JPH09104628A

JPH09104628A - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JPH09104628A
Application number: JP25871995A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kuroda; 広志黒田
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-10-05
Filing date: 1995-10-05
Publication date: 1997-04-22

Abstract

(57)【要約】【課題】ステロイド環を有する薬物の高吸収性、高利
用率を達成し、しかも刺激性の低い経皮吸収製剤を提供
する。【解決手段】分子量１万〜５００万のビニルピロリド
ンをモノマー成分として３０〜１００モル％含有する共
重合体２０〜４０重量％、炭素数２〜４のアルキル基を
有するアルコール性炭化水素３０〜５０重量％、炭素数
１０〜２０の高級脂肪酸と炭素数２〜５のアルコールと
から構成される脂肪酸エステル５〜３０重量％、及び、
ステロイド環を有する薬物０．０１〜２０重量％を基材
に含有してなる経皮吸収製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、高い吸収性を有
し、かつ皮膚刺激性の少ないステロイド環を有する薬物
用の経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】女性ホルモンや副腎皮質ホルモン等のス
テロイドの製剤は、徐放性、投与簡便性等に優れている
ことから、経皮吸収製剤として投与されることが汎用さ
れてきた。例えば、エストラジオールの軟膏やエストラ
ジオールのパッチ剤、各種の副腎皮質ホルモンの軟膏、
クリーム剤及びテープ剤が上市されている。また、これ
らの研究も盛んに行われている。

【０００３】例えば、特公平４−４２９４号公報には、
送出速度が、予定領域が吸収できる最大速度以下であ
り、患者の血流中に与える速度で吸収される程度に増加
させるのに十分な速度である単位投与剤形であって、特
にエストラジオールを経皮的に投与するための剤形が開
示されている。しかしながら、この単位投与剤形であっ
ても、ステロイド環を有する薬物に対して、満足できる
高吸収性、高利用率を保証しうるものではなかった。

【０００４】以上のように、これらの外用剤はパッチ剤
においては吸収性が低く、充分な薬効が得られない場合
があった。また、軟膏剤やクリーム剤においては、その
製剤はすぐに流れ落ちるので、充分な吸収量が得られな
いままで体表面から離脱するので生体における利用率が
低い問題点があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記に鑑み、本発明
は、ステロイド環を有する薬物の高吸収性、高利用率を
達成し、しかも刺激性の低い経皮吸収製剤を提供するこ
とを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の経皮吸収製剤
は、分子量１万〜５００万のビニルピロリドンをモノマ
ー成分として３０〜１００モル％含有する共重合体２０
〜４０重量％、炭素数２〜４のアルキル基を有するアル
コール性炭化水素３０〜５０重量％、炭素数１０〜２０
の高級脂肪酸と炭素数２〜５のアルコールとから構成さ
れる脂肪酸エステル５〜３０重量％、及び、ステロイド
環を有する薬物０．０１〜２０重量％を基材に含有して
なることを特徴とする。以下に本発明を詳述する。

【０００７】本発明の経皮吸収製剤は、基材に、分子量
１万〜５００万のビニルピロリドンをモノマー成分とし
て３０〜１００モル％含有する共重合体を２０〜４０重
量％含有する。

【０００８】上記ビニルピロリドン含有共重合体は、有
効成分であるステロイド環を有する薬物を高濃度で保持
し、皮膚において皮膜を形成するために比較的長時間に
わたる薬物の供給を可能にする。

【０００９】上記ビニルピロリドン含有共重合体は、分
子量が１万〜５００万である。分子量が小さいと充分な
薬物保持性を持ち得ず、大きいと製剤内において溶解状
とならないために品質を安定に保持し得ないので、上記
範囲に限定される。

【００１０】上記ビニルピロリドン含有共重合体は、ビ
ニルピロリドンをモノマー成分として、３０〜１００モ
ル％含有する。ビニルピロリドンの含有率が小さいと薬
物溶解性を有しないために薬物を保侍することができな
いので、上記範囲に限定される。好ましくは、５０〜１
００モル％である。

【００１１】上記ビニルピロリドン含有共重合体として
は特に限定されず、例えば、酢酸ビニル−ビニルピロリ
ドン共重合体、２−エチルヘキシルアクリレート−ビニ
ルピロリドン共重合体、オクチルアクリレート−ビニル
ピロリドン共重合体、ポリビニルピロリドン等が挙げら
れる。なかでも、ポリビニルピロリドンが好ましい。

【００１２】上記ビニルピロリドン含有共重合体は、本
発明の経皮吸収製剤全体に対して、２０〜４０重量％含
有される。含有量が小さいと所期の持続性が得られず、
大きいと粘度が高くなりすぎてべとつき感が強くなるの
で上記範囲に限定される。

【００１３】本発明の経皮吸収製剤には、その基材中
に、親水性溶媒として、炭素数２〜４のアルキル基を有
するアルコール性炭化水素が３０〜５０重量％含有され
る。上記アルコール性炭化水素は、本発明の経皮吸収製
剤においては揮発分となるので、揮発後は経皮吸収製剤
中の薬物濃度を上昇させるために、皮膚との濃度勾配を
上げ、結果として飛躍的に薬物の吸収性を向上させる機
能を有する。

【００１４】上記アルコール性炭化水素は、親水性を有
し、さらに揮発性を有する物質であれば特に限定され
ず、例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール、イソプタノール等が挙げら
れる。好ましくは、エタノール、イソプロパノールであ
る。

【００１５】上記アルコール性炭化水素の含有率は、本
発明の経皮吸収製剤全体に対して、３０〜５０重量％で
ある。含有率が小さいと、揮発分が少なくなり薬物濃度
上昇が少なく、吸収性の改善効果がなく、含有率が大き
いと粘度が小さくなりすぎ流れ落ちてしまうため体表面
への投与が困難となるので、上記範囲に限定される。

【００１６】本発明の経皮吸収製剤には、浸透助剤とし
て、炭素数１０〜２０の高級脂肪酸と炭素数２〜５のア
ルコールとから構成される脂肪酸エステルが５〜３０重
量％含有される。上記浸透助剤は、本発明の経皮吸収製
剤において、上記アルコール性炭化水素の揮発成分が揮
散した後において、皮膚上に残り、薬物を溶解して速や
かに皮膚を浸透する。これによって高吸収性を付与する
機能を有する。

【００１７】上記炭素数１０〜２０の高級脂肪酸として
は特に限定されず、例えば、ラウリン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、カプリ
ン酸、セバシン酸等が挙げられる。上記炭素数２〜５の
アルコールとしては特に限定されず、例えば、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ｓ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチ
ルアルコール、ペンチルアルコール等が挙げられる。

【００１８】上記炭素数１０〜２０の高級脂肪酸と炭素
数２〜５のアルコールとから構成される脂肪酸エステル
としては、好ましくは、ミリスチン酸イソプロピル、パ
ルミチン酸イソプロピル等が挙げられる。

【００１９】上記脂肪酸エステルの含有率は、本発明の
経皮吸収製剤全体に対して、５〜３０重量％である。上
記脂肪酸エステルの含有率が小さいと充分な薬物の移行
が望めないために吸収性が低くなり、含有率が大きいと
脂肪酸エステル中での薬物濃度が低くなるために濃度勾
配が低くなり充分な吸収速度が得られないので、上記範
囲に限定される。好ましくは、１８〜２８重量％であ
る。

【００２０】本発明の経皮吸収製剤には、ステロイド環
を有する薬物が、本発明の経皮吸収製剤全体に対して、
０．０１〜２０重量％含有される。上記ステロイド環を
有する薬物としては特に限定されず、例えば、女性ホル
モン及び女性ホルモン様化合物；１７−β−エストラジ
オール及びそのエステル、エストロン、エストリオール
及びそのエステル、エチニルエストラジオール、プロゲ
ステロン、ノルゲストレル、デソゲストレル、３−ケト
デソゲストレル、ノルエチステロン及びそのエステル、
酢酸クロルマジノン、ゲストノドレル等、男性ホルモン
及び蛋白同化ホルモン；テストステロン及びそのエステ
ル、スタノゾロール、フルオキシメステロン、シプロテ
ロン及びそのエステル等、副腎皮質ホルモン；コルチゾ
ン及びそのエステル、ヒドロコルチゾン及びそのエステ
ル、トリアムシノロン及びそのエステル、デキサメタゾ
ン及びそのエステル、パラメタゾン及びそのエステル、
べタメタゾン及びそのエステル、プレドノゾロン及びそ
のエステル、メチルプレドニゾロン及びそのエステル等
が挙げられる。なかでも、１７−β−エストラジオー
ル、３−ケトデソゲストレルが好ましい。

【００２１】上記ステロイド環を有する薬物は、本発明
の経皮吸収製剤全体に対して、０．０１〜２０重量％含
有される。含有量が少ないと濃度が低いために充分な薬
物吸収性が得られず、大きいと薬物が揮発後の残存成分
に溶けきらず薬物結晶として体表面に析出するために良
好な使用感を極めて損なうので、上記範囲に限定され
る。好ましくは、２〜１２重量％である。

【００２２】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。

【００２３】実施例１〜１８表１の通りの組成で均一な溶液を製した。製法として
は、親水性溶媒とビニルピロリドン含有共重合体をボー
ルミルで均一になるように一昼夜回転・攪拌した。その
後、薬物及び脂肪酸エステルを配合し、超音波を１０分
間照射することにより均一に溶解せしめた。使用した各
試薬は、以下の通りであった。

【００２４】エタノール：和光純薬社製イソプロパノール：ナカライテスク社製ポリビニルピロリドン：ポリビニルピロリドンＫ９０
（東京化成社製）ビニルピロリドン−酢酸ビニル（ＶＰ−ＶＡ）共重合体
（７：３）：東京化成社製ミリスチン酸イソプロピル：クローダジャパン社製パルミチン酸イソプロピル：和光純薬社製１７−β−エストラジオール、３−ケトデソゲストレ
ル：アクゾ社製

【００２５】

【表１】

【００２６】比較例１〜１４、比較例１５実施例１〜１８と同様の製法により、表２の組成で製造
した。また、エストラダーム（Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ）Ｔ
ＴＳ−５０（チバ社製）を比較例１５として用いた。

【００２７】

【表２】

【００２８】実験方法実施例１〜１８、比較例１〜１５の各製剤について、こ
れらを背部を投与前日に剃毛したウサギ（ニュージーラ
ンドホワイト種、雌、卵巣摘出術実施、３．５カ月齢）
に投与面積１０ｃｍ²に対して１００ｍｇ／ｃｍ²とな
るように投与した（ただし、比較例１５のみは、製剤を
１枚投与した）。投与後、日本薬局方ガーゼ及び日本薬
局方絆創膏で投与部を保護した。

【００２９】その後、動物より投与直前及び投与後１
５、３０、４５分、１．５、１８、及び、２４時間にお
いて、５ｍｌずつ採血を実施し、その冷却遠心分離後
（４℃、１００００ｒｐｍ、１０分）の上清を、蛍光検
出器及び紫外検出器を用いたＨＰＬＣ法により、血清中
の薬物濃度を測定した。結果を、表３に示した。表３中
の数値は、血中濃度（ｐｇ／ｍｌ）を表す。

【００３０】

【表３】

【００３１】実施例１〜１８は、比較例１〜１５に対し
て血清中濃度が高く、本発明の経皮吸収製剤の生物学的
利用率が高いことが判った。

【００３２】

【発明の効果】本発明の経皮吸収製剤は、上述の構成よ
りなるので、以下の効果を達成することができる。（１）配合されたビニルピロリドン含有共重合体の薬物
保持性及び溶解性により、高濃度に薬物を溶解し従来の
軟膏剤に欠けていた薬物徐放性をもたらし、血中濃度を
良好に維持しうる経皮吸収製剤が得られる。（２）配合された親水性揮発溶媒により薬物濃度勾配を
高くし、特に初期の薬物吸収性を改善し、従来のパッチ
剤等に欠けていた高吸収性を達成する。（３）配合された浸透助剤に薬物が溶解・浸透すること
により、更に高い薬物吸収性が得られる。（４）以上の特徴により、皮膚に難透過性であるステロ
イド環を有する薬物が、高い吸収性をもつようになる。これらにより、初期に高い吸収性を持ち、長時間にわた
り安定した吸収性をもつ経皮吸収製剤が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｅ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】分子量１万〜５００万のビニルピロリド
ンをモノマー成分として３０〜１００モル％含有する共
重合体２０〜４０重量％、炭素数２〜４のアルキル基を
有するアルコール性炭化水素３０〜５０重量％、炭素数
１０〜２０の高級脂肪酸と炭素数２〜５のアルコールと
から構成される脂肪酸エステル５〜３０重量％、及び、
ステロイド環を有する薬物０．０１〜２０重量％を基材
に含有してなることを特徴とする経皮吸収製剤。