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CN103957899A - 皮肤递送组合物和方法 - Google Patents

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CN103957899A
CN103957899A CN201280054080.8A CN201280054080A CN103957899A CN 103957899 A CN103957899 A CN 103957899A CN 201280054080 A CN201280054080 A CN 201280054080A CN 103957899 A CN103957899 A CN 103957899A
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查尔斯·G·阿诺德
阿吉斯·科都尼尔乌斯
托马斯·M·罗西
阿尔弗雷德·F·阿尔托马瑞
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MINJIE THERAPEUTICS CORP
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Abstract

本发明公开一种用于经皮递送孕激素以进行孕激素类激素疗法的组合物。还公开包含所述组合物的经皮递送装置。对于仅有孕激素的激素疗法，该组合物含有抗氧化剂并且不含雌激素。对于涉及孕激素和雌激素的疗法，该组合物含有孕激素、雌激素和附加的抗氧化剂。还公开了提高包含氧化剂的含孕激素的组合物的稳定性的方法。所述方法包括在所述组合物中包含一种或多种抗氧化剂。

Description

皮肤递送组合物和方法
技术领域
本发明属于经皮递送类固醇激素的领域。
背景技术
已经开发出各种粘合性基质组合物以经皮递送类固醇激素。例如，美国专利7,384,650号描述一种经皮激素递送系统，其利用包含压敏粘合剂(PSA)、保湿剂、皮肤渗透增强剂、雌激素和孕激素的粘合性组合物。
美国专利公开2010/0292660和2010/0255072结合US7,384,650中所述的PSA基质尤其描述了可使用的经皮递送系统。
将上述专利和专利申请通过参考并入，如同将其完整地阐述于本文中一样。
发明内容
本发明涉及适用于经皮递送系统以在无雌激素存在的条件下经皮递送孕激素的聚合物基质。
本发明的一个方面的特征在于用于经皮递送孕激素的组合物，所述组合物包含：(a)载体、(b)孕激素、(c)皮肤渗透增强剂，和(d)抗氧化剂，其中所述组合物包含促使孕激素降解的组分，其中所述组分是有机溶剂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP共聚物中的一种或多种。在一个实施方式中，载体是聚合物压敏粘合剂。在一个实施方式中，促使孕激素降解的组分是PVP、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVP/VA)或二甲亚砜(DMSO)中的一种或多种，并且抗氧化剂不是雌激素或者是除雌激素以外还有的物质。
孕激素可为去氧孕烯、二氢孕酮、屈螺酮、醋炔诺醇、双醋炔诺醇、依托孕烯(etogestrel)、孕二烯酮、gestogen、17-氢化孕酮、己酸羟孕酮、3-酮-去氧孕烯、左炔诺孕酮、醋甲羟孕酮、双醋甲羟孕酮、甲地孕酮、醋甲地孕酮、诺美孕酮(normegesterol)、诺孕曲明、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、19-去甲睾酮、黄体酮、醋烯诺孕酮(nestorone)、甲氧基孕酮或dl-18-甲基炔诺酮，或两种或更多种孕激素的任何组合。在某些实施方式中，孕激素为左炔诺孕酮或醋酸炔诺酮。
抗氧化剂选自维生素A、C、D和E、类胡萝卜素、类黄酮(flavanoids)、异类黄酮、β胡萝卜素、丁基化羟基甲苯(“BHT”)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、谷胱甘肽、番茄红素、没食子酸及其酯、水杨酸及其酯、亚硫酸盐、醇、胺、酰胺、亚砜、表面活性剂或其任何组合。在某些实施方式中，抗氧化剂是亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸异丙酯、维生素C和E、Irganox1010、Irgafos168或BHT或两种或更多种那些抗氧化剂的任何组合。在某些实施方式中，抗氧化剂包含一种或多种酚类抗氧化剂。特别地，抗氧化剂是BHT、四(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯。
在某些实施方式中，聚合物载体是选自聚丙烯酸酯粘合剂、聚异丁烯粘合剂或聚硅氧烷粘合剂的压敏粘合剂(PSA)。PSA可以通过自由基聚合进行聚合。例如，PSA可为聚丙烯酸酯粘合剂。PSA可以包含丙烯酸-2-乙基己基酯共聚单体。聚丙烯酸酯粘合剂可进一步包含约50％w/w至60％w/w的乙酸乙烯酯共聚单体。
在某些实施方式中，皮肤渗透增强剂包含以下一种或多种：醇；烷酮；酰胺和其它含氮化合物；1-取代的氮杂环庚烷-2-酮；胆汁盐；胆固醇；环糊精和取代的环糊精；醚；饱和以及不饱和的脂肪酸；饱和以及不饱和的脂肪酸酯；饱和以及不饱和的脂肪醇酯；甘油酯和单酸甘油酯；有机酸；烟酸甲酯；十五酸内酯；多元醇及其酯；磷脂；亚砜；表面活性剂；萜；及其组合。在一个实施方式中，皮肤渗透增强剂包含有机溶剂。在一些情况下，有机溶剂是DMSO。在某些实施方式中，皮肤渗透增强剂包含以下一种或多种：DMSO、羟基酸的脂肪(C8-C20)醇酯、羟基酸的低级(C1-C4)烷基酯以及C6-C18脂肪酸。在一个具体实施方式中，皮肤渗透增强剂包含以下一种或多种：DMSO、乳酸月桂酯、乳酸乙酯和癸酸。
上述组合物还可以包含保湿剂。在某些实施方式中，保湿剂是PVP或PVP共聚物如PVP/VA。
在上述组合物的各个实施方式中，基于组合物的重量，孕激素的存在浓度为0.1％至3.0％，或0.2％至2.0％，或0.5％至1.5％。基于组合物的重量，皮肤渗透增强剂的存在浓度可为1％至50％或2％至40％。
在某些实施方式中，组合物中的抗氧化剂包括BHT。基于激素的重量，BHT的存在浓度可为10％至500％、20％至200％，或50％至150％。
在某些实施方式中，组合物可为不包含雌激素的组合物。
在某些实施方式中，组合物中的抗氧化剂是四(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯。
本发明的另一方面的特征在于一种经皮药物递送装置，包含：(a)如上概括的经皮组合物，其包含PSA并且具有皮肤接触面和非皮肤接触面；(b)邻接经皮组合物的皮肤接触面的脱离衬里；以及(c)邻接非皮肤接触面的背衬层。
本发明的另一方面的特征在于一种提高包含氧化剂的仅有孕激素的经皮递送组合物的稳定性的方法。所述方法包括向组合物中添加不同于雌激素的抗氧化剂。在某些实施方式中，氧化剂是有机溶剂、PVP或PVP共聚物中的一种或多种。在某些实施方式中，组合物包含PSA。孕激素可为去氧孕烯、二氢孕酮、屈螺酮、醋炔诺醇、双醋炔诺醇、依托孕烯、孕二烯酮、gestogen、17-氢化孕酮、己酸羟孕酮、3-酮-去氧孕烯、左炔诺孕酮、醋甲羟孕酮、双醋甲羟孕酮、甲地孕酮、醋甲地孕酮、诺美孕酮、诺孕曲明、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、19-去甲睾酮、黄体酮、醋烯诺孕酮、甲氧基孕酮以及dl-18-甲基炔诺酮，或两种或更多种孕激素的任何组合。特别地，孕激素是左炔诺孕酮或醋酸炔诺酮。
在所述方法的某些实施方式中，抗氧化剂选自维生素A、C、D和E、类胡萝卜素、类黄酮、异类黄酮、β胡萝卜素、丁基化羟基甲苯(“BHT”)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、谷胱甘肽、番茄红素、没食子酸及其酯、水杨酸及其酯、亚硫酸盐、醇、胺、酰胺、亚砜、酚醛物质或表面活性剂，或两种或更多种所述抗氧化剂的任何组合。特别地，抗氧化剂是亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸异丙酯、维生素C和E、Irganox1010、Irgafos168或BHT，或两种或更多种所述抗氧化剂的任何组合。
在所述方法的某些实施方式中，聚合物载体是选自聚丙烯酸酯粘合剂、聚异丁烯粘合剂或聚硅氧烷粘合剂的PSA。PSA可以通过自由基聚合进行聚合。例如，PSA可为聚丙烯酸酯粘合剂。PSA可包含丙烯酸-2-乙基己基酯单体。聚丙烯酸酯粘合剂可进一步包含约3％w/w至60％w/w的乙酸乙烯酯单体。
在所述方法的各个实施方式中，组合物中的皮肤渗透增强剂包含以下一种或多种：醇；烷酮；酰胺和其它含氮化合物；1-取代的氮杂环庚烷-2-酮；胆汁盐；胆固醇；环糊精和取代的环糊精；醚；饱和以及不饱和的脂肪酸；饱和以及不饱和的脂肪酸酯；饱和以及不饱和的脂肪醇酯；甘油酯和单酸甘油酯；有机酸；烟酸甲酯；十五酸内酯；多元醇及其酯；磷脂；亚砜；表面活性剂；萜；及其组合。在某些实施方式中，所述增强剂包含有机溶剂。特别地，有机溶剂是DMSO。在某些实施方式中，皮肤渗透增强剂包含以下一种或多种：DMSO、羟基酸的脂肪(C8-C20)醇酯、羟基酸的低级(C1-C4)烷基酯以及C6-C18脂肪酸。特别地，所述增强剂包含DMSO、乳酸月桂酯、乳酸乙酯和癸酸。
在所述方法的某些实施方式中，组合物进一步包含保湿剂。保湿剂可为PVP或PVP共聚物如PVP/VA。
在所述方法的各个实施方式中，基于组合物的重量，组合物中孕激素的存在浓度为0.1％至3.0％或0.2％至2.0％或0.5％至1.5％。基于组合物的重量，皮肤渗透增强剂的存在浓度为1％至50％或2％至40％。
在所述方法的各个实施方式中，组合物中的抗氧化剂是BHT。基于激素的重量，BHT的存在浓度可为10％至500％、20％至200％，或50％至150％。
在所述方法的各个实施方式中，组合物中的抗氧化剂是四(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯。
下文更完整地描述的这些实施方式和其它实施方式意在说明而非限制本发明。
具体实施方式
本发明适用于向可能受益于仅有孕激素的激素补充的患者递送孕激素激素，即在有或无伴随递送雌激素的条件下递送孕激素。在本发明的一个方面，通过引入抗氧化剂使孕激素稳定，特别是使左炔诺孕酮稳定，即保护其免于降解。尽管乙炔雌二醇本身具有抗氧化活性，但根据本发明预期，如果存在雌激素，那么另外的抗氧化剂被纳入经皮组合物中，所述另外的抗氧化剂不是活性药物成分，例如不是乙炔雌二醇或其它激素。
如下文进一步讨论，已经发现经皮组合物如US7,384,650和下文所述的经皮组合物的某些组分促使左炔诺孕酮降解。这些组分包括聚丙烯酸酯压敏粘合剂(“PSA”)、PVP保湿剂(例如PVP/VA)以及二甲亚砜皮肤渗透增强剂。引入用作抗氧化剂的赋形剂能保护孕激素免于降解，即其能减缓孕激素的降解，并从而增加组合物的保质期。
含孕激素的经皮组合物：用于经皮递送，即通过皮肤全身递送的组合物包含孕激素、抗氧化剂、皮肤渗透增强剂和载体。该组合物不必包含雌激素，如果所述组合物不包含雌激素，那么其可称为“仅有孕激素的经皮组合物”。组合物任选地还包含赋形剂如胶凝剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂等。该组合物可被配制并施用于皮肤，例如，作为凝胶剂、膏剂或喷雾剂，或者该组合物可被包含于经皮递送装置如贴片中，其中将组合物通过半透膜被包含于例如储器中，或作为与皮肤直接接触的软质聚合物基质，即其足够坚固而不需要储器膜。
在本发明的一个说明性实施方式中，组合物是包含聚合物如压敏粘合剂(PSA)作为载体、孕激素、抗氧化剂和皮肤渗透增强剂的聚合物基质。聚合物可为形成生物学可接受的粘合性聚合物基质的压敏粘合剂(“PSA”)，所述粘合性聚合物基质能够形成孕激素能够通过并进入皮肤的含活性剂的粘合性薄膜或薄层。合适的聚合物为生物学和药学相容的，不会引起过敏，不溶于装置所接触的体液或组织并与所述体液或组织相容。使用水溶性聚合物通常是不太优选的，因为基质的溶解或侵蚀将影响孕激素的释放速率以及剂量单位在皮肤上保持在位的能力。因此，在某些实施方式中，聚合物是非水溶性的。
例如在US7,045,145、US7,384,650、US20100255072、US2010292660和US20100178323中公开了合适的孕激素经皮组合物，所有上述专利案都通过参考并入本文中，如同完整阐述一样。
用于形成含孕激素的层中的聚合物基质的聚合物可具有低于室温的玻璃化转变温度，以使其在室温下柔软并柔韧。聚合物优选是非结晶的，但是如果对于开发其它期望的性质有必要，那么可以具有一些结晶度。可将可交联单体单元或位点引入到这些聚合物中。例如，可引入聚丙烯酸酯聚合物中的交联单体包括多元醇的聚甲基丙烯酸酯，如二丙烯酸丁二酯和二甲基丙烯酸丁二酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯等。提供这些位点的其它单体包括丙烯酸烯丙基酯、甲基丙烯酸烯丙基酯、马来酸二烯丙基酯等。
可用以形成粘合性组合物的PSA典型地是聚丙烯酸酯、聚异丁烯或聚硅氧烷粘合剂。适用的粘合性聚合物制剂包含通式(I)所示的聚丙烯酸酯粘合性聚合物：
其中X表示足以在粘合性聚合物中提供期望性质的重复单元的数目，并且R是H或低级(C1-C10)烷基，如乙基、丁基、2-乙基己基、辛基、癸基等。粘合性聚合物基质可包含例如具有丙烯酸-2-乙基己基酯单体和约50-60％w/w乙酸乙烯酯作为共聚单体的聚丙烯酸酯粘合剂共聚物。适用于本发明的聚丙烯酸酯粘合剂共聚物的实例包括但不限于美国新泽西州布里奇沃特的汉高公司以商品名87-4098出售的共聚物，其包含乙酸乙烯酯共聚单体。
孕激素：适用于实践本发明的孕激素包括去氧孕烯、二氢孕酮、屈螺酮、醋炔诺醇、双醋炔诺醇、依托孕烯、孕二烯酮、gestogen、17-氢化孕酮、己酸羟孕酮、3-酮-去氧孕烯、左炔诺孕酮、醋甲羟孕酮、双醋甲羟孕酮、甲地孕酮、醋甲地孕酮、诺美孕酮、诺孕曲明、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、19-去甲睾酮、黄体酮、醋烯诺孕酮、甲氧基孕酮和dl-18-甲基炔诺酮，或两种或更多种孕激素的任何组合。特别感兴趣的是左炔诺孕酮和炔诺酮以及炔诺酮盐，例如醋酸炔诺酮。左炔诺孕酮是基于重量-剂量的强力孕激素并且可以针对那个原因或其它原因进行选择。基于经皮组合物的重量(即重量％)，孕激素的存在浓度典型地为0.1至3％或0.2至2.0％或0.5-1.5％。
雌激素：适用于实践本发明的雌激素包括(不限于)乙炔雌二醇、17-β-雌二醇、雌二醇-3,17-双乙酸盐；雌二醇-3-乙酸盐；雌二醇17-乙酸盐；雌二醇-3,17-二戊酸盐；雌二醇-3-戊酸盐；雌二醇-17-戊酸盐；3-单-新戊酸雌二醇酯、17-单-新戊酸雌二醇酯和3,17-二新戊酸雌二醇酯；3-单-丙酸雌二醇酯、17-单-丙酸雌二醇酯和3,17-二丙酸雌二醇酯；3-单-环戊基-丙酸雌二醇酯、17-单-环戊基-丙酸雌二醇酯和3,17-双环戊基-丙酸雌二醇酯，以及雌激素酮。特别感兴趣的是乙炔雌二醇。基于经皮组合物的重量(即重量％)，雌激素的存在浓度典型地为0.1至3％，或0.2至2.0％，或0.5至1.5％，例如0.5至1％。
皮肤渗透增强剂：许多皮肤渗透增强剂已被用于改善孕激素通过皮肤并进入血流。其包括例如醇；烷酮；酰胺和其它含氮化合物；1-取代的氮杂环庚烷-2-酮；胆汁盐；胆固醇；环糊精和取代的环糊精；醚；饱和以及不饱和的脂肪酸；饱和以及不饱和的脂肪酸酯；饱和以及不饱和的脂肪醇酯；甘油酯和单酸甘油酯；有机酸；烟酸甲酯；十五酸内酯；多元醇及其酯；磷脂；亚砜；表面活性剂；萜；及其组合。
可提及以下作为具体实例：癸醇、十二烷醇、2-己基癸醇、2-辛基十二烷醇、油醇、十一烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸和油酸、脂肪醇乙氧基化物、脂肪酸与甲醇、乙醇或异丙醇的酯、月桂酸甲酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯、脂肪醇与乙酸或乳酸的酯、乳酸月桂酯、乙酸油烯酯、1,2-丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、二丙二醇和聚乙二醇。
特别感兴趣的是挥发性有机溶剂，包括但不限于二甲亚砜(DMSO)、C1-C8支链或非支链醇如乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等，以及氮酮(azone)(月桂氮卓酮：1-十二烷基六氢-2H-氮杂卓-2-酮)和甲基磺酰基甲烷。还特别感兴趣的是脂肪酸及其酯。
例如，适用于本发明的皮肤渗透增强剂可为以下各物的混合物：(1)可药用的有机溶剂如二甲亚砜(DMSO)，(2)羟基酸的脂肪(C8-C20)醇酯如乳酸月桂酯，(3)羟基酸的低级(C1-C4)烷基酯，例如乳酸乙酯，以及(4)C6-C18脂肪酸如癸酸。在具体实施方式中，乳酸脂肪醇酯为乳酸月桂酯以及乳酸的低级烷基酯为乳酸乙酯。在皮肤渗透增强剂中，可采用皮肤渗透增强剂制剂中的中链到长链的脂肪酸。优选使用癸酸，但是也可使用其它C6-C18饱和或不饱和脂肪酸，包括但不限于己酸、辛酸、月桂酸和肉豆蔻酸等。
在一个特别实施方式中，可药用的有机溶剂为DMSO。适用于本发明的其它有机溶剂包括但不限于C1-C8支链或非支链醇如乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等，以及氮酮(月桂氮卓酮：1-十二烷基六氢-2H-氮杂卓-2-酮)和甲基磺酰基甲烷等。
羟基酸的脂肪醇酯可为乳酸的脂肪醇酯如乳酸月桂酯。然而，可以利用其它羟基酸和脂肪醇。替代性羟基酸包括但不限于α-羟基酸如乙醇酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和杏仁酸，以及β-羟基酸、水杨酸。替代性脂肪醇包括任何C8-C20饱和或不饱和脂肪醇，如十四烷基醇、棕榈基醇或油醇等。
羟基酸的低级烷基酯还可以利用乳酸，并且可为例如乳酸乙酯。然而，还可以利用其它羟基酸，如乙醇酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、杏仁酸和水杨酸。另外可以将异丙基肉豆蔻酸(IPM)用作羟基酸的低级烷基酯的替代物。
上述皮肤渗透增强剂的组合可用以增强类固醇激素从任何类型的如上所讨论的经皮递送组合物的经皮递送。如本文和US7,045,145、US7,384,650、US20100255072、US2010292660和US20100178323中详述的粘合性聚合物基质型系统是说明性的；然而，还可以将所述增强剂组合用于非粘合性聚合物以及多层或储器型经皮递送系统、凝胶剂、膏剂、喷雾剂和洗剂等中。
皮肤渗透增强剂的存在浓度典型地为组合物的至少1重量％或至少2重量％。其存在浓度可以为组合物的至多50重量％或至多40重量％。在某些实施方式中，基于组合物的重量(即重量％)，皮肤渗透增强剂的存在浓度为组合物的1至50％，或10至40％，或20至30％。
任选的附加赋形剂：出于各种目的将许多赋形剂用于经皮递送组合物。特别感兴趣的是用作保湿剂和/或增塑剂的聚合物。在制剂中引入保湿剂允许剂量单位从皮肤表面吸收水分，转而有助于减少皮肤刺激并且防止递送系统的粘合性聚合物基质不能胶粘足够的持续时间。增塑剂/保湿剂可以为制药工业中使用的常规增塑剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。特别地，PVP/乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物，如分子量为约50,000的PVP/VA共聚物适用于本发明。PVP/VA充当增塑剂，用于控制聚合物基质的刚性，以及充当保湿剂，用于调控基质的水分含量。PVP/VA可为例如S-630Copovidone(新泽西州韦恩的国际特品公司(ISP))，其为分子量为24,000至30,000并且玻璃化转变温度为106℃的60:40PVP:VA共聚物。保湿剂/增塑剂的量与覆盖物的胶粘持续时间直接相关。
抗氧化剂：抗氧化剂通过自身被氧化用于防止或抑制其它分子的氧化。在包含孕激素和雌激素如乙炔雌二醇两者的聚合物基质中，乙炔雌二醇用作抗氧化剂并从而有助于减少孕激素的氧化降解。采用附加的抗氧化剂会进一步减少氧化降解。在仅有孕激素的组合物中，采用抗氧化剂可能甚至更重要。
例如，已经发现某些聚合物，特别地，通过自由基聚合形成的聚合物充当包含孕激素的聚合物基质中的氧化剂，从而使孕激素的稳定性受损。例如，根据本发明已经发现聚丙烯酸酯粘合剂导致孕激素例如左炔诺孕酮的氧化。
根据本发明还已经发现常用于经皮聚合物组合物中的PVP也促使孕激素氧化。因此，在包含PVP或PVP/VA以及孕激素的经皮组合物中，添加抗氧化剂会提高孕激素的稳定性。
根据本发明还已经发现某些渗透增强剂例如DMSO也可导致孕激素例如左炔诺孕酮的氧化。
因此，本发明的一个方面的特征在于包含孕激素、抗氧化剂、皮肤渗透增强剂和压敏粘合剂(“PSA”)的聚合物基质，其中所述PSA为聚丙烯酸酯粘合剂，例如聚丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物如87-4098，和/或其中所述聚合物基质包含PVP或PVP/VA，和/或其中渗透增强剂包含DMSO。
许多化合物可充当本发明的经皮组合物中的抗氧化剂。已知充当抗氧化剂的化合物为：维生素A、C、D和E、类胡萝卜素、类黄酮、异类黄酮、β胡萝卜素、丁基化羟基甲苯(“BHT”)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、谷胱甘肽、番茄红素、没食子酸及其酯、水杨酸及其酯、亚硫酸盐、醇、胺、酰胺、亚砜、表面活性剂等。特别感兴趣的是酚类抗氧化剂，例如BHT、四(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸)季戊四醇酯，例如Irganox1010，和亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯，例如Irgafos168，以及亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸异丙酯、维生素C和维生素E。
有时称为主要抗氧化剂的酚类抗氧化剂如BHT是特别合适的。可以有利地利用较大的酚类抗氧化剂，例如分子量大于500(例如亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯)或大于1000(例如戊四醇四(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯)。
经皮组合物的pH值可维持在约pH6至约pH8，例如约pH6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2.、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8.0。在一个实施方式中，将组合物维持在约pH6.5至pH7.5。在另一实施方式中，将组合物维持在约pH7。优选地避免使用那些会提高pH值的抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠。基于激素的重量，BHT的存在浓度可为例如激素的至少10重量％或至少20重量％或至少30重量％。BHT的存在浓度可为例如激素的至多150重量％或200重量％或500重量％。在某些实施方式中，基于激素的重量，BHT的存在浓度可为激素的10％至500％、20％至200％，或50％至150％。可容易地确定其它抗氧化剂的合适浓度。例如，亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯，例如Irgafos168的合适浓度包括类似于BHT浓度的浓度，但也可以采用更低或更高的浓度；四(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸)季戊四醇酯，例如Irganox1010的合适浓度包括类似浓度，但也可以采用更低或更高的浓度，例如高出至多约10％、20％或30％的浓度。
阐述以下实施例以更详细地描述本发明。所述实施例意图说明而非限制本发明。
具体实施方式
实施例1
利用下表1中所列的配方制备母共混物。分割母共混物并且掺入乙炔雌二醇或已知抗氧化剂，如表3中所示。然后将每一共混物以133g/m2的目标涂布重量涂布在脱离衬里上并且在60℃下干燥。将薄片层压，切成15cm2的样品，放在两个脱离衬里之间，装入袋中，并然后存放在80℃下。在如表2中所示的五个时间点评价样品。
表1.母共混物配方
左炔诺孕酮 0.38％
渗透增强剂、PVP/VA、乙酸乙酯 39.0％
PSA* 60.5％
*PSA＝具有丙烯酸-2-乙基己基酯单体和约50-60％w/w乙酸乙烯酯作为共聚单体的聚丙烯酸酯粘合剂共聚物
表2.取样方案
取样时间点 温度 试验样品数
0天(T0) 80℃ 3
2天(T2) 80℃ 3
4天(除第7批以外)(T4) 80℃ 3
6天(仅第7批)(T6) 80℃ 3
8天(T8) 80℃ 3
表3.试验共混物
第1批 母共混物
第2批 母共混物+乙炔雌二醇，1.53mg/15cm2
第3批 母共混物+BHT，1.14mg/15cm2
第4批 母共混物+BHT，1.71mg/15cm2
第5批 母共混物+Irganox1010，1.11mg/15cm2+Irgafos168，0.57mg/15cm2
第6批 母共混物+Irganox1010，1.66mg/15cm2+Irgafos168，0.85mg/15cm2
第7批 母共混物+乙炔雌二醇，0.97mg/15cm2
表4中示出在每一时间点，每一组合物中左炔诺孕酮的量，表示为每一批的3个样品的平均值，作为左炔诺孕酮的目标量的百分数(“％TL”)，基于聚合物基质的重量其为0.868％。
表4以目标左炔诺孕酮％表示的左炔诺孕酮稳定性
批次 T0 T2 T4 T6 T8
第1批 96.9 87.1 68.5 NA 48.1
第2批 106.6 92.8 93.3 NA 87.3
第3批 106.8 102.0 98.1 NA 97.7
第4批 103.4 102.2 99.7 NA 95.7
第5批 104.3 104.3 99.4 NA 94.6
第6批 102.6 101.1 98.5 NA 93.1
第7批 105.4 97.1 NA 93.4 91.7
这些结果证明乙炔雌二醇用作组合物中的抗氧化剂并且通过向组合物添加抗氧化剂明显提高了左炔诺孕酮的稳定性。
实施例2
向基本上如实施例1中所述的左炔诺孕酮、渗透增强剂、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物和压敏粘合剂的六批母共混物中添加在每贴0.02mg(每一贴片含有300mg母共混物)至每贴1.7mg(值1.7mg表示每一贴片中左炔诺孕酮的量的摩尔当量)的范围内的不同量的BHT。
将每一批加热至80℃并且在时间点0、4和8天进行分析。所有BHT装载值都对左炔诺孕酮的稳定性具有积极作用。表5中示出在T＝第0天、T＝第4天和T＝第8天剩余的LNG的量。
表5.BHT浓度对左炔诺孕酮降解的影响
BHT(mg/贴) 第0天 第4天 第8天
0 98 56 56
1.7 100 95 91
0.3 102 98 91
0.15 101 94 85
0.075 98 90 69
0.040 101 74 62
0.020 100 66 66
实施例3
如所述对以下试验批进行制备和试验。
a)将左炔诺孕酮(2.6mg)溶解于412mg Duro Tak87-4098(下文的“载体”)中。制得压延物(drawdown)并且在80℃下加热4天和8天。测定加热4天和8天的样品的剩余左炔诺孕酮的量以及降解物的百分数。
b)将左炔诺孕酮(2.6mg)和60mg PVP/VA溶解于412mg载体中。制得压延物并且在80℃下加热4天和8天。测定加热4天和8天的样品的剩余左炔诺孕酮的量以及降解物的百分数。
c)将左炔诺孕酮(2.6mg)、1.71mg BHT和60mg PVP/VA溶解于412mg载体中。制得压延物并且在80℃下加热4天和8天。测定加热4天和8天的样品的剩余左炔诺孕酮的量以及降解物的百分数。
d)除添加1.14mg BHT以外，进行与c)中所述相同的程序。
将批制剂概述于表6中。
表6.批制剂的概述
载体(mg) 左炔诺孕酮(mg) PVP/VA(mg) BHT(mg)
a 412 2.6
b 412 2.6 60
c 412 2.6 60 1.71
d 412 2.6 60 1.14
进行HPLC分析以确定左炔诺孕酮的降解物。使用约200mg和100mg样品(记录的精确重量)的等分试样用于4天和8天稳定性。将样品溶解于5mL的1:1四氢呋喃:甲醇(THF/MeOH)中。注入10μL进行HPLC分析。
将样品a和b在80℃烘箱中温育4天和8天之后出现左炔诺孕酮降解物。对于样品c和d，未发现降解物。表7中示出结果。
表7.总降解物的峰面积百分数
表8中示出在80℃烘箱中温育之后剩余的左炔诺孕酮的峰面积百分数。
表8.剩余物质的峰面积百分数
表8的注释：剩余左炔诺孕酮百分数是从峰面积百分数直接获得的。
上述的加速降解研究表明添加BHT减少左炔诺孕酮的降解，而添加聚维酮(PVP)稍微增加降解。
实施例4
制备经皮递送贴片，其包含渗透增强剂、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、压敏粘合剂和变化量的左炔诺孕酮(LNG)和BHT，如下：
批次1：LNG(2.17mg，0.87重量％)-12.5cm2贴片；
批次2：LNG(2.6mg，0.87重量％)+BHT(1.712mg，0.57重量％)-15cm2贴片；
比较透过人尸体皮肤(3个供体皮肤样品，每个皮肤供体重复3次)的皮肤通量。表9中报告数据。
表9.透过的LNG的累积量作为时间的函数
下表中示出每一批中左炔诺孕酮的平均稳态通量(μg/cm2/h)。
表10.左炔诺孕酮的平均稳态通量(μg/cm2/h)
批次1 0.2442+/-0.0312
批次2 0.2231+/-0.0312
这些数据显示添加BHT未阻碍左炔诺孕酮的穿透。
实施例5
如表11中所示，制备七种经皮组合物以试验聚丙烯酸酯PSA、PVP和DMSO的氧化作用，所述七种经皮组合物各自包含约164.8mg Duro87-4098和2.6mg左炔诺孕酮(LNG)，经过干燥，有和无PVP/VA和DMSO。
表11.组合物
组合物编号 PVP/VA(mg) DMSO(mg)
1 无 无
2 60mg PVP/VA 无
3 60mg PVP/VA 无
4 60mg PVP/VA 无
5 60mg PVP/VA 无
6 无 16mg DMSO
7 60mg PVP/VA 16mg DMSO
在组合物1-4和6的情况下，在78℃下预热PSA8小时，随后添加PVP/VA和DMSO。在制剂3和4的情况下，分别在空气和氮气存在下在80℃下预热PVP/VA48小时。
然后将所有制剂都放到80℃烘箱中，历时4天和8天。由HPLC分析降解物。在表12中提供降解物百分数数据。
表12.总降解物的峰面积百分数
如表12中所示，存在PVP/VA使降解物增加约两倍。PVP/VA的预处理不显示显著差异。加热组合物8天产生的降解物比加热4天稍多。预热PSA减少降解物的量。添加DMSO增加降解物的量。
实施例6
利用表13中所列的配方制备母共混物。然后分割母共混物并且掺入BHT，如表14中所示。然后将每一试验共混物以200g/m2的目标涂布重量涂布在脱离衬里上并且使用风扇转速2300rpm在60℃下干燥17.5分钟。然后将薄片层压，切成15cm2的样品，放在两个脱离衬里之间，装入袋中，并然后存放在80℃下。在第0天、第4天和第8天评价样品。
表13.母共混物配方
*PSA＝具有丙烯酸-2-乙基己基酯单体和约50-60％w/w乙酸乙烯酯作为共聚单体的聚丙烯酸酯粘合剂共聚物[Duro-Tak87-4098]
表14.试验共混物
第1批 母共混物
第2批 母共混物+BHT，1.712mg/15cm2，2.481g/kg
第3批 母共混物+BHT，1.000mg/15cm2，1.449g/kg
第4批 母共混物+BHT，0.428mg/15cm2，0.620g/kg
第5批 母共混物+BHT，0.300mg/15cm2，0.435g/kg
第6批 母共混物+BHT，0.150mg/15cm2，0.217g/kg
通过HPLC测定左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的量。表15中示出每一试验共混物的结果(LC％)，表示为每个试验共混物5个样品的平均值，具有相对标准差百分数(RSD％)。
表15.结果
应了解，本文所述的实施例和实施方式仅用于说明目的，并且鉴于其的各种修改或变化将会提示于本领域技术人员并且应包括在本申请的精神和权限以及权利要求书的范围内。

Claims (52)

1.一种用于经皮递送孕激素的组合物，该组合物包含：
a)载体，
b)孕激素，
c)皮肤渗透增强剂，和
d)抗氧化剂，
其中所述组合物包含促使孕激素降解的组分，其中所述组分是有机溶剂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP共聚物中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述载体是聚合物压敏粘合剂。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述促使孕激素降解的组分是PVP、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVP/VA)或二甲亚砜(DMSO)中的一种或多种，并且其中所述抗氧化剂不是雌激素或者是除雌激素以外还有的物质。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中孕激素是去氧孕烯、二氢孕酮、屈螺酮、醋炔诺醇、双醋炔诺醇、依托孕烯、孕二烯酮、gestogen、17-氢化孕酮、己酸羟孕酮、3-酮-去氧孕烯、左炔诺孕酮、醋甲羟孕酮、双醋甲羟孕酮、甲地孕酮、醋甲地孕酮、诺美孕酮、诺孕曲明、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、19-去甲睾酮、黄体酮、醋烯诺孕酮、甲氧基孕酮或dl-18-甲基炔诺酮，或两种或更多种孕激素的任何组合。
5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中孕激素是左炔诺孕酮或醋酸炔诺酮。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自维生素A、C、D和E、类胡萝卜素、类黄酮、异类黄酮、β胡萝卜素、丁基化羟基甲苯(“BHT”)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、谷胱甘肽、番茄红素、没食子酸及其酯、水杨酸及其酯、亚硫酸盐、醇、胺、酰胺、亚砜、表面活性剂或其任何组合。
7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗氧化剂是亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸异丙酯、维生素C和E、Irganox1010、Irgafos168或BHT，或两种或更多种所述抗氧化剂的任何组合。
8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗氧化剂包含一种或多种酚类抗氧化剂。
9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗氧化剂是BHT、四(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述聚合物载体是选自聚丙烯酸酯粘合剂、聚异丁烯粘合剂或聚硅氧烷粘合剂的压敏粘合剂(PSA)。
11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述PSA是通过自由基聚合进行聚合的。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述PSA是聚丙烯酸酯粘合剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述PSA包含丙烯酸-2-乙基己基酯共聚单体。
14.如权利要求12所述的组合物，其中所述聚丙烯酸酯粘合剂进一步包含约50％w/w至60％w/w的乙酸乙烯酯共聚单体。
15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述皮肤渗透增强剂包含以下一种或多种：醇；烷酮；酰胺和其它含氮化合物；1-取代的氮杂环庚烷-2-酮；胆汁盐；胆固醇；环糊精和取代的环糊精；醚；饱和以及不饱和的脂肪酸；饱和以及不饱和的脂肪酸酯；饱和以及不饱和的脂肪醇酯；甘油酯和单酸甘油酯；有机酸；烟酸甲酯；十五酸内酯；多元醇及其酯；磷脂；亚砜；表面活性剂；萜；及其组合。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述皮肤渗透增强剂包含有机溶剂。
17.如权利要求16所述的组合物，其中所述有机溶剂是DMSO。
18.如权利要求15所述的组合物，其中所述皮肤渗透增强剂包含以下一种或多种：DMSO、羟基酸的脂肪(C8-C20)醇酯、羟基酸的低级(C1-C4)烷基酯以及C6-C18脂肪酸。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述皮肤渗透增强剂包含以下一种或多种：DMSO、乳酸月桂酯、乳酸乙酯和癸酸。
20.如前述权利要求中任一项所述的组合物，进一步包含保湿剂。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述保湿剂是PVP或PVP/VA。
22.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的重量，孕激素的存在浓度为0.1％至3.0％，或0.2％至2.0％，或0.5％至1.5％。
23.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的重量，所述皮肤渗透增强剂的存在浓度为1％至50％或2％至40％。
24.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗氧化剂是BHT。
25.如权利要求24所述的组合物，其中基于所述激素的重量，所述BHT的存在浓度为10％至500％、20％至200％，或50％至150％。
26.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其不包含雌激素。
27.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗氧化剂是四(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯。
28.一种经皮药物递送装置，其包含：
a)如前述权利要求中任一项所述的经皮组合物，所述组合物包含PSA并且具有皮肤接触面和非皮肤接触面；
b)邻接所述经皮组合物的所述皮肤接触面的脱离衬里；以及
c)邻接所述非皮肤接触面的背衬层。
29.一种提高仅有孕激素的经皮递送组合物的稳定性的方法，所述组合物包含氧化剂，所述方法包含向所述组合物中添加不同于雌激素的抗氧化剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述氧化剂是有机溶剂、PVP或PVP共聚物中的一种或多种。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述组合物包含PSA。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中孕激素是去氧孕烯、二氢孕酮、屈螺酮、醋炔诺醇、双醋炔诺醇、依托孕烯、孕二烯酮、gestogen、17-氢化孕酮、己酸羟孕酮、3-酮-去氧孕烯、左炔诺孕酮、醋甲羟孕酮、双醋甲羟孕酮、甲地孕酮、醋甲地孕酮、诺美孕酮、诺孕曲明、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、19-去甲睾酮、黄体酮、醋烯诺孕酮、甲氧基孕酮和dl-18-甲基炔诺酮，或两种或更多种孕激素的任何组合。
33.如权利要求29、30、31或32所述的方法，其中孕激素是左炔诺孕酮或醋酸炔诺酮。
34.如权利要求29、30、31、32或33所述的方法，其中所述抗氧化剂选自维生素A、C、D和E、类胡萝卜素、类黄酮、异类黄酮、β胡萝卜素、丁基化羟基甲苯(“BHT”)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、谷胱甘肽、番茄红素、没食子酸及其酯、水杨酸及其酯、亚硫酸盐、醇、胺、酰胺、亚砜、酚醛物质或表面活性剂，或两种或更多种所述抗氧化剂的任何组合。
35.如权利要求29、30、31、32或33所述的方法，其中所述抗氧化剂是亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸异丙酯、维生素C和E、Irganox1010、Irgafos168或BHT，或两种或更多种所述抗氧化剂的任何组合。
36.如权利要求29、30、31、32、33、34或35所述的方法，其中所述聚合物载体是选自聚丙烯酸酯粘合剂、聚异丁烯粘合剂或聚硅氧烷粘合剂的PSA。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述PSA是通过自由基聚合进行聚合的。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述PSA是聚丙烯酸酯粘合剂。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述PSA包含丙烯酸-2-乙基己基酯单体。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述聚丙烯酸酯粘合剂进一步包含约3w/w至60％w/w的乙酸乙烯酯单体。
41.如权利要求29至40中任一项所述的方法：其中所述皮肤渗透增强剂包含以下一种或多种：醇；烷酮；酰胺和其它含氮化合物；1-取代的氮杂环庚烷-2-酮；胆汁盐；胆固醇；环糊精和取代的环糊精；醚；饱和以及不饱和的脂肪酸；饱和以及不饱和的脂肪酸酯；饱和以及不饱和的脂肪醇酯；甘油酯和单酸甘油酯；有机酸；烟酸甲酯；十五酸内酯；多元醇及其酯；磷脂；亚砜；表面活性剂；萜；及其组合。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述增强剂包含有机溶剂。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述有机溶剂是DMSO。
44.如权利要求41、42或43所述的方法，其中所述增强剂包含以下一种或多种：DMSO、羟基酸的脂肪(C8-C20)醇酯、羟基酸的低级(C1-C4)烷基酯以及C6-C18脂肪酸。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述增强剂包含DMSO、乳酸月桂酯、乳酸乙酯和癸酸。
46.如权利要求29至45中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含保湿剂。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述保湿剂是PVP或PVP/VA。
48.如权利要求29至47中任一项所述的方法，其中基于所述组合物的重量，孕激素的存在浓度为0.1％至3.0％，或0.2％至2.0％，或0.5％至1.5％。
49.如权利要求29至48中任一项所述的方法，其中基于所述组合物的重量，所述皮肤渗透增强剂的存在浓度为1％至50％，或2％至40％。
50.如权利要求29至49中任一项所述的方法，其中所述抗氧化剂是BHT。
51.如权利要求50所述的方法，其中基于所述激素的重量，所述BHT的存在浓度为10％至500％、20％至200％，或50％至150％。
52.如权利要求29至49中任一项所述的方法，其中所述抗氧化剂是四(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯。
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