JPH08506589A

JPH08506589A - ５−アルファ−レダクターゼ阻害化合物の投与による脱毛症の治療

Info

Publication number: JPH08506589A
Application number: JP6518293A
Authority: JP
Inventors: ホルト，デニス・アラン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-02-04
Filing date: 1994-02-03
Publication date: 1996-07-16
Also published as: US5516768A; CA2155416A1; WO1994017663A1; AU6102394A; EP0684765A1; EP0684765A4

Abstract

(57)【要約】発明されたのは、５−α−レダクターゼ阻害化合物の投与による、または、５−α−レダクターゼ阻害化合物および別の活性成分の共投与による、哺乳動物における脱毛症の治療方法である。また、発明されたのは、５−α−レダターゼ阻害化合物および別の活性成分からなる組成物でもある。

Description

【発明の詳細な説明】５−アルファ−レダクターゼ阻害化合物の投与による脱毛症の治療本発明は、ステロイド５−α−レダクターゼの非競合的阻害薬である選択された化合物の１つと組み合わせたステロイド５−α−レダクターゼの競合的阻害薬である選択された化合物のうちの１つを含有する組成物からなる。薬物のこの新しい組合せを含む組成物は、血漿ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の改良された抑制ならびに改良された前立腺および精嚢重量減少を示す。ステロイド５−α−レダクターゼは、テストステロン（Ｔ）をＤＨＴに機械的に転換するＮＡＤＰＨ依存性酵素である。本発明組成物の個々の化合物は、還元プロセスの特定の段階で特定の酵素種に結合させることによって５−α−レダクターゼ阻害活性を生じる。還元プロセスの種々の段階で異なる酵素種に結合する阻害薬を組み合わせることにより、血漿ＤＨＴのレベルを低下させること、および前立腺および精嚢の重量を１つの阻害薬が単独で達成できる程度を超える程度まで減少させることが見いだされた。また、本発明は、競合的または非競合的な５−α−レダクターゼ阻害化合物と別の活性成分との共投与からなる。また、本発明は、５−α−レダクターゼ阻害化合物の投与または５−α−レダクターゼ阻害化合物および別の活性成分の共投与からなる脱毛症の治療方法にも関する。発明の背景ステロイド５−α−レダクターゼは、テストステロンをＤＨＴに転換させるＮＡＤＰＨ依存性酵素である。種々の病状における上昇したＤＨＴレベルの重要さの認識により、この酵素の阻害薬を合成するための多くの試みが剌激された。最初に開示された阻害薬は、１９７３年、ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（J.Invest.Dermat.）、６２：２２４−２２７におけるシャー（Hsia）およびボイト（Voight）による４−アンドロステン−３− オン−１７β−カルボン酸であった。（４Ｒ）−５，１０−セコ−１９−ノルプレグナ−４，５−ジエン−３，１０，２０−トリアンは、次に開示された阻害薬であり、５−α−レダクターゼに対する親和性標識としての有用性も判明した。ロベイア，ビー（Robaire,B.）ら、（１９７７）、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（Ｊ.Steroid Biochem.）、８：３０７−３１０。（５ α，２０−Ｒ）−４−ジアゾ−２１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナン−３ −オンは、ステロイド５−α−レダクターゼの有効な時間依存性阻害薬として報告された。ブローム，ティ・アール（Blohm,T.R.）ら、（１９８０）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Bioche m.Biophys.Res.Comm.）、９５：２７３−２８０；米国特許第４，３１７，８１７号、１９８２年３月２日。１７β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５−α−アンドロスタン−３−オンは、１９８３年３月２２日発行の米国特許第４，３７７，５８４号、およびリアングーティ（Liang,T.）ら、（１９８３）、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（J.Steroi d Biochem.）、１９：３８５−３９０に開示されているステロイド５−α−レダクターゼの４−アザステロイド阻害薬の一グループの例である。１７α−アセトキシ−６−メチレン−プレグン−４−エン−３，２０−ジオンがステロイド−５ −α−レダクターゼの時間依存性不活性因子であることも判明した。ペトロウ，ヴィ（Petrow,V.）ら、（１９８１）、ステロイズ（Steroids）３８：１２１− １４０。他のステロイド５−α−レダクターゼ阻害薬も開示されている。１９８６年６月２日に発行された米国特許第４，３６１，５７８号には、ホモステロイド酵素阻害薬の一クラスが開示されている。米国特許第４，１９１，７５９号には、ステロイド５−α−レダクターゼ阻害薬として活性な１７β−カルボキシ−４−アンドロステン−３−オンのアミドが開示されている。日本特許Ｊ６０１４６８５５−ＡおよびＪ６０１１６６５７−Ａには、５−α−レタクターゼ阻害活性を含む多くの活性を有する種々のアニリン誘導体が開示されている。日本特許１６０１４２９４１−Ａには、５−α−レダクターゼ阻害活性を有するフェニル置換ケトンが開示されており、欧州特許ＥＰ１７３５１６−Ａには、同様の活性を有する種々のフェニル置換アミドが開示されている。シセイド（Shiseido）には、ステロイド５−α−レダクターゼの活性阻害薬であるテルペン誘導体が開示されている。日本特許Ｊ５９０５３４１７−Ａ。最近、ステロイド５−α−レダクターゼが定序運動機構（ordered kinetic me chanism）に従うことが判明した［ヒューストン（Houston）ら、（１９８７）、ステロイズ（Steroids）４９：３５５−３６９；メトカーフ，ビー（Metcalf,B. ）ら、（１９８９）バイオオーガニック・ケミストリー（Bioorganic Chemistry ）１７：３７２−２７６］。ここでは、ニコチンアミド補助因子は、酵素に結合する第１基質および酵素から放出される最終産生物である（第１図）。定序運動機構に従う二基質酵素のゆきどまり阻害薬（dead-end inhibitor）は、１種以上の存在する酵素種に会合することができる。ステロイド５−α−レダクターゼについて、かかるステロイド系阻害薬が結合する酵素形態としては、遊離酵素Ｅならびに補助因子Ｅ−ＮＡＤＰＨおよびＥ−ＮＡＤＰ⁺との酵素二元複合物が挙げられる。例えば、Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロスト−１−エン−４−アザ −１７β−カルボキシアミド−３−オン（化合物Ａ）［リアング（Liang）ら、（１９８５）、エンドクリノロジー（Endocrinology）１１７：５７１−５７９］などの４−アザステロイド系阻害薬は、酵素−ＮＡＤＰＨ−阻害薬ゆきどまり複合物（Ｅ−ＮＡＤＰＨ−１、第１図）を形成することによって酵素活性を阻害する。このような関係においては、これらの酵素形態の各々への阻害薬の結合は、アーヴィン・エイチ・シーガル（Irwin H.Segal）、エンザイム・カイネティクス（Enzyme Kinetics）、発行ジョーン・ウィリィ・アンド・サンズ，インコーポレイテッド（John Wiley ＆ Sons,Inc.）（１９７５）に開示されているとおり、運動的に明確である。Ｅ−ＮＡＤＰＨ複合物に結合する阻害薬の存在下における、酵素触媒の速度の、テストステロンの変化する濃度との応答は、方程式１によって示すことができる；このモデルは、可変性基質（この場合、テストステロン）に対する競合的阻害と称される。同様に、Ｅ−ＮＡＤＰ⁺複合物に優先的に会合する阻害薬についてのモデルは、方程式２によって示される；かかる化合物は、可変性基質に対する非競合的阻害薬と称される。方程式１および２において、ｖは、観察された生成物形成速度であり、Ｖ_mは、可変性基質（Ａ）の飽和濃度での最大酵素速度であり、Ｉは、Ｋ_isまたはＫ_iiの見かけの阻害定数を有する阻害薬の濃度であり、Ｋ_aは、可変性基質についての見かけのミカエリス定数である。ｖ＝Ｖ_MＡ／［Ｋ_a（１＋Ｉ／Ｋ_is）＋Ａ］（１）ｖ＝Ｖ_MＡ／［Ｋ_a＋Ａ（１＋Ｉ／Ｋ_ii）］（２）基質（Ａ）および阻害薬（Ｉ）の可変濃度で測定された速度（ｖ）は、方程式１または２への最良の適合を決定するためにクレランド［クレランド，ダブリュ・ダブリュ（Cleland,W.W.）（１９７９）メソッズ・イン・エンザイモロジー（Me thods in Enzymology）６３、１０３−１３８］によって開示されているようなコンピュータープログラムを用いて非線形曲線適合によって数値が求められる。これらの分析の結果は、典型的には、二重の逆数プロットで表される：１／速度対１／［テストステロン］。第１図におけるパターンは、定序運動機構における第２基質に対する競合的および非競合的阻害薬の特徴であり、各々、Ｅ−ＮＡＤＰＨまたはＥ−ＮＡＤＰ⁺への可逆的ゆきどまり阻害薬の結合間を区別するのに使用することができる。同様の非競合的モデル（方程式２）は、定序酵素（orde red-enzyme）の表面に結合する第１基質のバリエーションによるＥ−ＮＡＤＰＨまたはＥ−ＮＡＤＰ⁺に結合する阻害薬を示すのに使用されるので、これらの２つの機構間の区別は、ＮＡＤＰＨを変化させることを伴うかかる実験によっては可能ではない；しかしながら、かかる実験から得られた結果を使用して、遊離酵素（Ｅ）に結合することにより得られる阻害の機構から区別することができる。比較できる条件下で、これらの２種類の機構によって作用する阻害薬の効果を第２図に示す；この例では、各阻害薬の濃度は、その阻害定数（Ｋ_ii、またはＫ_is ）と等しいように設定され、基質についてのミカエリス定数（Ｋ_m）は、１濃度単位に設定される。曲線ＢおよびＣは、Ｅ−ＮＡＤＰＨおよびＥ−ＮＡＤＰ⁺ 複合物に優先的に結合する阻害薬を表し、一方、曲線Ａは、非阻害速度を表す。曲線ＡおよびＢは、縦座標で交差する（競合的パターン）が、曲線ＡおよびＣは、平行である（非競合的パターン）ことに注意する。このプロットから、競合的阻害薬（Ｅ−ＮＡＤＰＨ−Ｉ）は、低い基質濃度で、より有効であるが、一方、非競合的阻害薬（Ｅ−ＮＡＤＰ⁺−Ｊ）は、より高い濃度の基質で、より有効である。これらの２つの曲線についての交点は、そのＫ_mと等しい基質の濃度で生じる。Ｅ−ＮＡＤＰＨおよびＥ−ＮＡＤＰ⁺の両方に対して同様に良好に結合することができる１つの分子は、２つの二重逆数プロットの傾斜および切片における相加的効果を示す。これは、方程式３によって示され、第２図において曲線Ｄによって表される。ｖ＝Ｖ_mＡ／［Ｋ_a（１＋Ｉ／Ｋ_is）＋Ａ（１＋Ｉ／Ｋ_ii）］（３）作用の、かかる混合（非競合的）モードを示す分子による阻害は、全基質濃度範囲にわたって単一の機構のいずれか単独より有効である。この混合モード相互作用の説明は、同様に、独立して、異なる酵素形態、Ｅ−ＮＡＤＰＨおよびＥ− ＮＡＤＰ⁺と相互作用する２種類の分子種の存在下でステロイド５−α−レダクターゼの阻害に適用可能である。かくして、曲線Ｄもまた、各々、Ｅ−ＮＡＤＰＨおよびＥ−ＮＡＤＰ⁺複合物についてのそれらの阻害定数と同等の濃度の２つの化合物による阻害を示している。また、結果は、基質の全濃度範囲全体にわたって単一の阻害薬のものよりも優れている。競合的阻害薬（Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロスト−１−エン−４−アザ −１７β−カルボキシアミド−３−オン、化合物Ａ）および非競合的阻害薬（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸、化合物Ｂ）のかかる相加的阻害薬効果は、二重の阻害実験でin vitroで示された；１つの阻害薬の濃度を第２の阻害薬の存在下において増加させることにより、より大きな酵素阻害が誘導され、一方、相互に、排除的結合も示す。Ｅ−ＮＡＤＰＨ（競合的）またはＥ−ＮＡＤＰ⁺（非競合的）に結合する阻害薬の１つの所定の濃度については、第２の阻害薬のいずれの量の補足も、観察された酵素阻害を参照阻害薬単独のものより増加させる。比較すると、第４図は、薬物の維持を取り込んだモデルを表す。ここで、算出した曲線は、その各阻害定数に関する全薬物に基づく：合計阻害薬＝定数＝Σ（［阻害薬］／Ｋ_{i app}）。曲線Ａは、非阻害速度を表し、曲線ＢおよびＣは、各々、競合的阻害薬だけまたは非競合的阻害薬だけの存在を表し、一方、曲線Ｄは、半分の競合的および非競合的阻害薬からなる阻害薬物質の維持を表す。ここで、２種類の機構によって機能する阻害薬の組合せは、基質濃度がそのＫ_mを超える場合には、競合的阻害薬よりも優れており、Ｋ_m以下の低い基質濃度での非競合的阻害薬よりも有効である。他の基質、ＮＡＤＰＨに対する同様の分析は、両方の運動モデルが方程式２によって示されるので、阻害有効性の違いを示さない。優れた結果を達成するために、異なる機構タイプの５−α−レダクターゼを医薬組成物中へに配合することの従来技術は、当該出願人には全く知られていない。発明の説明５−α−レダクターゼの「競合的」および「非競合的」阻害薬から選択される組合せは、テストステロンのＤＨＴへの酵素的還元を行うために医薬組成物において使用される。前記のとおり、本発明の「競合的」阻害成分は、酵素−ＮＡＤＰＨ−阻害薬ゆきどまり複合物を形成する化合物であり、本発明の「非競合的」阻害成分は、酵素−ＮＡＤＰ⁺−阻害薬ゆきどまり複合物を形成する化合物である。医薬的に許容される付加塩などの、in vivoで親化合物を生じるか、または、それら自体有用であるこれらの化合物の誘導体も含まれる。塩基性基を含むこれらの化合物の塩は、当該技術分野に公知の方法によって、塩基性化合物の存在下、有機酸または無機酸を用いて形成される。例えば、当該化合物を、溶媒を除去することによる塩の単離を伴ってエタノールなどの水性混和性溶媒中で、または、溶媒を除去することによる所望の塩の直接分離または単離を伴ってエチルエーテルまたはクロロホルムなどのように酸が溶解する場合には水性不混和性溶媒中で、無機酸または有機酸と反応させる。本発明において含まれる酸付加塩の例は、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩である。酸性基を含む本発明化合物の医薬的に許容される塩基付加塩は、有機塩基および無機塩基から公知方法によって製造され、非毒性アルカリ金属およびアルカリ土類塩基、例えば、水酸化カルシウム、ナトリウムおよびカリウム；水酸化アンモニウムおよび非毒性有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラジンおよび（トリヒドロキシメチル）メチルアミンが挙げられる。プロドラッグ誘導体としては、Ｏ−エステル、特に、各アルカノイル基において２〜８個の炭素原子を有するトリ−Ｏ− 低級アルカノイルエステル；Ｏ−メチルエーテルまたは硫酸エステルが挙げられる。分離したＲおよびＳ立体異性体も有用である。前記したような競合的ステロイド５−α−レダクターゼ阻害薬であると思われる化合物としては、Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロスト−１−エン−４−アザ−１７β−カルボキシアミド−３−オン、（２ＯＲ）−ヒドロキシメチル−４−メチル−４−アザ−５−アルファ−プレグナン−３−オン、１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−５−α−８（１４）−アンドロステン−４−メチル−４−アザ−３−オン、および１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−５−α−８（１４）−アンドロステン−４−メチル−４−アザ−３−オンなどの３−オキソ−４−アザ−ステロイド系化合物が挙げられる。３−ニトロステロイド系化合物もまた、１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン、１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン、および１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３−ニトロ−５−α−アンドロスト−２−エンを含む競合的阻害薬であることが判明した。前記した非競合的ステロイド５−α−レダクターゼ阻害薬であると思われる化合物としては、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド −３−カルボン酸またはその塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸またはその塩、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸またはその塩、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸またはその塩、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルホン酸またはその塩、２０−α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−プレグン−１−エン− ２−カルボン酸またはその塩、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルホン酸またはその塩、 −１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスホン酸またはその塩、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスホン酸またはその塩、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスホン酸またはその塩、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスホン酸またはその塩、１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−アンドロスト−３，５−ジエン− ３−ホスフィン酸またはその塩、１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−アンドロスト−３，５− ジエン−３−ホスフィン酸またはその塩、１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−アンドロスト−３，５−ジエン− ３−ホスホン酸またはその塩、および１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−アンドロスト−３，５− ジエン−３−ホスホン酸またはその塩が挙げらる。当業者は、前記方法によって、阻害薬が競合的または非競合的タイプであるかを容易に決定することができる。かかる化合物のすべては、本発明の範囲内に含まれる。５−α−レダクターゼなる語は、本明細書中で一般的に使用される場合、前記競合的または非競合的阻害薬を意味する。請求の範囲に挙げられた組合せは、ステロイド５−α−レダクターゼ活性を阻害するので、それらは、ＤＨＴ活性の低下が所望の治療効果を生じる疾患および症状を治療する際に治療的有用性を有する。かかる疾患および病状としては、尋常性ざ瘡、脂漏、女性多毛症、良性前立腺肥大症などの前立腺疾患、および男性型禿頭症が挙げられる。ステロイド５−α−レダクターゼ活性を阻害する際のそれらのin vivo効力について、本発明のある組合せを試験した。雄性ラットを去勢し、１カ月間未処置のままにすると、腹側前立腺（ventral prostate）は、初期の合計細胞数の約１０％に退縮する。これらの去勢ラットに外因性テストステロンを投与して、テストステロンの生理学的血清レベルを回復させると、退縮した腹側前立腺は、迅速に増殖して、２〜３週間以内にその初期の細胞含量に回復する。ラット腹側前立腺の再生を誘発するこのテストステロンを阻害する能力を使用して、個々のおよび組み合わせた、「競合的」阻害薬および「非競合的」阻害薬の１日２回経口投与の効力および効能を比較した。競合的阻害薬は、Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロスト−１−エン−４−アザ−１７β−カルボキシアミド−３−オン（化合物Ａ）であり、非競合的阻害薬は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸（化合物Ｃ）である。これらの実験を行うために、開始時の体重が２５０〜３００ｇのスプレーグ・ドーリー・ネズミ［ハーラン・スプレーグ−ドーリー，インコーポレイテッド（ Harlan Sprague-Dawley,Inc.）から］５０匹を使用した。これらの動物のうち４５匹を去勢し、１カ月間未処置のままにして、最大腹側前立腺および精嚢退縮を生じさせた。この１カ月の期間後、４５匹の去勢動物うち４０匹に、長さ２．５ cmのテストステロン充填シラスティック（silastic）カプセルを脇腹に皮下移植した。該動物５０匹を以下のとおり１０グループに分けた：グループ１−賦形剤だけを１日２回給餌した無傷ラット（無傷対照）グループ２−賦形剤を１日２回給餌した、テストステロンカプセルを移植していない去勢ラット（去勢対照）グループ３−賦形剤を１日２回給餌した、テストステロンカプセルを移植した去勢ラット（再生対照）グループ４−去勢ラット＋テストステロン移植＋非競合的阻害薬（ＢＩＤ）１２．５mg／kg グループ５−去勢ラット＋テストステロン移植＋非競合的阻害薬（ＢＩＤ）２５mg／kg グループ６−去勢ラット＋テストステロン移植＋非競合的阻害薬（ＢＩＤ）５０mg／kg グループ７−去勢ラット＋テストステロン移植＋競合的阻害薬（ＢＩＤ）１２．５mg／kg グループ８−去勢ラット＋テストステロン移植＋競合的阻害薬（ＢＩＤ）２５mg／kg グループ９−去勢ラット＋テストステロン移植＋競合的阻害薬（ＢＩＤ）５０mg／kg グループ10−去勢ラット＋テストステロン移植＋非競合的阻害薬（ＢＩＤ）５０mg／kg＋競合的阻害薬（ＢＩＤ）５０mg／kg 該動物に５−α−レダクターゼ阻害化合物を１日２回（ＢＩＤ）１０日間連続投与した。この試験化合物をプロピレングリコールに溶解させ、通常生理食塩水中に希釈した。該処理期間後、該動物から採血し、次いで、それらを殺し、腹側前立腺を切除し、計量し、以下の方法でＤＨＴレベルを測定した。前立腺組織を切除し、トリミングし、計量し、みじん切りにし、リン酸塩緩衝液で洗浄した。次いで、該組織をリン酸塩緩衝液中にホモジナイズし、酢酸エチルを添加し、オービタルミキサーで４５分間混合することによって抽出した。酢酸エチルを蒸発させ、残留物をエタノール中に再構成させ、０．４５μＭ濾紙を使用して遠心濾過した。次いで、逆相ＨＰＬＣを使用し、ＤＨＴフラクションを回収して、成分を分離した。フラクションを濃縮乾固し、標準的な市販のＤＨＴアッセイ緩衝液中で再構成させた。次いで、ラジオイムノアッセイなどの標準的な技術を使用して、ＤＨＴレベルを測定した。単一の阻害薬の増加する量で処理されたラットにおいては、得られた前立腺の重量の減少は、去勢対照モデルにおけるよりも有意に高いレベルで安定期に達し、一方、組合せ処理したラットにおいては、前立腺の重量は、去勢レベルにまで減少した。競合的阻害薬化合物Ａに関するこの安定期投与−応答効果は、他の研究においても報告された［ストナー（Stoner）ら、（１９８７）、エンドクリノロジー（Endocrinology）、１２０：７７４］。かくして、提案された組合せの投与は、単一の阻害薬のみによって得ることができるよりも有意に低い前立腺の重量の減少を生じる。提案された化合物／組合せは、カプセル、錠剤、または注射用調製物などの慣用の投与形態中に取り込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤としては、単独でまたはワックスと一緒の、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの徐放性物質を挙げることができる。固体担体の量は、広範囲に変わるが、好ましくは、投与単位当たり約２５mg〜約１ｇである。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射用液体、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。医薬調製物は、所望の経口または非経口生成物を得るために、錠剤形態については、成分の混合、顆粒化、および、所望により圧縮、または、混合、充填、および、所望により溶解を含む薬化学者の慣用技術に従って製造される。慣用の投与方針を処方する場合には、本発明の組成物の各活性成分の薬物動態学的性質を熟考しなければならない。その治療効果を最大にするために、本発明の組合せおよび組成物の個々の化合物は、単一の医薬組成物として、または、別々の医薬組成物中で連続して投与することができる（明細書中に記載した「共投与された」）。例えば、１種以上の成分を、いくつかの投与量が薬物の遅延型または持続型放出投与のために処理される時間放出投与担体形態中に一体化される。かかる投与担体は、持続放出型顆粒、糖を中心とした球体（sugar centered s phere）、または、各層の活性成分の利用能が液体または高分子物質で被覆することによって制御される多層錠剤からなる。前記医薬投与単位における本発明の化合物／組合せの投与は、好ましくは、各活性成分０．０１〜１０００mg／kgの範囲、好ましくは、０．１〜１００mg／kg の範囲から選択される有効な非毒性量である。５−α−レダクターゼ阻害を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された投与量は、好ましくは、１日１〜６回経口または非経口投与される。非経口投与の好ましい形態としては、局所的投与、直腸投与、経皮投与、注射による投与、および輸液による連続投与が挙げられる。ヒト投与用経口投与単位は、活性化合物１〜５００mgを含有するのが好ましい。低い投与量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、患者のために安全かつ便利な場合、高い投与量の非経口投与も使用することができる。本発明の、ヒトを含む哺乳動物におけるステロイド５−α−レダクターゼ活性阻害方法は、かかる阻害を必要とする患者に、作用の競合的および非競合的機構の両方を有するステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物の有効な組合せを投与することからなる。本発明の脱毛症治療方法は、それを必要とする患者に、ステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物またはステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物および他の活性成分を投与することからなる。本発明の組合せの試験結果を以下に示す。前記表中のデータは、退縮ラット腹側前立腺の再生を誘発するテストステロンの遮断に対する「競合的」および「非競合的」ステロイド５−α−レダクターゼ阻害薬組合せの相乗効果を示す。さらに、テストステロンレベルが去勢対照を除く全てのグループにおいて有効ではないことを示すデータが得られた。本発明の組成物が本発明に従って投与される場合、許容されない毒物学的影響は全く予想されない。さらに、本発明に記載された５−α−レダクターゼ阻害化合物は、尋常性ざ瘡、脂漏、女性多毛症、男性型禿頭症、良性前立腺肥大症または前立腺アデノカルシノーマの病状を治療することが知られている他の化合物などの別の活性成分と一緒に共投与することができる。特に好ましくは、本明細書中に記載するような５−α−レダクターゼ阻害薬、または、本明細書中に記載するような５−α−レダクターゼの競合的阻害薬および５−α−レダクターゼの非競合的阻害薬を含有する組成物、ならびに男性型禿頭症（脱毛症）の治療に有用なミノキシジルの共投与である。本明細書中で使用する場合、「ミノキシジル」なる語は、式：で示される化合物を意味し、化学的には、ミノキシジルは、２，４−ピリミジンアジアミン，６−（１−ピペリジニル）−，３−オキシドと称される。ミノキシジルは、ミシガン州カラマズーのジ・アップジョン・カンパニー（the Upjohn C ompany）によって毛髪生育を刺激するための局所溶液として販売されているロするような５−α−レダクターゼ阻害薬と組み合わせて有用である場合、ミノキシジルは、その市販形態と同様に投与されるのが好ましい。本明細書中で使用する場合、組成物が本明細書中に記載するような５−α−レダクターゼ阻害薬および別の活性成分を含有する場合、５−α−レダクターゼ阻害薬は、別の活性成分と一緒に共投与することができる。本明細書中で使用する場合、「共投与」およびその派生語は、本明細書中に記載する５−α−レダクターゼ阻害化合物と、尋常性ざ瘡、脱毛症、女性多毛症、男性型禿頭症、良性前立腺肥大症または前立腺アデノカルシノーマの病状を治療することが知られている他の化合物などの別の活性成分との、同時投与または連続投与の方法のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、お互いに極めて近い時間に投与される。さらにまた、化合物を同一投与形態で投与しても、例えば、１つの活性化合物を経皮投与し、もう１つの活性化合物を経口投与してもかまわない。以下の実施例は、本発明の医薬組成物の調製例を説明するものである。当該実施例は、前記定義のとおり、かつ、下記請求の範囲のとおり、本発明の範囲を限定するものではない。実施例１下記第II表に示す割合で、成分をふるいにかけ、混合し、ゼラチン硬カプセル中に充填することによって、所定の化合物を投与するための経口投与形態を製造する。実施例２下記第III表に示す、シュークロース、硫酸カルシウム・二水和物および所定の化合物および組成物を示された割合で１０％ゼラチン溶液と一緒に混合し、次いで、顆粒化する。湿顆粒をふるいにかけ、乾燥させ、次いで、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、ふるいにかけ、錠剤に打錠する。実施例３Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロスト−１−エン−４−アザ−１７β−カルボキシアミド−３−オン７５mgおよびＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５− ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸７５mgを通常生理食塩水２５mlに分散させて、注射用調製物を調製する。実施例４以下の化合物（重量をベースとして表す）をラクトース２５０mgおよびステアリン酸マグネシウム１０mgと一緒に混合し、次いで、ゼラチン硬カプセル中に充填した。ステロイド５−α−レダクターゼ阻害活性を必要とする患者にこれらのカプセルを１日１〜６回投与する。Ａ．Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロスト−１−エン−４−アザ−１７β −カルボキシアミド−３−オン１００mg；Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸１００mg Ｂ．Ｎ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロスト−１−エン−４−アザ−１７β −カルボキシアミド−３−オン１００mg；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エステル−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸１００mg Ｃ．１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン１００mg；Ｎ−ｔ−ブチルーアンドロスト−３，５−ジエン−１７β一カルボキシアミド−３−カルボン酸１００mg Ｄ．１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン１００mg；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エステル−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸１００mg 本発明の好ましい具体例は、前記により説明されるが、本発明は、本明細書中に記載された精密な説明に限定されないこと、および以下の請求の範囲の範囲ないになる全ての変形に対する権利を保有することが理解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物を投与することを特徴とする、脱毛症の治療を必要とする哺乳動物における脱毛症の治療方法。２．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物およびミノキシジルを共投与することを特徴とする、脱毛症の治療を必要とする哺乳動物における脱毛症の治療方法。３．哺乳動物がヒトである請求項２記載の方法。４．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物が競合的ステロイド５−α− レダクターゼ阻害化合物である請求項３記載の方法。５．競合的ステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物が１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン；１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン；または１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−３−ニトロ−５−α−アンドロスト−２−エンである請求項４記載の方法。６．競合的ステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物がＮ−ｔ−ブチル−５ −α−アンドロスト−１−エン−４−アザ−１７β−カルボキシアミド−３−オンである請求項４記載の方法。７．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物が非競合的ステロイド５−α −レダクターゼ阻害化合物である請求項３記載の方法。８．非競合的ステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物がＮ−ｔ−ブチル−５−α−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸またはその塩；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β一カルボキシアミド−３−カルボン酸またはその塩；１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸またはその塩；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸またはその塩；１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルホン酸またはその塩；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルホン酸またはその塩；１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスホン酸またはその塩；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスホン酸またはその塩；１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスフィン酸またはその塩；２０−α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−プレグン−１−エン− ２−カルボン酸またはその塩；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスフィン酸またはその塩；１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−アンドロスト−３，５−ジエン− ３−ホスフィン酸またはその塩；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸またはその塩；１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−アンドロスト−３，５− ジエン−３−ホスフィン酸またはその塩；または１７β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド−アンドロスト−３，５− ジエン−３−ホスホン酸またはその塩である請求項７記載の方法。９．非競合的ステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物がＮ−ｔ−ブチル− ５−α−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸である請求項８記載の方法。１０．非競合的ステロイド５−α−レダクターゼ阻害化合物が１７β−（Ｎ− ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）一トリエン−３ −カルボン酸である請求項８記載の方法。１１．ステロイド５−α−レダクターゼの競合的阻害薬、ステロイド５−α− レダクターゼの非競合的阻害薬およびミノキシジルを共投与することを特徴とする、脱毛症の治療を必要とする哺乳動物における脱毛症の治療方法。１２．５−α−レダクターゼ阻害化合物およびミノキシジルからなる組成物。