクリット)
/(元液体積×元液ヘマトクリット)×100(%) 白血球残存率=(1−回収液白血球濃度/元液白血球濃
度)×100(%) なお、元液及び回収液の体積は、各々の重量を比重1.
075で割った値とした。また白血球濃度の測定は次の
方法で行った。 元液白血球濃度の測定:チュルク液によって、10倍希
釈した元液をビュルケルチュルク型の血球計算板に注入
し、光学顕微鏡を用いて大区画4区画中に存在する白血
球をカウントし、この値をn1 とした。 元液白血球濃度=n1 ×0.25×105 (個/ml) 回収液白血球濃度の測定:回収液の入ったバッグ内に5
%フィコール400DLのEBSS溶液(以下、フィコ
ール液という)を回収液と同容量を振とう混和しながら
加え、血漿分離スタンド上で回収バッグを固定し、40
分間静置した。静置後、沈降している赤血球層を乱さな
いように、静かに上澄を回収した後、再びフィコール液
を前回と同容量回収バッグに加え、同様の操作を繰り返
した。2回の操作により回収された上澄をコーニング2
5350遠心チューブ4本に分注し、840×g、15
分間遠心し、沈査を吸い上げぬように注意しながら、上
澄をアスピレータで廃棄した。各遠心チューブに200
mlの溶血液(1.145%しゅう酸アンモニウム生理
食塩液)を加えて振とう混和し、ただちに468×g、
10分間遠心し、前述と同様の注意を払いながら、上澄
をアスピレータで廃棄した。4本分の沈査を15mlの
遠心チューブに集め、溶血液を加えて全量を15mlと
した後、10分間室温に静置し、468×g、10分間
遠心し、沈査を含む0.5mlを残して、上澄を慎重に
廃棄した。沈査を含む液を十分に攪拌して単一細胞浮遊
液とした後、蛍光染色液(69.9mg/1アククリジ
ンオレンジ液)50μlを加え、更に攪拌した。この液
を、改良型ノイバウエル式血球計算板6枚に注入し、落
射式蛍光顕微鏡を用いて大区画108区画中に存在する
白血球をカウントした。このカウント値n2 から次式に
よって、回収液白血球濃度を算出した。 回収液白血球濃度=(n2 /108×104 ×0.55
/0.55)/回収液体積(個/ml) 下線部が回収液からフィコール液を用いて最終的に0.
55mlまで濃縮した液(以下、濃縮液とする)中の白
血球濃度(個/ml)であり、これに濃縮液の体積0.
55mlを乗じて白血球数を算出する。更に0.55で
割るのは、フィコール液を用いて白血球を回収する際の
回収率が55%であるためである。以上の結果、赤血球
回収率は95%、白血球除去率は99.9%、濾過時間
は15分であった。
及び回収液の体積、ヘマトクリット、白血球数を測定
し、赤血球回収率及び白血球除去率を求めた。 赤血球回収率=(回収液体液×回収液ヘマトクリット)
/(元液体積×元液ヘマトクリット)×100(%) 白血球残存率=(1−回収液白血球濃度/元液白血球濃
度)×100(%) なお、元液及び回収液の体積は、各々の重量を比重1.
075で割った値とした。また白血球濃度の測定は次の
方法で行った。 元液白血球濃度の測定:チュルク液によって、10倍希
釈した元液をビュルケルチュルク型の血球計算板に注入
し、光学顕微鏡を用いて大区画4区画中に存在する白血
球をカウントし、この値をn1 とした。 元液白血球濃度=n1 ×0.25×105 (個/ml) 回収液白血球濃度の測定:回収液の入ったバッグ内に5
%フィコール400DLのEBSS溶液(以下、フィコ
ール液という)を回収液と同容量を振とう混和しながら
加え、血漿分離スタンド上で回収バッグを固定し、40
分間静置した。静置後、沈降している赤血球層を乱さな
いように、静かに上澄を回収した後、再びフィコール液
を前回と同容量回収バッグに加え、同様の操作を繰り返
した。2回の操作により回収された上澄をコーニング2
5350遠心チューブ4本に分注し、840×g、15
分間遠心し、沈査を吸い上げぬように注意しながら、上
澄をアスピレータで廃棄した。各遠心チューブに200
mlの溶血液(1.145%しゅう酸アンモニウム生理
食塩液)を加えて振とう混和し、ただちに468×g、
10分間遠心し、前述と同様の注意を払いながら、上澄
をアスピレータで廃棄した。4本分の沈査を15mlの
遠心チューブに集め、溶血液を加えて全量を15mlと
した後、10分間室温に静置し、468×g、10分間
遠心し、沈査を含む0.5mlを残して、上澄を慎重に
廃棄した。沈査を含む液を十分に攪拌して単一細胞浮遊
液とした後、蛍光染色液(69.9mg/1アククリジ
ンオレンジ液)50μlを加え、更に攪拌した。この液
を、改良型ノイバウエル式血球計算板6枚に注入し、落
射式蛍光顕微鏡を用いて大区画108区画中に存在する
白血球をカウントした。このカウント値n2 から次式に
よって、回収液白血球濃度を算出した。 回収液白血球濃度=(n2 /108×104 ×0.55
/0.55)/回収液体積(個/ml) 下線部が回収液からフィコール液を用いて最終的に0.
55mlまで濃縮した液(以下、濃縮液とする)中の白
血球濃度(個/ml)であり、これに濃縮液の体積0.
55mlを乗じて白血球数を算出する。更に0.55で
割るのは、フィコール液を用いて白血球を回収する際の
回収率が55%であるためである。以上の結果、赤血球
回収率は95%、白血球除去率は99.9%、濾過時間
は15分であった。
【0016】
【比較例1】実施例1のみかけ膜体積と同体積(4.5
cm3 )の有効濾過部を有する容器に、実施例1と同様
のコーティングを施した平均孔径5.4μmのポリビニ
ルホルマール(PVF)製平板状多孔質体(有効濾過面
積9cm2 、厚み5mm)を充填した。このフィルター
に実施例1と同様の血液回路を接続し、同様の赤血球製
剤を濾過した結果、白血球除去率は99.9%であった
が、濾過途中で目詰まりが発生し、濾過が停止してしま
い、赤血球回収率は58%であった。
cm3 )の有効濾過部を有する容器に、実施例1と同様
のコーティングを施した平均孔径5.4μmのポリビニ
ルホルマール(PVF)製平板状多孔質体(有効濾過面
積9cm2 、厚み5mm)を充填した。このフィルター
に実施例1と同様の血液回路を接続し、同様の赤血球製
剤を濾過した結果、白血球除去率は99.9%であった
が、濾過途中で目詰まりが発生し、濾過が停止してしま
い、赤血球回収率は58%であった。
【0017】
【比較例2】実施例1のみかけ膜体積と同体積(4.5
cm3 )の有効濾過部を有する容器に、実施例1と同様
のコーティングを施した平均孔径5.1μmのポリエチ
レンテレフタレート(PET)製不織布を充填した(充
填密度0.29g/cm3 、充填厚み5mm)。このフ
ィルターに実施例1と同様の血液回路を接続し、同様の
赤血球製剤を濾過した結果、白血球除去率は99.9%
であったが、比較例1と同様濾過途中で目詰まりが発
生、濾過が停止した。このとき赤血球回収率は76%で
あった。
cm3 )の有効濾過部を有する容器に、実施例1と同様
のコーティングを施した平均孔径5.1μmのポリエチ
レンテレフタレート(PET)製不織布を充填した(充
填密度0.29g/cm3 、充填厚み5mm)。このフ
ィルターに実施例1と同様の血液回路を接続し、同様の
赤血球製剤を濾過した結果、白血球除去率は99.9%
であったが、比較例1と同様濾過途中で目詰まりが発
生、濾過が停止した。このとき赤血球回収率は76%で
あった。
【0018】
【比較例3】比較例2にて目詰まりが発生したことか
ら、比較例2より平均孔径の大きめの不織布を用いた。
実施例1のみかけ膜体積と同体積(4.5cm3 )の有
効濾過部を有する容器に、実施例1と同様のコーティン
グを施した平均孔径9.2μmのポリエチレンテレフタ
レート(PET)製不織布を充填した(充填密度0.2
5g/cm3 、充填厚み5mm)。このフィルターに実
施例1と同様の血液回路を接続し、同様の赤血球製剤を
濾過した結果、赤血球回収率は96%、白血球除去率は
99.7%、濾過時間は36分であった。実施例及び比
較例の結果を表1に示す。
ら、比較例2より平均孔径の大きめの不織布を用いた。
実施例1のみかけ膜体積と同体積(4.5cm3 )の有
効濾過部を有する容器に、実施例1と同様のコーティン
グを施した平均孔径9.2μmのポリエチレンテレフタ
レート(PET)製不織布を充填した(充填密度0.2
5g/cm3 、充填厚み5mm)。このフィルターに実
施例1と同様の血液回路を接続し、同様の赤血球製剤を
濾過した結果、赤血球回収率は96%、白血球除去率は
99.7%、濾過時間は36分であった。実施例及び比
較例の結果を表1に示す。
【0019】
【表1】
【0020】
【発明の効果】本発明の中空糸膜型白血球除去フィルタ
ー装置を用いることにより、濾過流速低下、目詰まり等
を起こさず、白血球浮遊液から白血球を迅速に濾過する
ことができ、且つ高い白血球除去率を達成することが可
能となる。
ー装置を用いることにより、濾過流速低下、目詰まり等
を起こさず、白血球浮遊液から白血球を迅速に濾過する
ことができ、且つ高い白血球除去率を達成することが可
能となる。
【図1】本発明中空糸膜型白血球除去フィルター装置の
1例を示すもので、実施例に示した本発明装置の模式
図。
1例を示すもので、実施例に示した本発明装置の模式
図。
【符号の説明】 1 円筒容器 2 多孔質中空糸膜 3 接着剤 4 液体入口 5 キャップ 6 液体出口 7 メッシュチャンバー 8 血液移送チューブ 9 血液供給バッグ 10 血液回収バッグ
Claims (1)
- 【請求項1】 平均孔径が1〜100μmである貫通孔
を有し、平均膜厚が0.05〜2mm、(平均濾過面積
/みかけ膜体積)の値が3〜200cm2 /cm3 であ
る多孔質中空糸膜を液体の入口と出口を有する容器に充
填した中空糸膜型白血球除去フィルター装置。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30332995A JPH09122231A (ja) | 1995-10-30 | 1995-10-30 | 中空糸膜型白血球除去フィルター装置 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30332995A JPH09122231A (ja) | 1995-10-30 | 1995-10-30 | 中空糸膜型白血球除去フィルター装置 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09122231A true JPH09122231A (ja) | 1997-05-13 |
Family
ID=17919671
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30332995A Pending JPH09122231A (ja) | 1995-10-30 | 1995-10-30 | 中空糸膜型白血球除去フィルター装置 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH09122231A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007527257A (ja) * | 2003-07-03 | 2007-09-27 | フレゼニウス・ヘモケア・イタリア・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | 血液製剤からの物質の除去のためのフィルター |
-
1995
- 1995-10-30 JP JP30332995A patent/JPH09122231A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007527257A (ja) * | 2003-07-03 | 2007-09-27 | フレゼニウス・ヘモケア・イタリア・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | 血液製剤からの物質の除去のためのフィルター |
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