JPH08505867A

JPH08505867A - Combination of soluble complement receptor 1 (SCR-1) and amidinophenyl or amidinonaphthyl ester for the treatment of inflammation

Info

Publication number: JPH08505867A
Application number: JP6516809A
Authority: JP
Inventors: モサコウスカ，ダヌータ・エワ・イレナ; スミス，リチャード・アンソニー・ゴドウィン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-01-22
Filing date: 1994-01-21
Publication date: 1996-06-25
Also published as: GB9301289D0; CN1118141A; TW241203B; NZ259737A; EP0680332A1; CA2153797A1; ZA94398B; AU5863694A; WO1994016719A1

Abstract

(57)【要約】炎症または不適切な補体活性化に付随する疾患または障害の治療法であって、治療を必要とする哺乳動物に有効量の可溶性ＣＲ１蛋白質および有効量のアミジノフェニルまたはアミジノナフチルエステル（その医薬上許容される塩を含む）を投与することからなる治療法。 (57) [Summary] A method of treating a disease or disorder associated with inflammation or inappropriate complement activation, which comprises treating a mammal in need thereof with an effective amount of soluble CR1 protein and an effective amount of amidinophenyl or amidinonaphthyl ester. (Including acceptable salts).

Description

【発明の詳細な説明】炎症治療用の可溶性補体レセプター１（ＳＣＲ−１）とアミジノフェニルまたはアミジノナフチルエステルの組み合わせ本発明は、相乗的に作用して補体の活性化を阻害するプロテアーゼ阻害物質およびヒト可溶性補体レセプター１の治療組成物に関する。このような組成物は、補体活性化に関連する炎症または免疫障害の治療において有用である。１型補体レセプター（ＣＲ１）は赤血球、単核細胞／マクロファージ、顆粒球、Ｂ細胞、ある種のＴ細胞、脾小胞樹状細胞、および糸球足細胞の膜上に存在する。ＣＲ１は補体成分Ｃ３ｂおよびＣ４ｂに結合し、Ｃ３ｂ／Ｃ４ｂレセプターと称されてきた。あるＣＲ１アロタイプの構造および一次配列は公知である（クリックシュタイン（Klickstein）ら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メジシン（J．Exp．Med.）１６５：１０９５−１１１２（１９８７）、クリックシュタインら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メジシン１６８：１６９９−１７１７（１９８８）、ホーケード（Hourcade）ら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メジシン１６８：１２５５−１２７０（１９８８）、ＷＯ８９／０９２２０、ＷＯ９１／０５０４７）。これはそれぞれが６０〜７０個程度のアミノ酸を含有する３０個の短いコンセンサス重複配列（ＳＣＲ）からなる。ＳＣＲあたり平均６５個のアミノ酸のうち約２９個が保持されている。各ＳＣＲはジスルフィド結合における３番目および１番目ならびに４番目および２番目のシスチン１／２とのジスルフィド結合により３次元的三重ループ構造を形成すると提案されている。ＣＲはさらにそれぞれＳＣＲ７個ずつの４個の長相同重複配列（ＬＨＲ）として配列する。リーダー配列に続いて、ＣＲ１分子はＮ末端ＬＨＲ−Ａ、次の２個の重複配列、ＬＨＲ−ＢおよびＬＨＲ−Ｃ、Ｃ末端ＬＨＲ− Ｄの大部分とそれに続く２個の別のＳＣＲ、２５残基の推定トランスメンブラン領域および４３残基の細胞質末端からなる。数種のＣＲ１の可溶性フラグメントは発現されたＤＮＡからトランスメンブラン領域を除去することにより組換えＤＮＡ法で産生されてきた（ＷＯ８９／０９２２０、ＷＯ９１／０５０４７）。可溶性ＣＲ１フラグメントは機能的に活性であり、Ｃ３ｂおよび／またはＣ４ｂと結合し、それらを含有する領域によりファクターＩコファクター活性を示した。このような構造はは好中球酸化破裂、補体媒介溶血現象、およびＣ３ａおよびＣ５ａ産生などのin vitroにおける補体関連機能を抑制した。ある可溶性構造のｓＣＲｌ／ｐＢＳＣＲｌｃもまた、逆受動アルチュス（reversed passive Arthus）反応においてin vivo活性を示し（ＷＯ８９／０９２２０、ＷＯ９１／０５０４７；イェー（Yeh）ら、１９９１、ジャーナル・オブ・イムノロジー（J.Immunol.）１４６：２５０−２５６）、虚血後心筋炎症および壊死を抑制し（ＷＯ８９／０９２２０、ＷＯ９１／０５０４７；ワイズマン（Weisman）ら、サイエンス（Science）、１９９０、２４９：１４６− １５１；デュープ、アール（Dupe,R.）ら、トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Thrombosis ＆ Haemostasis）（１９９１）６５（６）６９５）、移植後の生存率を向上させ（プルット・アンド・ボリンガー（Pruitt ＆ Bollinger）、１９９１、ジャーナル・オブ・サージカル・リサーチ（J.Surg.Res.）５０：３５０；プルットら、１９９１、トランスプランテーション（Transplantation）５２；８６８）、ならびに肺傷害（ラビノビッチ（Rabinovici）ら、１９９２、ジャーナル・オブ・イムノロジー１４９：１７４４−１７５０；ムリガン（Mull igan）ら、１９９２、シャーナル・オブ・イムノロジー１４８：３０８６−３０９２）、腸虚血（ヒル（Hill）ら、１９９２ＦＡＳＥＢＪ．６：Ａ１０４９）および急性心筋梗塞（ワイズマンら、１９９０、サイエンス、２４９：１４６ −１５１、デュープら、１９９１（前掲））などの病気の数種の動物モデルにおける補体活性化の治療的阻害を示した。多くの場合、これらのモデルにおいて治療的効果を得るのに必要なｓＣＲｌの用量は大きい（＞５ｍｇ／ｋｇ）。ｓＣＲｌは哺乳動物細胞培養技術により製造される生物薬剤であるので、投与量を減らしそれにより治療コストを下げるのが望ましい。ある種のカルボン酸のアミジノフェニルおよびアミジノナフチルエステルは、補体活性化の阻害物質であると共に、抗トリプシン、抗プラスミン、抗カリクラインおよび抗トロンビン活性を有することが知られている（ＧＢ２０９５２３９、ＧＢ２０８３８１８）。ＧＢ２０８３８１８は、式（Ａ）：［式中、Ｚは−（ＣＨ₂）a、−（ＣＨ₂）b−ＣＨ（Ｒ₃）−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ₄） −または−Ｏ−ＣＨ（Ｒ₄）−（ここに、ａは０、１、２または３、ｂは０、１または２、Ｒ₃は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基、Ｒ₄は水素原子または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基であり、ここに−ＣＨ（Ｒ₃）−、＝Ｃ（Ｒ₄）−または−ＣＨ（Ｒ₄ ）−基は−ＣＯＯ基と結合する；Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なって、各々、水素原子、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、−Ｏ−Ｒ₅、−Ｓ−Ｒ₅ 、−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＲ₆、−Ｏ−ＣＯＲ₇、−ＮＨＣＯＲ₇、−（ＣＨ₂）ｃ− ＮＲ₈Ｒ₉、−ＳＯ₂ＮＲ₈Ｒ₉、ＮＯ₂、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ₃、メチレンジオキシ、であり、ここに、ｃは０、１または２；Ｒ₅は水素原子、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基またはベンジル基；Ｒ₆は水素原子または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基；Ｒ₇は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基；Ｒ₈およびＲ₉は、同一または異なって、各々、水素原子、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基あるいはアミノ保護基；Ｒ₁₀は水素原子、ジメチルまたはＣＦ₃ を意味する］で示される化合物を開示している。ＧＢ２０９５２３９は、一般式（Ｂ）：［式中、Ｒ₁₁は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基、１〜３個の二重結合を有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖アルケニル基、Ｒ₁₃−（ＣＨ₂）d−、Ｒ₁₄ −（ＣＨ₂）e−、であり、ここに、Ｒ₁₃は炭素数３〜６のシクロアルキル基または１または２個の二重結合を有する炭素数３〜６のシクロアルケニル基；ｄは０、１、２または３；Ｒ₁₄はアミノまたはグアニジノ基または保護されたアミノまたはグアニジノ基；ｅは１〜５；Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、同一または異なって、各々、水素原子、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、−ＯＲ₁₇、メチレンジオキシ基、−ＳＲ₁₇、− ＣＯＯＲ₁₇、−ＣＯＲ₁₈、−ＯＣＯＲ₁₉、−ＮＨＣＯＲ₁₉、−（ＣＨ₂）f−ＮＲ₂₀ Ｒ₂₁（ｆは０、１、２）、−ＳＯ₂ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、ハロゲン原子、−ＣＦ₃、ＮＯ₂ 、ＣＮ、であり、Ｒ₁₇は水素原子、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基またはベンジル基；Ｒ₁₈は水素原子、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基；Ｒ₁₉は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基；Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、同一または異なって、各々、水素原子、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはアミノ保護基；Ｒ₂₂はＯ、ＳまたはＮＨ；Ｒ₂₃は２’，３’−ジメチルまたは３’− ＣＦ₃基；Ｙは−（ＣＨ₂）ｇ−（ｇは０、１、２または３）、−（ＣＨ₂）ｈ− ＣＨＲ₂₄−（ｈは０、１、２または３）または−ＣＨ＝ＣＲ₂₅−；Ｒ₂₄は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基であり、炭素原子またはＣＨＲ₂₄基はＣＯＯ基に結合しており；Ｒ₂₅は水素原子または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基であり、ＣＲ₂₅基の炭素原子はＣＯＯ基に結合しており；Ｒ₁₂は−Ｒ₂₆、−○Ｒ₂₆、−ＣＯＯＲ₂₇、１個または２個の同一のハロゲン原子、−ＮＨ₂、−ＳＯ₃Ｈ、であり、ここに、Ｒ₂₆は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基；Ｒ₂₇は水素原子、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖アルキル基；Ｒ₂₈は水素原子またはグアニジノ基を意味する］で示される化合物を開示している。カルボン酸の他のアミジノフェニルエステルはまた、凝集経路のプロテアーゼを阻害することが知られており（エイ・ディー・ターナー（A.D.Turner）ら、１９８６バイオケミストリー（Biochem.）２５：４９２９−３５）、さらにフィブリン溶解酵素の活性中心を可逆的にアクリル化するのにも用いられる（米国特許第４,２８５,９３２号、米国特許第４,５０７,２８３号、ＥＰ０,２９７,８８２、アール・エイ・ジー・スミス（R.A.G.Smith）ら、１９８５，プログレス・イン・フィブリノリシス（Progress in Fibrinolysis）VII ２２７−２３１）。米国特許第４２８５９３２号、米国特許第４５０７２８３号およびＥＰ０２９７８８２は、式（Ｃ）：［式中、Ｒｘは、所望により、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、アミノ、ジメチルアミノまたはグアニジノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゾイル；ナフトイル；または所望により、Ｃ_1-6アルキル、フリルまたはフェニルで置換されていてもよいアクリロイル（ここに、フェニル基は、所望によりＣ_1-6アルキルで置換されていていてもよい）を意味する］で示される化合物を開示している。したがって、この種の化合物は補体系のプロテアーゼの特異的阻害物質ではない。ＣＲ−１関連ポリペプチドのある種の有機化合物との相乗作用組成物が記載されている（ＷＯ９２／１０２０５）。本発明によれば、炎症または不適切な補体活性化に付随する疾患または障害の治療法であって、その治療を必要とする哺乳動物に有効量の可溶性ＣＲ１タンパク質および有効量の補体阻害活性を有する式（Ｉ）［式中、Ａは、所望によりＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、ハロ、ＮＨ₂、スルホニル、ベンゾイルまたはＣ_1-4アルキルベンゾイルアミノで置換されていてもよいフェニルまたはナフチル；Ｂは、所望により、Ｃ_1-6アルキル、フェニルおよびＣ_1-6アルキルで置換されたフェニルから選択される基により置換されていてもよいＣＨ₂＝ＣＨ−；所望により、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6 アルケノイルオキシ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、アミノ、ジメチルアミノまたはグアニジノからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、またはナフチルを意味する］で示されるアミジノフェニルまたはアミジノナフチルエステル（その医薬上許容される塩を包含する）を投与することからなる方法が提供される。好ましくは、Ａは所望により２−または３−位でハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、アミジン置換基は該フェニル環の４位にある。Ｂは好ましくはＣ_1-4アルコキシにより４位が置換されたフェニルであり、所望によりさらにハロゲンで置換されていてもよい。もっとも好ましくは、Ｂは４−メトキシフェニルであり、Ａは４位がアミジン基で置換されたフェニルまたは２−ブロモフェニルである。ハロゲンの適当な例は、塩素および臭素を包含する。医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびシュウ酸を用いて形成される。好ましい態様において、組合せ療法において用いられる可溶性ＣＲ１成分はｐＢＳＣＲｌｃ、ｐＢＳＣＲｌｓ、ｐＢＭ−ＣＲｌｃ、ｐＢＳＣＲｌｃ／ｐＴＣＳｇｐｔおよびｐＢＳＣＲｌｓ／ｐＴＣＳｇｐｔからなる群より選択される核酸ベクターによりコードされ、特にＷＯ８９／０９２２０に記載されているように、ｐＢＳＣＲｌｃ／ｐＴＣＳｇｐｔから得られる。各化合物の量は、標準的補体分析において感作赤血球の溶血を５０％まで阻害するのに必要な各成分の濃度が、同一分析にて各成分に対して必要な濃度に比べて減少するように選択される。この効力の増加は以下に詳細に定義する相乗因子により表わされる。本発明はまた、可溶性ＣＲ１蛋白質および補体阻害活性を有するアミジノフェニルまたはアミジノナフチルエステルの、炎症または不適切な補体活性化に付随する疾患または障害の治療用医薬の製造における使用を提供する。該化合物は、標準経路、例えば静脈内注入または濃縮塊注射により投与され、一緒に、またはいかなる順序で連続して投与してもよい。化合物を一緒に投与する場合、これらは両薬剤を含む医薬組成物の形態で投与するのが好ましい。したがって、本発明の別の態様において、可溶性ＣＲ１蛋白質および補体阻害活性を有するアミジノフェニルまたはアミジノナフチルエステルを医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物が提供される。好ましい具体例において、組成物はヒトに静脈内投与するための医薬組成物として慣用的操作にしたがって処方される。さらに別の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物の製法であって、可溶性ＣＲ１蛋白質および式（Ｉ）のアミジノフェニルまたはアミジノナフチルエステル（その医薬上許容される塩も含む）を混合することからなる製法を提供する。本発明はまた、炎症または不適切な補体活性化に付随する疾患または障害の治療法であって、このような治療を必要とする対象に、治療上有効な本発明の組成物を投与することからなる方法も提供する。前記方法において、対象は好ましくはヒトである。疾患または障害の治療に有効なな蛋白質の量は、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。疾患または障害の治療に有効なエステルの量は、０.０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。蛋白質のエステルに対する比は好ましくは１：１〜１：２０（重量比）の範囲である。組成物は典型的には治療上活性量の蛋白質およびエステル、ならびに食塩水、緩衝食塩水、デキストロースまたは水のような医薬上許容される賦形剤または担体を含有する。組成物はまた、特定の安定化剤、例えばマンノースおよびマンニトールを含む糖類、例えばリドカインを含む注射組成物用局所麻酔剤からなっていてもよい。１またはそれ以上の医薬組成物の成分を充填した１またはそれ以上の容器からなる医薬パックも本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、血栓症の治療、特にヒトまたはヒト以外の動物における急性心筋梗塞の治療法であって、患者に本発明の組成物を投与することからなる治療法を提供する。本発明はさらにヒトまたはヒト以外の動物における成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療法であって、本発明の組成物を患者に投与することからなる治療法を提供する。本発明はまた、本発明の組成物を投与することにより、移植片を受けたヒトまたはヒト以外の動物における超急性同種移植片または超急性異種移植片拒絶反応を遅らせる方法を提供する。本発明の方法および組成物は、以下に列挙する多くの補体媒介性または補体関連障害（これに限定されない）の治療において有用である。補体関連の疾患および障害神経系障害多発性硬化症卒中ギラン・バレー症候群外傷性脳障害パーキンソン病アレルギー性脳炎不適当または望ましくない補体活性化の障害血液透析合併症超急性同種移植片拒絶反応角膜移植片拒絶反応異種組織移植拒絶反応ＩＬ−２療法中のインターロイキン−２誘発毒性発作性夜間ヘモグロビン尿症炎症性障害自己免疫疾患の炎症クローン病成人呼吸窮迫症候群火傷および凍傷を含む熱傷ぶどう膜炎虚血後再灌濯流症状心筋梗塞風船様血管形成心肺バイパスまたは腎血液透析におけるポストポンプ症候群腎虚血肝虚血感染症または敗血症多半官不全敗血症性ショック免疫合併症および自己免疫疾患リウマチ様関節炎全身紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）ＳＬＥ腎炎増殖性腎炎糸球体腎炎溶血性貧血重症筋無力症生殖障害抗体または補体媒介性不妊症物質ＢＲＬ５５７３０ − ＣＨＯ細胞におけるプラスミドｐＢＳＣＲ１ｃ／ｐＴＣＳｇｐｔの発現に由来する可溶性１型補体レセプター（ＷＯ８９／０９２２０）。ＢＲＬ２４８９４Ａ（ＡＰＡＮ） − ４’−メトキシ安息香酸４−アミジノフェニルＨＣｌ（ＥＰ−０００９８７９）ＢＲＡＰＡＮ − ４’−メトキシ安息香酸４−アミジノ−２−ブロモフェニルＨＣｌ（実施例３）方法ヒツジ赤血球の溶血により測定する抗補体活性補体阻害物質の機能活性をウサギ抗体（Diamedix Corporation，マイアミ州、米国より入手）で感作したヒツジ赤血球の補体媒介溶解の阻害を測定することにより評価した。０.１Ｍ Hepes pH ７.４／０.１５ＭＮａＣｌ緩衝液中で１：１２５または１／３５.７に希釈したヒト血清が補体源であり、基本的にDacie ＆ Lewis（１９７５）（プラクティカル・ヘマトロジー第５版（Practical Haemato logy 5th Edition，Churchill Livingstone，Edinburgh and New York，３−４頁）に記載されたようにボランティアのプールから調製した。簡単には、血液を３７℃に５分間暖め、血餅を除去し、残存する血清を遠心分離により清澄化した。血清フラクションを少量のアリコートに分割し、−１９６℃で貯蔵した。アリコートを必要に応じて解凍し、使用直前にHepes緩衝液中で希釈した。感作ヒツジ赤血球の補体媒介溶解の阻害を、以下のようにして、基本的にはワイズマン（Weisman）ら（１９９０）（前掲）により記載されたようにして、ｖ底マイクロタイタープレートフォーマットを用いた標準的溶血検定を用いて測定した。標準的検定 Hepes（０.１Ｍ Hepes pH ７.４／０.１５ＭＮａＣｌ）緩衝液中希釈した２５μｌのある範囲の濃度の阻害物質（典型的には、ＢＲＬ５５７３０に関しては最終濃度が０.１μｇ／ｍｌ〜０.０００７８μｇ／ｍｌ、ＡＰＡＮまたはＢＲＡＰＡＮに関しては最終濃度が1００−０.１μＭの範囲）を２５μｌの緩衝液および５０μｌの１／１２５希釈血清と共に３７℃で１５分間培養した。１００μｌの予め暖めた感作ヒツジ赤血球を１時間３７℃で添加し、最終反応容積を２００ μｌにした。サンプルを３００ｇ、４℃で１５分間スピンさせ、平底マイクロタイタープレートに上清１５０μｌを移し、４１０ｎｍでの吸収を測定した。これは各試験溶液中の溶解量を反映する。最大溶解を、血清を赤血球と共に阻害物質の非存在下（Ｅ＋Ｓ）に培養することにより測定し、それから基底溶解度（赤血球を緩衝液と共に培養することにより測定する）（Ｅ）を引いた。阻害物質による基底溶解を、阻害物質を赤血球と共に培養する（Ｅ＋Ｉ）ことにより評価し、これを試験サンプル（Ｅ＋Ｉ＋Ｓ）から差し引いた。阻害率を、全細胞溶解の分数として表わし、ＩＨ５０は、溶解の５０％阻害を与えるのに必要な阻害物質の濃度を表わす。血清を１／３５.７に希釈した実験に関しては、培養時間を３７ ℃で１５分間に減らした。それ以外の条件は同一であった。最大溶解： Amax＝（Ｅ＋Ｓ）−（Ｅ）阻害物質の存在下での溶解： Ao＝（Ｅ＋Ｉ＋Ｓ）−（Ｅ＋Ｉ）［阻害物質］をＩＨに対してプロットし、ＩＨ₅₀値をＩＨ＝０.５に対応する濃度を読み取ることにより滴定曲線から決定する。相乗作用検定この検定は、阻害物質１、例えばＢＲＬ５５７３０を一定濃度の阻害物質２、例えばＡＰＡＮの存在下で滴定する以外は前記と同様にして行った。これは、血清の存在下に２５μｌの阻害物質１を２５μｌの阻害物質２に添加し、前記のようにして溶解度を測定することにより行った。相乗因子の決定各相乗実験に関して両阻害物質をそれ自体ならびに両方に対して滴定した。実施例１阻害物質１、ＢＲＬ５５７３０をそれ自体に対しておよび種々の濃度の阻害物質２、ＡＰＡＮの存在下で滴定した。［ＢＲＬ５５７３０］をＡＰＡＮを用いてまたは用いないでＩＨに対してプロットした（図１）。ＢＲＬ５５７３０のＩＨ５０を各ＡＰＡＮ濃度で評価した。ＢＲＬ５５７３０のＩＨ値を各ＡＰＡＮ濃度で評価した。［ＡＰＡＮ］のＩＨに対する２回目のプロットを行い（図２）、これから相乗実験において用いたＡＰＡＮの濃度に対応するＩＨを評価した。結果を表にする（表１）。第１列はＡＰＡＮの濃度である。特定の濃度のＡＰＡＮが寄与する阻害物質の割合を［ＡＰＡＮ］対ＩＨのプロット（図２）（第２列）から評価した。ＢＲＬ５５７３０に関するＩＨ５０値を各濃度のＡＰＡＮ（第３列）で決定した。ＢＲＬ５５７３０のＩＨ５０に対してなされた特定の濃度のＡＰＡＮの寄与を差し引き、即ち、０.５−ＩＨ_(APAN)（第４列）とした。この値を用いて単独でこのレベルの阻害（第５列）を与えるＢＲＬ５５７３０の濃度を読み取った。調節したＢＲＬ５５７３０濃度をＩＨ５０測定値で割って相乗因子、即ち、第５列／第３列＝第６列を得た。ＡＰＡＮの効果が付加的である場合、相乗因子は１であり、値が１より大きいことは、相乗効果であることを意味し、値が大きいほど、相乗作用の程度が大きいことを示す。イソボログラム分析阻害物質１、例えばＢＲＬ５５７３０および阻害物質２、例えばＡＰＡＮのＩＨ５０を別々に測定した。これらの実験的測定値をイソボログラム軸にプロットし、直線で結び、相加直線と称した（図３）。この直線は２つの阻害物質の組合せを表わし、これを一緒に用いた場合、５０％阻害が得られた（タラリダ（Tall arida）（１９９２）ペイン（Pain）４９：９３−９７）、ミアスコスキーおよびレビン（Miaskowski＆Levine（１９９２）５１：３８３−３８７））。相加直線上にある点は付加的効果を示し、直線より上の点は拮抗作用を示し、直線より下の点は、相乗作用を示す。ＢＲＬ５５７３０を一定濃度のＡＰＡＮの存在下で滴定し、各ＡＰＡＮ濃度でのＢＲＬ５５７３０のＩＨ５０を測定する。このデータをイソボログラム上でプロットする（図３）。一定濃度対を用いた相乗効果作用の統計的分析ＢＲＬ５５７３０をそのＩＨ５０値より低い濃度ｘで標準的検定において評価した。ＡＰＡＮもそのＩＨ５０値より低い濃度ｙで評価した。ついで、ＢＲＬ５５７３０_[x]をＡＰＡＮ_[y]と共に同一の溶血検定において分析した。阻害量を２つの阻害物質に関して別々に分析した場合、および一緒に分析した場合につき計算した。相乗作用が起こった場合、一緒に分析した化合物の阻害は２つの阻害剤の個別の測定値の合計よりも大きくなければならない。即ち、ＢＲＬ５５７３０_[x]／ＡＰＡＮ_[y]＞ＢＲＬ５５７３０_[x]＋ＡＰＡＮ_[y]である。このデータを次式にしたがってｔ−試験により統計的に分析した。ｔをｔ表における臨界レベルと比較した。ただし、自由度（ｄｆ）は以下のとおりである：ｄｆ＝ｎa＋ｎb＋ｎab−３ａ．１／１２５に希釈した血清中のＡＰＡＮのＢＲＬ５５７３０との相乗作用ＢＲＬ２４８９４Ａ（ＡＰＡＮ）分子量３２４.２４をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中５０ｍＭにした。ＢＲＬ５５７３０（１０ｍＭ燐酸ナトリウム緩衝液pH７.２中）は５.３ｍｇ／ｍｌである。標準的分析において、ＡＰＡＮに関しては１００μＭ〜０.７８μＭ、ＢＲＬ５５７３０に関しては０.１２５μｇ／ｍｌ〜０.０００９８μｇ／ｍｌの範囲にわたり、両阻害物質を滴定した。２つの滴定曲線をＢＲＬ５５７３０に関して作成し、これから平均ＩＨ５０は０.０１μｇ／ｍｌ（図１）、ＡＰＡＮに関する曲線から、ＩＨ５０は１０μＭであった（図２）。相乗効作用を試験するために、ＢＲＬ５５７３０を同じ濃度範囲であるが、一定濃度のＡＰＡＮの存在下（各滴定に関して１〜６μＭ）で滴定した（図１）。データから相乗因子を前記のようにして計算した。表１のデータから、６μＭＡＰＡＮとＢＲＬ５５７３０は、ＩＨ５０を約８倍減少させることがわかる。ＡＰＡＮの各濃度での相乗因子の計算値を表１に示し、相乗因子が＞１であるのでＡＰＡＮの効果は付加的以上であることがわかる。相乗因子は用いた濃度にわたって一定のままで、平均値は１.８である。ＢＲＬ５５７３０（濃度範囲０.０４〜０.００００３９μｇ／ｍｌ）をそれ自身に関して滴定した。補体活性化の阻害が起こらない濃度は〜０.０００４μｇ／ｍｌであることが判明した。ＡＰＡＮのそれ自身に関する滴定から４μＭの濃度でＩＨは０.３１、２μＭでＩＨは０.１６であった。ＢＲＬ５５７３０を４および２μＭのＡＰＡＮの存在下で滴定した場合、ＢＲＬ５５７３０の０.０００４μｇ／ｍｌでの阻害は、ＡＰＡＮに関して計算される値より大きく、ＡＰＡＮは効果なしの濃度以下でＢＲＬ５５７３０を活性にする。ｂ．ＡＰＡＮとＢＲＬ５５７３０のイソボログラム分析相加直線を前記のようにして、図１および図２からデータを読み取って作成した。ＢＲＬ５５７３０の各ＡＰＡＮ濃度でのＩＨ５０（表１のそれぞれ第１および３列）を図３に示すイソボログラム上にプロットした。相加直線の下にある点は、相互作用が相乗的であることを意味する。ｃ．ＢＲＬ５５７３０およびＡＰＡＮ間の一定濃度対を用いた相乗作用の統計的分析以下の濃度対を前記のように相乗作用に関して試験する。（ｉ）０.００５μｇ／ｍｌＢＲＬ５５７３０４μＭＡＰＡＮ（ii）０.００５μｇ／ｍｌＢＲＬ５５７３０２μＭＡＰＡＮ（iii）０.００２μｇ／ｍｌＢＲＬ５５７３０４μＭＡＰＡＮ（iv）０.００２μｇ／ｍｌＢＲＬ５５７３０２μＭＡＰＡＮ各濃度対についての統計学的パラメータを以下に示す。各試験濃度対で、仮説１が正しいことが判明した。即ち効果は付加的でなく、ａ＋ｂ＜ａｂであるので相乗作用が示された。ｄ．ＡＰＡＮに対するＢＲＬ５５７３０の相乗効果ＢＲＬ５５７３０のＡＰＡＮのＩＨ５０に対する効果を実施例１ａに記載したのと同様の方法で試験するが、この場合ＡＰＡＮを０.７８μＭ〜１００μＭにわたり０.００１〜０.００６μｇ／ｍｌの一定濃度のＢＲＬ５５７３０の存在下で滴定した。ＢＲＬ５５７３０のＡＰＡＮのＩＨ５０に対する効果を表２に示し、０.００６μｇ／ｍｌのＢＲＬ５５７３０の添加はＡＰＡＮのＩＨ５０を１０ μＭから１μＭにシフトさせ、これは１０倍の向上である。相乗因子は、方法において記載したようにして決定し、＞１であることが判明し（表６）、ＡＰＡＮおよびＢＲＬ５５７３０間の相乗プロセスは可逆的であることを示す。すでに記載した実施例１ａと異なり、相乗因子はＢＲＬ５５７３０の濃度に依存すると考えられる。ｅ．ＡＰＡＮとＢＲＬ５５７３０のイソボログラム分析イソボログラム分析を前記のようにして、図２および６表のデータを用いて行った。相加直線の下にある点は効果が相乗的であることを示す。ｆ．１／３５.７に希釈した血清中のＡＰＡＮおよびＢＲＬ５５７３０の相乗効果ＡＰＡＮおよびＢＲＬ５５７３０間にみられる相乗作用がより濃縮された血清中で再生可能かどうかを試験するために、実施例１ａにおいて記載したものより３.５倍濃縮された１／３５.７希釈の血清中で実験を行った。この血清濃度が感作ヒツジ赤血球の最大溶解を起こさないことを確かめる予備実験として、５０μ ｌの１／１０〜１／１５０の種々の希釈度の血清を５０μｌの０.１Ｍ Hepes pH ７.４／０.１５ＭＮａＣｌ緩衝液と共に３７℃で１５分間予備培養した。１００μｌの赤血球を添加し、サンプルを１５分または３０分間３７℃で培養した。未溶解細胞を〜３００ｇ、４℃で１５分間回転させ、次に４１０ｎｍでの吸光度を読み取る前に１５０μｌの上清を平底ミクロタイタープレートに移した。血清希釈度の吸光度に対するプロットから１／３５.７の希釈度で１５分間赤血球と共に血清を培養すると〜９０％の最大溶解が得られることがわかった。この血清濃度が適していることが証明されたので、ＢＲＬ５５７３０とＡＰＡＮの相乗実験をより濃縮した血清を用い、培養時間を１５分に減少させる以外は実施例１ａと同様にして行った。ＢＲＬ５５７３０のより濃縮した血清中の滴定により、ＩＨ５０は〜０.１４ μｇ／ｍｌ（２つの測定値の平均）であり、これは１／１２５希釈血清中よりも１４倍大きい。同様に、ＡＰＡＮのＩＨ５０は５２μＭであることが判明し（２測定値の平均）、これはより希釈された血清中よりも約５倍大きい。ＢＲＬ５５７３０を１〜０.００７８μｇ／ｍｌの濃度範囲にわたり、２〜１８μＭの濃度範囲のＡＰＡＮの存在下で滴定することにより相乗実験を行った。データをまとめて表７に示し、これは相乗効果がより濃縮された血清中で大きくなることを示す。この場合の相乗因子はＡＰＡＮの濃度に依存すると考えられる。ｇ．濃縮された血清中のＡＰＡＮとＢＲＬ５５７３０のイソボログラム分析１／３５.７に希釈した血清中のＡＰＡＮおよびＢＲＬ５５７３０のＩＨ５０を用いて相加直線を作成した。表７の第１および３列からのデータを用いてイソボログラムを作成した。２μＭ以外の点はすべて相加直線の下にあり、これは相乗作用であることを示す。２μＭのデータは第７表の相乗因子が１.０３であることを示し、イソボログラムの相加直線上にあり、これはこの濃度で効果は付加的であることを示す。ｈ．ＢＲＡＰＡＮのＢＲＬ５５７３０に対する相乗効果４’−メトキシ安息香酸４−アミジノ−２−ブロモフェニルＨＣｌ（ＢＲＡＰＡＮ）分子量３８６をＤＭＳＯ中１０ｍＭにし、方法において記載したようにして１／１２５に希釈した血清を用いて滴定した。２つの別の測定値からＢＲＡＰＡＮの平均ＩＨ５０値は３μＭであった。ＢＲＬ５５７３０の０.１〜０.０００７８μｇ／ｍｌの滴定曲線を作成し、これからＩＨ５０は０.０２１μｇ／ｍｌであった。相乗作用を試験するために、ＢＲＬ５５７３０を同じ濃度範囲にわたり、ただし０.１μＭ〜０.９μＭの範囲のＢＲＡＰＡＮの存在下で滴定した。表８はＢＲＡＰＡＮのＢＲＬ５５７３０に対する相乗作用を示す。同じ血清希釈度でのＡＰＡＮに関して、相乗因子は＞１で、これはＢＲＡＰＡＮがＢＲＬ５５７３０と相乗作用することを示す。相乗因子は濃度範囲にわたりほぼ一定に維持され、平均値は１.７であり、これはまたＡＰＡＮに関して見られるのと非常に類似している。ｉ．ＢＲＡＰＡＮのＢＲＬ５５７３０に対する効果のイソボログラム分析実施例１ｈにおいてＢＲＡＰＡＮに関して記載したデータを用いて、イソボログラムを作成する。すべての点は相加直線の下にあり、相乗作用が起こったことを示す。実施例２ｓＣＲｌ（ＢＲＬ５５７３０）およびＡＰＡＮ（ＢＲＬ２４８９４Ａ）の共処方Ｄ−マンニトール（シグマ社（Sigma.ＵＫ）、６０ｍｇ）を注射用水（９.５ｍｌ）中に溶解した。ＡＰＡＮをＨＰＬＣ等級のメタノール中に外界温度（２０〜２５℃）で５分間攪拌することにより溶解し、最終濃度を６ｍｇ／ｍｌにした。溶液（０.５ｍｌ）を直ちにマンニトール溶液に添加し、振盪することにより混合した。ＢＲＬ５５７３０の溶液（１０ｍＭ燐酸ナトリウム（pH７.２）中、５ｍｇ／ｍｌ、０.２ｍｌ）を添加し、振盪し、直ちにドライアイス中で凍結した。物質を平均圧力２〜３ミリバール、冷却温度（−６０℃）で２０時間凍結乾燥した。白色固体は以下の組成を有し、これをデシケータ中、−７０℃で貯蔵した：ＢＲＬ５５７３０：１ｍｇ；ＢＲＬ２４８９４Ａ：３ｍｇ；Ｄ−マンニトール；６０ｍｇ；燐酸ナトリウム：微量。実施例３４’−メトキシ安息香酸４−アミジノ２−ブロモフェニルＨＣｌ（ＢＲＡＰＡＮ）の調製該物質を２−ブロモ−４−シアノフェノールより２工程にて調製した。ａ：２−ブロモ−４−アミジノフェノール塩酸塩の調製２−ブロモ−４−シアノフェノール（１.３５ｇ、６.８ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解した。塩化水素ガスを該冷却溶液に通すと、４５分後に白色沈殿が形成された。２時間後、発泡が停止し、溶液中固体を４℃で２日間静置した。白色固体を濾過により単離した。これを直ちにエタノール溶液（５０ｍｌ）中に懸濁させ、エタノール中アンモニア飽和溶液（７５ｍｌ）を添加した。懸濁液は略すぐに透明になり、これを２４時間攪拌し、同じ期間静置した。揮発性物質をすべて除去し、白色固体を水（２０ｍｌ）中に溶かした。濃塩酸（５ｍｌ）を添加すると白色結晶塊が素早く形成され、これを濾過により単離し、エタノール（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１００ｍｌ）から再結晶した。収率：８６０ｍｇ（５０％）。融点２７９〜８０℃。 ¹Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃−ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ：９.２（４Ｈ，ｂｒｄ，アミジン）、８.２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，アリール−Ｈ）、７.８（１Ｈ，ｍ，アリール−Ｈ）、７.２５（１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，アリール−Ｈ）ＩＲ（ヌジョール）：３３２５、３１２５、２３００〜３４００、１６７０、１６１０、１５８５、１４１０、１３００、１１７５、１０４５、８８０、８３５、７２５、６２０ｃｍ^-1 元素分析：Ｃ₇Ｈ₈Ｎ₂ＯＢｒＣｌとして、計算値（％）；Ｃ，３３.４５、Ｈ，３.２８、Ｎ，１０.９５；計算値（％）；Ｃ，３３.４３、Ｈ，３.２１、Ｎ，１１.１４ｂ．標記化合物の調製４−メトキシベンゾイルクロリド（２７１ｍｇ、１.５９ミリモル）の乾燥ピリジン（５ｍｌ）中溶液に、２−ブロモ−４−アミジノフェノール塩酸塩（４００ｍｇ、１.５９ミリモル）を添加した。最初の懸濁液は透明溶液になり、次に沈殿が再形成された。１時間攪拌した後、赤外分析によりエステルが形成されたことがわかる。ピリジンを減圧下に除去し、最終微量残存物をエタノールと共沸した。得られた白色固体を５：１ジエチルエーテル／エタノールから２回再結晶して、白色の標記化合物を得た。収率：２２５ｍｇ（３７％）。融点２１２〜３ ℃。 ¹Ｈｎｍｒ（ｄ⁶ＤＭＳＯ−トレースＣＤＣｌ₃）δ：９.５５（４Ｈ，ｂｒ，アミジノフェノールＮＨ）、６.９５〜８.２５（７Ｈ，ｍ，アリール−Ｈ）、３ .９（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃）ＩＲ（ヌジョール）：２５００〜３４００、１７３５、１６６５、１６０５、１５８０、１２６０、１２３０、１１７０、１０７０、１０２０、８３０ｃｍ^-1 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₂ＢｒＣｌとして、測定値（％）：Ｃ，４６.６６；Ｈ，３.７４；Ｎ，７.１９；測定値（％）：Ｃ，４６.７２；Ｈ，３.６６；Ｎ，７ .２６図面；図１は、異なる濃度のＡＰＡＮのＢＲＬ５５７３０に対する効果を示す；図２は、ＡＰＡＮによる補体活性化の阻害を示す；図３は、標準分析法におけるＢＲＬ５５７３０およびＡＰＡＮのイソボログラムである。Detailed Description of the Invention Soluble complement receptor 1 (SCR-1) and amidinophenyl for the treatment of inflammation or Combination of amidinonaphthyl ester The present invention is a protease inhibitor that acts synergistically to inhibit complement activation. And human soluble complement receptor 1 therapeutic compositions. Such a composition is It is useful in treating inflammation or immune disorders associated with complement activation. Type 1 complement receptor (CR1) is erythrocyte, mononuclear cell / macrophage, granulocyte Present on the membranes of B cells, B cells, certain T cells, splenic follicular dendritic cells, and glomerular podocytes It CR1 binds to the complement components C3b and C4b and binds to the C3b / C4b receptor Has been called. The structure and primary sequence of one CR1 allotype is known (see Klickstein et al., Journal of Experimental Medicin (J. Exp. Med.) 165: 1095-1112 (1987), click Stein et al., Journal of Experimental Medicine 168: 16 99-1717 (1988), Hourcade et al., Journal of. Experimental Medicin 168: 1255-1270 (1988), WO 89/09220, WO91 / 05047). This is about 60-70 each Consists of 30 short consensus overlapping sequences (SCRs) containing 2 amino acids . About 29 of the average 65 amino acids are retained per SCR. Each SC R is the 3rd and 1st and 4th and 2nd in the disulfide bond Forms a three-dimensional triple loop structure by disulfide bond with cystine 1/2 Is proposed. CR is 4 long homologous duplicates, each with 7 SCRs Sequence as a sequence (LHR). Following the leader sequence, the CR1 molecule has an N-terminal L HR-A, the next two overlapping sequences, LHR-B and LHR-C, C-terminal LHR- Most of D followed by two additional SCRs, putative transmembrane of 25 residues It consists of a region and the cytoplasmic end of 43 residues. Several soluble fragments of CR1 transmembrane from expressed DNA Has been produced by the recombinant DNA method by removing the region (WO89 / 09). 220, WO 91/05047). Soluble CR1 fragment is functionally active Yes, and binds to C3b and / or C4b, depending on the region containing them. It showed Kector I cofactor activity. Such structures are neutrophil oxidative burst, complement Mediated hemolysis and in vitro complement association such as C3a and C5a production The function was suppressed. A soluble structure of sCRl / pBSCRlc also reverse-passivates. In vivo activity in the reversed passive arthus reaction (WO8) 9/09220, WO 91/05047; Yeh et al., 1991, Jar. Null of Immunology (J.Immunol.) 146: 250-256), post-ischemic heart Suppresses muscle inflammation and necrosis (WO89 / 09220, WO91 / 05047; Weisman et al., Science, 1990, 249: 146- 151; Dupe, R. et al., Thrombosis and Hemostasis. (Thrombosis & Haemostasis) (1991) 65 (6) 695) after transplantation Improve survival rate (Pruitt & Bollinger), 1991, Journal of Surgical Research (J.Surg.Res.) 50: 3. 50; Plut et al., 1991, Transplantation. 52; 868), as well as lung injury (Rabinovici et al., 1992, Journal of Immunology 149: 1744-1750; Mulligan igan) et al., 1992, Sharnal of Immunology 148: 3086-30. 92), intestinal ischemia (Hill et al., 1992 FASEB J. 6: A1049). ) And acute myocardial infarction (Wiseman et al., 1990, Science, 249: 146. -151, Dupe et al., 1991 (supra)) and other animal models of disease. Showed a therapeutic inhibition of complement activation. Often, the sCRl required for therapeutic effect in these models The dose is large (> 5 mg / kg). sCRl is manufactured by mammalian cell culture technology Since it is a biomedicine that is used, it is important to reduce the dose and thus the cost of treatment. desirable. Amidinophenyl and amidinonaphthyl esters of certain carboxylic acids are Anti-trypsin, anti-plasmin, anti-calicra as well as an inhibitor of complement activation In and is known to have antithrombin activity (GB2095239 , GB 2083818). GB2083818 has the formula (A): [In the formula, Z is-(CH₂) A,-(CH₂) B-CH (R₃)-, -CH = C (R_Four) -Or-O-CH (R_Four)-(Where a is 0, 1, 2 or 3, b is 0, 1 Or 2, R₃Is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or 3 to 3 carbon atoms 6 cycloalkyl groups, R_FourIs a hydrogen atom or a straight or branched chain having 1 to 4 carbon atoms An alkyl group, where -CH (R₃)-, = C (R_Four)-Or -CH (R_Four )-Group is bonded to a -COO group; R₁And R₂Are the same or different, Hydrogen atom, straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, -OR_Five, -SR_Five , -COOR_Five, -COR₆, -O-COR₇, -NHCOR₇,-(CH₂) C- NR₈R₉, -SO₂NR₈R₉, NO₂, CN, halogen, CF₃, Methylene dioki Shi, And Where c is 0, 1 or 2; R_FiveIs a hydrogen atom, a straight or branched chain having 1 to 4 carbon atoms Chain alkyl group or benzyl group; R₆Is a hydrogen atom or a straight chain having 1 to 4 carbon atoms, Is a branched chain alkyl group; R₇Is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R₈Oh And R₉Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a straight chain having 1 to 4 carbon atoms or Branched chain alkyl group or amino protecting group; R_TenIs a hydrogen atom, dimethyl or CF₃ Means] Discloses compounds represented by: GB2095239 has the general formula (B): [In the formula, R₁₁Has a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and 1 to 3 double bonds. A linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, R₁₃-(CH₂) D-, R₁₄ -(CH₂) E-, And Where R₁₃Is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms or 1 or 2 double bond A cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms having d; d is 0, 1, 2 or 3; R₁₄Is An amino or guanidino group or a protected amino or guanidino group; e is 1 ~ 5; R_FifteenAnd R₁₆Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a carbon number of 1 to 4. A straight or branched chain alkyl group, -OR₁₇, Methylenedioxy group, -SR₁₇, − COOR₁₇, -COR₁₈, -OCOR₁₉, -NHCOR₁₉,-(CH₂) F-NR₂₀ R_{twenty one}(F is 0, 1, 2), -SO₂NR₂₀R_{twenty one}, Halogen atom, -CF₃, NO₂ , CN, And R₁₇Is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or benzyl Group; R₁₈Is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R₁₉Is carbon Number 1 to 4 straight or branched chain alkyl group; R₂₀And R_{twenty one}Are the same or different And a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an amine, respectively. No protecting group; R_{twenty two}Is O, S or NH; R_{twenty three}Is 2 ', 3'-dimethyl or 3'- CF₃Group; Y is-(CH₂) G- (g is 0, 1, 2 or 3),-(CH₂) H- CHR_{twenty four}-(H is 0, 1, 2 or 3) or -CH = CR_{twenty five}-; R_{twenty four}Is a straight chain or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carbon atom or C HR_{twenty four}The group is attached to a COO group; R_{twenty five}Is a hydrogen atom or a straight chain having 1 to 4 carbon atoms Or a branched chain alkyl group, CR_{twenty five}The carbon atom of the group is attached to the COO group ; R₁₂Is -R₂₆,-○ R₂₆, -COOR₂₇One or two identical halogen sources Child, -NH₂, -SO₃H, And Where R₂₆Is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R₂₇Is a hydrogen atom, A linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R₂₈Is a hydrogen atom or guanidi Means no group] Discloses compounds represented by: Other amidinophenyl esters of carboxylic acids are also proteases of the aggregation pathway It is known to inhibit (A.D.Turner) et al. 986 Biochem. 25: 4929-35), and It is also used to reversibly acrylate the active center of brinlytic enzymes (US Xu 4,285,932, U.S. Pat. No. 4,507,283, EP 0,297,88. 2. R.A.G.Smith et al., 1985, Progress. (Progress in Fibrinolysis VII 227-231) . U.S. Pat. No. 4,285,932, U.S. Pat. No. 4,507,283 and EP029. 7882 is the formula (C): [In the formula, Rx is If desired, halogen, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkanoyloxy, C_1-6Alkanoylamino, amino, dimethylamino Or substituted with 1 or 2 substituents independently selected from guanidino May be benzoyl; Naphthoyl; or C if desired_1-6Alkyl, furyl or phenyl optionally substituted Cryloyl (wherein the phenyl group is optionally C_1-6Substituted with alkyl May be present] Discloses compounds represented by: Therefore, this class of compounds is not a specific inhibitor of the proteases of the complement system. Yes. Described are synergistic compositions of CR-1 related polypeptides with certain organic compounds. (WO92 / 10205). According to the present invention, the disease or disorder associated with inflammation or inappropriate complement activation A therapeutic method, wherein a soluble CR1 tamper is provided in a mammal in need thereof Formula (I) having a cytoplasmic and effective amount of complement inhibitory activity [Wherein A is C if desired_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy, C_1-4Alkoxy Carbonyl, halo, NH₂, Sulfonyl, benzoyl or C_1-4Alkyl benzo Phenyl or naphthyl optionally substituted with ylamino; B is C if desired_1-6Alkyl, phenyl and C_1-6Substituted with alkyl CH optionally substituted by a group selected from phenyl₂= CH-; desired Due to halogen, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6 Alkenoyloxy, C_1-6Alkanoylamino, amino, dimethylamino or Is substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of guanidino. Means phenyl or naphthyl, which may be substituted] Amidinophenyl or amidinonaphthyl ester represented by (Comprising the salts described above) are provided. Preferably, A is optionally substituted with halogen at the 2- or 3-position It is a good phenyl and the amidine substituent is in the 4-position of the phenyl ring. B is good Kuha C_1-4Phenyl substituted at the 4-position by alkoxy, optionally further May be substituted with halogen. Most preferably B is 4-methoxyphenyl And A is phenyl or 2-bromo group substituted at the 4-position with an amidine group. It's phenyl. Suitable examples of halogen include chlorine and bromine. Pharmaceutically acceptable salts include pharmaceutically acceptable acids such as maleic acid, hydrochloric acid, odors. Hydrofluoric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, salicylic acid, citric acid, lactic acid, mandelic acid , Tartaric acid, methanesulfonic acid and oxalic acid. In a preferred embodiment, the soluble CR1 component used in the combination therapy is p BSCRlc, pBSCRls, pBM-CRlc, pBSCRlc / pTC Nucleic acid selected from the group consisting of Sgpt and pBSCRls / pTCSgpt Encoded by a vector, especially as described in WO 89/09220 , PBSCRlc / pTCSgpt. The amount of each compound inhibits hemolysis of sensitized red blood cells by 50% in standard complement assay The concentration of each component required for the Selected to decrease. This increase in efficacy is a synergistic factor defined in detail below. Is represented by The present invention also relates to soluble CR1 protein and amidinofe having complement inhibitory activity. Accompanying inflammation or inappropriate complement activation of nil or amidinonaphthyl esters Use in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder. The compound is administered by standard routes, such as intravenous infusion or bolus injection, It may be administered together or sequentially in any order. When the compounds are administered together, they are administered in the form of a pharmaceutical composition containing both drugs. Preferably. Thus, in another aspect of the invention, the soluble CR1 protein Amidinophenyl or Amidinonaphthyl Ester with Quality and Complement Inhibitory Activity There is provided a pharmaceutical composition comprising a drug together with a pharmaceutically acceptable carrier. In a preferred embodiment, the composition comprises a pharmaceutical composition for intravenous administration to humans. And then formulated according to conventional procedures. In yet another aspect, the invention provides a method of making a pharmaceutical composition of the invention, the method comprising: Soluble CR1 protein and amidinophenyl or amidinonaphthyle of formula (I) Providing a process comprising mixing steal (including its pharmaceutically acceptable salts) It The present invention also provides for the treatment of diseases or disorders associated with inflammation or inappropriate complement activation. A composition of the invention that is therapeutically effective in a subject in need of such treatment. Also provided is a method comprising administering an article. In the above method, the subject is preferably a human. The amount of protein effective in treating a disease or disorder is 0.01-100 mg / kg. , Preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg. The amount of ester effective in treating a disease or disorder is 0.05-100 mg / kg. , Preferably in the range of 0.05 to 10 mg / kg. For protein esters The ratio is preferably in the range of 1: 1 to 1:20 (weight ratio). The composition is typically a therapeutically active amount of proteins and esters, and saline, A pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as buffered saline, dextrose or water. Contains the body. The composition may also include certain stabilizers such as mannose and mannitol. Consists of a local anesthetic for injectable compositions containing a sugar containing tall, for example lidocaine May be. From one or more containers filled with one or more components of a pharmaceutical composition Also included in the scope of the present invention is a pharmaceutical pack. The invention also relates to the treatment of thrombosis, especially acute cardiac in humans or non-human animals. A method for treating myocardial infarction, comprising administering the composition of the present invention to a patient. I will provide a. The invention further relates to adult respiratory distress syndrome (AR) in humans or non-human animals. DS) treatment method, which comprises administering the composition of the present invention to a patient. I will provide a. The invention also relates to humans who have received a graft by administering the compositions of the invention. Or non-acute allograft or hyperacute xenograft rejection in non-human animals Provide a way to delay. The methods and compositions of the present invention provide a number of complement-mediated or complement-related features listed below. Useful in the treatment of continuous disorders, including but not limited to. Complement-related diseases and disorders Nervous system disorders Multiple sclerosis Stroke Guillain-Barre syndrome Traumatic brain injury Parkinson's disease Allergic encephalitis Inappropriate or undesired impairment of complement activation Hemodialysis complications Hyperacute allograft rejection Corneal graft rejection Xenograft rejection Interleukin-2 induced toxicity during IL-2 therapy Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Inflammatory disorders Inflammation of autoimmune diseases Crohn's disease Adult respiratory distress syndrome Burns including burns and frostbite Uveitis Post-ischemic reperfusion rinse symptoms Myocardial infarction Balloon-like angiogenesis Post-pump syndrome in cardiopulmonary bypass or renal hemodialysis Renal ischemia Hepatic ischemia Infectious disease or sepsis Multiple dysfunction Septic shock Immune complications and autoimmune diseases Rheumatoid arthritis Systemic lupus erythematosus (SLE) SLE nephritis Proliferative nephritis Glomerulonephritis Hemolytic anemia Myasthenia gravis Reproductive disorders Antibody- or complement-mediated infertility material Plasmid pBSCR1c / p in BRL55730-CHO cells Soluble type 1 complement receptor derived from the expression of TCSgpt (WO89 / 09 220). BRL24894A (APAN) -4'-methoxybenzoic acid 4-amidi Nophenyl HCl (EP-0009879) BRAPAN-4'-methoxybenzoic acid 4-amidino-2-bromofe Nyl HCl (Example 3) Method Anti-complement activity measured by hemolysis of sheep red blood cells. Rabbit antibody (Diamedix Corporation, Miami, To obtain inhibition of complement-mediated lysis of sheep red blood cells sensitized with Evaluated more. 1: 1 in 0.1M Hepes pH 7.4 / 0.15M NaCl buffer Human serum diluted to 25 or 1 / 35.7 is the source of complement, and basically Lewis (1975) (Practical Haemato 5th Edition) logy 5th Edition, Churchill Livingstone, Edinburgh and New York, 3-4 Prepared from a pool of volunteers as described in pp. Easy to get blood Warmed to 37 ° C for 5 minutes, removed blood clots and clarified residual serum by centrifugation. . The serum fraction was divided into small aliquots and stored at -196 ° C. Ants The coats were thawed as needed and diluted in Hepes buffer immediately before use. Inhibition of complement-mediated lysis of sensitized sheep erythrocytes is essentially controlled by the following procedure. V as described by Weisman et al. (1990) (supra). Measured using a standard hemolytic assay using the bottom microtiter plate format did. Standard test 2 diluted in Hepes (0.1M Hepes pH 7.4 / 0.15M NaCl) buffer 5 μl of a range of concentrations of inhibitor (typically for BRL55730 Final concentration of 0.1 μg / ml to 0.0078 μg / ml, APAN or BRA For PAN, the final concentration is in the range of 100-0.1 μM) and 25 μl of buffer and And incubated with 50 μl of 1/125 diluted serum for 15 minutes at 37 ° C. 100 μl Pre-warmed sensitized sheep red blood cells are added for 1 hour at 37 ° C. to a final reaction volume of 200. μl. Spin the sample at 300g for 15 minutes at 4 ° C, 150 μl of the supernatant was transferred to an iter plate and the absorption at 410 nm was measured. this Reflects the amount dissolved in each test solution. Inhibitor for maximum lysis, serum with red blood cells By culturing in the absence of (E + S) and then basal solubility (red blood (Measured by incubating spheres with buffer) (E). By inhibitors Basal lysis is assessed by incubating the inhibitor with red blood cells (E + I), This was subtracted from the test sample (E + I + S). The inhibition rate is Expressed as a number, IH50 is a measure of the inhibitor required to give 50% inhibition of lysis. Represents concentration. For experiments in which the serum was diluted 1 / 35.7, the incubation time was 37 Reduced to 15 minutes at ° C. The other conditions were the same. Maximum dissolution: Amax = (E + S)-(E) Lysis in the presence of inhibitors: Ao = (E + I + S)-(E + I) [Inhibitor] is plotted against IH and IH₅₀The value corresponds to IH = 0.5 Determine from the titration curve by reading the concentration. Synergy test In this assay, the inhibitor 1, for example BRL 55730, was added at a constant concentration of inhibitor 2, For example, the same procedure as above was performed except that the titration was performed in the presence of APAN. This is blood Add 25 μl of inhibitor 1 to 25 μl of inhibitor 2 in the presence of Q Thus, the solubility was measured. Determination of synergistic factors Both inhibitors were titrated against themselves as well as both for each synergistic experiment. Example 1 Inhibitor 1, BRL 55730 against itself and varying concentrations of inhibitor Quality 2, titrated in the presence of APAN. [BRL55730] using APAN Or plotted against IH with or without (Figure 1). BRL55730 IH 50 was evaluated at each APAN concentration. The IH value of BRL55730 was measured for each APAN concentration. It was evaluated by. Plot a second time for [APAN] against IH (Fig. 2). The IH corresponding to the concentration of APAN used in the synergistic experiment was then evaluated. result Are shown in Table 1 (Table 1). The first column is the concentration of APAN. Of inhibitors contributed by specific concentrations of APAN Percentages were evaluated from a plot of [APAN] vs. IH (FIG. 2) (second column). BRL IH50 values for 55730 were determined at each concentration of APAN (column 3). BR Subtract the contribution of specific concentrations of APAN made to the IH50 of L55730 I.e. 0.5-IH_(APAN)(4th column). This value is used to The concentration of BRL 55730 giving the inhibition of Bell (column 5) was read. Adjusted The BRL55730 concentration divided by the IH50 measurement, the synergistic factor, ie, column 5 / third Row = column 6 was obtained. If the effect of APAN is additive, the synergistic factor is 1, A value larger than 1 means a synergistic effect, and a larger value means a synergistic effect. It shows that the degree of action is large. Isobologram analysis Inhibitor 1, eg BRL 55730 and inhibitor 2, eg I of APAN. H50 was measured separately. Plot these experimental measurements on the isobologram axis Then, they were connected by a straight line and called an additive straight line (Fig. 3). This line is the union of two inhibitors When used together, a 50% inhibition was obtained (Tallida. arida (1992) Pain 49: 93-97), Miaskosky and And Levin (Miaskowski & Levine (1992) 51: 383-387)). Direct addition Points above the line show additive effects, points above the line show antagonism, and above the line The lower points indicate synergy. BRL 55730 in the presence of a constant concentration of APAN Titrate and measure the IH50 of BRL55730 at each APAN concentration. This day Data is plotted on an isobologram (Figure 3). Statistical analysis of synergistic effects using constant concentration pairs BRL55730 evaluated in a standard assay at concentrations x below its IH50 value did. APAN was also evaluated at a concentration y below its IH50 value. Then BRL5 5730_[x]To APAN_[y]And analyzed in the same hemolysis assay. The amount of inhibition is 2 A total of two inhibitors analyzed separately and together. I calculated. When synergy occurs, the inhibition of the compounds analyzed together results in the two inhibitors being separated Must be greater than the sum of the measurements of. That is, BRL55730_[x]/ APAN_[y]> BRL 55730_[x]+ APAN_[y]Is. This data was statistically analyzed by t-test according to the following formula: The t was compared to the critical level in the t table. However, the degree of freedom (df) is as follows. It is: df = na + nb + nab-3 a. Synergism of APAN in serum diluted 1/125 with BRL55730 BRL 24894A (APAN) molecular weight 324.24 with dimethyl sulfoxide 50 mM in (DMSO). BRL 55730 (10 mM sodium phosphate buffer The pH of the buffer solution 7.2) is 5.3 mg / ml. In a standard analysis, 100 μM to 0.78 μM, and BRL55730 0.125 μg / Both inhibitors were titrated over the range of ml to 0.0098 μg / ml. Two A titration curve for BRL55730 was generated from which the average IH50 was 0.0 1 μg / ml (FIG. 1), the curve for APAN showed that the IH50 was 10 μM. (Fig. 2). To test the synergistic effect, BRL55730 was tested in the same concentration range. But titrated in the presence of a constant concentration of APAN (1-6 μM for each titration) (Figure 1). The synergistic factor was calculated from the data as described above. From the data in Table 1, 6 μM APAN and BRL55730 show about 8 times higher IH50. It turns out that it reduces. Table 1 shows the calculated values of the synergistic factors at each concentration of APAN. , It can be seen that the effect of APAN is more than additive because the synergistic factor is> 1. The synergistic factor remains constant over the concentration used, with an average value of 1.8. BRL55730 (concentration range 0.04 to 0.000039 μg / ml) was used by itself. Titrated on the body. The concentration at which inhibition of complement activation does not occur is ~ 0.0004 μg / Ml. A titration of APAN of 4 μM from its own titration IH was 0.31, 2 μM and IH was 0.16. 4 BRL 55730 And BRL55730 of 0.000 when titrated in the presence of 2 μM APAN. The inhibition at 4 μg / ml was greater than the value calculated for APAN, Activates BRL55730 below its ineffective concentration. b. Isobologram analysis of APAN and BRL55730 The additive straight line was created by reading the data from FIGS. 1 and 2 as described above. It was BRL55730 IH50 at each APAN concentration (first and first in Table 1 respectively). And 3 columns) were plotted on the isobologram shown in FIG. Points below the additive line Means that the interactions are synergistic. c. Statistics of synergy between BRL 55730 and APAN with a fixed concentration pair Analysis The following concentration pairs are tested for synergy as described above. (I) 0.005 μg / ml BRL55730 4 μM APAN (Ii) 0.005 μg / ml BRL55730 2 μM APAN (Iii) 0.002 μg / ml BRL55730 4 μM APAN (Iv) 0.002 μg / ml BRL55730 2 μM APAN The statistical parameters for each concentration pair are shown below. Hypothesis 1 was found to be correct for each test concentration pair. That is, the effect is not additive, Since + b <ab, a synergistic effect was shown. d. Synergistic effect of BRL55730 on APAN The effect of BRL55730 on IH50 of APAN was described in Example 1a. Test in the same manner as in, but in this case APAN from 0.78 μM to 100 μM In the presence of BRL55730 at a constant concentration of 0.001 to 0.006 μg / ml Titrated with. The effect of BRL55730 on IH50 of APAN is shown in Table 2. , Addition of 0.006 μg / ml BRL55730 resulted in an AH IH50 of 10 Shifted from μM to 1 μM, which is a 10x improvement. Synergistic factors in the way Determined as described above and found to be> 1 (Table 6), APAN It shows that the synergistic process between BRL55730 and BRL55730 is reversible. Already noted It is considered that the synergistic factor depends on the concentration of BRL55730, unlike Example 1a. available. e. Isobologram analysis of APAN and BRL55730 An isobologram analysis was performed as described above using the data in Tables 2 and 6. It was. The points below the additive line indicate that the effects are synergistic. f. Synergy of APAN and BRL55730 in serum diluted 1 / 35.7 effect Serum with more concentrated synergism between APAN and BRL55730 In order to test whether it is reproducible in Experiments were carried out in serum diluted 1 / 35.7 concentrated 3.5-fold. This serum concentration is As a preliminary experiment to confirm that the maximum lysis of sheep red blood cells does not occur, sera at various dilutions from 1/10 to 1/150 of 50 μl of 0.1 M Hepes pH Preincubation with 7.4 / 0.15M NaCl buffer for 15 minutes at 37 ° C. 10 0 μl red blood cells were added and the samples were incubated for 15 or 30 minutes at 37 ° C. Unlysed cells were spun at ˜300 g for 15 min at 4 ° C., then absorbance at 410 nm 150 μl of supernatant was transferred to flat bottom microtiter plates before reading. serum From the plot of dilution to absorbance, red blood cells at a dilution of 1 / 35.7 for 15 minutes It was found that culturing serum together gave a maximum lysis of ˜90%. This serum Since the concentration was proved to be suitable, the synergistic effect of BRL55730 and APAN Example 1a except that the test used more concentrated serum and the incubation time was reduced to 15 minutes. I went in the same way. Titration of BRL 55730 in more concentrated serum gave an IH50 of ~ 0.14. μg / ml (average of two measurements), which is better than in 1/125 diluted serum 14 times bigger. Similarly, the IH50 of APAN was found to be 52 μM (2 Average of measurements), which is about 5 times greater than in more diluted serum. BRL55 730 at a concentration of 2-18 μM over a concentration range of 1-0.0078 μg / ml. Synergy experiments were performed by titrating in the presence of a range of APAN. Put together data The results are shown in Table 7, which shows that the synergistic effect is greater in the more concentrated serum. You It is considered that the synergistic factor in this case depends on the concentration of APAN. g. Isobologram analysis of APAN and BRL55730 in concentrated serum IH50 of APAN and BRL55730 in serum diluted 1 / 35.7 Was used to create an additive straight line. Using the data from columns 1 and 3 of Table 7, Created a bologram. All points except 2 μM are below the additive line, It shows that it is a multiplicative action. The synergistic factor in Table 7 is 1.03 for 2 μM data. And is on the additive line of the isobologram, which is the effect added at this concentration. Indicates that it is target. h. BRAPAN synergistic effect on BRL55730 4-Amidino-2-bromophenyl HCl 4'-methoxybenzoate (BRAP AN) Mw 386 to 10 mM in DMSO and as described in Methods Titrated with serum diluted 1/125. BRAP from two different measurements The average IH50 value for AN was 3 μM. BRL55730 0.1-0.000 A titration curve of 78 μg / ml was prepared from which IH50 was 0.021 μg / ml. Met. BRL 55730 was tested over the same concentration range to test for synergism. However, titration was performed in the presence of BRAPAN in the range of 0.1 μM to 0.9 μM. table 8 shows the synergistic effect of BRAPAN on BRL55730. Same serum dilution The synergistic factor for APAN at> 1 was that BRAPAN was BRL557 It is shown to synergize with 30. The synergistic factor remains almost constant over the concentration range. The average value is 1.7, which is also very similar to that seen for APAN. It's similar. i. Isobologram analysis of the effect of BRAPAN on BRL55730 Using the data described for BRAPAN in Example 1h, the isoborol Create a gram. All points are below the additive line and synergy Is shown. Example 2 Co-formulation of sCRl (BRL55730) and APAN (BRL24894A) D-mannitol (Sigma, UK, 60 mg) was added to water for injection (9.5). ml). APAN in HPLC grade methanol at ambient temperature (20 Dissolve by stirring for 5 minutes at ~ 25 ° C) to a final concentration of 6 mg / ml . Immediately add the solution (0.5 ml) to the mannitol solution and shake. Mixed It matched. Solution of BRL55730 in 10 mM sodium phosphate (pH 7.2), 5 mg / ml, 0.2 ml), shaken and immediately frozen in dry ice. . Freeze-dry material for 20 hours at average pressure of 2-3 mbar and cooling temperature (-60 ° C) did. The white solid had the following composition and was stored in a desiccator at -70 ° C. : BRL55730: 1 mg; BRL24894A: 3 mg; D-mannitol 60 mg; sodium phosphate: trace amount. Example 3 4'-Methoxybenzoic acid 4-amidino 2-bromophenyl HCl (BRAPAN ) Preparation The material was prepared from 2-bromo-4-cyanophenol in two steps. a: Preparation of 2-bromo-4-amidinophenol hydrochloride 2-Bromo-4-cyanophenol (1.35 g, 6.8 mmol) in ethanol Redissolved in water (20 ml). After passing hydrogen chloride gas through the cooling solution, after 45 minutes A white precipitate was formed. After 2 hours, foaming stopped and the solid in the solution was allowed to stand at 4 ° C for 2 days. I put it. A white solid was isolated by filtration. Immediately add this to an ethanol solution (50 m Suspended in l) and a saturated solution of ammonia in ethanol (75 ml) was added. The suspension became clear almost immediately, it was stirred for 24 hours and allowed to stand for the same period. Volatilization All the active material was removed and the white solid was dissolved in water (20 ml). Concentrated hydrochloric acid (5m The addition of l) resulted in the rapid formation of a white crystalline mass which was isolated by filtration and washed with ethanol. Recrystallized from nol (20 ml) and diethyl ether (100 ml). Income Rate: 860 mg (50%). Melting point 279-80 [deg.] C. ¹H nmr (CDCl₃-D⁶DMSO) δ: 9.2 (4H, brd, amidine ), 8.2 (1H, d, J = 2 Hz, aryl-H), 7.8 (1H, m, aryl Le-H), 7.25 (1H, J = 9 Hz, aryl-H) IR (Nujol): 3325, 3125, 2300-3400, 1670, 1610, 1585, 1410, 1300, 1175, 1045, 880, 83 5,725,620cm^-1 Elemental analysis: C₇H₈N₂Calculated value (%) as OBrCl; C, 33.45, H, 3.28, N, 10.95; calculated value (%); C, 33.43, H, 3.21, N, 1 1.14 b. Preparation of the title compound 4-methoxybenzoyl chloride (271 mg, 1.59 mmol) in dry solution To a solution in lysine (5 ml) was added 2-bromo-4-amidinophenol hydrochloride (40 0 mg, 1.59 mmol) was added. The first suspension becomes a clear solution, then A precipitate formed again. After stirring for 1 hour, the ester was formed by infrared analysis. I understand. Pyridine was removed under reduced pressure and the final trace residue was azeotroped with ethanol. did. The white solid obtained was recrystallized twice from 5: 1 diethyl ether / ethanol. Afforded the white title compound. Yield: 225 mg (37%). Melting point 212-3 ° C. ¹H nmr (d⁶DMSO-Trace CDCl₃) Δ: 9.55 (4H, br, Amidinophenol NH), 6.95-8.25 (7H, m, aryl-H), 3 .9 (1H, s, OCH₃) IR (Nujol): 2500-3400, 1735, 1665, 1605, 1580, 1260, 1230, 1170, 1070, 1020, 830cm^-1 Elemental analysis: C_FifteenH₁₂N₂As BrCl, measured value (%): C, 46.66; H , 3.74; N, 7.19; measured value (%): C, 46.72; H, 3.66; N, 7 .26 Drawings; Figure 1 shows the effect of different concentrations of APAN on BRL55730; FIG. 2 shows inhibition of complement activation by APAN; FIG. 3 shows the isobolograms of BRL55730 and APAN in the standard analytical method. It is.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者スミス，リチャード・アンソニー・ゴドウィンイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, FI, G B, GE, HU, JP, KP, KR, KZ, LK, LU , LV, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SK, UA, US, U Z, VN (72) Inventor Smith, Richard Anthony Godow In British Essex C19.5 d Idy, Harlow, The Pinnacles, Ko Harbor harbor road Shi) SmithKline Beecham Fa ー Matheuticals

Claims

[Claims] 1. A method of treating a disease or disorder associated with inflammation or inappropriate complement activation, wherein formula (I) has an effective amount of soluble CR1 protein and an effective amount of complement inhibitory activity in a mammal in need thereof. : Wherein A is optionally substituted with C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkoxycarbonyl, halo, NH ₂ , sulfonyl, benzoyl or C _1-4 alkylbenzoylamino. Optionally phenyl or naphthyl; B is optionally substituted by a group selected from C _1-6 alkyl, phenyl and phenyl substituted with C _1-6 alkyl CH ² ═CH—; Independently of the group consisting of halogen, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkenoyloxy, C _1-6 alkanoylamino, amino, dimethylamino or guanidino. Meaning phenyl or naphthyl optionally substituted with 1 or 2 selected substituents] or an amidinophenyl or amidinonaphthyl ester Is a therapeutic method comprising administering a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Production of a medicament for the treatment of a disease or disorder associated with inflammation or inappropriate complement activation of a soluble CR1 protein and an amidinophenyl or amidinonaphthyl ester of formula (I) having a complement inhibiting activity as defined in claim 1. Use in. 3. A pharmaceutical composition comprising a soluble CR1 protein and an amidinophenyl or amidinonaphthyl ester of formula (I) having a complement inhibitory activity as defined in claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 4. A method of treating a disease or disorder associated with inflammation or inappropriate complement activation, which comprises administering a therapeutically effective amount of the composition of claim 3 to a subject in need of such treatment. Treatment to do. 5. A pharmaceutical pack consisting of one or more containers filled with one or more of the ingredients of the pharmaceutical composition of claim 3. 6. A process for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 4, which comprises mixing a combination of the soluble CR1 protein and the amidinophenyl or amidinonaphthyl ester of formula (I) as defined in claim 1. 7. The soluble CR1 protein is encoded by the nucleic acid vector pBSCRlc / pTCSgpt, and the ester compound is 4′-methoxybenzoic acid 4-amidinophenyl HCl or 4′-methoxybenzoic acid 4-amidino-2-bromophenyl HCl. 7. A method of treatment, use, composition, method of treatment, pack or process according to each of claims 1, 2, 3, 4, 5 or 6.