EA026664B1

EA026664B1 - Композиция и устройство для трансдермальной доставки прогестина

Info

Publication number: EA026664B1
Application number: EA201400543A
Authority: EA
Inventors: Чарльз Г. Арнольд; Эйджис Кидониус; Томас М. Росси; Альфред Ф. Альтомари
Original assignee: Эджайл Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2011-11-04
Filing date: 2012-11-02
Publication date: 2017-05-31
Also published as: ES2762460T3; PH12014501000A1; IN2014DN03247A; CN103957899A; US20130116222A1; CA2854164A1; AU2012332254A1; NZ624117A; JP6316749B2; AU2012332254B2; HK1201152A1; US20160250226A1; WO2013067346A1; BR112014010670A2; KR20140088199A; MX2014005294A; CA2854164C; JP2014532719A; MX353713B; ZA201402988B

Abstract

Изобретение раскрывает композицию для трансдермальной доставки прогестина, не содержащую эстроген, которая включает полимерный самоклеющийся материал (PSA), прогестин, усилитель трансдермального проникновения, включающий органический растворитель, поливинилпирролидон (PVP) или сополимер PVP, и антиоксидант, предотвращающий окислительную деградацию прогестина, обусловленную присутствием PSA, органического растворителя, PVP или сополимера PVP. Изобретение также предусматривает устройство для трансдермальной доставки лекарственного средства, которое включает предложенную композицию для трансдермальной доставки и имеет поверхность, контактирующую с кожей, и поверхность, не контактирующую с кожей, подложку (слой, высвобождающий композицию), прилегающую к контактирующей с кожей поверхности трансдермальной композиции, и защитный слой, прилегающий к неконтактирующей с кожей поверхности.

Description

Изобретение относится к области трансдермальной доставки прогестина.

Предшествующий уровень техники

Для трансдермальной доставки стероидных гормонов были разработаны различные адгезивные матриксные композиции. Например, патент США № 7384650 описывает систему трансдермальной доставки гормонов с применением адгезивной композиции, содержащей самоклеющийся материал (Р8А), влагоудерживающее вещество, усилитель трансдермального проникновения, эстроген и прогестин.

Патентные публикации США 2010/0292660 и 2010/0255072 описывают системы трансдермальной доставки, которые могут использоваться, наряду с другими способами, в сочетании с Р8А матриксом, описанным в США 784650.

Вышеуказанные патенты и патентные заявки включены путем отсылки, как если бы они были полностью изложены в этом документе.

Сущность изобретения

Это изобретение относится к полимерной матрице, пригодной для трансдермальной системы доставки для трансдермальной доставки прогестина, в отсутствие эстрогена.

Один аспект изобретения представляет собой композицию для трансдермальной доставки прогестина, которая содержит (а) носитель, (Ь) прогестин, (с) усилитель трансдермального проникновения и (ά) антиоксидант, причем композиция содержит компонент, способствующий деградации прогестина, при этом компонент представляет собой один или более из числа органического растворителя, поливинилпирролидона (РУР) или РУР сополимера. В одном варианте осуществления носитель является полимерным самоклеющимся материалом. В одном варианте осуществления компонент, способствующий деградации прогестина, представляет собой один или более из числа РУР, поливинилпирролидон/винилацетата (РУР/УА) или диметилсульфоксида (ΌΜδΘ), а антиоксидант не является эстрогеном или является дополнительным к эстрогену.

Прогестин может представлять собой дезогестрел, дигидропрогестерон, дроспиренон, этинодиолацетат, этинодиолдиацетат, этогестрел, гестоден, гестоген, 17-гидрогестерон, гидроксипрогестеронкапроат, 3-кетодезогестрел, левоноргестрел, медроксипрогестеронацетат, медроксипрогестерондиацетат, мегестрол, мегестролацетат, нормегестерол, норэлгестромин, норэтиндрон (т.е. норэтистерон), норэтиндронацетат, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, 19-нортестостерон, прогестерон, несторон, метоксипрогестерон или άΐ-норгестрел или любое сочетание двух или более указанных прогестинов. В отдельных вариантах осуществления прогестин представляет собой левоноргестрел или норэтиндронацетат.

Антиоксидант выбирают из витаминов А, С, И и Е, каротиноидов, флавоноидов, изофлавоноидов, β-каротина, бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), бутилированного оксианизола (ВНА), глутатиона, ликопена, галлиевой кислоты и ее сложных эфиров, салициловой кислоты и ее сложных эфиров, сульфитов, спиртов, аминов, амидов, сульфоксидов, поверхностно-активных веществ или любого их сочетания. В отдельных вариантах осуществления антиоксидант представляет собой бисульфит натрия, сульфит натрия, изопропилгаллат, витамины С и Е, ирганокс 1010, иргафос 168 или ВНТ или любое сочетание двух или более из этих антиоксидантов. В отдельных вариантах осуществления антиоксидант включает один или более фенольных антиоксидантов. В частности, антиоксидант представляет собой ВНТ, пентаэритритол-тетракис-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат) или трис-(2,4-ди-третбутилфенил)фосфит.

В отдельных вариантах осуществления полимерный носитель представляет собой самоклеющийся материал (Р8А), выбранный из полиакрилатного клея, полиизобутиленового клея или силиконового клея. Р8А может быть полимеризован путем свободнорадикальной полимеризации. Например, Р8А может являться полиакрилатным клеем. Р8А может содержать сомономер 2-этилгексилакрилата. Полиакрилатный клей может дополнительно содержать приблизительно от 50 до 60% мас./мас. сомономера винилацетата.

В отдельных вариантах осуществления усилитель трансдермального проникновения содержит одно или более из следующего: спирты; алканоны; амиды и другие азотистые соединения; 1-замещенные азациклогептан-2-оны; соли желчных кислот; холестерин; циклодекстрины и замещенные циклодекстрины; эфиры; насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты; сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных кислот; сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных спиртов; глицериды и моноглицериды; органические кислоты; метилникотинат; пентадекалактон; многоатомные спирты и их сложные эфиры; фосфолипиды; сульфоксиды; поверхностно-активные вещества (сурфактанты); терпены и их комбинации. В одном варианте осуществления усилитель трансдермального проникновения содержит органический растворитель. В ряде случаев органический растворитель представляет собой ΌΜδΘ. В отдельных вариантах осуществления усилитель трансдермального проникновения содержит одно или более из числа: ΌΜδΘ, сложный эфир жирного (С₈-С₂₀)спирта и гидроксикислоты, низший (С₁-С₄)алкиловый сложный эфир гидроксикислоты и С₆-С₁₈-жирная кислота. В конкретном варианте осуществления усилитель трансдермального проникновения содержит одно или более из числа: ΌΜδΘ, лауриллактат, этиллактат и каприновая кислота.

- 1 026664

Вышеописанная композиция также может включать влагоудерживающее вещество. В отдельных вариантах осуществления влагоудерживающее вещество представляет собой РУР или сополимер РУР, такой как РУР/УА.

В различных вариантах осуществления вышеописанной композиции прогестин присутствует в концентрации, исходя из массы композиции, от 0,1 до 3,0%, или от 0,2 до 2,0%, или от 0,5 до 1,5%. Усилитель трансдермального проникновения может присутствовать в концентрации, исходя из массы композиции, от 1 до 50% или от 2 до 40%.

В отдельных вариантах осуществления антиоксидант в композиции включает ВНТ. ВНТ может присутствовать в концентрации, исходя из массы прогестина, от 10 до 500%, от 20 до 200% или от 50 до 150%.

В отдельных вариантах осуществления композиция может являться композицией, не содержащей эстроген.

В отдельных вариантах осуществления антиоксидант в композиции представляет собой пентаэритритол-тетракис-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат) или трис-(2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит.

Другой аспект изобретения представляет собой устройство для трансдермальной доставки лекарственных средств, которое содержит (а) трансдермальную композицию, как суммировано выше, которая содержит Р8А и имеет поверхность, контактирующую с кожей, и поверхность, не контактирующую с кожей; (Ь) подложку (слой, высвобождающий композицию), прилегающую к контактирующей с кожей поверхностью трансдермальной композиции; и (с) защитный слой, прилегающий к неконтактирующей с кожей поверхности.

Другой аспект изобретения представляет собой способ улучшения стабильности композиции для трансдермальной доставки одного прогестина, включающей окисляющий агент. Способ включает добавление к композиции антиоксиданта, отличного от эстрогена. В отдельных вариантах осуществления окисляющий агент представляет собой одно или более из органического растворителя, РУР или сополимера РУР. В отдельных вариантах осуществления композиция содержит Р8А. Прогестин может представлять собой дезогестрел, дигидропрогестерон, дроспиренон, этинодиолацетат, этинодиолдиацетат, этогестрел, гестоден, гестоген, 17-гидрогестерон, гидроксипрогестеронкапроат, 3-кетодезогестрел, левоноргестрел, медроксипрогестеронацетат, медроксипрогестерондиацетат, мегестрол, мегестролацетат, нормегестерол, норэлгестромин, норэтиндрон (норэтистерон), норэтиндронацетат, норэтинодрел, норнестимат, норгестрел, 19-нортестостерон, прогестерон, несторон, метоксипрогестерон или άΐ-норгестрел или любое сочетание двух или более из указанных прогестинов. В частности, прогестин представляет собой левоноргестрел или норэтиндронацетат.

В отдельных вариантах осуществления способа антиоксидант выбирают из витаминов А, С, Б и Е, каротиноидов, флавоноидов, изофлавоноидов, β-каротина, бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), бутилированного оксианизола (ВНА), глутатиона, ликопена, галлиевой кислоты и ее сложных эфиров, салициловой кислоты и ее сложных эфиров, сульфитов, спиртов, аминов, амидов, сульфоксидов, фенольных смол или поверхностно-активных веществ, или любого сочетания двух или более из указанных антиоксидантов. В частности, антиоксидант представляет собой бисульфит натрия, сульфит натрия, изопропилгаллат, витамины С и Е, ирганокс 1010, иргафос 168 или ВНТ или любое сочетание двух или более из указанных антиоксидантов.

В отдельных вариантах осуществления данного способа полимерный носитель представляет собой Р8А, выбранный из полиакрилатного клея, полиизобутиленового клея или силиконового клея. Р8А может быть полимеризован путем свободнорадикальной полимеризации. Например, Р8А может являться полиакрилатным клеем. Р8А может содержать мономер 2-этилгексилакрилата. Полиакрилатный клей может дополнительно содержать приблизительно от 3 до 60% мас./мас. мономера винилацетата.

В различных вариантах осуществления данного способа усилитель трансдермального проникновения в композиции содержит одно или более из следующего: спирты; алканоны; амиды и другие азотистые соединения; 1-замещенные азациклогептан-2-оны; соли желчных кислот; холестерин; циклодекстрины и замещенные циклодекстрины; эфиры; насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты; сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных кислот; сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных спиртов; глицериды и моноглицериды; органические кислоты; метилникотинат; пентадекалактон; многоатомные спирты и их сложные эфиры; фосфолипиды; сульфоксиды; поверхностно-активные вещества; терпены и их сочетания. В отдельных вариантах осуществления усилитель содержит органический растворитель. В частности, органический растворитель представляет собой БМ8О. В отдельных вариантах осуществления усилитель содержит одно или более из числа БМ8О, сложного эфира жирного (С₈-С₂₀)спирта и гидроксикислоты, низшего (С1-С₄)алкилового эфира гидроксикислоты и С₆-С1₈-жирной кислоты. В частности, усилитель содержит БМ8О, лауриллактат, этиллактат и каприновую кислоту.

В отдельных вариантах осуществления данного способа композиция дополнительно содержит влагоудерживающее вещество. Влагоудерживающее вещество может представлять собой РУР или сополимер РУР, такой как РУР/УА.

- 2 026664

В различных вариантах осуществления данного способа прогестин присутствует в композиции в концентрации, исходя из массы композиции, от 0,1 до 3,0%, или от 0,2 до 2,0%, или от 0,5 до 1,5%. Усилитель трансдермального проникновения присутствует в концентрации, исходя из массы композиции, от 1 до 50% или от 2 до 40%.

В различных вариантах осуществления данного способа антиоксидант в композиции представляет собой ВНТ. ВНТ может присутствовать в концентрации, исходя из массы прогестина, от 10 до 500%, от 20 до 200% или от 50 до 150%.

В различных вариантах осуществления данного способа антиоксидант в композиции представляет собой пентаэритритол-тетракис(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат) или трис-(2,4-дитрет-бутилфенил)фосфит.

Эти и другие варианты осуществления, более полно описанные ниже, предназначаются для иллюстрации изобретения и не являются ограничивающими.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение является полезным для доставки прогестина прогестина пациенту, который может извлечь пользу от введения только одного прогетина, т.е. доставки прогестина с или без сопутствующей доставки эстрогена. В некотором аспекте настоящего изобретения прогестин, в частности левоноргестрел, является стабилизированным, т.е. защищенным от деградации путем включения антиоксиданта. Притом, что этинилэстрадиол сам по себе обладает антиокислительной активностью, в соответствии с данным изобретением предполагается, что в случае присутствия эстрогена в композицию для трансдермальной доставки включают дополнительный антиоксидант, который не является активным фармацевтическим ингредиентом, например, который не является этинилэстрадиолом или другим гормоном.

Как обсуждается в дальнейшем, было обнаружено, что отдельные компоненты композиции для трансдермальной доставки, такие как композиции для трансдермальной доставки, описанные в υδ 7384650 и ниже, способствуют деградации левоноргестрела. Такие компоненты включают полиакрилатный самоклеющийся материал (ΡδΆ), влагоудерживающее вещество РУР (например, РУР/УЛ) и усилитель трансдермального проникновения диметилсульфоксид. Включение эксципиента, который действует как антиоксидант, может предотвратить деградацию прогестина, т.е. может замедлить деградацию прогестина и, тем самым, увеличить срок годности композиции.

Содержащие прогестин композиции для трансдермальной доставки: композиция для трансдермальной доставки, т.е. системной доставки через кожу, содержит прогестин, антиоксидант, усилитель трансдермального проникновения и носитель. Композиция необязательно содержит эстроген, в случае, если не содержит, она может называться композиция для трансдермальной доставки только одного прогестина. Композиция также необязательно содержит эксципиенты, такие как гелеобразующие вещества, пластификаторы, влагоудерживающие вещества, буферы и тому подобное. Композиция может быть создана для нанесения на кожу, например, в виде геля, мази или спрея или может содержаться внутри устройства для трансдермальной доставки, такого как пластырь, в котором композиция содержится, например, внутри резервуара с полупроницаемой мембраной или в виде мягкой полимерной массы, находящейся в прямом контакте с кожей, т.е. достаточно плотной, чтобы в мембране резервуара не было необходимости.

В иллюстративном варианте осуществления изобретения композиция представляет собой полимерную матрицу, содержащую полимер, такой как самоклеющийся материал (ΡδΑ), в качестве носителя, прогестин, антиоксидант и усилитель трансдермального проникновения. Полимер может представлять собой самоклеющийся материал (ΡδΑ), который образует биологически приемлемую адгезивную полимерную матрицу, способную образовывать содержащие активный адгезив тонкие пленки или слои, через которые прогестин может проникать в кожу. Подходящие полимеры являются биологически и фармацевтически совместимыми, неаллергенными, нерастворимыми в и совместимыми с биологическими жидкостями или тканями, с которыми контактирует устройство. Использование водорастворимых полимеров, как правило, является менее предпочтительным, поскольку растворение или вымывание матрицы может влиять на скорость высвобождения прогестина, а также способность дозирующего устройства оставаться на месте на коже. Вследствие чего в отдельных вариантах осуществления полимер является нерастворимым в воде.

Подходящие композиции для трансдермальной доставки прогестина раскрыты, например, в патентах υδ 7045145, υδ 7384650, υδ 20100255072, υδ 2010292660 и υδ 20100178323, которые включены в данное описание ссылкой, как если бы они были полностью изложены в этом документе.

Полимеры, используемые для образования полимерной матрицы в прогестин-содержащем слое, могут иметь температуру стеклования ниже комнатной, так что они являются мягкими и гибкими при комнатной температуре. Полимеры предпочтительно являются некристаллическими, но могут обладать некоторой степенью кристалличности, если это необходимо для создания других желаемых свойств. В такие полимеры могут быть включены сшиваемые мономерные единицы или блоки. Например, перекрестно сшиваемые мономеры, которые могут быть включены в полиакрилатные полимеры, включают полиметакриловые сложные эфиры многоатомных спиртов, такие как бутилендиакрилат и диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат и т.п. Другие мономеры, обеспечивающие наличие таких блоков,

- 3 026664 включают аллилакрилат, аллилметакрилат, диаллилмалеат и т.п.

Ρ8Ά, которые могут использоваться для составления адгезивной композиции, как правило, представляют собой полиакрилатные, полиизобутиленовые или силиконовые клеи. Пригодная адгезивная полимерная композиция содержит полиакрилатный адгезивный полимер общей формулы (I)

где X обозначает число повторяющихся единиц, достаточное для обеспечения желательных свойств адгезивного полимера;

К представляет собой Н или низший (С_гСю)алкил, такой как этил, бутил, 2-этилгексил, октил, децил и т.п.

Адгезивная полимерная матрица может содержать, например, полиакрилатный адгезивный сополимер, содержащий мономер 2-этилгексилакрилата и приблизительно 50-60% мас./мас. винилацетата в качестве сомономера. Пример подходящего полиакрилатного адгезивного сополимера для использования в настоящем изобретении включает, но не ограничивается этим, сополимер, продающийся под торговой маркой Биго Так® 87-4098 компанией Непке1 Согрогайоп, Вгк1де\уа1ег, Ν.Τ, который содержит сомономер винилацетата.

Прогестины. Прогестины, пригодные для осуществления на практике настоящего изобретения, включают дезогестрел, дигидропрогестерон, дроспиренон, этинодиолацетат, этинодиолдиацетат, этогестрел, гестоден, гестоген, 17-гидрогестерон, гидроксипрогестеронкапроат, 3-кетодезогестрел, левоноргестрел, медроксипрогестеронацетат, медроксипрогестерондиацетат, мегестрол, мегестролацетат, нормегестерол, норэлгестромин, норэтиндрон (норэтистерон), норэтиндронацетат, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, 19-нортестостерон, прогестерон, несторон, метоксипрогестерон или 11-норгестрел или любое сочетание двух или более из указанных прогестинов. Особый интерес представляют левоноргестрел или норэтиндрон и соли норэтиндрона, например, норэтиндронацетат. Левоноргестрел является сильнодействующим прогестином, исходя из соотношения вес-доза, и может быть выбран по этой или другим причинам. Прогестин, как правило, присутствует в концентрации, исходя из массы трансдермальной композиции (т.е. мас.%), от 0,1 до 3%, или от 0,2 до 2,0%, или 0,5-1,5%.

Эстрогены. Эстрогены, пригодные для осуществления на практике настоящего изобретения, включают, без ограничения, этинилэстрадиол, 17-бетаэстрадиол, эстрадиол-3,17-диацетат; эстрадиол-3-ацетат; эстрадиол-17-ацетат; эстрадиол-3,17-дивалерат; эстрадиол-3-валерат; эстрадиол-17-валерат; сложные эфиры 3-моно-, 17-моно- и 3,17-дипивилат эстрадиола; сложные эфиры 3-моно-, 17-моно- и 3,17-дипропионатэстрадиола; сложные эфиры 3-моно-, 17-моно- и 3,17-дициклопентилпропионатэстрадиола и эстрон. Особый интерес представляет этинилэстрадиол. Эстроген, как правило, присутствует в концентрации, исходя из массы трансдермальной композиции (т.е. мас.%), от 0,1 до 3%, или от 0,2 до 2,0%, или от 0,5 до 1,5%, например от 0,5 до 1%.

Усилители трансдермального проникновения.Для улучшения прохождения прогестинов через кожу в кровоток используют ряд усилителей трансдермального проникновения. Они включают, например, спирты; алканоны; амиды и другие азотистые соединения; 1-замещенные азациклогептан-2-оны; соли желчных кислот; холестерин; циклодекстрины и замещенные циклодекстрины; эфиры; насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты; сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных кислот; сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных спиртов; глицериды и моноглицериды; органические кислоты; метилникотинат; пентадекалактон; многоатомные спирты и их сложные эфиры; фосфолипиды; сульфоксиды; поверхностно-активные вещества; терпены и их сочетания.

В качестве конкретных примеров можно упомянуть следующее: деканол, додеканол, 2-гексилдеканол, 2-октилдодеканол, олеиловый спирт, ундециленовую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту и олеиновую кислоту, этоксилаты жирных спиртов, сложные эфиры жирных кислот и метанола, этанола или изопропанола, метиллаурат, этилолеат, изопропилмиристат и изопропилпальмитат, сложные эфиры жирных спиртов и уксусной или молочной кислоты, лауриллактат, олеилацетат, 1,2-пропиленгликоль, глицерол, 1,3-бутандиол, дипропиленгликоль и полиэтиленгликоли.

Особый интерес представляют летучие органические растворители, включая, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид (БМ8О), С1-С8-разветвленные или иеразветвлеиные спирты, такие как этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, и т.п., а также азон (лаурокапрам: 1-додецилгексагидро2Н-азепин-2-он) и метилсульфонилметан. Также особый интерес представляют жирные кислоты и их сложные эфиры.

Например, усилитель трансдермального проникновения, пригодный для настоящего изобретения, может представлять собой смесь (1) фармацевтически приемлемого органического растворителя, такого

- 4 026664 как диметилсульфоксид (ΌΜ8Ο);, (2) сложного эфира жирного (С₈-С₂₀)спирта и гидроксикислоты, такой как лауриллактат; (3) низшего (С1-С₄)алкилового сложного эфира гидроксикислоты, например этиллактат; и (4) С₆-С1₈-жирной кислоты, такой как каприновая кислота. В отдельных вариантах осуществления сложный эфир жирного спирта и молочной кислоты представляет собой лауриллактат и низший алкиловый эфир молочной кислоты представляет собой этиллактат. В числе усилителей трансдермального проникновения в композиции может применяться жирная кислота с длиной цепи от средней до длинной. Предпочтительной для использования является каприновая кислота, однако могут использоваться и другие С₆-С₁₈-насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, включая, но не ограничиваясь этим, например, капроновую кислоту, каприловую кислоту, лауриновую кислоту и миристиновую кислоту.

В определенном варианте осуществления фармацевтически приемлемый органический растворитель представляет собой ΌΜ8Ο. Другие органические растворители, пригодные для использования в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются этим, С1-С8-разветвленные или неразветвленные спирты, такие как, например, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол и т.п., а также азон (лаурокапрам: 1-додецилгексагидро-2Н-азепин-2-он) и метилсульфонилметан.

Сложный эфир жирного спирта и гидроксикислоты может представлять собой сложный эфир жирного спирта и молочной кислоты, такой как лауриллактат. Однако могут быть использованы и другие гидроксикислоты и жирные спирты. Возможные гидроксикислоты включают, но не ограничиваются этим, α-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота, винная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота и миндальная кислота, а также β-гидроксикислоту, салициловую кислоту. Возможные жирные спирты включают любые С₈-С_2о-насыщенные или ненасыщенные жирные спирты, такие как, например, миристиловый, пальмитиловый или олеиловый спирты.

В низшем алкиловом эфире гидроксикислоты также может использоваться молочная кислота, и он может представлять собой, например, этиллактат. Однако также могут использоваться другие гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота, винная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота и салициловая кислота. Кроме того, в качестве заместителя низшего алкилового эфира гидроксикислоты может использоваться изопропилмиристиновая кислота (ΙΡΜ).

Вышеуказанная комбинация усилителей трансдермального проникновения может использоваться для увеличения трансдермальной доставки прогестина из любого типа композиции для трансдермальной доставки, как указано выше. Системы типа адгезивной полимерной матрицы, как подробно описано здесь и в патентах И8 7045 145, И8 7384650, И8 20100255072, И8 2010292660 и И8 20100178323, являются иллюстративными; однако, комбинация усилителя также может использоваться в неадгезивных полимерах, а также в многослойных системах или системах резервуарного типа для трансдермальной доставки, например, гелях, мазях, спреях и лосьонах.

Усилитель трансдермального проникновения, как правило, присутствует в концентрации не менее 1 или не менее 2 вес.% композиции. Он может присутствовать в концентрации до 50 или до 40 вес.% композиции. В отдельных вариантах осуществления усилитель трансдермального проникновения присутствует в концентрации, относительно массы композиции (т.е. мас.%), от 1 до 50%, или от 10 до 40%, или от 20 до 30% композиции.

Необязательные дополнительные эксципиенты: в композициях для трансдермальной доставки в различных целях используется целый ряд эксципиентов. Особый интерес представляют полимеры, которые действуют как влагоудерживающие вещества и/или пластификаторы. Включение влагоудерживающего вещества в композицию позволяет дозирующему устройству абсорбировать влагу с поверхности кожи, что, в свою очередь, помогает уменьшить раздражение кожи и обеспечить прилипание к коже адгезивной полимерной матрицы системы доставки в течение надлежащего срока. Пластификатор/влагоудерживающее вещество может являться общепринятым пластификатором, используемым в фармацевтической промышленности, например, поливинилпирролидоном (РУР). В частности, для использования в настоящем изобретении подходят сополимеры РУР/винилацетат (РУР/УА), например, обладающие молекулярной массой приблизительно от 50,000. РУР/УА действует одновременно как пластификатор, контролируя жесткость полимерной матрицы, а также как влагоудерживающее вещество, регулируя влагосодержание матрицы. РУР/УА может быть, например, Р1а§6опе® 8-630 СороОбопе (1п1егпайопа1 8рес1а11у РгобисК 1пс. (18Р), Уэйн, Нью-Джерси), который представляет собой сополимер 60:40 РУР:УА и имеет молекулярную массу от 24,000 до 30,000 и температуру стеклования 106°С. Количество влагоудерживающего вещества/пластификатора напрямую связано с продолжительностью прилипания наружного слоя.

Антиоксиданты: функцией антиоксидантов является предотвращение или ингибирование окисления других молекул путем их собственного окисления. В полимерной матрице, содержащей и прогестин, и эстроген, такой как этинилэстрадиол, этинилэстрадиол, действует как антиоксидант и, таким образом, помогает уменьшить окислительную деградацию прогестина. Использование дополнительного антиоксиданта также уменьшает окислительную деградацию. В композициях, содержащих только прогестин, использование антиоксиданта может являться даже более важным.

- 5 026664

Например, было обнаружено, что некоторые полимеры, в частности полимеры, образованные путем свободнорадикальной полимеризации, в полимерной матрице, содержащей прогестин, действуют как окисляющие агенты, в результате чего стабильность прогестина снижается. Например, в соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что полиакрилатные клеи вызывают окисление прогестина, например, левоноргестрела.

Также в соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что РУР, который широко используется в полимерных композициях для трансдермальной доставки, также способствует окислению прогестина. Таким образом, в композициях для трансдермальной доставки, содержащих РУР или РУР/УЛ и прогестин, введение антиоксиданта улучшает стабильность прогестина.

Также в соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что некоторые усилители трансдермального проникновения, например, ΌΜ8Θ, также могут вызывать окисление прогестина, например, левоноргестрела.

Таким образом, один аспект изобретения представляет собой полимерную матрицу, содержащую прогестин, антиоксидант, усилитель трансдермального проникновения и самоклеящийся материал (Р8Л), в которой Р8Л является полиакрилатным клеем, например сополимером полиакрилат/винилацетат, таким как Это Так® 87-4098, и/или в которой полимерная матрица содержит РУР или РУР/УА, и/или в которой усилитель трансдермального проникновения содержит ΌΜ8Θ.

В трансдермальных композициях настоящего изобретения в качестве антиоксидантов может действовать целый ряд соединений. Соединениями, известными как антиоксиданты, являются витамины А, С, Ό и Е, каротиноиды, флавоноиды, изофлавоноиды, β-каротин, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный оксианизол (ВНА), глутатион, ликопен, галлиевая кислота и ее сложные эфиры, салициловая кислота и ее сложные эфиры, сульфиты, спирты, амины, амиды, сульфоксиды, фенольные смолы или поверхностно-активные вещества и т.д. Особый интерес представляют фенольные антиоксиданты, например ВНТ, пентаэритритол-тетракис-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат), например ирганокс 1010, и трис-(2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит, например иргафос 168, а также бисульфит натрия, сульфит натрия, изопропилгаллат, витамины С и Е.

Особенно подходящими являются фенольные антиоксиданты, подобные ВНТ, иногда называемые первичными антиоксидантами. С успехом могут использоваться более крупные фенольные антиоксиданты, например, с молекулярной массой свыше 500 (например, трис-(2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит) или свыше 1000 (например, пентаэритритол-тетракис-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат).

рН композиции для трансдермальной доставки может поддерживаться приблизительно от 6 до 8, например составлять приблизительно 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2., 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 или 8.0. В одном варианте осуществления рН композиции составляет от 6.5 до 7.5. В другом варианте осуществления рН композиции равняется приблизительно 7. Предпочтительно избегать использования антиоксидантов, которые могут увеличить значение рН, например, метабисульфита натрия. Например, ВНТ может присутствовать в концентрации, исходя из массы прогестина, по меньшей мере 10 мас.%, или по меньшей мере 20 мас.%, или по меньшей мере 30 мас.% прогестина. ВНТ может присутствовать, например, в концентрации вплоть до 150, или 200, или 500 мас.% прогестина. В отдельных вариантах осуществления ВНТ присутствует в концентрации, исходя из массы прогестина, от 10 до 500%, от 20 до 200% или от 50 до 150% прогестина. Подходящие концентрации других антиоксидантов можно легко определить. Например, подходящие концентрации трис-(2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфита, например иргафоса 168, включают концентрации, аналогичные концентрациям ВНТ, хотя более низкие или высокие концентрации также могут использоваться; подходящие концентрации пентаэритритолтетракис-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионата, например ирганокса 1010, включают аналогичные концентрации, хотя могут использоваться и более низкие или высокие концентрации, например концентрации, составляющие приблизительно до 10, 20 или 30% и выше.

Следующие примеры предоставляются для более подробного описания изобретения. Примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не являются ограничивающими.

Примеры

Пример 1.

Эталонная смесь была приготовлена с использованием формулы, описанной в табл. 1. Эталонную смесь разделили и добавили этинилэстрадиол или известные антиоксиданты, как показано в табл. 3. Затем каждую смесь нанесли на подложку с установленной массой покрытия, равным 133 г/м², и высушили при 60°С. Листы ламинировали (прокатывали), разрезали на образцы площадью 15 см², помещали между двумя высвобождающими слоями подложки, упаковывали и затем хранили при 80°С. Образцы оценивали в пяти временных точках, как показано в табл. 2.

- 6 026664

Таблица 1

Формула эталонной смеси

Левоноргестрел	0,38%
Усилители трансдермального проникновения, РУР/УА, этилацетат	39,0%
Р8А*	60,5%

*Р8Л = полиакрилатный адгезивный сополимер, содержащий мономер 2-этилгексилакрилата и приблизительно 50-60% мас./мас. винилацетата в качестве сомономера.

Таблица 2

Схема отбора образцов

Время отбора образцов	Температура	Число исследованных образцов
0 дней (То)	80°С	3
2 дня СП)	80°С	3
4 дня (за исключением партии 7)(Т4)	80°С	3
6 дней (только партия 7) (Тб)	80°С	3
8 дней (Те)	80°С	3

Таблица 3

Тестируемые смеси

Партия #1	Эталонная смесь
Партия #2	Эталонная смесь + этинилэстрадиол, 1,53 мг/15 см²
Партия #3	Эталонная смесь + ВНТ, 1,14 мг/15 см²
Партия #4	Эталонная смесь + ВНТ, 1,71 мг/15 см²
Партия #5	Эталонная смесь + Ирганокс 1010,1,11 мг/15 см² + Иргафос 168, 0,57 мг/15 см²
Партия #6	Эталонная смесь + Ирганокс 1010,1,66 мг/15 см² + Иргафос 168, 0,85 мг/15 см²

Партия #7 Эталонная смесь +Чинилэстрадиол, 0,97 мг/15 см⁷

Количества левоноргестрела в каждой композиции в каждой временной точке показаны в табл. 4 как среднее из 3 образцов каждой партии в процентах от расчетного количества левоноргестрела (% ТЬ), которое составляет 0,868%, исходя из массы полимерной матрицы.

Таблица 4

Стабильность левоноргестрела от расчетного количества левоноргестрела (в %)

Партия	То	т₂	т₄	т₆	т»
Партия #1	96,9	87,1	68,5	ΝΑ	48,1
Партия #2	106,6	92,8	93,3	ΝΑ	87,3
Партия #3	106,8	102,0	98,1	ΝΑ	97,7
Партия #4	103,4	102,2	99,7	ΝΑ	95,7
Партия #5	104,3	104,3	99,4	ΝΑ	94,6
Партия #6	102,6	101,1	98,5	ΝΑ	93,1
Партия #7	105,4	97,1	ΝΑ	93,4	91,7

Эти результаты показывают, что этинилэстрадиол действует в композиции как антиоксидант и что стабильность левоноргестрела значительно повышается благодаря добавлению в композицию антиоксиданта.

Пример 2.

К шести партиям эталонной смеси левоноргестрела, усилителей трансдермального проникновения, сополимера поливинилпирролидон/винилацетата и самоклеящегося материала, в основном как описано в примере 1, добавляли различные количества ВНТ в интервале от 0,02 мг на партию (каждая партия содержит 300 мг эталонной смеси) до 1,7 мг на партию (количество 1,7 мг соответствует молярному эквиваленту количества левоноргестрела в каждой партии).

Каждую партию нагревали до 80°С и анализировали во временных точках 0, 4 и 8 дней. Все добавленные количества ВНТ оказывали положительное влияние на стабильность левоноргестрела. Количества ΤΝΟ, оставшиеся в Т = день 0, Т = день 4 и Т = день 8, показаны в табл. 5.

- 7 026664

Таблица 5

Влияние концентрации ВНТ на деградацию левоноргестрела

ВНТ (мг/партия)	День 0	День 4	День 8
0	98	56	56
1,7	100	95	91
0,3	102	98	91
0,15	101	94	85
0,075	98	90	69
0,040	101	74	62
0,020	100	66	66

Пример 3.

Следующие тестируемые партии были приготовлены и протестированы, как описано.

a) Левоноргестрел (2,6 мг) растворили в 412 мг Эиго Так 87-4098 (далее носитель). Провели понижение уровня воды и нагревали при 80°С в течение 4 и 8 дней. Определяли количество оставшегося левоноргестрела и процент продуктов разложения для образцов, нагреваемых в течение 4 и 8 дней.

b) Левоноргестрел (2,6 мг) и 60 мг РУР/УА растворили в 412 мг носителя. Провели понижение уровня воды и нагревали при 80°С в течение 4 и 8 дней. Определяли количество оставшегося левоноргестрела и процент продуктов разложения для образцов, нагреваемых в течение 4 и 8 дней.

c) Левоноргестрел (2,6 мг), 1,71 мг ВНТ и 60 мг РУР/УА растворили в 412 мг носителя. Провели понижение уровня воды и нагревали при 80°С в течение 4 и 8 дней. Определяли количество оставшегося левоноргестрела и процент продуктов разложения для образцов, нагреваемых в течение 4 и 8 дней.

Б) Проводили процедуру, аналогичную описанной в с), за исключением добавления 1,14мг ВНТ.

Композиции партий приведены в табл. 6.

Таблица 6

Сводные данные, касающиеся композиций партий

	Носитель (мг)	Левоноргестрел (мг)	РУР/УА (мг)	ВНТ (мг)
А	412	2,6
В	412	2,6	60
С	412	2,6	60	1,71
ϋ	412	2,6	60	1,14

Для обнаружения продуктов разложения левоноргестрела проводили НРЬС-анализ. Были использованы аликвоты образца приблизительно 200 и 100 мг (точный вес отмечен) для исследования стабильности на 4 и 8 день. Образец растворяли в 5 мл смеси 1:1 тетрагидрофуран:метанол (ТНР/МеОН). Для НРЬС-анализа использовали 10 мкл.

Продукты разложения левоноргестрела появлялись после инкубации в нагретом до 80°С сушильном шкафу в течение 4 дней и 8 дней для образцов а и Ь. В образцах с и Б продуктов разложения обнаружено не было. Результаты показаны в табл. 7.

Таблица 7

Площади пиков в процентах всех продуктов разложения

Площади пиков (в процентах) оставшегося левоноргестрела после инкубации в нагретом до 80°С сушильном шкафу показаны в табл. 8.

Таблиц 8

Площади пиков (в процентах) оставшихся веществ

ГО образца	Осталось	Осталось
4 день	8 день
А	99,52	99,25
В	98,74	98,72
С	100,00	100,00
э	100,00	100,00

Примечание к табл. 8: проценты оставшегося левоноргестрела были получены напрямую из площадей пиков (в процентах).

Описанное выше исследование вызванной деградации показало, что добавление ВНТ уменьшало деградацию левоноргестрела, тогда как добавление повидона (РУР) немного увеличивало деградацию.

- 8 026664

Пример 4.

Были приготовлены пластыри для трансдермальной доставки, содержащие усилители трансдермального проникновения, сополимер поливинилпирролидон/винилацетата, самоклеящийся материал и разные количества левоноргестрела (ЬЫО) и ВНТ, как указано далее:

Лот 1: ЬЫО (2,17 мг, 0,87 мас.%) -12,5 см² пластырь;

Лот 2: ЬЫО (2,6 мг, 0,87 мас.%) плюс ВНТ (1,712 мг, 0,57 мас.%) - 15 см² пластырь;

Было проведено сравнение скорости трансдермального проникновения через трупную кожу человека (3 образца кожи донора, 3 повтора на коже донора). Данные представлены в табл. 9.

Таблица 9

Суммарные количества проникшего ΤΝΘ в зависимости от времени

Лот #	24 ч	Суммарные количества проникшего 1340 (мкг/см²)	168 ч
48 ч	72 ч	96 ч	120 ч	144 ч
1	5,503 +/- 1,475	12,414+/-	18,787	24,962 +/-	30,502	35,767	40,736
2,456	+/- 3,256	3,895	+/- 4,569	+/- 5,230	+/- 5,770
	5,187	11,336 +/-	17,092	22,650 +/-	27,795	32,689	37,355
	+/- 1,900	2,755	+/- 3,578	4,286	+/- 4,969	+/-5,551	+/-6,110

Средняя скорость проникновения левоноргестрела (мкг/см²/ч) в каждой партии показана в табл. 10.

Таблица 10

Средняя скорость проникновения левоноргестрела в состоянии равновесия (мкг/см²/ч)

Лот 1	0,2442+/-0,0312
Лот 2	0,2231 +/-0,0312 \|

Эти данные показывают, что добавление ВНТ не затрудняло проникновение левоноргестрела.

Пример 5.

Как показано в табл. 11, для тестирования окислительного действия полиакрилатного Р8А, РУР и ΌΜ8Θ было приготовлено семь композиций для трансдермальной доставки, каждая из которых после высушивания содержала приблизительно 164,8 мг Эиго Так® 87-4098 и 2.6 мг левоноргестрела (ΤΝΟ) в сочетании с и без РУР/УА и ΌΜ8Θ.

Таблица 11

Композиции

Композиция #	РУР/УА (мг)	ϋΜ8Ο (мг)
1	Нет	Нет
2	60 мг РУР/УА	Нет
3	60 мг РУР/УА	Нет
4	60 мг РУР/УА	Нет
5	60 мг РУР/УА	Нет
6	Нет	16мгОМ5О
7	60 мг РУР/УА	16ΜΓϋΜ8Ο

В случае композиций 1-4 и 6 Р8А был предварительно нагрет при 78°С в течение 8 ч перед добавлением РУР/УА и ΌΜ8Θ. В случае препаратов 3 и 4 РУР/УА был предварительно нагрет при 80°С в течение 48 ч в присутствии воздуха и азота соответственно.

Затем все препараты помещали в сушильный шкаф при 80°С на 4 дня и 8 дней. Продукты разложения анализировали при помощи НРЬС. Процентное содержание продуктов разложения представлено в табл. 12.

Таблица 12

Композиция #	Продукты разложения (%) День 4	Продукты разложения (%) День 8
1	0,32	0,47
2	0,76	0,94
3	0,87	0,91
4	0,78	1,16
5	1,21	1,60
6	1,12	1,67
7	1,65	1,78

Как показано в табл. 12, присутствие РУР/УА увеличивало количество продуктов разложения приблизительно в два раза. Значительного отличия при предварительной обработке РУР/УА не наблюдалось. Нагревание композиций в течение 8 дней приводило к образованию несколько большего количества продуктов разложения, чем в течение 4 дней. Предварительное нагревание Р8А уменьшало количество продуктов разложения. Добавление ΌΜ8Θ увеличивало количество продуктов разложения.

- 9 026664

Пример 6.

Эталонная смесь была приготовлена с использованием формулы, описанной в табл. 13. Эталонную смесь разделили и добавили ВНТ, как показано в табл. 14. Затем каждую тестируемую смесь наносили на подложку с установленным весом покрытия, равным 200 г/м² и высушили при 60°С в течение 17,5 мин с помощью вентилятора при скорости 2300 об/мин. Затем листы ламинировали, разрезали на образцы площадью 15 см², помещали между двумя высвобождающими слоями подложки, упаковывали и затем хранили при 80°С. Образцы оценивали в дни 0,4 и 8.

Таблица 13

Состав эталонной смеси

Левоноргестрел	0,378%
Этинилэстрадиол	0,333%
Усилители трансдермалъного проникновения, РУР/УА, этилацетат	39,558%
РЗА*	59,730%

* РЗЛ = РЗЛ = полиакрилатный адгезивный сополимер, содержащий мономер 2-этилгексилакрилата и приблизительно 50-60% мас./мас. винилацетата в качестве сомономера.

Таблица 14

Тестируемые смеси

Партия #1	Эталонная смесь
Партия #2	Эталонная смесь + ВНТ, 1,712 мг/15 см², 2,481 г/кг
Партия #3	Эталонная смесь + ВНТ, 1,000 мг/15 см²,1,449 г/кг
Партия #4	Эталонная смесь + ВНТ, 0,428 мг/15 см²,0,620 г/кг
Партия #5	Эталонная смесь + ВНТ, 0,300 мг/15 см²,0,435 г/кг

( Партия #6 “Эталонная смесь + ВНТ, 0,150 мг/15 см²,0,217 г/кг

Количества левоноргестрела и этинилэстрадиола были определены при помощи НРЬС. Результаты (% ЬС) для каждой тестируемой смеси показаны в табл. 15 как среднее из 5 образцов на тестируемую смесь, %-остаточное стандартное отклонение (% Κ8Ό).

Таблица 15

Результаты

	День 0	День 4	День 8
Тестируемая смесь	ЕЕ {% Κ3ϋ)	ΕΝΟ (% Κ3ϋ)	ЕЕ (% Κ3ϋ)	Ι,ΝΟ (% Κ8ϋ)	ЕЕ (% К.5О)	Ι,ΝΟ (% К5О)
Контроль	98,7 (1,9)	100,3 (2,1)	77,3 (1,0)	43,0 (3,1)	72,9 (9,1)	28,5 (57,0)
2	98,0 (2,2)	98,7 (2,2)	91,4 (1,3)	72,1 (1,5)	85,4 (2,4)	57,5 (8,1)
3	99,1 (1,8)	99,6 (2,0)	87,8 (2,6)	66,7 (2,1)	86,9 (2,6)	54,4 (22,8)
4	99,3 (3,1)	100,2 (3,0)	85,7 (3,0)	51,6 9,4)	79,8 (5,9)	33,9 (48,6)
5	97,4 (1,8)	98,2 (1,9)	81,0 (1,8)	54,7 6,4	82,6 (3,3)	41,8 (33,6)
6	98,5 (1,2)	99,6 (1,1)	80,4 (Μ)	38,9 (51,5)	81,0 (1,6)	41,5 (7.1)

Следует понимать, что описанные здесь примеры и варианты осуществления представлены только с иллюстративной целью и что различные модификации или изменения, предложенные специалистами в данной области техники в свете данного документа, включаются в сущность и область данного изобретения и рамки прилагаемых пунктов формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Композиция для трансдермальной доставки прогестина, не содержащая эстроген, которая включает:

a) полимерный самоклеящийся материал (Р8А);

b) прогестин;

c) усилитель трансдермального проникновения, включающий органический растворитель; ά) поливинилпирролидон (РУР) или сополимер РУР;

е) антиоксидант, предотвращающий окислительную деградацию прогестина, обусловленную присутствием РБА, органического растворителя, РУР или сополимера РУР.
2. Композиция по п.1, в которой прогестин представляет собой дезогестрел, дигидропрогестерон, дроспиренон, этинодиолацетат, этинодиолдиацетат, этогестрел, гестоден, гестоген, 17-гидрогестерон, гидроксипрогестеронкапроат, 3-кетодезогестрел, левоноргестрел, медроксипрогестеронацетат, медроксипрогестерондиацетат, мегестрол, мегестролацетат, нормегестерол, норэлгестромин, норэтиндрон (т.е. норэтистерон), норэтиндронацетат, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, 19-нортестостерон, прогестерон, несторон, метоксипрогестерон или άΐ-норгестрел или любую комбинацию двух или более из указанных прогестинов.
3. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой прогестин представляет собой левоноргестрел или норэтиндронацетат.
4. Композиция по п.1, в которой антиоксидант выбран из витаминов А, С, И и Е, каротиноидов, флавоноидов, изофлавоноидов, β-каротина, бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), бутилированного оксианизола (ВНА), глутатиона, ликопена, галлиевой кислоты и ее сложных эфиров, салициловой кислоты и ее сложных эфиров, сульфитов, спиртов, аминов, амидов, сульфоксидов, фенольных смол или поверхностно-активных веществ или их любой их комбинации.
5. Композиция по п.1, в которой антиоксидант представляет собой бисульфит натрия, сульфит натрия, изопропилгаллат, витамин С, витамин Е, ВНТ или любую комбинацию двух или более из указанных антиоксидантов.
6. Композиция по п.1, в которой антиоксидант содержит один или более фенольных антиоксидантов.
7. Композиция по п.1, в которой антиоксидант представляет собой ВНТ, пентаэритритол-тетракис(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат) или трис-(2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит.
8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой РБА выбран из полиакрилатного клея, полиизобутиленового клея или силиконового клея.
9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой РБА полимеризован путем свободнорадикальной полимеризации.
10. Композиция по п.9, в которой РБА представляет собой полиакрилатный клей.
11. Композиция по п.10, в которой РБА содержит сомономер 2-этилгексилакрилат.
12. Композиция по п.10, в которой полиакрилатный клей дополнительно содержит от 50 до 60% мас./мас. сомономера винилацетата.
13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая один или несколько других усилителей трансдермального проникновения, выбранных из группы, включающей спирты; алканоны; амиды и другие азотистые соединения; 1-замещенные азациклогептан-2-оны; соли желчных кислот; холестерин; циклодекстрины и замещенные циклодекстрины; эфиры; насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты; сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных кислот; сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных спиртов; глицериды и моноглицериды; органические кислоты; метилникотинат; пентадекалактон; многоатомные спирты и их сложные эфиры; фосфолипиды; сульфоксиды; поверхностно-активные вещества; терпены и их сочетания.
14. Композиция по п.1, в которой органический растворитель представляет собой ΌΜδΟ.
15. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой усилитель трансдермального проникновения содержит органический растворитель, которым является ΌΜδΟ, и композиция дополнительно включает один или несколько усилителей трансдермального проникновения, выбранных из сложного эфира жирного (С₈-С₂₀)спирта и гидроксикислоты, низшего (С1-С₄)алкилового сложного эфира гидроксикислоты и С₆-С1₈-жирной кислоты.
16. Композиция по п.15, включающая ΌΜδΟ и одно или более из веществ, выбранных из лауриллактата, этиллактата и каприновой кислоты.
17. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой сополимер РУР представляет собой сополимер РУР/винилацетат (РУР/УА).
18. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой прогестин присутствует в концентрации от 0,1 до 3,0%, от 0,2 до 2,0% или от 0,5 до 1,5% от массы композиции.
19. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой усилитель трансдермального проникновения присутствует в концентрации, исходя из массы композиции, от 1 до 50% или от 2 до 40%.

- 11 026664
20. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой антиоксидант представляет собой ВНТ.
21. Композиция по п.20, в которой ВНТ присутствует в концентрации от 10 до 500%, от 20 до 200% или от 50 до 150% от массы прогестина.
22. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой антиоксидант представляет собой пентаэритритол-тетракис-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат) или трис-(2,4-ди-третбутилфенил)фосфит.
23. Устройство для трансдермальной доставки лекарственного средства, включающее:

a) композицию для трансдермальной доставки по любому из предшествующих пунктов, имеющую поверхность, контактирующую с кожей, и поверхность, не контактирующую с кожей;

b) подложку (слой, высвобождающий композицию), прилегающую к контактирующей с кожей поверхности трансдермальной композиции; и

c) защитный слой, прилегающий к неконтактирующей с кожей поверхности.
24. Способ увеличения стабильности композиции для трансдермальной доставки только одного прогестина, которая не содержит эстроген, где композиция содержит:

a) Р8Л;

b) прогестин;

c) усилитель трансдермального проникновения, включающий органический растворитель; и б) РУР или сополимер РУР;

который включает добавление антиоксиданта к композиции для защиты прогестина от окислительной деградации, обусловленной присутствием Р8Л, органического растворителя, РУР или сополимера РУР.
25. Способ по п.24, где прогестин представляет собой дезогестрел, дигидропрогестерон, дроспиренон, этинодиолацетат, этинодиолдиацетат, этогестрел, гестоден, гестоген, 17-гидрогестерон, гидроксипрогестеронкапроат, 3-кетодезогестрел, левоноргестрел, медроксипрогестеронацетат, медроксипрогестерондиацетат, мегестрол, мегестролацетат, нормегестерол, норэлгестромин, норэтиндрон (т.е. норэтистерон), норэтиндронацетат, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, 19-нортестостерон, прогестерон, несторон, метоксипрогестерон или б1-норгестрел или любую комбинацию двух или более из указанных прогестинов.
26. Способ по п.24, где прогестин представляет собой левоноргестрел или норэтиндронацетат.
27. Способ по п.24, где антиоксидант выбирают из витаминов А, С, Ό и Е, каротиноидов, флавоноидов, изофлавоноидов, β-каротина, бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), бутилированного оксианизола (ВНТ), глутатиона, ликопена, галлиевой кислоты и ее сложных эфиров, салициловой кислоты и ее сложных эфиров, сульфитов, спиртов, аминов, амидов, сульфоксидов, фенольных смол или поверхностно-активных веществ или комбинации двух или более из указанных антиоксидантов.
28. Способ по п.24, где антиоксидант представляет собой бисульфит натрия, сульфит натрия, изопропилгаллат, витамин С, витамин Е, ВНТ или любое сочетание двух или более из указанных антиоксидантов.
29. Способ по любому из пп.24-28, где полимерный самоклеящийся материал (Р8А) выбран из полиакрилатного клея, полиизобутиленового клея или силиконового клея.
30. Способ по п.29, где Р8А полимеризован путем свободнорадикальной полимеризации.
31. Способ по п.30, где Р8А представляет собой полиакрилатный клей.
32. Способ по п.31, где Р8А содержит сомономер 2-этилгексилакрилат.
33. Способ по п.32, где полиакрилатный клей дополнительно содержит от 3 до 60% мас./мас. мономера винилацетата.
34. Способ по любому из пп.24-33, где композиция содержит усилитель трансдермального проникновения, выбранный из группы, включающей спирты; алканоны; амиды и другие азотистые соединения; 1-замещенные азациклогептан-2-оны; соли желчных кислот; холестерин; циклодекстрины и замещенные циклодекстрины; эфиры; насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты; сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных кислот; сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных спиртов; глицериды и моноглицериды; органические кислоты; метилникотинат; пентадекалактон; многоатомные спирты и их сложные эфиры; фосфолипиды; сульфоксиды; поверхностно-активные вещества; терпены и их сочетания.
35. Способ по п.24, где органическим растворителем является ΌΜδΘ.
36. Способ по п.34 или 35, где композиция содержит ΌΜδΘ и одно или более веществ, выбранных из сложного эфира жирного (С₈-С₂₀)спирта и гидроксикислоты, низшего(С1-С₄)алкилового сложного эфира гидроксикислоты и С₆-С1₈-жирной кислоты.
37. Способ по п.36, где композиция содержит ΌΜδΘ, лауриллактат, этиллактат и каприновую кислоту.
38. Способ по любому из пп.24-37, где сополимер РУР является сополимером РУР/УА и композиция дополнительно содержит влагоудерживающее вещество.
39. Способ по любому из пп.24-38, где прогестин присутствует в концентрации от 0,1 до 3,0%, от

- 12 026664

0,2 до 2,0% или от 0,5 до 1,5% от массы композиции.
40. Способ по любому из пп.24-39, где усилитель трансдермального проникновения присутствует в концентрации от 1 до 50% или от 2 до 40% от массы композиции.
41. Способ по любому из пп.24-40, где антиоксидант представляет собой ВНТ.
42. Способ по п.41, где ВНТ присутствует в концентрации от 10 до 500%, от 20 до 200% или от 50 до 150%, исходя из массы прогестина.