JPH08500841A

JPH08500841A - キナゾリン誘導体

Info

Publication number: JPH08500841A
Application number: JP6515023A
Authority: JP
Inventors: ウークリー，ジョン; セオクチャエ，ジェオン; セオプキム，チャン; キュキム，ジャエ; スンリム，ダエ; ウォンリー，ジェオン; キュション，モン; ウオンジョ，ダエ
Original assignee: Yuhan Corp
Current assignee: Yuhan Corp
Priority date: 1992-12-29
Filing date: 1993-10-29
Publication date: 1996-01-30
Anticipated expiration: 2012-09-17
Also published as: KR940014385A; DE69330497D1; ES2160106T3; KR0144833B1; DE69330497T2; EP0677049B1; US5686458A; EP0677049A1; WO1994014795A1; JP2654585B2

Abstract

(57)【要約】本発明は下記式（Ｉ）のキナゾリン化合物およびその薬学的に許容される塩に関する：前記式で、Ｒ₁およびＲ₂は相互独立的に水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ₃は水素またはハロゲンであり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は相互同じか異なって、独立的に水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基、シクロプロプロイルであるか、またはＲ₅およびＲ₆は共にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成することができ、Ｒ₁₀は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₄アルコキシまたはメチルチオメチルオキシ基である。

Description

【発明の詳細な説明】キナゾリン誘導体発明の分野本発明は抗分泌活性に優れた新規のキナゾリン誘導体およびその薬学的に許容できる塩、これを活性成分として含有する医薬組成物、その新規の中間体および製造方法に関するものである。発明の背景消化性潰瘍の治療のために制酸剤、抗コリン作用剤およびＨ２−受容体拮抗物質のような多様な薬剤が使用されてきた。最近に至ってプロトンポンプ（ｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐ）阻害剤として有用なオメプロゾール（ｏｍｅｐｒｏｚｏｌｅ）が出現することによって当分野での研究活動がさらに活発になった。しかしながら、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）によるプロトンポンプ阻害は不可逆的であるので、副作用を誘発できる。したがって、可逆的プロトンポンプ阻害剤を開発するための多様な試みが活発に進行中である。例えば、ヨーロッパ特許第３２２，１３８号および第４０４，３２２号は可逆的プロトンポンプ阻害剤と関連したキナゾリン誘導体を開示している。発明の要約ここに、本発明者等は改善された効果を有する可逆的プロトンポンプ阻害剤を開発するために広範囲に研究した結果、キナゾリン核の４−位にテトラヒドロイソキノリン基を有するキナゾリン誘導体が卓越したプロトンポンプ抑制効果を示し可逆的プロトンポンプ阻害能があることを見出した。したがって、本発明の目的はキナゾリン核の４−位にテトラヒドロイソキノリン基を有する新規のキナゾリン誘導体およびその薬学的に許容できる塩を提供するものである。本発明の他の目的は前記化合物の製造方法を提供することである。本発明のまた他の目的は前記化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。本発明のまた他の目的は本発明のキナゾリン誘導体の製造に有用な新規の中間体化合物を提供することである。図面の簡単な説明本発明は別添図面を参考としてよりよく理解され得る。図１乃至図３は本発明の代表的な化合物、オメプラゾールおよびＳＫ＆Ｆ９６０６７から得られた比活性のラインウィバ・バルク（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ −Ｂｕｒｋ）プロットを示す。発明の詳細な説明本発明によって、下記式（Ｉ）の新規のキナゾリン誘導体およびその薬学的に許容できる塩が提供される。前記式で、Ｒ₁およびＲ₂は相互独立的に水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ｒ₃は水素またはハロゲンであり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は相互同じか異なることがあり、独立的に水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基、シクロプロプロイル(cycloproproyl)であるか、またはＲ₅とＲ₆は共にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成することができ、Ｒ₁₀は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₄アルコキシまたはメチルチオメチルオキシ基である。本発明の化合物中で、Ｒ¹およびＲ₂がＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ｒ₃がハロゲンであり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉が相互同じか異なって、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ｒ₁₀がＣ₁−Ｃ₄アルコキシである化合物が好ましい。特に、本発明の好ましい化合物を下記に列挙する。２−（フェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）キナゾリン；２−（Ｎ−フェニルメチルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルフエニルアミノ）−４−（１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，８−エタノ− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（１，２，３，４ −テトラヒドロソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロ−Ｎ−メチル−フェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１ −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；（Ｒ）−８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；（Ｓ）−８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン：８−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−エトキシ−４−（１ −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（メチルチオメチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１ −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１−フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）− ８−メトキシ−４−（１−フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１ −エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１ −シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（３ −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）− ８−メトキシ−４−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，８−エタノ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，８−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；および２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１ −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン。本発明の式（１）のキナゾリン誘導体は光学異性体、（Ｒ）または（Ｓ）、またはこれらの混合物形態で存在することもあり得る。前記二つの類形の異性体化合物は全て優れた分泌抑制活性を有するものを見出した。式（Ｉ）の化合物は、次のように下記式（II）の化合物を下記式（III）の化合物と反応させ下記式（IV）の化合物を得、この化合物を下記式（Ｖ）の化合物と反応させて製造することができる：前記式で、Ｒ₁およびＲ₂は相互独立的に水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ｒ₃は水素またはハロゲンであり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は相互同じか異なって、水素またはＣ₁− Ｃ₄アルキル基、シクロプロプロイル (cycloproproyl)であるか、またはＲ₅とＲ₆は共にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、Ｒ₁₀は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₄アルコキシまたはメチルチオメチルオキシ基であり、Ｘはハロゲンである。式（II）の化合物は公知された方法によって、例えば、ヨーロッパ特許第０３２２１３３号に記載された方法によって製造することができる。また、式（Ｖ）の化合物は商業的に市販している（例えば米国のアルドリチ社（ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．））．式（II）の化合物を適切な溶媒および塩基中で式（III）の化合物と１乃至２４時間反応させ式（IV）の化合物を収得する。この反応に適合した溶媒としてはジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびこれらと水との混合物が含まれる。反応温度は室温乃至１５０ ℃が好ましい。前記反応に適合した塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびピリジンが含まれる。次いで、前記のように収得された化合物（IV）を適切な溶媒中で式（Ｖ）の化合物と２乃至４時間反応させ本発明の式（Ｉ）の化合物を収得する。この反応に適合な溶媒としてはジメチルホルムアミド、ｐ−ジオキサン、ジメチルスルホキシド等が含まれる。反応温度は８０乃至１２０℃が好ましい。前記のように製造された式（IV）の化合物は新規のもので式（Ｉ）のキナゾリン化合物の製造において中間体として有用である。したがって、新規な式（IV）の化合物およびその製造方法も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物は１日当たり０．１mg／kg乃至５００mg／kg、好ましくは１．０mg／kg乃至１００mg／kgの範囲の有効量を経口投与または腹腔内投与することもできる。本発明はまた式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩をその範囲内に含む。本発明の範囲に属する無毒性塩としては塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩および硝酸塩のような無機酸塩および酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メシラートおよび酢酸塩のような有機酸塩が含まれる。薬学的に許容できる塩は公知の方法によって、例えば、メタン、エタン、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルのような溶媒の存在下で式（Ｉ）の化合物を前記で言及した酸と反応させて製造し得る。本発明はまたその範囲内に、必要によって薬学的に許容される担体、賦形剤および／またはその他の添加剤と共に有効成分として本発明の化合物一つ以上を含む医薬組成物を含む。前記組成物中に存在する有効成分の量は組成物重量の０．１乃至９９．９％の範囲であることができる。下記実施例は本発明を例示するためのもので、本発明の範囲を制限しようとするものではない。製造例１：式（III）の置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造製造例１−１：１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン＜段階１＞Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミドの製造フェネチルアミン１２．６ml（０．１Ｍ）とトリエチルアミン１４ml（０．１Ｍ）をジクロロメタン１００mlに溶かした後、反応系の温度を０℃に維持しながらここに塩化アセチル６．９ml（０．１Ｍ）を滴下して室温で１０分間攪拌した。反応液を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮して白色固体の標題化合物１４．２３ｇを得た。＜段階２＞１−メチル−３、４−ジヒドロイソキノリンの製造前記＜段階１＞で製造した化合物８．４３ｇ（５１．６ｍＭ）をポリ燐酸８４．３６ｇに加えた後攪拌しながら１６０℃で１．５時間反応させた。反応液を氷水にそそいた後アンモニア水で中和させて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。このようにして得た残留物をメタノール：ジクロロメタン（１：２０（ｖ／ｖ））混合溶媒を展開溶媒として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーして油状標題化合物６．４８ｇを得た。＜段階３＞１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造水素化ホウ素ナトリウム１．７６ｇ（４６ｍＭ）をエタノール８０mlに懸濁させた後、ここに前記＜段階２＞で製造した化合物６．４８ｇ（４４．６ｍＭ）を加えた。生成された混合物を常温で１時間攪拌させ、５℃以下に冷却した後、希塩酸を加えて酸性化させた。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応液を塩基性にした後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮させ油状の標題化合物６．１７ｇを得た。製造例１−２：（Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン＜段階１＞（Ｒ）−１−メチル−３−メチルチオ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オンの製造（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン２７．８５ml（０．２１Ｍ）とトリエチルアミン３０ml（０．２１Ｍ）をジクロロメタン２００mlに溶かした後０℃に冷却した。ここにα−クロロ−α−（メチルチオ）−アセチルクロリド３７．８ｇ（０．２１Ｍ）を０℃で滴下した。生成混合物を室温で３０分間攪拌した後ここに塩化スズ（IV）を加えた後室温で３０分間攪拌した。反応液を氷水に加えた後水洗した。有機層を脱水、濃縮させ固体の標題化合物３２．５ｇを得た。＜段階２＞（Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −３−オンの製造ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙｎｉｃｋｅｌ）１５０ｇをエタノール３００ml に懸濁させ、ここに前記＜段階１＞で製造した化合物３２．５ｇ（０．１６Ｍ）を加えた。生成混合物を室温で３日間攪拌した後ラネーニッケルを濾去し、濾液を濃縮させ固体の標題化合物２０ｇを得た。＜段階３＞（Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造前記＜段階２＞で製造した化合物１０．０ｇ（６２ｍＭ）とテトラヒドロフラン２０mlを混合し、ここにボラン−メチルスルフィド複合体９mlを滴下した。生成混合物を１時間加熱還流反応させた後室温に冷却した。反応液に６Ｎ−ＨＣｌ１０mlを加えて残留ボラン−メチルスルフィド複合体を壊した後、１０％−ＮａＯＨで中和させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、脱水、濃縮させ油状の標題化合物８．８ｇを得た。製造例１−３：（Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン２５．６ml（０．２０Ｍ）とα−クロロ− α−（メチルチオ）−アセチルクロリド３４．８ｇ（０．２２Ｍ）を出発物質として使用して前記製造例１−２と同一な方法によって油状の標題化合物８．８ｇを得た。製造例１−４：１，８−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン＜段階１＞３，４−ジヒドロイソキノリンの製造１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１８．８ml（０．１５Ｍ）をジクロロメタン（４００ml）に溶かした後、ここにＮ−ブロモコハク酸イミド２９．４ｇ（０．１６５Ｍ）を室温で徐々に加えた後３０分間攪拌した。前記溶液に水酸化ナトリウム（３０％）１００mlを加えた後１時間さらに攪拌した。有機層を分離し、水洗した後塩酸水溶液で抽出した。前記抽出液をアンモニア水でｐＨを９に調節した後ジクロロメタンで抽出し、洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して油状の標題化合物１８．５ｇを得た。＜段階２＞１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−酢酸の製造前記＜段階１＞で製造した化合物１８．５ｇ（０．１４Ｍ）とマロン酸１４．５ｇ（０．１４Ｍ）の混合物を１２０℃で１時間攪拌した後室温に冷却した。ここにメタノール−と水の混合溶液（４：１）を加えて攪拌した後濾過して標題化合物１１．２ｇを得た。＜段階３＞Ｎ−（メトキシカルボニル）−１，２，３，８ａ−テトラヒドロキシクロロペント［ｉｊ］イソキノリン−７（８Ｈ）−オンの製造五酸化燐１１．１６ｇをメタンスルホン酸７５．３５mlに溶かした後１５０℃ に加熱し、ここに前記＜段階２＞で製造した化合物１１．１６ｇ（５８．３ｍＭ）を加えた。前記反応液を１５０℃で３０分間攪拌した後室温に冷却し、ここに１Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｌを加えた後ジクロロメタンで抽出した。得られた抽出液を炭酸カリウムで乾燥した後、ここにメチルクロロホルメート８．９４ml を加えて、これを１時間攪拌後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物７．２ｇを得た。＜段階４＞Ｎ−（メトキシカルボニル）−１，８−エタノ−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンの製造前記＜段階３＞で製造した化合物７．２ｇ（３１．１ｍＭ）を酢酸１００mlに溶かした後、パラジウム／活性炭（１０％）１ｇを触媒として使用して水素化反応させた。次いでパラジウム／活性炭を濾去した後濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物５．７ｇを得た。＜段階５＞１，８−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造前記＜段階４＞で製造した化合物５．７ｇ、１０％−水酸化カリウム３４０ml およびエチレングリコール３４０mlの混合物を１００℃で１４時間加熱後室温に冷却してエチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮して標題化合物３．７ｇを得た。製造例１−５：１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンフェネチルアミン２５ml（０．２Ｍ）と無水トリフルオロ酢酸３０ml（０．２１Ｍ）を出発物質として使用して製造例１−１と同一な方法によって標題化合物５．４ｇを製造した。製造例１−６：１−フルオロメチル−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン＜段階１＞Ｎ−（２−フェニルエチル）−フルオロアセトアミドの製造フルオロ酢酸１１．７ｇ（０．１５Ｍ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２７．３ml（０．１７Ｍ）およびジクロロメタン２００mlの混合物にフェネチルアミン１７ml（０．１７Ｍ）を滴下した後１２時間攪拌した。生成された固体を濾去した後、濾液を水洗し無水硫酸ナトリウムで脱水した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の標題化合物１１．９ｇを得た。＜段階２＞１−フルオロメチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造前記＜段階１＞で製造した化合物１１．９ｇ（６５ｍＭ）を出発物質として使用し製造例１−１の＜段階２＞との同一な方法によって標題化合物７．７ｇを製造した。＜段階３＞１−フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造前記＜段階２＞で製造した化合物７．６ｇ（４６ｍＭ）を出発物質として使用し製造例１−１の＜段階３＞との同一な方法によって標題化合物７．０ｇを製造した。製造例１−７：１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンフェネチルアミン１１．３ml（９０ｍＭ）と塩化プロピオニル７．８ml（９０ｍＭ）を出発物質として使用し製造例１−１と同一な方法によって標題化合物８．４８ｇを製造した。製造例１−８：１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンフェネチルアミン１２．５ml（０．１Ｍ）とシクロプロパン・カルボニルクロリド１０ml（０．１１Ｍ）を出発物質として使用し製造例１−１と同一な方法によって標題化合物２．５ｇを製造した。製造例１−９：３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン３−メチルイソキノリン３．０ｇ（２１ｍＭ）とメタノール５０mlを混合し、ここに酸化白金０．８４ｇを加えた。混合物を４０ｐｓｉで水素化反応させたあと濾過した。濾液を減圧濃縮して標題化合物３．３ｇを得た。製造例１−１０：１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン＜段階１＞１−メチル−Ｎ−フェニルメチル−３，４−ジヒドロイソキノリヌム・ブロミドの製造前記製造例１−１の＜段階２＞で製造した化合物２０ｇ（０．１４Ｍ）、臭化ベンジル１８ml（０．１５Ｍ）およびアセトニトリル１５０mlの混合物を１２時間還流加熱した後室温に冷却した。生成された固体を濾過、乾燥して標題化合物２２ｇを製造した。＜段階２＞１，１−ジメチル−Ｎ−フェニルメチル−１，２，３，４−ジヒドロイソキノリンの製造前記＜段階１＞で製造した化合物２０ｇ（０．０６Ｍ）と無水エチルエーテル８０mlを混合した後、ここにメチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍエチルエーテル溶液）６０mlを滴下した。混合物を６時間還流させた後室温に冷却して１２時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成された残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１１．４ｇを得た。＜段階３＞１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造前記＜段階２＞で製造した化合物１１ｇ（４４ｍＭ）と酢酸８０mlを混合し、ここに１０％パラジウム／活性炭を加えた後４０ｐｓｉで水素化反応させ濾過した。濾液を減圧濃縮し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性に作った。生成物をジクロロメタンで抽出したあと、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物６．７８ｇを得た。製造例１−１１：１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン＜段階１＞１−（２’−メチルフェニル）エチルアミンの製造２−メチルアセトフェノン２６ml（０．２Ｍ）とホルムアミド（３２ml）およびギ酸７．５mlを混合し、反応物から水を蒸留によって除きながら１６０℃で５時間反応させた。反応生成物を室温に冷却した後エチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗、減圧濃縮した後、ここに濃塩酸２０mlを加え１時間加熱還流させた。反応液を室温に冷却したあとエチルエーテルで洗浄し、ＮａＯＨ水溶液で中和させた。生成物をエチルエーテルで抽出した後抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して標題化合物１６．９ｇを得た。＜段階２＞Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−１−（２′−メチルフェニル）エチルアミンの製造前記＜段階１＞で製造した化合物１６．８ｇ（０．１２４Ｍ）、トリエチルアミン１７．３mlおよびテトラヒドロフラン１００mlを混合し、ここにブロモ酢酸エチル１３．８ml（０．１２４Ｍ）を滴下した後１時間還流させた。反応生成物を室温で１２時間攪拌し、反応液にエチルエーテルを加えた。生成された固体を濾過した後濾液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物２３．３ｇを得た。＜段階３＞Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２′−メチルフェニル）エチルアミンの製造水素化リチウムアルミニウム３．８ｇ（０．１Ｍ）とテトラヒドロフラン１５０mlとの混合溶液に前記＜段階２＞で製造した化合物２３．３ｇ（０．１０５Ｍ）を室温で滴下した後３０分間攪拌した。反応物に水を加えて生成された固体を濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮して標題化合物１３．８ｇを得た。＜段階４＞Ｎ−（２−ブロモエチル）−１−（２′−メチルフェニル）エチルアミン塩酸塩の製造４８％ＨＢｒ７７mlを０℃に冷却した後ここに前記＜段階３＞で製造した化合物１３．８ｇ（７７ｍＭ）を０℃で滴下した。次いで反応液５０mlを蒸留した後残留物を室温に冷却した。得られた固体をエタノールとエチルエーテルの混合溶媒で再結晶して標題化合物１４．７５ｇを得た。＜段階５＞１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造前記＜段階４＞で製造した化合物１４．７ｇ（４５．５ｍＭ）とデカリン１００mlの混合溶液に塩化アルミニウムを加えた後１４０−１５０℃で１．５時間反応させ、０℃に冷却した。反応混合物を氷水に加えて希釈した後エチルエーテルで洗浄した。反応混合物にＮａＯＨ水溶液を加えて塩基性化した後生成された固体を濾過した。濾液をエチルエーテルで抽出した後抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物３．１６ｇを得た。製造例１−１２：１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン４−メチルアセトフェノン１３．４１ｇ（０．２Ｍ）を出発物質として使用し製造例１−１１と同一な方法によって標題化合物２．８ｇを製造した。製造例１−１３：１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン β−メチルフェネチルアミン１４．５ml（０．１Ｍ）と塩化アセチル７．８ml （０．１１ｍＭ）を出発物質として使用し製造例Ｉ−１と同一な方法によって標題化合物６．６ｇを製造した。製造例２：式（II）の置換された２，４−ジクロロキナゾリン類の製造製造例２−１：２，４−ジクロロキナゾリン＜段階１＞２，４−ジヒドロキシキナゾリンの製造２−アミノ安息香酸４１ｇ（０．３Ｍ）、水（２Ｌ）と酢酸（３４ml）の混合溶液にシアン酸カリウム５４ｇを水２００mlに溶かした溶液を滴下した。生成混合物を１時間攪拌した後、ここに水酸化ナトリウム６０ｇ（０．３Ｍ）を反応温度が４０℃を越えないように徐々に加えた。温度を９０℃に上げ反応溶液を３０分間攪拌させた後、０℃に冷却した。反応生成物を濃塩酸で酸性化した後、生成された固体を濾過して標題化合物４３．７ｇを得た。＜段階２＞２、４−ジクロロキナゾリンの製造前記＜段階１＞で製造した化合物８１ｇ（０．５Ｍ）にオキシ塩化燐２００ml とジメチルアニリン２８mlを加えた後、生成混合物を５時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮させ淡黄色固体の標題化合物４０．２ｇを得た。製造例２−２：８−メトキシ−２，４−ジクロロキナゾリン２−アミノ−３−メトキシ安息香酸５７ｇ（０．４３Ｍ）を出発物質として使用して製造例２−１と同一な方法によって標題化合物３６ｇを製造した。以下実施例１乃至１７では、式（IV）の２−クロロ−４−（置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンを製造した。実施例１：２−クロロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）キナゾリン製造例２−１で製造した化合物１０ｇ（５０．２ｍＭ）、ジクロロメタン７０ mlおよびトリエチルアミン７．８ml（５６ｍＭ）を混合し、ここに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６．４ml（５０．２ｍＭ）を反応温度を１０℃以下に維持しながら徐々に滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。残留物を結晶化させ標題化合物１４．６ｇを得た。実施例２：２−クロロ−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−１で製造した化合物１０ｇ（５０．２Ｍ）と製造例１−１で製造した化合物７．４ml（５０．２ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物１３．５ｇを製造した。実施例３：２−クロロ−４−（１，８−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−１で製造した化合物２．３１ｇ（１１．６ｍＭ）と製造例１−４で製造した化合物１．８５ｇ（１１．６ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物３．０ｇを製造した。実施例４：２−クロロ−８−メトキシ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物１１．２ｇ（４８．８ｍＭ）と１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン６．２ml（４８．８ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物１４．２ｇを製造した。実施例５：２−クロロ−８−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物３．３５ｇ（１４．６ｍＭ）と製造例１−１で製造した化合物２．１５ｇ（１４．６ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物３．５ｇを製造した。実施例６：（Ｒ）−２−クロロ−８−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物３．０ｇ（１５．１ｍＭ）と製造例１−２で製造した化合物２．２２ｇ（１５．１ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物３．６４ｇを製造した。実施例７：（Ｓ）−２−クロロ−８−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物３．０ｇ（１５．１ｍＭ）と製造例１−３で製造した化合物２．２２ｇ（１５．１ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物３．５ｇを製造した。実施例８：２−クロロ−８−メトキシ−４−（１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物３．０５ｇ（１３．３ｍＭ）とジメチルホルムアミド２０mlの混合溶液に製造例１−５で製造した化合物２．６８ｇ（１３．３ｍＭ）を加えた後１１０℃で１時間反応させた。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈した後水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。生成された残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して標題化合物２．１ｇを得た。実施例９：２−クロロ−８−メトキシ−４−（１−フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物５．０ｇ（２２ｍＭ）と製造例１−６で製造した化合物４ｇ（２４ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物６．８ｇを製造した。実施例１０：２−クロロ−８−メトキシ−４−（１−エチル−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物３．５ｇ（１５．３ｍＭ）と製造例１−７で製造した化合物２．４６ｇ（１５．３ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物４．０７ｇを製造した。実施例１１：２−クロロ−８−メトキシ−４−（１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物１．４４ｇ（６．３０ｍＭ）と製造例１−８で製造した化合物１．１５ｇ（６．９ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物２．２５ｇを製造した。実施例１２：２−クロロ−８−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物５．０ｇ（２１．８ｍＭ）と製造例１−９で製造した化合物３．３ｇ（２２．４ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物２．０ｇを製造した。実施例１３：２−クロロ−８−メトキシ−４−（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物７．７０ｇ（３４ｍＭ）と製造例１−１０で製造した化合物６．５０ｇ（４０ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物４．９ｇを製造した。実施例１４：２−クロロ−８−メトキシ−４−（１，８ −ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物３．６ｇ（１６ｍＭ）と製造例１−１１で製造した化合物３．１０ｇ（１９ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物５．２ｇを製造した。実施例１５：２−クロロ−８−メトキシ−４−（１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物３．６ｇ（１６ｍＭ）と製造例１−１２で製造した化合物２．８０ｇ（１９ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物５．２ｇを製造した。実施例１６：２−クロロ−８−メトキシ−４−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物４．６５ｇ（２０ｍＭ）と製造例１−１３で製造した化合物３．６０ｇ（２２ｍＭ）を出発物質として使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物４．５ｇを製造した。実施例１７：２−クロロ−８−メトキシ−４−（１，８−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）キナゾリンの製造製造例２−２で製造した化合物２．６４ｇ（１１．６ｍＭ）と製造例１−４で製造した化合物１．８５ｇ（１１．６ｍＭ）を使用して実施例１と同一な方法によって標題化合物３．５ｇを製造した。実施例１８乃至６１では式（Ｉ）のキナゾリン誘導体およびその薬学的に許容する塩を製造した。実施例１８：２−（フェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１で製造した化合物２．０ｇ（６．８ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液にアニリン１．２５ml（１３．６ｍＭ）を加えた後１１０−１２０℃で２時間反応させた。反応液を室温に冷却させ、ＮａＯＨ水溶液で中和させた後ジクロロメタン５０mlで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮した。生成された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた白色固体をエチルエーテル１００mlに溶かした後ここに、塩化水素で飽和されたエチルエーテル溶液を加えた。生成された固体を濾過した後真空乾燥して標題化合物０．６ｇを得た。収率：２３％融点：２４６−２４８℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．１（ｂｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｔ，３Ｈ），７．６２（ｔ，３Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）実施例１９：２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１で製造した化合物０．９ｇ（３ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５ml の混合溶液にＮ−メチルアニリン０．４ml（３．６Ｍ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．５１ｇを製造した。収率：４２％融点：２０６−２０８℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ２．９０（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．５４（ｍ，９Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），１３．８（ｓ，１Ｈ）実施例２０：２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１で製造した化合物２．２ｇ（７ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５ml の混合溶液に４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン１．９ｇ（１５ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物２．４５ｇを製造した。収率：８１％融点：２４２−２４４℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．９６（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｔ，２Ｈ），１２．７０（ｂｄ，１Ｈ）実施例２１：２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１で製造した化合物３．０５ｇ（１０．３ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に２−メチルアニリン２．２ml（２０．６ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．９ｇを製造した。収率：２２％融点：２０６−２０９℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｂｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．１−７．８（ｍ，１０Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），８．３（ｔ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）実施例２２：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１で製造した化合物２．２ｇ（７ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５m1 の混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン１．７m1（１５ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．３５ｇを製造した。収率：４６％融点：２１０−２１２℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆＋ＴＦＡ−ｄ）：δ２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ）７．４７（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），１３．２５（ｂｄ，１Ｈ）実施例２３：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１で製造した化合物３．０ｇ（１０．１ｍＭ）とジメチルホルムアミド２０mlの混合溶液に４−フルオロアニリン１．９ml（２０．２ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．０５ｇを製造した。収率：２６％融点：２６９−２７１℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．０６（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）実施例２４：２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例２で製造した化合物１．４ｇ（４．５２ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液にＮ−メチルアニリン１．１ml（１０．１ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．０２ｇを製造した。収率：５４％融点：２１３−２１５℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．２３−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．６９−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８３（ｍ，９Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），１３．８８（ｓ，１Ｈ）実施例２５：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例２で製造した化合物１．２６ｇ（４．０７ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロアニリン０．８１ml（８．５４ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．５９ｇを製造した。収率：９３％融点：２５０−２５２℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．６８−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．９６− ３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．７３（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．９６（ｍ，１２Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），１３．８４（ｓ，１Ｈ）実施例２６：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例２で製造した化合物１．６１ｇ（５．２０ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン０．８９m1（１０．９ｍＭ）を加えた後実施例１４と同一な方法によって標題化合物１．７６ｇを製造した。収率：７８％融点：２６０−２６３℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．５４−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．３７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｑ，１Ｈ），６．９０−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６７ −７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１４．１８（ｓ，１Ｈ）実施例２７：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，８ −エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例３で製造した化合物１．５０ｇ（４．４６ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５m1の混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン０．８０ml（９．７９ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．６４ｇを製造した。収率：７９％融点：２４８−２５０℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．５５−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．８２−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．６０−７．０１（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），１３．４０（ｓ，１Ｈ）実施例２８：８−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４−（１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例４で製造した化合物１．５ｇ（４．６ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液にアニリン０．６５ml（６．９ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．４０ｇを製造した。収率：７３％融点：１８１−１８３℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．１４（ｔ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ）実施例２９：８−メトキシ−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例４で製造した化合物２．０ｇ（６．１４ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液にＮ−メチルアニリン１．４６ml（１２．２８ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．５ｇを製造した。収率：５６％融点：９０−９２℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．１２（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．７２（ｍ，７Ｈ）実施例３０：８−メトキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例４で製造した化合物１．５ｇ（４．６ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mIの混合溶液に４−フルオロアニリン０．８５ml（９．２ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．３ｇを製造した。収率：６５％融点：２３９−２４１℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．１２（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６８（ｍ，８Ｈ），１１．８０（ｂｓ，１Ｈ）実施例３１：８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ） −４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例４で製造した化合物３．２６ｇ（１０ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン１．７ml（２０ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物２．５ｇを製造した。収率：５５％融点：１９５−１９７℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．４２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．８０−７．５６（ｍ，１１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ）実施例３２：８−メトキシ−２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例４で製造した化合物２．０ｇ（６．１４ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mIの混合溶液に４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン１．５ｇ（１２．２ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．０５ｇを製造した。収率：３８％融点：９３−９５℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．０８（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），５．０６（ｂｓ，２Ｈ），７．０８−７．６０（ｍ，１１Ｈ）実施例３３：８−メトキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例５で製造した化合物１．５０ｇ（４．４１ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロアニリン０．８８ml（９．２７ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．９７ｇを製造した。収率：４９％融点：１５５−１５７℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．５８−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．８５− ３．４６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．６４−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｑ，１Ｈ），７．０３−７．６７（ｍ，１１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ），１２．８２（ｓ，１Ｈ）実施例３４：８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例５で製造した化合物１．５０ｇ（４．４１ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン０．７５ml（９．２７ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．７８ｇを製造した。収率：３８％融点：２３１−２３３℃ ₁Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．５１−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），６．８９−７．４４（ｍ，１１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），１３．１６（ｓ，１Ｈ）実施例３５：（Ｒ）−８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例６で製造した化合物２．６４ｇ（７．７７ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン１．３３ml（１６．３ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．５０ｇを製造した。収率：４２％融点：２３０−２３３℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．５１−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），６．８９−７．４４（ｍ，１１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），１３．１６（ｓ，１Ｈ）実施例３６：（Ｓ）−８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例７で製造した化合物２．６４ｇ（７．７７ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン１．３３ml（１６．３ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．６０ｇを製造した。収率：４４％融点：２３０−２３２℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．５１−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），６．８９−７．４４（ｍ，１１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），１３．１６（ｓ，１Ｈ）実施例３７：８−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−２−（４−フルオロ−２− メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造＜段階１＞８−ヒドロキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造実施例３４で製造した化合物４．１ｇ（９．６ｍＭ）とジクロロメタン５０ml の混合溶液にトリブロモボラン４８mlを℃で加えた。反応液を室温で１４時間攪拌した後、氷水に加えた。生成された固体を濾過してジクロロメタンに溶かした後ＮａＯＨ水溶液を加えて中和させた。ジクロロメタン層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物２．４ｇを得た。収率：６０％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．４８（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），６．８０−７．２０（ｍ，９Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ）＜段階２＞８−（エトキシカルボニルメチルオキシ−２−（４−フルオロ−２− メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造６５％水素化ナトリウム０．２ｇ（５．８ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５ mlの混合溶液に前記＜段階１＞で製造した化合物２．４ｇ（５．８ｍＭ）を０℃で滴下した後３０分間攪拌した。次いで、反応液にエチルブロモアセテート０．６５ml（５．８ｍＭ）を滴下して１時間攪拌した。反応液を水に加え、重炭酸ナトリウムを加えて中和させた。反応液をジクロロメタンで抽出した後、ジクロロメタン層を脱水および濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物２．０ｇを得た。収率：７０％ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．３０（ｔ，３Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），６．８０−７．２０（ｍ，９Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）＜段階３＞８−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−２−（４−フルオロ−２− メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造水素化リチウムアルミニウム０．１２ｇ（３．０ｍＭ）とテトラヒドロフラン３０mlの混合溶液に、前記＜段階２＞で製造した化合物１．５ｇ（３．０ｍＭ）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液を０℃で滴下した後１時間攪拌した。反応液を水に加えてジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を脱水、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物０．８０ｇを得た。収率：５８％融点：１２０−１２２℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．４８（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ），３．９０−４．２０（ｍ，４Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），６．８０−７．２０（ｍ，９Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）実施例３８：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−エトキシ −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造６５％水素化ナトリウム０．２ｇ（５．８ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５ mlの混合溶液に実施例３７の＜段階１＞で製造した化合物２．０ｇ（４．８ｍＭ）を０℃で滴下した後３０分間攪拌した。ここにヨードエタン０．４ml（４．８ｍＭ）とジメチルホルムアミド５mlの混合溶液を滴下して室温で２時間攪拌した。反応液を水に加え、重炭酸ナトリウムを加えて中和させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を脱水および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後エチルエーテルに溶解させ、ここに塩酸を加えた。生成された固体を濾過および真空乾燥して標題化合物０．５２ｇを製造した。収率：２２％融点：１６５−１７０℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．５４−１．７６（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｑ，１Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．４１（ｍ，７Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），１３．００（ｓ，１Ｈ）実施例３９：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（メチルチオメチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造６５％の水素化ナトリウム０．２ｇ（５．８ｍＭ）、実施例３７の＜段階１＞で製造した化合物２．０ｇ（４．８ｍＭ）および塩化メチルチオメチル０．４ml （４．８ｍＭ）を出発物質として使用して実施例３８と同一な方法によって標題化合物０．５２ｇを製造した。収率：７．１％融点：９４−９６℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．６５−１．７６（ｄ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．７６（ｄ，ＩＨ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ）実施例４０：８−メトキシ−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例５で製造した化合物８．００ｇ（８．８２ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液にＮ−メチルアニリン２．００ml（１８．４５ｍＭ）を加えた後、実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．８５ｇを製造した。収率：２２％融点：９３−９５℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．６３（ｂｓ，３Ｈ），２．８０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．５９−５．６９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．６８（ｍ，１２Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）実施例４１：８−メトキシ−２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例５で製造した化合物１．００ｇ（２．９４ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン０．７７ｇ（６．１８ｍＭ）を加えた後、実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．６６ｇを製造した。収率：４４％融点：１００−１０３℃ ₁Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．５８−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．８２− ３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６７−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１ −５．６３（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，１１Ｈ），９．８０（ｂｓ，１Ｈ）実施例４２：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ −４−（１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例８で製造した化合物１．９ｇ（４．８２ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン０．８２ml（１０．１ｍＭ）を加えた後、実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．３２ｇを製造した。収率：５３％融点：１５８−１６０℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．３０（ｍ，２Ｈ．），３．９８−４．１８（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．３０１（ｑ，１Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１５− ７．３８（ｍ，７Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），１４．４０（ｓ，１Ｈ），１４．５５（ｓ，１Ｈ）実施例４３：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１− フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例９で製造した化合物３．３ｇ（９ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５ml の混合溶液に４−フルオロアニリン１．９ml（２０．０ｍＭ）を加えた後、実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．６１ｇを製造した。収率：１４．５％融点：２０８−２１１℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ３．０２（ｂｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｂｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｄ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｔｔ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ），１２．９６（ｓ，１Ｈ）実施例４４：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ −４−（１−フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例９で製造した化合物３．３ｇ（９ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５m1の混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン２．２ ml（２０ｍＭ）を加えた後、実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．６５ｇを製造した。収率：１５％融点：１２２−１３０℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９５（ｂｄ，２Ｈ），３．１５（ｂｄ，１Ｈ），４．８６（ｂｄ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｂｄ，１Ｈ），４．６４−４．８８（ｄｄ，２Ｈ），５．８０（ｔｔ，１Ｈ），６．９０−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）実施例４５：８−メトキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１− エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１０で製造した化合物１．５０ｇ（４．６３ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロアニリン０．６５ml（６．９５ｍＭ）を加えた後、実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．２０ｇを製造した。収率：５６％融点：１８７−１８９℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．８２（ｔ，３Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｔ，１Ｈ），７．２０−７．８０（ｍ，１１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ）実施例４６：８−メトキシ−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１０で製造した化合物１．５ｇ（４．６３ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に２−メチル−４−フルオロアニリン０．８０ml（９．７３ｍＭ）を加えた後、実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．７０ｇを製造した。収率：３２％融点：１４５−１４７℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．６６（ｔ，３Ｈ），１．７２（ｂｓ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），３．９６−４．２０（ｂｓ＋ｓ，４Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｔ，１Ｈ），７．００− ７．８０（ｍ，１０Ｈ），１０．５８（ｂｓ，１Ｈ），１２．４２（ｂｓ，１Ｈ）実施例４７：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ −４−（１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１１で製造した化合物２．２５ｇ（６．１５ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン１．０５ml（１２．９ｍＭ）を加えた後、実施例１８と同一な方法によって標題化合物２．１５ｇを製造した。収率：７１％融点：１３４−１３６℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ０．１０−０．５０（ｍ，３Ｈ），０．５２− ０．６６（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．３６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），３．００−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），６．８７−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），１１．１０（ｄ，１Ｈ），１３．０４（ｓ，１Ｈ）実施例４８：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１２で製造した化合物１．５ｇ（４．４ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロアニリン０．７ml（６．６ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．７ｇを製造した。収率：３５％融点：１５０−１５３℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．３８（ｄ，３Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．４０−７．７０（ｍ，３Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ）実施例４９：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ −４−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１２で製造した化合物２．０ｇ（５．９ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン１．１ml（８．９ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．８ｇを製造した。収率：２９％融点：２１４−２１７℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．３０（ｄ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．３０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．５０（ｍ，１０Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｓ，１Ｈ）実施例５０：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１３で製造した化合物１．８０ｇ（５．０ｍＭ）とジメチルホルムアミド１０mlの混合溶液に４−フルオロアニリン１．１０ml（１１ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．１４ｇを製造した。収率：４９％融点：１３４−１３８℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．７５（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ）実施例５１：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ −４−（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１３で製造した化合物１．８０ｇ（５．０ｍＭ）とジメチルホルムアミド１０m1の混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン１．２０ml（１１ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．８１ｇを製造した。収率：３４％融点：１７６−１８０℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．５６（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，８Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），１３．４０（ｓ，１Ｈ）実施例５２：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１４で製造した化合物３．３ｇ（９ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５ mlの混合溶液に４−フルオロアニリン１．９ml（２０ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．１４ｇを製造した。収率：４９％融点：１３４−１３８℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．７４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），２．８２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０５（−ｓ，３Ｈ），４．５８−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ），６．９０−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ）実施例５３：２−（４−フルオロ−２−メチルフエニルアミノ）−８−メトキシ −４−（１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１４で製造した化合物２．５０ｇ（７．０６ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５m1の混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン１．２１ml（１４．９ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．７０ｇを製造した。収率：２１％融点：１２８−１３１℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．５６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．３６−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｑ，１Ｈ），６．８０−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．７７（ｍ，２Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）実施例５４：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１５で製造した化合物２．５０ｇ（７．０６ｍＭ）とジメチルホルムアミド１０mlの混合溶液に４−フルオロアニリン１．４０ml（１４．８ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物２．０ｇを製造した。収率：６１％融点：１２４−１２８℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．７３（ｂｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．６０−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ），６．９６−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，２Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｓ，１Ｈ）実施例５５：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ −４−（１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１５で製造した化合物２．５０ｇ（７．０６ｍＭ）とジメチルホルムアミド１０mlの混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン１．２１ml（１４．９ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．１０ｇを製造した。収率：３３％融点：１３０−１３５℃ ₁Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．６３（ｂｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．６２（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｑ，１Ｈ），６．８０−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ），１１．１１（ｍ，２Ｈ），１３．１２（ｓ，１Ｈ）実施例５６：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１６で製造した化合物３．００ｇ（８．４０ｍＭ）とジメチルホルムアミド１０mlの混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン１．９０ml（２０ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．１０ｇを製造した。収率：３０％融点：１４５−１４９℃ ₁Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．４２（ｄ，３Ｈ），１．８３（ｂｄ，３Ｈ），３．２４（ｂｄ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｂｄ，１Ｈ），５．７２（ｑ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｂｄ，１Ｈ）実施例５７：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ −４−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１６で製造した化合物３．１０ｇ（８．７６ｍＭ）とジメチルホルムアミド１０mlの混合溶液に４−フルオロ−２−メチルアニリン２．２０ml（２０ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．４０ｇを製造した。収率：３４％融点：１３５−１３９℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．１２−１．３７（ｂｄ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｂｄ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｑ，１Ｈ），５．５７−５．７６（ｑｑ，１Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），１０．８２（ｂｄ，１Ｈ）実施例５８：８−メトキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，８−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１７で製造した化合物１．１０ｇ（３．１０ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロアニリン０．５ml（４．６ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物０．９ｇを製造した。収率：６３％融点：１８６−１９６℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，３Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｂｓ，１Ｈ）実施例５９：８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ） −４−（１，８−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン塩酸塩の製造実施例１７で製造した化合物１．５０ｇ（４．４６ｍＭ）とジメチルホルムアミド１５mlの混合溶液に４−フルオロ−２ −メチルアニリン０．８０ml（９．７９ｍＭ）を加えた後実施例１８と同一な方法によって標題化合物１．６４ｇを製造した。収率：３７％融点：１９５−１９７℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．８０（ｍ，９Ｈ），１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），１２．４０（ｂｓ，１Ｈ）実施例６０：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン・メタンスルホン酸塩の製造実施例３４で製造した化合物１．２０ｇ（２．８０ｍＭ）とジクロロメタン５０mlの混合溶液にメタンスルホン酸０．２ml（３．０８ｍＭ）を滴下した。生成混合物を室温で３０分間攪拌した後減圧濃縮した。生成された残留物にエチルエーテルを加えて結晶化して標題化合物１．３２ｇを製造した。収率：９０％融点：１０９−１１５℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．４０−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．４８−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｑ，１Ｈ），６．８９−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４６（ｍ，３Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ）実施例６１：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン・マレート（malate）の製造マレイン酸０．２７ｇ（２．３３ｍＭ）とエタノール５０mlの混合溶液に実施例３４で製造した化合物１．２０ｇ（２．８０ｍＭ）を滴下した。生成混合物を室温で１２時間攪拌した後減圧濃縮した。生成された残留物にエチルエーテルと酢酸エチルを加えて結晶化して標題化合物１．１５ｇを製造した。収率：７５％融点：１９０−１９２℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）：δ１．４４−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．４３−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｑ，１Ｈ），６．３５（ｓ，３Ｈ），６．８９−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１７− ７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ）試験例１．プロトンポンプ（Ｈ⁺／Ｋ⁺ＡＴＰａｓｅ）活性の抑制１−１：プロトンポンプ酵素源の製造ニュージーランド・ハイト系白兎（ＮｅｗＺｅａｌａｎｄｗｈｉｔｅｒａｂｂｉｔ）を頭部強打方法によって致死させた後、胃を摘出した。胃の内容物を除いて内壁を生理食塩水で洗った。スライドガラスで胃の内壁を掻いて、得た細胞を０．２５Ｍショ糖緩衝液にテフロンーガラスホサジナイザーでホモジナイズした。この均質液を１０，０００ｇで１０分間遠心分離し、上澄み液を２０，０００ｇで２０分間さらに高速遠心分離した。得られた上澄み液を１８０，０００ｇで１時間超高速遠心分離した。その上澄み液を捨てて沈殿されたペレットを収集してｐＨ７．２のトリス−ＨＣｌ緩衝液に懸濁させた。懸濁液を上記と同一な緩衝液（１，０００倍容積）に３時間透析（２回）した後液体窒素の内に貯蔵した。前記遠心分離および透析は４℃で実施した。収得されたミクロゾームをプロトンポンプの試験管内酵素反応試験の酵素源として使用した。１−２：プロトンポンプ活性測定本発明の化合物によるプロトンポンプ活性抑制効果は試験管内酵素反応試験によって測定した。Ｍｇ⁺⁺により刺激されたプロトンポンプ活性度を陰性対照群として使用し、Ｍｇ⁺⁺とＫ⁺により刺激されたプロトンポンプ活性度を陽性対照群として使用した。比較化合物としてはオメフラゾールを使用した。試験管を四つの群に分け、第１群は陰性対照群（ｎ＝３），第２群は陽性対照群（ｎ＝３），第３群は本発明の化合物投与群（ｎ＝５），第４群は比較化合物投与群（ｎ＝５）とした。第３群と第４群のプロトンポンプ活性抑制効果は実施例３４で製造した化合物オメフラゾールをそれぞれジメチルスルホキシドに五つの濃度に溶解させ使用することによって測定した。第１、２、３および４群のそれぞれに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．２）に溶解された４０ｍＭ塩化マグネシウム０．１mlと試験例１−１で製造した酵素源５０μｇを加えた。次いで第１群を除いた全ての群のそれぞれに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．２）に溶解された５００ｍＭの塩化カリウム０．１mlと１００ｍＭの塩化アンモニウム０．１mlを加えた。第１群および第２群にはジメチルスルホキシドを０．１mlずつ加え、第３群には実施例３４で製造した化合物をジメチルスルホキシドに五つの濃度で溶解させ製造した溶液を０．０１ml加えた。また第４群には、オメフラゾールをジメチルスルホキシドに溶解させ製造した五つの濃度（３７．６，２１．４，１２．２，７．０および４．０μＭ）の溶液を０．０１ml加えた。ここに、５０ｍＭトリス −ＨＣｌ緩衝液を加えて全容積を０．４mlに合わせた。次いで、各群の試験管を３７℃で１５分間放置して予備反応させた。トリス− ＡＴＰ５０ｍＭをトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．２）緩衝液に加えて製造した３３．３ｍＭのＡＴＰ溶液０．１mlを加えて反応容積が０．５mlになるようにした。ＭｇＣｌ₂、ＫＣｌ、ＮＨ₄Ｃｌ、ＡＴＰ、酵素およびトリス−ＨＣｌの最終濃度はそれぞれ８ｍＭ、１００ｍＭ、２０ｍＭ、６．７ｍＭ、１００μｇ／mlおよび５０ｍＭであった。３７℃で３０分間反応させた後、冷２５％トリクロロ酢酸を加えて酵素反応を終結した。遊離されて出た無機燐酸塩を自動分析機（ＳＢＡ３００、Ｇｉｌｆｏｒｄ）で定量した。第１群および第２群との差をＫ⁺イオンのみによって活性化されたプロトンポンプの活性度と定めた。第３群および第４群の抑制％をリチフィルド・ウィルコキソン（Ｌｉｃｈｆｉｅｌｄ−ｗｉｌｃｏｘｏｎ）式（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｌ．Ｔｈｅｒ．９６，９９（１９４９）参照）から求めた。プロトンポンプの活性を５０％抑制する試験化合物の濃度をＩＣ₅₀にして、その値を表１に示した。試験例２. 胃酸分泌の抑制文献［Ｓｈａｙ，Ｈ．，ｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，５，４３−６１，（１９４５）］に開示された方法によって試験例２を行った。１７０±１０ｇのスプラグ・ダウリ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系レットを３群に分けて（ｎ＝５）試験前２４時間水のみを供給して絶食させた。エーテル麻酔下に腹部を切開して幽門部を結紮した。対照群としての第１群には３０％ポリエチレングリコール４００水溶液０．５ml／２００ｇを十二指腸内投与した。第２群および第３群には実施例３４で製造した化合物およびオメプラゾールをそれぞれ３０％ポリエチレングリコール４００水溶液に２０mg／kg濃度に懸濁させ十二指腸内投与した。腹腔を縫ってラットを５時間放置後頚椎脱骨法で致死させた。胃を摘出して胃液を得た。胃液を１，０００ｇで遠心分離して沈殿物を除いた。胃液の量と酸度を測定した。試験化合物の相対容積、相対酸度および相対酸分泌率を次の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）によって算出し、その結果は表２に示した。相対容積＝（第Ｉ群の平均胃液量−第２群の平均胃液量）／（第１群の平均胃液量−第３群の平均胃液量）・・・（Ｉ）相対酸度＝（第１群の平均酸度−第２群の平均酸度）／（第１群の平均酸度− 第３群の平均酸度）・・・・・・（ＩＩ）相対酸分泌率＝（第１群の酸分泌量−第２群の酸分泌量）／（第１群の酸分泌量 −第３群の酸分泌量）・・・・（ＩＩＩ）試験例３. 分泌抑制効果文献［ＧｈｏｓｈａｎｄＳｈｉｌｄ，ｅｔａｌ．，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆｐｈａｒｍａｃｌｏｇｙ，１３，５４−６１（１９５８）］の方法によって試験物質の分泌抑制効果を調査した。３−１．ヒスタミンによる胃酸分泌刺激時の試験物質の分泌抑制効果２００±２０ｇのスプラグ・ダウリ系雄性ラットを３群に分け、第１群は実施例３４で製造した化合物投与群、第２群はＳＫ＆Ｆ９６０６７［Ｋｅｅｌｉｎｇ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４２，１，１２３−１３０（１９９１）］投与群、第３群はオメプラゾール投与群とした。各群のラットを試験前２４時間水のみを供給し絶食させた。２０％ウレタン水溶液１．５ｇ／kgを腹腔投与して麻酔させた後、加熱され３７℃に維持される試験台に背位固定した。麻酔されたラットの右頚靜脈（試験化合物投与用）と左頚靜脈（刺激物質投与用）をカニューレ挿入（ｃａｎｎｕｌａｔｉｏｎ）した。また、腹腔を切開して食道と十二指腸にカニューレ挿入した後、それぞれ恒温槽内の生理食塩水と共に分両収集機に連結させた。食道と十二指腸に該生理食塩水をペリスタルチクポンプ（ｐｅｒｉｓｔａｌｉｔｉｃｐｕｍｐ）を用いて恒温槽からＩml／分の速度で灌流させた。右頚靜脈には実施例３４で製造した化合物および比較化合物のＳＫ＆Ｆ９６０６７とオメプラゾールをエタノール、４０％ポリエチレングリコールまたは生理食塩水に溶解させ投与した。左頚靜脈には胃酸分泌刺激剤としてヒスタミンを投与した。先ず、胃を生理食塩水で灌流させ、胃液が含有された灌流液を分画収集機を用いて１０分間隔で取った。胃酸分泌が一定な平衡状態に至ると（約６０分以上）、４mg／２ml／２００ｇ／ｈｒの速度でヒスタミンを等速注入して胃酸分泌を刺激しながら６０分間１０分間隔で灌流液を取った。ヒスタミンを継続して等速注入しながら第１群、第２群および第３群にそれぞれ実施例３４で製造した化合物、ＳＫ＆Ｆ９６０６７およびオメプラゾールを表３のようにいろいろな濃度に変化させ右頚靜脈内投与した後灌流液を取った。取った分画等の容積、酸度を測定して酸分泌量をμＭ／１０分の単位として算出した。試験化合物の胃酸分泌抑制効果（％）は次の式によって算出した。試験化合物の胃分泌抑制効果（％）＝（Ａ−Ｃ）／（Ａ−Ｂ）Ｘ１００・・・・（ＩＶ）Ａ：ヒスタミン投与後６０分間収集した分画の胃酸分泌量（μＭ／１０分）Ｂ：生理食塩水濯流後６０分間収集した分画の胃酸分泌量（μＭ／１０分）Ｃ：試験化合物投与後１２０分中最小胃酸分泌量（μＭ／１０分）その結果は下記表３−１に示した表３−１：胃分泌抑制（％）３−２．ペンタガストリンによる胃分泌剌激時の試験物質の胃分泌抑制効果分泌刺激物質としてペンタガストリン（ｐｅｎｔａｇａｓｔｒｉｎ）を２４μｇ／２ml／２００ｇ／ｈｒの速度でラットの左頚靜脈に等速注入したことを除いては試験例３−１と同一な方法で行った。試験結果は下記表３−２に示した。表３−２：ヒスタミンで刺激時の胃分泌抑制（５）及びED₅₀ 試験例４．可逆性試験４−１：胃小胞（Ｇａｓｔｒｉｃｖｅｓｉｃｌｅ）の作製胃小胞は文献［Ｓａｃｃｏｍａｎｉ，Ｇ．Ｓａｃｈ，Ｇ．，ｅｔｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５０，４８０２−４８０９（１９７５）］の方法によって豚の胃から作製した。作製した胃小胞は凍結乾燥し、−７０℃で保管した。蛋白の定量は基準物質として牛血清アルブミンを使用してロウリ（Ｌｏｗｒｙ）の方法によって行った［Ｌｏｗｒｙ，Ｏ．Ｈ．，Ｒｏｓｅｂｒｏｕｇｈ，Ｎ．Ｊ．ａｎｄＲａｎｄａｌｌ，Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３、２６５−２７５（１９５１）］。４−２：Ｈ⁺／Ｋ⁺ＡＴＰａｓｅ活性の測定試験管を四つの群（それぞれ３個の試験管）に分けた。対照群としての第１群には１０μｌのＤＭＳＯを加えた。第２群、第３群および第４群には実施例３４で製造した化合物を最終濃度がそれぞれ０．１７μＭ、０．３３μＭおよび０．６７μＭになるように加えた。それぞれの群を３個の小群にさらに分けて、それぞれＡＴＰ、ＡＴＰとＭｇ⁺⁺およびＡＴＰ、Ｍｇ⁺⁺とＫ⁺で酵素を活性化した。全ての試験管に２５μｇ蛋白／mlの濃度の凍結乾燥された小胞１００μｌを加えた後５ｍＭピペス／トリス（Ｐｉｐｅｓ／Ｔｒｉｓ）緩衝液（ｐＨ７．０）９０μｌを加えた．実施例３４で製造した化合物を前記各群に加えて最終濃度がそれぞれ０．１７、０．３３および０．６７μＭになるようにした。これらを１５分間予備反応させた。４個群の試験管のそれぞれに３ｍＭＡＴＰ５０μｌを加え、４個群全ての第２小群および第３小群には２ｍＭＭｇＣｌ₂ ５０μｌを加えた。また４個群全ての第３小群にはそれぞれ多様な濃度のＫＣｌ溶液（０．１ｍＭ乃至３０ｍＭ）５０μｌを加えピペス／トリス緩衝液（ｐＨ７．０）１５０μｌを加えた。残りの小群の試験管にもピペス／トリス緩衝液（ｐＨ７．０）を加えて第３小群と同一な容積となるようにした。試験管等を３７℃で３０分間恒温処理した後、冷２５％トリクロロ酢酸溶液を加えて反応を終結させた。これらを微細遠心分離法で遠心分離した後、上澄み液を取って自動分析器（ＣＩＢＡＣＯＲＮＩＮＧ，ＥＸＰＲＥＳＳ５５０）で遊離された無機燐酸塩を定量した。比較物質としてオメプラゾール１５および３０μｍとＳＫ＆Ｆ９６０６７、０．７５、１．５および３．０μｍを使用して上記と同一な方法で遊離された無機燐酸塩を定量した。３個の小群で定量された遊離燐酸塩の量を使用濃度それぞれでのＨ⁺／Ｋ⁺ＡＴＰａｓｅの固有活性度（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ）と見なした。Ｈ⁺ ／Ｋ⁺ＡＴＰａｓｅの固有活性度は次の式によって算出した。固有活性度＝（Ａ−Ｃ）−（Ｂ−Ｃ）・・・（Ｖ）Ａ：ＡＴＰ，Ｍｇ⁺⁺およびＫ⁺による酵素活性度Ｂ：ＡＴＰおよびＭｇ⁺⁺による酵素活性度Ｃ：ＡＴＰのみによる酵素活性度ＤＭＳＯおよび３個濃度の実施例３４の化合物を使用した第１、２、３および４群から求めたそれぞれの固有活性度をＫＣｌ濃度に対してラインウェバ・バルク・プロット（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋｐｌｏｔ）して図１に描いた。ここで、■、□および〇は実施例３４の化合物の０．６７μＭ、０．３３μＭおよび０．１７μＭの各濃度を示し、●はＤＭＳＯ化合物の濃度を示す。図２はＳＫ＆Ｆ９６０６７から求めた固有活性度のラインウェバ・バルク・プロットを示し、ここで■、□および〇はそれぞれ３．０μＭ、１．５μＭおよび０．７５ μＭの濃度を示し、●はＤＭＳＯ化合物の濃度を示す。図３はオメプラゾールから求めた固有活性度のをラインウェバ・バルク・プロットを示し、ここで●および□は１５μＭおよび３０μＭの濃度を示し、○はＤＭＳＯの濃度を示す。図１、２および３から確認できるように本発明の化合物およびＳＫ＆Ｆ９６０６７は、プロトンポンプのＫ⁺結合部位でＫ⁺と競争的に抑制する反面、オメプラゾールは競争的な抑制をしなかった。即ち、本発明の化合物とＳＫ＆Ｆ９６０６７の場合は、ラインウェバ・バルク・プロットでＶｍａｘは変化がないがＫｍ値が変化した。本発明の化合物とＳＫ＆Ｆ９６０６７のＫｉ値はそれぞれ０．０４μＭおよび０．７μＭであった。反面にオメプラゾールの場合は、１５および３０μＭの濃度で対照値に比べて反応速度が非常に減少され、ＫＣｌの濃度を高めてもオメプラゾールの酵素活性抑制は克服できなかった。前記のような点で、オメプラゾールはＫ⁺と競争的な抑制関係を有していないことを確認できた。４−３：抑制の可逆性本発明の化合物のプロトンポンプ活性に対する抑制機構はいわゆる希釈−洗浄法［Ｄ．Ｊ．Ｋｅｅｌｉｎｇ，ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４２（１）１２３−１３０（１９９１）］によって試験した。即ち、試験管等を２個の群に分けて、第１群にはＤＭＳＯを加え、第２群には実施例３４で製造した化合物を加えた。それぞれ１０μｌのＤＭＳＯおよび実施例３４で調製された化合物（６μＭ）を第１群および第２群にそれぞれ加えた。２個群全ての試験管に試験例４−１で１ml当たり蛋白１００μｇの濃度に作製された凍結乾燥された小胞１００μｌを加えた。次いで５ｍＭピペス／トリス緩衝液（ｐＨ６．４）を３群全てに加え１５０μｌの容積に作った。１５分間予備反応させた後試験例４−２と同一な方法でＨ⁺／Ｋ⁺ＡＴＰａｓｅの活性を測定した。ここで、各群の試験物質濃度は最終濃度を示す。予備反応が終わった後、５ｍＭピペス／トリス緩衝液（ｐＨ６．４）で各群を５０倍希釈した後、遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｕｇｅ，ｍｏｄｅｌＬ８−８０）で６０分間遠心分離した。上澄み液は捨てて残留物を５ｍＭピペス／トリス緩衝液（ｐＨ６．４）に、予備反応容積と同一量で懸濁した。この後試験例４−２と同一な方法で、（Ｈ⁺／Ｋ⁺）−ＡＴＰａｓｅ活性抑制効果を測定し、また６０μＭオメプラゾールおよび６０μＭＳＫ＆Ｆ９６０６７を比較物質として使用し上記と同一な方法で測定した。希釈−洗浄過程の前後での（Ｈ⁺＋Ｋ⁺）−ＡＴＰａｓｅ活性抑制の程度は次の表４に示した。表４：Ｈ⁺／Ｋ⁺ ＡＴＰａｓｅの活性抑制効果前記表４で確認できるようにオメプラゾールは希釈−洗浄工程の前に酵素活性を８０％抑制し、希釈−洗浄後６７％抑制した。これから、オメプラゾールは希釈−洗浄工程後でも酵素の結合部位から脱離しないことを分かり、これはオメプラゾールが非可逆的に酵素の活性を抑制することを意味する。反面にＳＫ＆Ｆ９６０６７と本発明の化合物は希釈−洗浄工程の前にそれぞれ８０％および８４％の酵素活性を抑制したが、希釈−洗浄工程の後で酵素活性抑制効果が全くないか、１６％程度の微々な抑制効果を示した。これからＳＫ＆Ｆ９６０６７および本発明の化合物の酵素活性抑制は可逆的であることが分かる。本発明は上記の特別な実施態様に関してのみ記述されたが、他の修飾や変更が以下の請求の範囲に示される本発明の精神及び範囲から逸脱しないようになされ得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者キム，チャンセオプ大韓民国キョンギ―ドウ 425―180 アンサン―シボン―５―ドン＃834―12 (72)発明者キム，ジャエキュ大韓民国キョンギ―ドウ 427―040 クァチェオン―シビュルヤン―ドン 17 ジュコンアパートメント 308―101 (72)発明者リム，ダエスン大韓民国ソウル 152―033 クロ―グシフン―３―ドン＃938―13 (72)発明者リー，ジェオンウォン大韓民国キョンギ―ドウ 430―012 アンヤン―シアンヤン―２―ドン＃688 ―88 マナンビラ＃カ―302 (72)発明者ション，モンキュ大韓民国キョンギ―ドウ 430―050 アンヤン―シビサン―ドン＃サン 182 ―３―６ (72)発明者ジョ，ダエウオン大韓民国ソウル 152―181 クロ―グコチュク―ドン＃３―803 ハンヒョーアパートメント＃52―332

Claims

【特許請求の範囲】下記式（Ｉ）のキナゾリン誘導体およびその薬学的に許容される塩：前記式で、Ｒ₁およびＲ₂は相互独立的に水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ｒ₃は水素またはハロゲンであり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は相互同じか異なって、水素またはＣ₁−Ｃ₄ アルキル基、シクロプロプロイル(cycloproproyl)であるか、またはＲ₅およびＲ₆ は共にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成することができ、Ｒ₁₀は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₄アルコキシまたはメチルチオメチルオキシ基である。下記化合物等からなる群から選択された請求項１記載のキナゾリン誘導体：２−（フェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）キナゾリン；２−（Ｎ−フェニルメチルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，８−エタノ− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２「（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１ −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；（Ｒ）−８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；（Ｓ）−８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）− ８−エトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（メチルチオメチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１ −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１ −トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１−フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１ −フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１ −エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１ −シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（３ −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，８−エタノ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；８−メトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，８−エタノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン；および２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−４−（１ −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン。塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩および硝酸塩を含む無機酸塩、および酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メシラートおよび酢酸塩を含む有機酸塩を含む、請求項１に記載のキナゾリン誘導体の薬学的に許容される塩。下記式（II）の化合物を下記式（III）の化合物と反応させ下記式（IV）の化合物を収得した後、これを下記式（Ｖ）の化合物と反応させることを含む請求項１に記載の式（Ｉ）のキナゾリン誘導体の製造方法。前記式で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は請求項１で定義した通りであり、Ｘはハロゲンである。前記式（II）の化合物と式（III）の化合物の反応を、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびこれらと水との混合物からなる群から選択された溶媒、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびピリジンからなる群から選択された塩基の存在下で行う請求項４に記載の方法。下記式（IV）の２−クロロ−４−（置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）キナゾリン：前記式で、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は請求項１で定義した通りであり、Ｘはハロゲンである。下記式（II）の化合物と下記式（III）の化合物を反応させることを含む、下記式（IV）の化合物の製造方法：前記式で、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は請求項１で定義した通りであり、Ｘはハロゲンである。反応をジメチルホルムアミド、ｐ−ジオキサンおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択された溶媒の中で行われる請求項７に記載の方法。治療有効量の請求項１記載のキナゾリン化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。