JPH08505312A

JPH08505312A - 液状分散系を製造する方法及び装置

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Publication number: JPH08505312A
Application number: JP6509516A
Authority: JP
Inventors: ザックセ，アンドレアス; シュナイダー，トーマス; レースリンク，ゲオルク
Original assignee: ザックセ，アンドレアス; シュナイダー，トーマス; レースリンク，ゲオルク
Priority date: 1992-10-16
Filing date: 1993-10-13
Publication date: 1996-06-11
Also published as: CA2146963A1; EP0665756A1; US6241967B1; AU5174193A; WO1994008626A1

Abstract

(57)【要約】前分散液を６．６〜２５０ＭＰａの高圧下で順次に０．０１〜３５μｍの間で縮小する孔径を有する１〜８個のフィルタ段を介して押出し、その際濾過段当たり２０回まで通過させることができることを特徴とする液状分散系を製造する方法を開示する。更に、本発明による方法を実施するために使用することができる装置を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】液状分散系を製造する方法及び装置本発明は、液状分散系を製造する方法及び装置に関する。化粧品産業のほかに、特に製薬工業において分散系を製造する方法及び装置に対する大きなニーズが存在する。このことは特に分散系（特に固体／液体又は液体／液体）であるいわゆる製薬学的キャリヤ系（医薬放出系）が医薬を搬送するための新たな手段を探求する際に開発されたことに起因する。このためには、例えば、目標とした製薬学的キャリヤとして使用することができる難水溶性医薬物質及び特にリポソーム懸濁液の非経口的供給又は投与のためのエマルジョン（液体／液体）を挙げることができる。疎水性交互作用に基づき、燐脂質を水中に分散させた後に、自発的に封入された脂質小胞が生じる。該脂質小胞にはリポソームが該当する。水相を閉じ込めた１つ以上の脂質二重層（バイレイヤー）を有する球形又は楕円形の中空体が存在する。それらの寸法に基づき、この場合には小型単層小胞（［ＳＵＶ］、２５〜５０ｎｍの半径を有する）と、５０ｎｍより大きく１０μｍまでの半径を有する大型単層小胞（［ＬＵＶ］とに区別される（Weiner，N.，Martin，F.，Riaz，M. ， Drug Dev．Ind．Pharm．15，1523-1554（1989））。更に、多層リポソーム（多層小胞［ＭＬＶ］）が公知であり、これには若干の同心的に配置された２層リポソーム並びに多層小胞リポソーム（多層小胞［ＭＶＶ］）が存在し、これらはまたそれらの空洞内に小胞構造を有する。リポソームは封入体の広がり及び部位が医薬の物理化学的特性及びリポソームの脂質組成に依存する親水性医薬と親油性医薬との両者の封入体のために好適である。リポソームを製造するための全ての方法は、最も重要な工程として、水相中に脂質又は脂質混合物を分散させる工程を含む。このことを基礎として、全ての製造方法は、３つの主な分散原理に基づき分類することができる。この場合には、“機械的分散”、“２層分散”及び“デタージェント可溶化”に区別される（New，R．R．C．（編者），Liposomes：A Practical Aｐprorch，Oｘfｏｒｄ U niversity Press，New Yoｒｋ，1990，p.33）。“２層分散”からなる方法では、特に、有機溶剤中の若干の脂質の制限された可溶性並びに残留溶剤濃度を許容濃度（毒性）に低下させるために使用される、クロロホルム、メタノール、ジエチルエーテルのような使用溶剤を除去することに含まれる多大な費用が欠点となる。“デタージェント可溶化方法”は、製剤から除去するのが極く困難である残留デタージェントを含有するという欠点を有する。それに対して、いわゆる“機械的分散方法”においては、水相内に脂質を分散させる際に有機溶剤又はデタージェントを使用する必要がない。一般に、この場合には、まず脂質又は脂質混合物の有機溶液（例えばクロロホルム、メタノール又はジエチルエーテル中）の回転蒸発により第一に脂質フィルムを形成する。残留溶剤を除去するために、しばしば高真空下で１２〜２４時間凍結乾燥を実施する。引き続いての液相の添加及び簡単な震盪（Bangham，Bangham，A．D.；Standish，M．M.；Wa tkins，J．C.，J．Mol．Biol．13，238-252（1965）に基づくいわゆるハンドシェーキング方法）により、リポソーム寸法及び積層性に関して極端に不均一であるＭＬＶ懸濁液が得られる。相応するＭＬＶ懸濁液を更に処理するために、ＳＵＶ又はＬＵＶが一般的に得られる若干の方法が存在する。ＳＵＶを製造するための最も古いかつ最も人気ある方法は、いわゆる“音波処理法”（超音波照射法）である。この場合には、ＭＬＶが超音波照射（超音波ワンド又は超音波浴）によって破砕される。このようにして得られたリポソームは、平均直径２０〜６０ｎｍ及び封入体容量１％未満を有する。これらの方法の欠点は、脂質又は医薬の分解を惹起することがある特に高い熱入力並びに再現可能方法でのまさに大量の試料の取り扱いが困難であることにある。更に、超音波ワンドを使用すると、チタン砕片での試料の汚染並びにエーロゾルの形成の欠点がある（前記に引用したR．R．C．Newによる刊行物参照）。小さい単層又は多層リポソームを製造するための別の方法は、“フレンチ・プレス法”であり、この名称は高圧装置（フレンチ・プレス）に由来している。このユニットはエレクトリック、ハイドラリック・プレス及び高圧セルからなり、このセルは設計に依存して４又は４０ｍｌの最大容量を有する（前記のNew，R． R．C．参照）。この方法の欠点は、処理される分散液の制限された容量のほかに、特に完成したリポソーム懸濁液が一般的に圧力室からの摩耗残渣又は未破砕ＭＮＬＶ分での汚染、並びに室内の温度上昇の制御が困難であるという事実にある。また、最近いわゆる高圧ホモゲナイザーが最近リポソーム技術に導入された。従って、ＭＬＶ又は脂質懸濁液から（予めフィルム形成を行わずに）最小量リングスロットホモゲナイザーを用いたＳＵＶの製造が記載された（Brandl，M.；Ba chmann，D.；Drechsler，M.；Bauer，K．H.，Drug Dev．Ind．Pharm．16，2167- 2191（1990））。この方法は、極めて小さい平均直径（＜５０ｎｍ）を有する少量の均質なＳＵＶ分散液の再現可能な製造を可能にする。しかし特に装置摩耗及び亀裂（リングギャップ等）の発生並びに生成物温度の制御の困難性が、この方法の欠点である。ＳＵＶの製造に関して先に記載した方法のほかに、前分散液（リポソーム又は脂質）を使用して作業するＬＵＶを製造するための若干の機械的方法も存在する。これらの方法の最も古いものは、いわゆる“押出し法”である。この方法では、０．３５ＭＰａまでの圧力で手動で順次に縮小する孔寸法（３．０，１．０，０．８，０．６，０．４及び０．２μｍ）を有するポリカーボネートフィルタを備えたフィルタホルダを通して濾過する（Olson，F.；Hunt，C．A.；Szoka，F． C.；Vail，W．J.；Papahadjoｐoｕlｏｓ，D.，Biochem．Bｉophys．Acta 557，9 -23（1979））。この押出し法の一層の改良法は、いわゆる“ＬＵＶＥＴ法”（押出しによる大型単層小胞：large unilamellar vesicles by extrusion）である（国際特許公開第８６／００２３８号明細書（１９８６）及びHope，M．J.；Ballｙ，M．B.； Webb，G.；Cullis，P．R.；Biochim．Biophys．Acta 812，55-65（1985））。この不連続的方法では、粗い脂質又はリポソーム懸濁液が、１００ｎｍ以下の孔寸法を有する上下に配置された２つのポリカーボネートフィルタで３．５ＭＰａ未満の圧力で繰り返し押出される。この場合には、直径６０〜１００ｎｍ及び脂質１ｍｏｌ当たりの水相の封入体容量１〜３１を有する単層リポソームが得られる。１ｍｌ当たりの約２００μｍｏｌ未満の脂質濃度未満のリポソーム懸濁液を付加的に数回の凍結−融解サイクル（懸濁液の凍結及び引き続いての融解、Cullis， P．R.；Mayer，L．D.；Ballｙ，M．B.；Madden，T．D；Hope，M．J，Adv．Drug Delivery Rev．3，267-282（1989））に供給すれば、封入体効率の上昇を認めることができる。５．５ＭＰａまでの圧力を使用すると、極めて高い脂質濃度を処理することができた。この技術で使用される加圧濾過装置では、膜の直ぐ上に配置された注入室に前分散液を装入し、加圧容器を閉じかつ次いで濾過のために必要な圧力を圧搾空気又は窒素を使用して発生させる。濾液をドレインから取出し、次いで再び２０回まで注入室に戻す。この押出し法の欠点は、不連続的操作法、低い作業容量、及び市販の装置の低い濾過圧にある。いわゆるマイクロフリュダイザー（Microfluidizer^(R)）を使用した高圧均質化は、比較的新しい方法である（Mayhew，E.; Lazo，R.； Vali，W．J.；King，Ｊ.；Green，A．M.，Biochim．Biophys．Acta 775，169-174（1984））。この方法では、ＭＬＶ分散液又は粗い水性脂質分散液をまずタンクに入れかつ高圧ポンプによって前フィルタ（５μｍ）を介していわゆる相互作用室に圧入し、該相互作用室内で微細通路内の液体流を２つの個々の流に分割し、次いで再び高速で合流させる。相互作用室から流出した後に、得られた分散液は除去するか又は再循環させることができる。この方法の主な欠点は、完成した製剤中に金属摩耗物が出現すること、並びに脂質の部分的損失又は分解が観察されることにある（Talsma，H.；Oezer，A．Y ．；van Bloois，L.；Crommelin，D．J．A.，Drug．Dev．Ind．Pharm．15，197- 207（1989））。更に、リポソームの寸法及び積層性は、再現可能には制限された範囲にわたってのみ調整できるに過ぎない。エマルジョンを製造する際には、簡単な高速撹拌機、震盪機、ロータ及びステータを有する撹拌機（例えばウルトラターラックス（Ultra Turrax））並びにコロイドミルが使用される。種々のハードウエアの欠点並びに悪い再現性、及びこれらの装置で達成される低い分散度に基づき、超音波照射（実験室規模での）とならんで、特に高圧均質化法が、それと結び付いた欠点を有するにもかかわらず、エマルジョン製造においては実施される（Praveen，T．（編者）：Specialize d Drug Delivery Systems，Drug and the Pharmaceutical Sciences，Vol．41， Marcel Dekker，Inc.，Neｗ York，Basel 1990，p．317 ff）。この場合には、特にＡＰＶ Gaulin社（リューベック，ドイツ国）からのリングスロットホモゲナイザー又はマイクロフリュダイザーが挙げられ、これらを例えば非経口供給用のエマルジョンの製造のために使用することは既に記載されている（Washington，C.； Davis，S．S.，Int．J．Pharm．44，169-176 （19 88）及びMuchtar，S.；Jacobｓ，G．P.；Benitａ，S.，Tenside［Surfactants］ Suｒf．Deｔ．26，347-351（1989））。本発明による液状分散系を製造するための連続的方法は、従来公知方法の前記欠点を有していない。該方法は、前分散液を６．６〜２５０ＭＰａの高圧下で順次に０．０１〜３５μｍの間で減少する１〜８個のフィルタ段にわたって押出すことよりなり、その際１つのフィルタ段当たり２０回までの通過回数を使用することができることを特徴とする。本発明による方法は、有利には７〜８０ＭＰａの作業圧で実施する。この場合、押出しはそれぞれ同じか又は異なった孔大きさの１つのフィルタ又は２〜４個のフィルタからなる組み合わせを介して行う。この場合、たいていの場合膜フィルタ、例えばNucleopore社（チュビンゲン在）製のポリカーボネートフィルタ（表面フィルタ）を使用する。しかしながら、従来公知の方法とは異なり、多種多様な材料から製造されかつ多種多様な形状（例えば円板状フィルタ、カップ状フィルタ、又はキャンドル状フィルタ）を有する相応する異なった耐圧性を有する別のフィルタも本発明による方法を実施するために好適である。適当なフィルタは、金属又はポリマー膜、又は無機材料、例えばガラス繊維もしくはアノポア（ Anopore^R）膜（Fa．Anotec，Banbury Oxon，英国在）である。好適なポリマー材料の例は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ弗化ビニリデン、又はセルロースエステル、例えばセルロースアセテートからなるフィルタである。既述のとおり、本発明は、液状分散系の製造方法だけに関するものでなく、また該方法を実施する装置にも関するものである。この装置、即ち連続的作業高圧押出し装置とも称することができる装置（第１図）は、貯蔵容器（１）を有し、該貯蔵容器の排出導管が、最高２５０ＭＰａの作業圧を発生するように構成された高圧ポンプ（２）に通じていることを特徴とする。出力側に、このポンプは、本発明で使用するフィルタを収容するために特定されたフィルタホルダ（６）と接続され、該フィルタホルダから生成物は排出導管（７）を介して貯蔵容器に再循環せしめられるか又は取り出される。高圧ポンプは、有利には８０ＭＰａの最高作業圧を発生するために設計されている。高圧ポンプとフィルタホルダとの間に、場合によりなお２〜３５μｍの平均孔径を有するフィルタを収容するために構成された前フィルタホルダが設置されていてもよい。更に、本発明による装置はなお排気装置及び／又は温度及び圧力測定装置を備えていてもよい。本発明による装置のための適当なポンプは、例えばニューマチック又はハイドラリック往復ポンプ（例えばMaxmator^(R)、Fa．Schmi dt，Kranz & Co.ドイツ国ゾルゲ在）である。適当なポンプは、一般に、約５０〜７５０の変圧係数を有し、従って０．１〜０．４ＭＰａの入力圧（空気又は窒素）から５〜３００ＭＰａ作業圧を発生することができるものである。好ましくは、本発明による装置は、本発明による方法で使用すべき圧力を意図的に調整することができる制御弁（３）を備えているべきである。その際には、高圧で、高い濃度の分散相（例えば水相１ｍｌ当たり脂質５００ｍｇ）、ひいては高い粘度（ゲル状）を有する大量の分散液を押出すことができ、このことは一般に従来公知の方法では不可能である。この場合結果として生じる生成物流は、一般に０．１〜１０リットル／分、有利には０．１５〜３リットル／分である。更に、本発明による方法で使用可能な高い圧力により、別の方法で生じるフィルタの閉塞の問題も排除される、このことによりフィルタを交換するための運転の中断も省ける。本発明による装置で使用する貯蔵容器は、温度調節可能であるように構成することができ、導管は金属導管又はホース導管であってもよい。このことに対して選択的に、場合により熱交換器を備えた２室貯蔵容器及び液体蛇管を介して生成物再循環を実施することもできる。該装置を製薬学的製剤を製造するために使用すべき場合には、全ての生成物と接触する部分自体は滅菌可能でありかつ該装置内で使用される溶剤に対して安定であるべきある。有利には、該装置は、熱滅菌を行うことができる材料からなる。たいていの従来公知の装置とは異なり、本発明による高圧押出し装置は、液状分散系を連続的にかつ大量に製造することを可能にする、このことにより分散液の製造費用が著しく安くなり、ひいては該方法の経済性も著しく改良される。従って、１実施例で使用される装置は、例えば、直径４７ｍｍの膜フィルタを使用することができるフィルタホルダを有する。この場合使用されるフィルタホルダの圧力保持能力は８０ＭＰａである。この装置は１００〜１０００ｍｌの範囲内の分散液を迅速に製造することを可能にする（該ユニットの死容積は約１０ｍｌである）。この装置で、孔径１００ｎｍ以下の直径４７ｍｍを有する２つのフィルタを使用すると、１分間当たり１５０ｍｌよりも明らかに高い流量を達成することができる。しかしながら、該装置の有利な構成では、生成物特性に悪影響を及ぼすことなく工業的及び生産的規模の製造も可能である。装置（ポンプ導管、フィルタ形状、導管接続部等）を適当に構成すると、相応する装置で達成可能な流量を１分間当たり３リットル以上に高めることができる。しかしまた、選択的にこのような装置を、例えば経済的理由から所望されるような極めて少ない生成物量のためにも設計すること可能である。最初の分散が行われた後に生成物の再循環を行うべき装置においては、しばしば、分散液をまず２室系に捕集し、該分散液を次いで適当な弁を単に解放することにより新たに装置内に再循環させるのが有利である。この２室系は、直接的再循環に比して、常にまず分散液の全量が剪断処理されかつ未分散相と分散相との混合が生じないという利点を提供する。同じ効果は、分散液を、処理すべきバッチの全量を保持する液体蛇管を経て再循環させることによっても達成することができる。この場合には同時に、適当な蛇管の外壁を介して分散液の温度調節を行うこともできる。本発明による装置は、本発明による方法を実施するために好適であるだけでなく、１〜６．６ＭＰａの範囲内の低い圧力を使用する際にも有利である。本発明による装置を用いて実施可能である液状分散系を製造するための本発明による方法は、製薬及び化粧品リポソーム技術において重要である。それというのも、該方法は、製薬学的品質（例えば無菌性及び発熱物質不在性）で再現性（例えば封入体量、リポソーム大きさ及びリポソーム積層性）をもって大量のリポソームの経済的生産が可能であるからである。本発明による方法は、広い限界範囲（平均直径一般に２５ｎｍ〜５μｍ）にわたって単層及び多層リポソームの製造を可能にする。該方法で得られるリポソームの大きさ及び大きさ分布の均一性並びに積層性は、特に、使用フィルタの種類、及び孔径、濾過圧（作業圧）、装置を通過する回数、脂質の種類及び濃度並びに使用医薬の種類及び量の関数である。当業者にとって周知のように、通常の前実験によって、これらのパラメータを適当に選択することにより極めて狭い大きさ及び積層性分布を有する製剤を得ることができる。本発明による方法を用いてリポソームを形成する際には、この種類の別の方法と同様なリポソーム成分を使用することができる。このような脂質は、一般に燐脂質、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグルセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、又はスフィンゴ脂質である。更に、別の成分としてステロール、例えばコレステロール、あるいはまた別の成分、例えば脂肪酸（例えばステアリン酸、パルミチン酸）、ジセチルホスフェート又はコレステロールヘミスクシネートを使用することもできる。両親媒性物質、例えばヘキサデシルポリ（３）グルセロール、ジアルキルポリ（７）グルセロールエーテル及びアルキルグリコシドを使用する際には、いわゆるニオソーム（これは非イオン性小胞形成体からなるリポソームである）を含有することができる。本発明による装置及び本発明による方法を使用することにより、親水性の薬剤もまた親油性の薬剤もリポソーム的に封入することができる。適当な有効物質は、例えばビタミン、ホルモン、抗菌剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、降圧剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗ウイルス剤、精神安定剤、静細胞剤、免疫モジュレータ、避妊剤、ペプチド、蛋白質及び鎮静剤である。親水性医薬の場合には、該医薬を一般に前分散液を製造するために使用される水相に溶かし、前分散液を製造した後に本発明による方法に基づき処理する。この場合には、驚異的も特に高い封入率を有するリポソームを得ることができる。従って、本発明による方法は、従来公知の機械的分散方法では不満足に封入されたに過ぎない、レントゲン（ないしはコンピュータトモグラフィー）及びＮＭＲ診断用の造影剤を封入するために特に好適である。沃素含有レントゲン造影剤（ＲＫＭ）を封入する際には、小さいリポソーム直径及び比較的低いリポソーム濃度でも高い封入容量を達成することができる。１回以上の凍結−融解（freez- thaw）サイクルと組み合わせることにより、更に封入率を高めることができる。トリヨード安息香酸のタイプの相応するＲＫＭのために好適な例は、イオプロミド、イオヘキソール、イオパミドール、イオフェルゾール、イオペントール、イオキサグレート、３−カルバモイル−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド］−２，４，６−トリヨード安息香酸−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルプロピル］−アミド及びイオトランである。ＮＭＲ診断用の造影剤を封入する場合には、本発明による方法は達成可能な封入容量に関して全ての記載された機械的方法を上回っている。単なる高圧押出しによって極端に高い封入率を得ることができ、該封入率は驚異的にも付加的凍結 −融解サイクルによっては更に著しくは上昇させることができない。この場合、特に封入のために好適なＮＭＲ造影剤は、Ｇｄ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ、Ｇｄ−ＤＯＴＡ、ガドブトロール、及びＭｎ−ＤＰＤＰである（米国特許第４，９５７，９３９号明細書、米国特許第５，０２１，２３６号明細書及びShuhmann-Giampieri，G.，Inv．Radiｏl．28，（1993）in pre ss）。これに対して選択的に、適当な水溶性物質をいわゆるアクチブ・ローディング技術（remote loading）により封入することもできる。このためには、例えばまず薬剤不含のリポソームを高圧押出し技術で製造し、引き続き該リポソームを例えばｐＨ勾配を介して封入すべき物質を装填する（Cullis，P．R.；Mayer，L．D .；Bally，M．B.；Madden，T．D；Hope，M．J，Adv． Drug Delivery Rev．3，267-282（1989））。親油性物質を封入する場合には、本発明による方法では、相応する有効物質を脂質前分散液中に溶解又は分散させることにより又は完成したリポソーム分散液中に後から撹拌混入することにより封入することができる。このような医薬としては、変性された医薬分子（両親性物質）が該当し、これは相応する化学的変性によって直接リポソーム膜成分として作用することができる。従来存在するリポソーム製剤法と一致して、親油性医薬の場合には、臨海的医薬／脂質比率を上回らない限り、それぞれの成分の定量的封入から出発することができる。その限りにおいて、本発明による方法はこの場合も特に好適である。それというのも、極端に高い脂質濃度（＞４００ｍｇ／ｍｌ）の加工性により親油性医薬の極端に高い濃度も分散させることができるからである。本発明による方法は、従来記載された製造方法に比して製造されたリポソーム特性の極めて良好な再現性により優れている。従って、例えば同一条件下で造影剤含有リポソームを多数回製造する際に、製造されたリポソームがその特性（特に封入率、大きさ、大きさ分布）に関して極く僅かな変動を呈するに過ぎないことを立証することができる。この方法の再現性は、製造規模の拡大によって不利な影響を受けない。更に、本発明による方法は、特に無菌条件下で実施するために好適である。このことは特に、所望のリポソームがその大きさに基づき最終滅菌濾過処理することができないような場合に重要である。無菌製造のためには、滅菌した、発熱物質を除去した装置並びに無菌かつ発熱物質不含の出発物質を使用すべきであり、かつ相応するクリーンルーム等級のクリーンルーム内で作業すべきである。その他のあらゆる場合（即ち、最終押出しが０．６μｍ以下）、最終生成物はたいていは滅菌することができる（例えば０．２μｍ）。更に、本発明による方法は、適当な孔径（０．６μｍ以下）のフィルタを使用することにより最初から細菌を除去する可能性を提供し、それにより後からの滅菌を省くことができる。更に、本発明による方法は、特に長期安定なリポソームを製造するために好適である。封入されていないイオプロミド成分が分離されないイオプロミド含有リポソームを貯蔵する場合には、例えば３箇月間冷蔵庫に貯蔵下後にｐＨ値及び封入率の低下並びに平均直径の変化を認めることができない。エマルジョンの製造に関しては、本発明による方法は第１に再現可能な特性を有する大量のエマルジョンの製造可能性を提供する。実質的に、エマルジョン製造の際にも本発明による高圧押出し法の前記の利点（リポソーム製造）は存在する。この分野において従来記載されなかった、本発明による高圧押出し法によって初めて開示されたフィルタ押出しを使用することは、高い装置的費用を必要とせずに、広い大きさ範囲（分散された相の平均直径１００ｎｍ〜２０μｍ）にわたるエマルジョンの製造を可能にする。該方法はまた、この使用分野においても、大量の内部相を処理することができることにより優れている。この場合には、たいていはまた直接製造（前分散を行わない）が可能である。その都度の所望の使用目的により、該方法を用いて２相ないしは多相エマルジョン（例えばＷ／Ｏ，Ｏ／Ｗ，Ｗ／Ｏ／Ｗ又はＯ／Ｗ／Ｏ［Ｗ＝水、Ｏ＝油］）を製造することができる。この場合、油相としては、例えば植物性油例えばダイズ油、ヒマシ油、サフラワー油又はオリーブ油を使用することができる。適当な乳化剤は、例えば卵及びダイズレシチン又はこのようなフラクションからなる純粋な燐脂質である。更に、例えばまた非イオン性界面活性剤、例えば高級脂肪アルコール、ソルビタン脂肪酸又はポリレチレングリコールエーテル又はポリレチレングリコールエステルを使用することもできる。水相は純水（p．i．又はpure ）又は種々の緩衝剤又は塩（例えばＮａＣｌ，ＫＣｌ）からなっていてもよく、かつまた添加物、例えばグリセロールを含有することができる。更に、非経口供給のためのエマルジョンは、付加的に糖、例えばグルコース及びキシリットール並びにその他の塩、例えば二水素燐酸ナトリウム、塩化マグネシウム又は酢酸亜鉛を含有することができる。更に、脂肪、例えば中間連鎖のトリグリセリドがエマルジョン中に存在してもよい。更に、一方の相又は両方の相内に医薬を既にエマルジョン製造前に溶解又は懸濁させるか又はエマルジョン製造が終了した後に、文献に記載の方法に類似して、配合することもできる。この場合、生じた親水性又は親油性有効物質は、例えば前記に記載した分類（リポソーム製造）に配属させることができる。次に、実施例により本発明による装置及び方法を詳細に説明する。実施例で使用した略語は、以下のとおりである：Ｃｈｏｌ：コレステロール、粉末化したコレステロール、E．Merck、ダルムシュタット在ＤＣＰ：ジセチルホスフェート、Sigma，セントルイス、MO，USA ＥＰＣ：卵ホスフェーチジルコリン、Lipoid E 100、 Lipoid KG社、ルードビッヒスハーフェン在ＥＰＳ：卵ホスフェーチジルセリン、Lipoid EPS、Lipoid KG社ＰＣＳ：光子相関分光分析法、１μｍ未満の粒度を測定するための方法ＳＰＡ：ダイズホスファチジン酸、Lipoid SPA、Lipoid KG社ＳＰＣ：ダイズホスファチジスコリン、Lipoid S100、Lipoid KG社ＳＰＥ：ダイズホスファチジルエタノールアミン、Lipoid SPE、Lipoid KG 社ＳＰＧ：ダイズホスファチジルグリコール、Lipoid SPG、Lipoid KG社ＳＳ：ステアリン酸、Fulka，CH-Buchs Ａ．）本発明による装置に関する実施例例Ａ１：該装置は、第１図に略示された連続的に作業する高圧押出装置である。該装置は、温度調節可能な貯蔵容器（１）からなり、該貯蔵容器は接続導管を介してピストンニューマチックポンプ（２）と接続され、該ポンプは約２５０の変圧係数を有する。該ピストンニューマチックポンプは窒素で運転され、この場合入力圧は入口弁（３）を介して調節される。高圧ポンプから接続導管が排気弁（４）及び圧力計（５）を介して高圧フィルタホルダ（６）に通じ、該フィルタホルダは直径４７ｍｍの膜フィルタを収容するために好適である。フィルタホルダから流出する分散液は、選択的に生成物取出し及び貯蔵容器（１）の生成物再循環のために利用される接続ホース（７）を介して排出される。例Ａ２：この第２図に略示された装置は、同様に連続的に作業する高圧押出装置である。該装置は、第１図に示された装置とは、圧力計（５）の後方になお、例えば３５μｍの孔径を有する金属カップ前フィルタ（６）が組み込まれている点で異なっている。第１図に示された装置に対するもう１つの相違点は、フィルタホルダ（７）から出発する接続ホースが２室貯蔵容器（１）に通じていることである。２つの容器の上の容器（１ａ）は３路弁（１ｃ）を備え、該３路弁はそこに存在する分散液の全部又は一部を取り出すか又は下方の容器（１ｂ）を介して新たに高圧押出し工程に戻すことを可能にする。Ｂ）本発明による方法に関する実施例前書き：以下の実施例では、平均小胞直径はＰＣＳ（Submicron partiｃlｅ s izer autodilute model 370，Nicomp Instr．Corp．Goleta、ＣＡ）により測定した。例Ｂ１：ＳＰＣ５０ｍｇ／ｍｌを有するリポソーム懸濁液の製造ＳＰＣ５ｇを５０℃で回転蒸発器でエタノール中に溶解し、かつ引き続き蒸発により濃縮してフィルムを形成する。得られたフィルムに２０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７．５）を加えかつ１５分間膨潤させた後に少なくとも２分間震盪した後に手で剥離する。そうして得られた前分散液を本発明による装置で３〜１０ＭＰａの作業圧でそれぞれ５回、縮小する孔径（５．０，１．０，０．４，０．２，０．１，０．０５及び０．０３μｍ）を有する２つのポリカーボネートを介して順次に濾過する。得られたリポソーム懸濁液は僅かに乳白色であり、かつ該リポソームは６４ｎｍの平均直径を有する。例Ｂ２：ＳＰＣ２００ｍｇ／ｍｌを有するリポソーム懸濁液の製造例Ｂ１と同様に、但しフィルム形成でＳＰＣ２０ｇを使用して製造する。得られたリポソーム懸濁液は僅かに乳白色であり、かつ該リポソームは７３ｎｍの平均直径を有する。例Ｂ３：ＳＰＣ４００ｍｇ／ｍｌを有するリポソーム懸濁液の製造例Ｂ１と同様に、但しフィルム形成でＳＰＣ４０ｇを使用して製造する。得られたリポソーム懸濁液はゲル状の粘稠度を有し、かつ該リポソームは７４ｎｍの平均直径を有する。例Ｂ４：ＳＰＣ／Ｃｈｏｌ／ＳＰＧ（モル比６：３：１）５０ｍｇ／ｍｌを有するリポソーム懸濁液の製造例Ｂ１と同様に、但しフィルム形成で脂質混合物５ｇを使用して製造する。得られたリポソーム懸濁液は、高度に透明ないし僅かに乳白色であり、かつ該リポソームは７２ｎｍの平均直径を有する。例Ｂ５：少ない回数の押出工程でのリポソーム懸濁液の製造製造法及び組成は例Ｂ４と同じであるが、但し押出し段を０．４，０．４及び０．０３μｍに縮小させる。得られたリポソーム懸濁液は高度に透明ないし僅かに乳白色であり、かつ該リポソームは６８ｎｍの平均直径を有する。例Ｂ６−Ｂ１８：種々異なった脂質及び脂質混合物の使用種々異なった脂質組成を有するプラセボリポソームを以下のようにして製造する：脂質フィルムを、高めた温度（例えば５０℃）で有機脂質溶液（エタノール、メタノール又はクロロホルム／エタノール、その都度の溶解性に基づく）の回転蒸発により製造する。脂質フィルムを、使用した脂質混合物の相転移温度よりも高い温度で緩衝液を用いて分散させる（膨潤時間少なくとも１５分間、手による震盪少なくとも２分間）。前分散液（ＭＬＶ）の順次の押出しを、縮小する孔径のフィルタ（５．０；１．０；０．４；０．２；０．１；０．０５及び場合により０．０３μｍ、それぞれ５回のフィルタ通過、場合により高めた温度で）を介して行う。これらの例（Ｂ６〜Ｂ１８）では、それぞれフィルタ径毎に上下に配置された２つのポリカーボネートフィルタを使用し、この場合最後の濾過は０．０５μｍのフィルタを介して行う。押出しの終了後に、リポソーム懸濁液を滅菌する（セルロースアセテート膜０．２μｍ）。緩衝液（トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、ｐＨ７．５、以下にはトリス緩衝液と記載する）中の１００ｍｍバッチを製造する。例Ｂ１９−Ｂ２２：種々の脂質濃度を有するバッチ脂質濃度５０，１００，２００及び４００ｍｇ／ｍｌを有する純粋ＳＰＣ及びトリス緩衝液からなるバッチを例Ｂ６−Ｂ１８に記載と同様にして製造する。押出しの最後の段階は、孔径０．０３μｍで行う。得られた値は、表２に列記する。例Ｂ２３−例Ｂ２９：使用フィルタの孔径による生じる小胞直径の影響例Ｂ６−Ｂ１８に記載と同様にバッチを製造し、特性を決定するが、但し最後の押出し工程の孔径をそれぞれのバッチ毎に変化させる点を変更する。それぞれの最終孔径は、５．０，１．０，０．４，０．２，０．１，０．０５及び０．０３μｍである。脂質としては、トリス緩衝液中のＳＰＣ、Ｃｈｏｌ及びＳＰＧ（６：３：１）からなる混合物を使用する。結果は表３にまとめて示す。例Ｂ３０−例Ｂ３３：通過回数の平均小胞直径への作用例Ｂ６−Ｂ１８に記載と同様に４つのバッチを製造し、特性を決定するが、但しそれぞれの押出し段でそれぞれ異なった通過回数（１，３，５及び１０回）を使用する。脂質としては、トリス緩衝液中のＳＰＣ、Ｃｈｏｌ及びＳＰＧ（６：３：１）からなる混合物を使用する。全てのバッチを、孔径０．４，０．１及び０．０３μｍを有する膜による３段階の押出し処理を行う。結果は表３にまとめて示す。例Ｂ３４：予めのフィルム形成を行わないリポソーム懸濁液の製造（直接分散）脂質濃度５０ｍｇ／ｍｌを有するトリス緩衝液中のＳＰＣ、Ｃｈｏｌ及びＳＰＧ（６：３：１）からなる１００ｍｌのバッチを製造する。予めのフィルム形成を行わずに、脂質を直接１００ｍｌメスシンリンダに計量供給しかつ７０℃の熱いトリス緩衝液を加える。膨潤（３０分間）後に、これらをウルトラターラックスを用いて１３５００ｒｐｍで例Ｂ６−Ｂ１８に記載と同じ温度で分散させ、かつ引き続き同様に押出す。最終生成物は、変動率２５％で平均直径６０ｎｍを有する。例Ｂ３５：１つのフィルタ径（０．１μｍ）を使用した押出し脂質濃度１００ｍｇ／ｍｌを有するトリス緩衝液中のＥＰＣからなる１００ｍｌのバッチを製造する。予めのフィルム形成を行わずに、脂質を直接１００ｍｌメスシンリンダに計量供給しかつ室温でトリス緩衝液を加える。膨潤（１５分間）後に、該混合物をウルトラターラックスで１３５００ｒｐｍで同じ温度で１０分間分散させ、引き続きそれぞれ１０回２つの上下に配置された０．１μｍポリカーボネートフィルタを介して押出す。最終生成物は、変動率３２％で平均直径約１２０ｎｍを有する。例Ｂ３６：高い流量での大型バッチ（リポソーム懸濁液１リットル）の製造脂質濃度１００ｍｇ／ｍｌを有するトリス緩衝液中のＳＰＣからなる１００ｍｌのバッチを製造する。予めのフィルム形成を行わずに、脂質を直接１０００ｍｌメスシンリンダに計量供給しかつ室温でトリス緩衝液を加える。膨潤（１５分間）後に、該混合物をウルトラターラックスで１３５００ｒｐｍで同じ温度で１０分間分散させ、引き続きそれぞれ１０回２つの上下に配置されたポリカーボネートフィルタ（１．０〜０．２及び０．１μｍ）を介して押出す。この場合、流量は使用膜の孔径とは無関係に約５００ｍｌ／ｍｉｎである。最後のフィルタ組み合わせ（０．１μｍ）を介して１０回通過させた後に得られたリポソームは、変動率３０％で平均直径約１１０ｎｍを有する。例Ｂ３７：高い脂質濃度を有するバッチの製造脂質濃度５００ｍｇ／ｍｌを有するトリス緩衝液中のＳＰＣからなる１００ｍｌのバッチを製造する。予めのフィルム形成を行わずに、脂質を直接１００ｍｌメスシンリンダに計量供給しかつ室温でトリス緩衝液を加える。膨潤（３０分間）後に、該混合物をウルトラターラックスで１３５００ｒｐｍで同じ温度で１０分間分散させる、この場合にはゲル粘稠度が得られる。このゲルを、引き続きそれぞれ２回２つの上下に配置されたポリカーボネートフィルタ（１．０〜０．２及び０．１μｍ）を介して押出す。この際、膜は閉塞しない。最後のフィルタ組み合わせ（０．１μｍ）を２回通過させた後に得られたリポソーム（ゲル）は、変動率４１％で平均直径約１８０ｎｍを有する。例Ｂ３８：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＥＥ）を使用したバッチの製造脂質濃度１００ｍｇ／ｍｌを有するトリス緩衝液中のＳＰＣからなる１００ｍｌのバッチを製造する。予めのフィルム形成を行わずに、脂質を直接１００ｍｌメスシンリンダに計量供給しかつ室温でトリス緩衝液を加える。膨潤（１５分間）後に、該混合物をウルトラターラックスで１３５００ｒｐｍで同じ温度で１０分間分散させる。引き続き、この前分散液をそれぞれ１０回順次に２つの上下に配置されたＰＴＦＥフィルタ（５．０〜１．２及び０．２μｍ）を介して押出す。最後のフィルタ組み合わせ（０．２μｍ）を１０回通過させた後に得られたリポソーム（ゲル）は、変動率４１％で平均直径約２１０ｎｍを有する。例Ｂ３９：金属（カップ）フィルタ（５μｍ）を使用したバッチの製造脂質濃度１００ｍｇ／ｍｌを有するトリス緩衝液中のＳＰＣからなる１００ｍｌのバッチを製造する。予めのフィルム形成を行わずに、脂質を直接１０００ｍｌメスシンリンダに計量供給しかつ室温でトリス緩衝液を加える。膨潤（１５分間）後に、該混合物をウルトラターラックスで１３５００ｒｐｍで同じ温度で１０分間分散させ、引き続きそれぞれ１０回呼称孔径５μｍを有する金属（カップ）フィルタを介して押出す。１０回通過させた後に得られたリポソームは、変動率８０％で平均直径約１．４μｍを有する。例Ｂ４０：ニオソームの製造トリス緩衝液中のＶｏｌｐｏＮ３（ポリオキシエチレングリコール−ラウリルアルコール）４ｇ及びコレステロール１ｇを有する１００ｍｌのバッチを製造する。予めのフィルム形成を行わずに、脂質を直接１００ｍｌメスシンリンダに計量供給しかつ室温でトリス緩衝液を加える。膨潤（１５分間）後に、該混合物をウルトラターラックスで１３５００ｒｐｍで同じ温度で１０分間分散させ、引き続き順次にそれぞれ５回縮小する孔径（５．０〜０．２及び０．０５μｍ）を有する２つの上下に配置されたポリカーボネートフィルタを介して押出す。最終生成物は、変動率３３％で平均直径約５３ｎｍを有する。例Ｂ４１−Ｂ４４：種々の製造方法を使用したリポソームの封入例Ｂ６−Ｂ１８に記載したと同様にして、水溶性の非イオン性レントゲン造影剤イオプロミドを含有する１００ｍｌのリポソーム懸濁液を製造する。最終生成物中の沃素濃度は１００ｍｇ／ｇであり、脂質濃度は１６０ｍｇ／ｇである。脂質としては、ＳＰＣ，Ｃｈｏｌ及びＳＰＧをモル比６：３：１で使用する。出発溶液としては、トリス緩衝液で希釈したウルトラビスト（Ultravist^(R)）３７０を使用する。最後の押出し段の孔径は０．１μｍである。製造方法は以下のように区別される：Ｂ４１．例Ｂ６に記載した方法：室温（ＲＴ）で押出す。Ｂ４２．例Ｂ４１に記載した方法：７０℃で押出す。Ｂ４３．例Ｂ６に記載した方法：但し孔径０．４μｍを経て押出した後に、バッチを３凍結−融解（freeze-thaw）サイクル処理する。凍結はガラスバイアル中メタノール／ドライアイス中で−７０〜−８０℃で行い、水浴中＋７０℃で融解させる。室温で押出す。Ｂ４４．例Ｂ４３に記載した方法：７０℃で押出す。製造したリポソームの特性決定のために、封入率を平衡分析を用いて光度評価で、かつ平均小胞直径をＰＣＴで測定する。それぞれ３つのバッチからの結果の平均値及び変動率は表５にまとめて示す。例Ｂ４５−Ｂ４９：最後の押出し段の孔径に依存するイオプロミド封入率及び小胞大きさ例Ｂ４３と同様にしてバッチを製造しかつ特性決定するが、但し最後の押出し工程の孔径をそれぞれのバッチで変える点を変更する。それぞれの最後の孔径は、１．０，０．４，０．２，０．１及び０．０５μｍである。５μｍを通して押出した後に、凍結−融解サイクルを実施する。脂質濃度は１５０ｍｇ／ｍｌである。それぞれ３つのバッチからの結果の平均値及び変動率は表６にまとめて示す。例Ｂ５０−Ｂ５３：脂質濃度に依存するイオプロミド封入率及び小胞大きさ例Ｂ４３と同様にしてバッチを製造しかつ特性決定するが、但し種々の脂質濃度（５０，１００，１５０及び１６０ｍｇ／ｍｌ）を使用する点で変更する。それぞれ３つのバッチからの結果の平均値及び変動率は表７にまとめて示す。例Ｂ５４：イオプロミドリポソームの３ケ月安定性イオプロミドリポソームの安定性を判定するために、３つのバッチを冷蔵庫で３ケ月間貯蔵した後にｐＨ、封入率及び小胞大きさに関して調査する。装填された試料の場合には、未封入イオプロミド成分を貯蔵前に除去しない、即ち押出したリポソームを直接装填する。以下の表８は、それぞれの時点における相応するリポソームの特性を示す。例Ｂ５５−Ｂ５７：種々の製造方法を使用したＧｄ−ＤＴＰＡの封入率例Ｂ６−Ｂ１８に記載したと同様に、水溶性のイオン性ＭＲＴ造影剤ガドペンテッド酸−ジメグルミン塩（以下には単にＧｄ−ＤＴＰＡと記載する）を含有する１００ｍｌリポソーム懸濁液を製造する。最終生成物中のＧｄ濃度は１８０μｍｏｌ／ｇであり、脂質濃度は１５０ｍｇ／ｇである。脂質としては、ＳＰＣ及びＣｈｏｌをモル比７：３で使用する。出発溶液としては、水で１：１で希釈したマグネビスト^(R)を使用する。最終押出し段の孔径は、０．１μｍである。製造方法は以下のように製造方法は以下のように区別される：Ｂ５５．例Ｂ６に記載した方法：室温（ＲＴ）で押出す。Ｂ５６．例Ｂ６に記載した方法：７０℃で押出す。Ｂ５７．例Ｂ６に記載した方法：但し孔径０．４μｍを経て押出した後に、バッチを３凍結−融解（freeze-thaw）サイクル処理する。凍結はガラスバイアル中メタノール／ドライアイス中で−７０〜−８０℃で行い、水浴中＋７０℃で解させる。室温で押出す。製造したリポソームの特性決定のために、封入率を平衡分析及び誘導結合したプラズマ原子放出分光分析（Inductivetｙ-coupled-plａsma-ａtomiｃ-emission -spectrometry:ＩＣＰ−ＡＥＳ）で、並びに平均小胞直径をＰＣＴで測定する。それぞれ３つのバッチからの結果の平均値及び変動率は表９にまとめて示す。例Ｂ５８−Ｂ６０：最後の押出し工程の孔径に依存するＧｄ−ＤＴＰＡ封入率及び小胞大きさ例Ｂ５７と同様にしてバッチを製造しかつ特性決定するが、但し最後の押出し工程の孔径をそれぞれのバッチで変化させる点で変更する。それぞれ最後の孔径は、０．２，０．１及び０．０５μｍである。それぞれ３つのバッチからの結果の平均値及び変動率は表１０にまとめて示す。例Ｂ６１−Ｂ６３：脂質濃度にに依存するＧｄ−ＤＴＰＡ封入率及び小胞大きさ例Ｂ５７と同様にしてバッチを製造しかつ特性決定するが、但し種々の脂質濃度（１００，１５０及び２００ｍｇ／ｍｌ）を使用する点で変更する。それぞれ３つのバッチからの結果の平均値及び変動率は表１１にまとめて示す。例Ｂ６４：親油性医薬（メチルプレドニソロナセポネート−ＭＰＡ）を有するリポソームの製造例１に基づき、但し最後の押出し段として０．２μｍを使用して製造したＳＰＣ５０ｍｇ／ｍｌからなるプラセボリポソーム２０ｍｌにＭＰＡ５０ｍｇを加え、引き続き室温で２４時間磁気撹拌機で撹拌する。このようにして得られたリポソームは、変動率３０％で平均直径１８９ｎｍを有する。ＭＰＡは完全にリポソーム中に封入されている。例Ｂ６５：５％のＯ／Ｗエマルジョンの製造脂質Ｅ８０１．５ｇを２回蒸留した水約５０ｍｌ中に懸濁させ、引き続き濾過したダイズ油５ｍｌを加える（両者ともLipoid KG，ルードビッヒハーフェン）。２回蒸留した水を加えて１００ｍｌにした後に、該混合物をウルトラターラックス（１３５００ｒｐｍ）１０分間前分散させる。引き続き、この前分散液をそれぞれ１０回２つの上下に配置されたポリカーボネートフィルタ（０．１μｍ）を介して押出す。こうして得られた均質なゲル状の混濁したＯ／Ｗエマルジョンの滴径は約４３０ｎｍである。例Ｂ６６：ＰＴＦＥフィルタを使用した５％のＯ／Ｗエマルジョンの製造脂質Ｅ８０１．５ｇを２回蒸留した約水５０ｍｌ中に懸濁させ、引き続き濾過したダイズ油５ｍｌを加える（両者ともLipoid KG，ルードビッヒハーフェン）。２回蒸留した水を加えて１００ｍｌにした後に、該混合物をウルトラターラックス（１３５００ｒｐｍ）１０分間前分散させる。引き続き、この前分散液をそれぞれ１０回２つの上下に配置されたＰＴＦＥフィルタ（０．２μｍ）を介して押出す。こうして得られた均質なゲル状の混濁したＯ／Ｗエマルジョンの滴径は約２３０ｎｍである。例Ｂ６７：２０％のＯ／Ｗエマルジョンの製造クレモポル（Cremophor）Ｓ９（ＢＡＳＦ）１ｇを２回蒸留した水約５０ｍｌ中に懸濁させ、引き続き濾過したダイズ油５ｍｌを加える（両者ともLipoid KG ，ルードビッヒハーフェン）。２回蒸留した水を加えて１００ｍｌにした後に、該混合物をウルトラターラックス（８０００ｒｐｍ）１分間前分散させる。引き続き、この前分散液をそれぞれ１０回２つの上下に配置されたＰＴＦＥフィルタ（０．１μｍ）を介して押出す。こうして得られた均質な乳濁したＯ／Ｗエマルジョンの滴径は約８８０ｎｍである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ザックセ，アンドレアスドイツ連邦共和国Ｄ―10589 ベルリンボンヘッファーウーファー８ (72)発明者シュナイダー，トーマスドイツ連邦共和国Ｄ―12161 ベルリンラインガウシュトラーセ 23 (72)発明者レースリンク，ゲオルクドイツ連邦共和国Ｄ―13465 ベルリンオラニーンブルガーショセー 60ツェー

Claims

【特許請求の範囲】１．液状分散系を製造する方法において、前分散液を６．６〜２５０ＭＰａの高圧下で順次に０．０１〜３５μｍの１〜８個のフィルタ段を介して押出すことを特徴とする、液状分散系を製造する方法。２．前分散液を無機材料からなるフィルタを介して押出す、請求の範囲第１項記載の液状分散系を製造する方法。３．前分散液を膜フィルタを介して押出す、請求の範囲第１項記載の液状分散系を製造する方法。４．分散液をフィルタ段当たり２〜４個の上下に配置された膜フィルタを介して押出す、請求の範囲第３項記載の液状分散系を製造する方法。５．上下に配置されたフィルタが異なった孔径を有する、請求の範囲第４項記載の液状分散系を製造する方法。６．押出しを連続的に行う、請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項記載の液状分散系の製造する方法。７．分散液を順次に縮小する孔径を有するフィルタを介して押出す、請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１項記載の液状分散系を製造する方法。８．フィルタ段当たり１〜２０回のフィルタ通過を適用する、請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項記載の液状分散系を製造する方法。９．１回の通過で製造すべき生成物量が１００ｍｌより大である、請求の範囲第１項から第８項までのいずれか１項記載の液状の分散系の製造方法。 10．生成物封入率が１分当たり１５０ｍｌより大である、請求の範囲第１項から第９項までのいずれか１項記載の液状分散系を製造する方法。 11．分散系がエマルジョンである、請求の範囲第１項から第１０項までのいずれか１項記載の液状分散系を製造する方法。 12．分散系がリポソーム懸濁液である、請求の範囲第１項から第１０項までのいずれか１項記載の液状分散系を製造する方法。 13．レントゲン造影剤を含有する、請求の範囲第１２項記載の液状分散系を製造する方法。 14．レントゲン造影剤として、イオトロラン、イオプロミド又は３−カルバモイル−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド］−２，４，６−トリヨード−安息香酸−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−１−ヒドロキシエチルプロピル］−アミドを含有する、請求の範囲第１３項記載の液状分散系を製造する方法。 15．ＮＭＲ造影剤を含有する、請求の範囲第１２項記載の液状分散系を製造する方法。 16．ＮＭＲ造影剤としてＧｄ−ＤＴＰＡ，Ｇｄ−ＥＯＢを含有する、請求の範囲第１５項記載の液状分散系を製造する方法。 17．得られる分散液が無菌である、請求の範囲第１１項又は第１２項記載の液状分散系を製造する方法。 18．液状の分散系を製造する装置において、貯蔵容器を有し、該貯蔵容器の排気導管が、最高２５０ＭＰａまでの圧力を発生するために構成された高圧ポンプに通じ、該高圧ポンプが本発明で使用するフィルタを収容するために特定されたフィルタホルダと接続されており、該フィルタホルダから生成物が排出導管を介して貯蔵容器に再循環せしめられる及び／又は取り出されることを特徴とする、液状分散系を製造する装置。 19．高圧ポンプが最高８０ＭＰａまでの作業圧を発生するように構成されている、請求の範囲第１８項記載の液状分散系を製造する装置。 20．高圧ポンプとフィルタホルダの間に付加的になお前フィルタが設置されており、該前フィルタが２〜３５μｍの平均孔径を有するフィルタを収容するように構成されている、請求の範囲第１８項又は第１９項記載の液状分散系を製造する装置。 21．付加的に排気装置及び／又は温度及び圧力測定装置を備えている、請求の範囲第１８項から第２０項までのいずれか１項記載の液状の分散系を製造する装置。