JPH08291069A

JPH08291069A - エペリゾン外用貼付剤

Info

Publication number: JPH08291069A
Application number: JP9690495A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Nekama; 務根釜; Naoko Nishida; 尚子西田
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-04-21
Filing date: 1995-04-21
Publication date: 1996-11-05

Abstract

(57)【要約】【目的】エペリゾン又はその塩の経皮吸収性が良好で
あるエペリゾン外用貼付剤を提供する。【構成】基剤中に、エペリゾン又はその塩、及び、塩
基性物質を含有してなるエペリゾン外用貼付剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、エペリゾン外用貼付剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】エペリゾン又はその塩は、痙性麻痺に基
づく諸症状の改善剤及び頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、
腰痛症等の疾患による筋緊張状態の改善剤として用いら
れている。通常エペリゾン又はその塩は、経口的に投与
されている。しかし、一般に薬物を経口投与すると、腸
で吸収された薬物が肝臓で代謝されるため、かなりの量
の薬物が患部に到達する前に分解される。また、薬物が
短時間に吸収されるために副作用を生じやすい。

【０００３】これらの問題を解決するために、経皮吸収
製剤を用いて薬物を皮膚を介して吸収させる経皮投与が
行われている。経皮投与は、吸収された薬物が肝臓で分
解されることなく患部に到達するので、経口投与に見ら
れるような胃腸障害が生じにくい。また、薬物放出量の
調整によって、薬物が短時間に大量に吸収されるために
生じる副作用を軽減することが可能になる。更に、長時
間にわたって、一定の薬物放出速度を維持することがで
きれば、薬物の投与回数を減らすことができる。

【０００４】しかし、皮膚表面の角質層は体内への異物
の浸入を防ぐためのバリアー機能を有するため、エペリ
ゾン又はその塩をそのまま経皮投与しても、薬効を発揮
するのに充分な量の薬物が皮膚を通して吸収されず、経
皮吸収性を高めることが課題となってきている。例え
ば、特開平２−２５５６１１号公報には、エペリゾンの
ようなフリー塩基構造の塩基性薬物を無官能性粘着剤中
に含有しているテープ製剤に関する技術が開示されてい
る。しかし、この技術では、経皮吸収性の向上は不充分
である。また、特開平６−４０８８８号公報には、塩基
性薬物と塩基性高分子物質を含有する経皮吸収製剤に関
する技術が開示されている。しかし、塩基性高分子は高
価であり、取り扱いに注意を要する。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、エペリゾン又はその塩の経皮吸収性が良好であるエ
ペリゾン外用貼付剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、エペリゾン外
用貼付剤を、エペリゾン又はその塩、及び、塩基性物質
を含有する基剤により構成するところに存する。

【０００７】本発明で用いられるエペリゾン又はその塩
の基剤中の含有量は、０．０５〜３０重量％であること
が好ましい。０．０５重量％未満であると、薬物の単位
面積当たりの経皮吸収効果が充分でなく、実用的な投与
面積（１５０ｃｍ²以下）で薬効を発現するのに充分な
血中濃度を得ることができず、３０重量％を超えると、
製剤の基剤割れ等が生じやすく、貼付性が低下する。好
ましくは、０．１〜２０重量％である。

【０００８】上記エペリゾンの塩としては特に限定され
ず、例えば、塩酸塩、りん酸塩、メタンスルホン酸塩等
が挙げられる。

【０００９】本発明で用いられる塩基性物質としては特
に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、モノエタノールアミン、トリ
エタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイ
ソプロパノールアミン等が挙げられる。

【００１０】上記塩基性物質の基剤中の含有量は、エペ
リゾン又はその塩の含有量にも左右されるが、０．１〜
１０重量％であることが好ましい。０．１重量％未満で
あると、経皮吸収促進効果が充分でなく、１０重量％を
超えると、基剤の物性を大きく変化させたり、塩基性物
質自身による皮膚刺激が問題となってくる。好ましく
は、基剤中のエペリゾン又はその塩とイオン的に等量で
ある。

【００１１】本発明のエペリゾン外用貼付剤としては、
例えば、テープ製剤、パッチ剤、パップ剤、プラスター
剤等が挙げられるが、使用時の簡便性の点から、テープ
製剤及びパッチ剤が好ましい。

【００１２】上記テープ製剤及びパッチ剤の基剤として
は、常温で皮膚表面に長時間固定できる粘着力を有する
ものが使用され、例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘
着剤、シリコーン系粘着剤等が挙げられる。粘着物性及
びコストを考慮すると、アクリル系粘着剤及びゴム系粘
着剤が好ましい。

【００１３】上記アクリル系粘着剤としては、炭素数が
４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸から
得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの重合
体、共重合体；上記（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルとその他の官能性モノマーとの共重合体等が使用され
る。

【００１４】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては特に限定されず、例えば、アクリル酸ブチル、
アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル
酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル
酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステア
リル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、
メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオ
クチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシ
ル、メタクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル等が
挙げられる。

【００１５】上記官能基モノマーとしては特に限定され
ず、例えば、水酸基を有するモノマー、カルボキシル基
を有するモノマー、アミド基を有するモノマー、ピロリ
ドン環を有するモノマー等が挙げられる。

【００１６】上記水酸基を有するモノマーとしては特に
限定されず、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）ア
クリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート
等が挙げられる。上記カルボキシル基を有するモノマー
としては特に限定されず、例えば、アクリル酸、メタク
リル酸、マレイン酸、フマル酸、クロトン酸等のα、β
−不飽和カルボン酸；マレイン酸ブチル等のマレイン酸
モノアルキルエステル；無水マレイン酸等が挙げられ
る。

【００１７】上記アミド基を有するモノマーとしては特
に限定されず、例えば、アクリルアミド、ジメチルアク
リルアミド、ジエチルアクリルアミド等のアルキル（メ
タ）アクリルアミド；ブトキシメチルアクリルアミド、
エトキシメチルアクリルアミド等のアルキルエーテルメ
チロール（メタ）アクリルアミド；ダイアセトンアクリ
ルアミド等が挙げられる。

【００１８】上記ピロリドン環を有するモノマーとして
は特に限定されず、例えば、ビニルピロリドン等が挙げ
られる。上記以外のモノマーとして、酢酸ビニル、スチ
レン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリルニト
リル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられ
る。

【００１９】上記アクリル系粘着剤は、上記モノマーを
公知の方法により共重合して得られるが、アクリル系粘
着剤中に、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
が、５０重量％以上含有されていることが好ましい。

【００２０】上記ゴム系粘着剤としては特に限定され
ず、例えば、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソ
ブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリイ
ソプレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重
合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソ
プレン−スチレンブロック共重合体等が挙げられる。上
記シリコーン系粘着剤としては特に限定されず、例え
ば、ポリオルガノシロキサン等のシリコンゴム等が挙げ
られる。

【００２１】上記基剤中には、必要に応じて各種配合剤
が添加されてもよい。このような配合剤としては、例え
ば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クロマン−イン
デン樹脂、石油系樹脂、テルペンフェノール樹脂等の粘
着付与剤；液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状イソ
ブチレン、液状ポリアクリレート等の可塑剤；充填剤；
老化防止剤等が挙げられる。

【００２２】本発明のエペリゾン外用貼付剤がパップ剤
である場合、その基剤としては特に限定されず、例え
ば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスター
チ、トラガントガム等の天然ポリマー；メチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース等のセルロース系ポリマー；デキストリン、カ
ルボキシメチルデンプン等のデンプン系ポリマー；ポリ
ビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキ
シエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエー
テル、ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー等が挙げ
られる。

【００２３】上記ハップ用基剤には、必要に応じて、精
製水；グリセリン、プロピレングリコール等の多価アル
コールからなる保湿剤；カオリン、ペントナイト、亜鉛
華、二酸化チタン等の無機充填剤；粘度調整剤；架橋
剤；老化防止剤等を添加してもよい。

【００２４】本発明のエペリゾン外用貼付剤は、薬物の
経皮吸収性を更に向上させるために、必要に応じて、適
当な吸収促進剤を添加してもよい。

【００２５】上記吸収促進剤としては特に限定されず、
例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル、
ラウロマクロゴール、乳酸エステル、ラウロイルジエタ
ノールアミド、ラウロイルサルコシン、ラウロイルサル
コシンナトリウム等が挙げられる。上記吸収促進剤の添
加量は、薬物含有層全体の重量に対して、１０重量％以
下が好ましい。１０重量％を超えると、得られる製剤の
皮膚刺激性が大きくなる。好ましくは、０．１〜１０重
量％である。

【００２６】上記エペリゾン外用貼付剤は、支持体の表
面に、エペリゾン又はその塩、塩基性物質、基剤、必要
に応じて、吸収促進剤を含有する薬物含有層を積層して
調製される。

【００２７】上記支持体としては、貼付剤に通常使用さ
れている支持体であれば、すべて使用可能である。支持
体の素材としては特に限定されず、例えば、酢酸セルロ
ース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレー
ト、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロ
ン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビ
ニル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウ
ム等が挙げられる。これらの素材は、単層のシート又は
２枚以上のシートの積層体として使用してもよい。アル
ミニウム以外の素材は、織布や不織布として使用するこ
とができる。

【００２８】上記支持体表面に薬物含有層を形成する方
法としては特に限定されず、例えば、溶液塗工法、ホッ
トメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法等が挙
げられる。本発明では、溶媒塗工法が好適に使用され得
る。溶媒塗工法では、薬物含有層は、上記基剤を適当な
溶媒で希釈し、薬物、並びに、必要に応じて、吸収促進
剤及び各種配合剤を添加して得られた分散液を、支持体
表面に塗布し乾燥させて溶媒を除去することによって形
成される。上記分散液を剥離紙上に塗工し乾燥した後、
支持体に転写することも可能である。

【００２９】上記薬物含有層の厚みは、使用目的により
異なるが、通常、３０〜２０００μｍである。３０μｍ
未満であると、貼付剤の所定の面積の基剤に所望量の薬
物を含有させることができない。また、テープ製剤及び
パッチ剤の場合には、充分な粘着性が得られない。２０
００μｍを超えると、支持体付近の薬物含有層に含有さ
れる薬物が皮膚表面に到達することが困難となるので、
製剤中の薬物が有効に利用されない。本発明では、上記
薬物含有層を保護するために使用時まで剥離紙が、支持
体に貼付されていてもよい。このようにして調製された
エペリゾン外用貼付剤は、患部に貼付して使用される。

【００３０】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。

【００３１】実施例１２−エチルヘキシルアクリレート６５モル％とビニルピ
ロリドン３５モル％とヘキサメチレングリコールジメタ
クリレート０．０２重量％をセパラブルフラスコに仕込
み、重合初期のモノマー濃度が８５重量％となるように
酢酸エチルを加えた。この溶液を窒素雰囲気下、６０℃
に加熱し、重合開始剤である過酸化ラウロイル及び酢酸
エチルを逐次少量ずつ添加し、３２時間重合した。得ら
れた重合物に酢酸エチルを加えて希釈し、固形分濃度が
３６重量％の基剤溶液を得た。この基剤溶液１００重量
部に塩酸エペリゾン（エーザイ化学社製）９．４重量部
及び予めエタノールに溶解させた水酸化ナトリウム（和
光純薬社製）１．４重量部を添加し、ディゾルバー中
で、充分に攪拌した後、厚さ７５μｍのポリエステル製
の剥離紙上に塗布し、６０℃で２０分間乾燥させて、薬
物含有層を形成した。

【００３２】厚さ３０μｍのポリエステル−エチレン・
酢酸ビニル共重合体積層フィルム（日本マタイ社製）に
上記の薬物含有層を転写して、２０重量％の塩酸エペリ
ゾンと３重量％の水酸化ナトリウムを含有する厚さ５０
μｍの薬物含有層が積層されたテープ製剤を得た。

【００３３】実施例２実施例１と同様にして得られた基剤溶液１００重量部に
塩酸エペリゾン（エーザイ化学社製）１１．６重量部、
プロピレングリコール（和光純薬社製）５．８重量部及
び予めエタノールに溶解させた水酸化カリウム（和光純
薬社製）１．７重量部と乳酸セチル（日本ケミカルズ社
製）２．９重量部を添加し、ディゾルバー中で、充分に
攪拌した後、厚さ７５μｍのポリエステル製の剥離紙上
に塗布し、６０℃で２０分間乾燥させて、薬物含有層を
形成した。厚さ３０μｍのポリエステル−エチレン・酢
酸ビニル共重合体積層フィルム（日本マタイ社製）に上
記の薬物含有層を転写して、２０重量％の塩酸エペリゾ
ン、１０重量％のプロピレングリコール、５重量％の乳
酸セチルと３重量％の水酸化カリウムを含有する厚さ５
０μｍの薬物含有層が積層されたテープ製剤を得た。

【００３４】実施例３実施例１と同様にして得られた基剤溶液１００重量部に
塩酸エペリゾン（エーザイ化学社製）４．１重量部及び
トリエタノールアミン（和光純薬社製）０．８重量部を
添加し、ディゾルバー中で、充分に攪拌した後、厚さ７
５μｍのポリエステル製の剥離紙上に塗布し、６０℃で
２０分間乾燥させて、薬物含有層を形成した。厚さ３０
μｍのポリエステル−エチレン・酢酸ビニル共重合体積
層フィルム（日本マタイ社製）に上記の薬物含有層を転
写して、１０重量％の塩酸エペリゾンと２重量％のトリ
エタノールアミンを含有する厚さ５０μｍの薬物含有層
が積層されたテープ製剤を得た。

【００３５】実施例４メタクリル酸２−エチルヘキシル８０モル％とアクリル
酸２−エチルヘキシル１０モル％とメタクリル酸ドデシ
ル１０モル％とヘキサメチレングリコールジメタクリレ
ート０．０２重量％をセパラブルフラスコに仕込み、重
合初期のモノマー濃度が８５重量％となるように酢酸エ
チルを加えた。この溶液を窒素雰囲気下、６０℃に加熱
し、重合開始剤である過酸化ラウロイル及び酢酸エチル
を逐次少量ずつ添加し、２４時間重合した。得られた重
合物に酢酸エチルを加えて希釈し、固形分濃度が４５重
量％の基剤溶液を得た。得られた基剤溶液１００重量部
に塩酸エペリゾン（エーザイ化学社製）５．８重量部、
プロピレングリコール（和光純薬社製）５．８重量部及
び予めエタノールに溶解させた水酸化ナトリウム（和光
純薬社製）１．８重量部を添加し、ディゾルバー中で、
充分に攪拌した後、厚さ７５μｍのポリエステル製の剥
離紙上に塗布し、６０℃で２０分間乾燥させて、薬物含
有層を形成した。

【００３６】厚さ３０μｍのポリエステル−エチレン・
酢酸ビニル共重合体積層フィルム（日本マタイ社製）に
上記の薬物含有層を転写して、１０重量％の塩酸エペリ
ゾン、１０重量％のプロピレングリコールと３重量％の
水酸化ナトリウムを含有する厚さ５０μｍの薬物含有層
が積層されたテープ製剤を得た。

【００３７】比較例１実施例１と同様にして得られた基剤溶液１００重量部に
塩酸エペリゾン（エーザイ化学社製）９重量部を添加
し、ディゾルバー中で、充分に攪拌した後、厚さ７５μ
ｍのポリエステル製の剥離紙上に塗布し、６０℃で２０
分間乾燥させて、薬物含有層を形成した。厚さ３０μｍ
のポリエステル−エチレン・酢酸ビニル共重合体積層フ
ィルム（日本マタイ社製）に上記の薬物含有層を転写し
て、２０重量％の塩酸エペリゾンを含有する厚さ５０μ
ｍの薬物含有層が積層されたテープ製剤を得た。

【００３８】比較例２実施例１と同様にして得られた基剤溶液１００重量部に
塩酸エペリゾン（エーザイ化学社製）１１．１重量部、
プロピレングリコール（和光純薬社製）５．５重量部及
び予めエタノールに溶解させた乳酸セチル（日本ケミカ
ルズ社製）２．８重量部を添加し、ディゾルバー中で、
充分に攪拌した後、厚さ７５μｍのポリエステル製の剥
離紙上に塗布し、６０℃で２０分間乾燥させて、薬物含
有層を形成した。厚さ３０μｍのポリエステル−エチレ
ン・酢酸ビニル共重合体積層フィルム（日本マタイ社
製）に上記の薬物含有層を転写して、２０重量％の塩酸
エペリゾン、１０重量％のプロピレングリコール、５重
量％の乳酸セチルを含有する厚さ５０μｍの薬物含有層
が積層されたテープ製剤を得た。

【００３９】比較例３実施例１と同様にして得られた基剤溶液１００重量部に
塩酸エペリゾン（エーザイ化学社製）４重量部を添加
し、ディゾルバー中で、充分に攪拌した後、厚さ７５μ
ｍのポリエステル製の剥離紙上に塗布し、６０℃で２０
分間乾燥させて、薬物含有層を形成した。厚さ３０μｍ
のポリエステル−エチレン・酢酸ビニル共重合体積層フ
ィルム（日本マタイ社製）に上記の薬物含有層を転写し
て、１０重量％の塩酸エペリゾンを含有する厚さ５０μ
ｍの薬物含有層が積層されたテープ製剤を得た。

【００４０】比較例４実施例４と同様にして得られた基剤溶液１００重量部に
塩酸エペリゾン（エーザイ化学社製）１１．３重量部、
プロピレングリコール（和光純薬社製）１１．３重量部
を添加し、ディゾルバー中で、充分に攪拌した後、厚さ
７５μｍのポリエステル製の剥離紙上に塗布し、６０℃
で２０分間乾燥させて、薬物含有層を形成した。厚さ３
０μｍのポリエステル−エチレン・酢酸ビニル共重合体
積層フィルム（日本マタイ社製）に上記の薬物含有層を
転写して、１０重量％の塩酸エペリゾン、１０重量％の
プロピレングリコールを含有する厚さ５０μｍの薬物含
有層が積層されたテープ製剤を得た。

【００４１】比較例５水酸化ナトリウムの代わりにフマル酸を添加した以外は
実施例１と同様に作製し、２０重量％の塩酸エペリゾン
と３重量％のフマル酸を含有する厚さ５０μｍの薬物含
有層が積層されたテープ製剤を得た。

【００４２】比較例６水酸化カリウムの代わりにクエン酸を添加した以外は実
施例２と同様に作製し、２０重量％の塩酸エペリゾン、
１０重量％のプロピレングリコール、５重量％の乳酸セ
チルと３重量％のクエン酸を含有する厚さ５０μｍの薬
物含有層が積層されたテープ製剤を得た。

【００４３】実施例１〜４、比較例１〜６のテープ製剤
について、ヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。Ｆｒ
ａｎｚの拡散セルにヘアレスマウスの背部摘出皮膚を固
定し、皮膚上側に３．１４ｃｍ²のサンプルを貼り付け
た。貼付後２４時間目に皮膚下側のレセプター液をサン
プリングし、エペリゾン量をＨＰＬＣにより測定した。
拡散セルは３７℃の恒温とし、レセプター液にはｐＨ
７．２に調整したりん酸緩衝液を用いた。以上の結果を
表１に示す。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【発明の効果】本発明のエペリゾン外用貼付剤は上述の
構成よりなるので、エペリゾン又はその塩を効果的に経
皮投与することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/02 Ａ６１Ｋ 47/02 Ｅ 47/18 47/18 Ｅ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】基剤中に、エペリゾン又はその塩、及
び、塩基性物質を含有してなることを特徴とするエペリ
ゾン外用貼付剤。
【請求項２】塩基性物質が、基剤中に溶解してなる請
求項１記載のエペリゾン外用貼付剤。