JPH08245691A - 化合物ｔａｎ−２１７７、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】高脂血症の治療剤として有用なスクアレン合成
酵素阻害活性を有する新規化合物の提供。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ｒはメチル基または水素原子を示す〕で表され
る化合物ＴＡＮ−２１７７またはその塩は、優れたスク
アレン合成酵素阻害活性を有しており、高脂血症の予防
および治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、スクアレン合成酵
素阻害作用を有し、高脂血症の治療剤として有用な新規
化合物ＴＡＮ−２１７７に関する。

【０００２】

【従来の技術】高脂血症は、高血圧、喫煙とともに虚血
性心疾患に対する三大危険因子として知られており、血
中コレステロール値の適切なコントロールは、高脂血症
に起因する虚血性心疾患、脳血管障害、腎疾患などの予
防または治療に極めて重要である。スクアレン合成酵素
を阻害し血中コレステール低下作用を有する天然物由来
の化合物として、ザラゴジック酸（米国特許第5096923
号）、スクアレスタチン １〔ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー（Journal of BiologicalChe
mistry）、第267巻、No. 17、11705頁〜11708頁〕など
が報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの化合
物は血中コレステロール低下作用、経口吸収性等の点で
十分とは言えない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】このような事情に鑑み、
本発明者らは強力な活性を有するスクアレン合成酵素阻
害物質を微生物代謝産物の中に求め研究を重ねた結果、
タラロミセス（Talaromyces）属に属する糸状菌の培養
液中に強力なスクアレン合成酵素阻害活性を有する化合
物が含まれることを見いだし、当該活性化合物の単離に
成功し、これらをＴＡＮ−２１７７ＡおよびＢと称する
こととした。これらの化合物の物理化学的および生物学
的性質を詳細に検討して、該化合物が新規化合物である
ことを確かめ、本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、（１）式

【化２】 〔式中、Ｒはメチル基または水素原子を示す〕で表され
る化合物ＴＡＮ−２１７７またはその塩、（２）タラロ
ミセス属に属し、（１）記載の化合物ＴＡＮ−２１７７
を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物
中に該化合物を生成蓄積せしめ、生成物を採取すること
を特徴とする（１）記載の化合物ＴＡＮ−２１７７また
はその塩の製造法、（３）（１）記載の化合物ＴＡＮ−
２１７７を生産する能力を有する微生物タラロミセス・
フラバス、（４）（１）記載の化合物ＴＡＮ−２１７７
を生産する能力を有する微生物タラロミセス・フラバス
ＦＬ−５５７５５株、（５）（１）記載の化合物ＴＡ
Ｎ−２１７７またはその塩を含有してなる医薬、（６）
（１）記載の化合物ＴＡＮ−２１７７またはその塩を含
有してなるスクアレン合成酵素阻害剤、および（７）
（１）記載の化合物ＴＡＮ−２１７７またはその塩を含
有してなる抗高脂血症剤に関する。

【０００６】式〔Ｉ〕中、-Arg-Gly-Gly-Leu-はアミノ
酸残基からなるアミノ酸配列であり、Argはアルギニン
残基、Glyはグリシン残基、Leuはロイシン残基を示す。
これらのアミノ酸残基は、Ｄ体、Ｌ体のどちらの場合も
本発明に含まれるが、アルギニン残基としては、Ｄ−ア
ルギニン残基が、ロイシン残基としては、Ｄ−ロイシン
残基が好ましい。式〔Ｉ〕中、Ｒがメチルを示す化合物
（ＴＡＮ−２１７７Ａと称す）では、アミノ酸配列のＣ
末端側のアミノ酸残基は、４−メチル−プロリン残基を
示す。式〔Ｉ〕中、Ｒが水素原子を示す化合物（ＴＡＮ
−２１７７Ｂと称す）では、アミノ酸配列のＣ末端側の
アミノ酸残基は、プロリン残基を示す。プロリン残基と
してはＬ−プロリン残基が好ましい。また、本発明化合
物は溶液中において、溶液のｐＨにより、式中における

【化３】 が

【化４】 に変換された化合物が存在し得るが、それらの変換され
た化合物またはそれらの混合物も本発明に含まれる。Ｔ
ＡＮ−２１７７は、二重結合（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有してい
るので幾何異性体（シス、トランス型）が存在し得る。
また、不斉炭素を含むので光学異性体（Ｄ−体、Ｌ−
体）等の異性体が存在し得るが、それらの各異性体、お
よびそれらの混合物も本発明に含まれる。ＴＡＮ−２１
７７は、コンフォーマーの混合物として存在し得るが、
それらのコンフォーマーおよびそれらの混合物も本発明
に含まれる。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明に用いることができる微生
物としては、タラロミセス（Talaromyces）属に属し化
合物ＴＡＮ−２１７７Ａおよび／またはＢを生産する微
生物であればいずれでも良い。例えば、インド土壌より
分離された糸状菌タラロミセス・フラバス ＦＬ−５５
７５５（Talaromyces flavus FL-55755）株が使用し得
る例として挙げられる。

【０００７】ＦＬ−５５７５５株は以下のような性質を
示す。 （ａ）形態的特徴 分生子柄 ：表面は滑面。基底菌糸層から分枝する。
８０〜１００×２〜２．５μｍ。 ペニシリ ：複輪生体。 メトレ ：４〜６本が群生。８〜１０×１．５〜
２．５μｍ。 フィアライド：ペン先型。４〜６本が輪生体を形成。６
〜９×１．５〜２μｍ。 分生子 ：楕円形。両端はしばしばとがる。表面は
滑面。長い連鎖を形成。０．７５〜１×１．５〜２μ
ｍ。 子嚢果 ：球形。黄色の菌糸網が発達して壁とな
る。直径２００〜３００μｍ。 子嚢 ：卵形〜球形。６〜８細胞。７〜９μｍ。 子嚢胞子 ：楕円形。４〜５×２．５〜３．５μｍ。
表面は刺状。

【０００８】（ｂ）寒天培地上の性状 １）麦芽エキス寒天培地 生育は良好で２４℃、２週間後のコロニーの直径は７０
ｍｍであった。表面はやや盛り上がった羊毛状の菌糸体
よりなり、中央部はやや隆起し黄色の菌糸の塊が認めら
れ、外縁は規則正しく縁取られている。気生菌糸の発
達、分生子の形成は良好である。コロニー表面の色調
は、中央部は黄色から黄褐色を呈し、周辺部は黄緑色か
らくすんだ緑色を呈する。裏面は淡黄色から淡黄褐色を
呈する。可溶性色素の生成は認められない。３週間後に
は、黄色から赤褐色の多数の子嚢果の形成が認められ
る。 ２）バレイショ・ブドウ糖寒天培地 生育は良好で２４℃、２週間後のコロニーの直径は８０
ｍｍであった。表面はやや盛り上がった羊毛状の菌糸体
よりなり、中央部に赤褐色の水滴が認められ、外縁は規
則正しく縁取られている。気生菌糸の発達、分生子の形
成は良好である。コロニー表面の色調は、中央部は淡黄
色から淡赤褐色を呈し、周辺部は淡黄灰色から緑黄灰色
を呈する。裏面中央部から周辺部にかけて黄褐色から淡
黄褐色を呈する。可溶性色素の生成は認められない。３
週間後には灰黄色から橙色の子嚢果の形成が認められ
る。 ３）ツァペック寒天培地 生育は中程度で２４℃、２週間後のコロニーの直径は３
７ｍｍであった。表面は平坦で羊毛状の菌糸体よりな
り、外縁は規則正しく縁取られている。コロニー表面の
色調は、淡黄色から淡黄灰色を呈する。裏面は、象芽色
を呈する。可溶性色素の生成は、認められない。 ４）オートミール寒天培地 生育は良好で２４℃、２週間後のコロニーの直径は７５
ｍｍであった。表面はやや盛り上がった羊毛状の菌糸体
よりなり、中央部に黄色の菌糸の塊と水滴が認められ、
外縁は規則正しく縁取られている。気生菌糸の発達、分
生子の形成は良好である。コロニー表面の色調は、中央
部は淡黄色から黄褐色を呈し、周辺部から外周部にかけ
て淡黄緑色から緑黄色を呈する。裏面中央部は淡黄色か
ら淡黄褐色を呈し、周辺部は淡黄橙色から橙黄色を呈す
る。可溶性色素の生成は認められない。３週間後には、
淡黄橙色から赤褐色の多数の子嚢果の形成が認められ
る。

【０００９】（ｃ）生理学的性質 本菌株の生育条件をバレイショ・ブドウ糖寒天培地で調
べると、ＰＨ３〜ＰＨ１０のいずれでも生育は良好であ
り、生育温度範囲は１０℃〜３５℃であり、至適生育温
度は２４℃〜２８℃である。３７℃では生育しない。

【００１０】以上の諸性質を、ディー・マロチ（D.Mall
och）著、宇田川俊一訳「かびの分離・培養と同定」
（昭和５８年、医歯薬出版株式会社）５１頁記載の同定
検索表と照合すると、本菌株は、タラロミセス（Talaro
myces）属に属する事が明らかであり、さらに、宇田川
俊一・椿啓介ら著「菌類図鑑（上）」（１９７８年，講
談社サイエンティフィク）を参照すると、本菌株はタラ
ロミセス・フラバス（Talaromyces flavus）の記載の性
質とよく一致する。したがって本菌はタラロミセス・フ
ラバス ＦＬ−５５７５５（Talaromyces flavus FL-55
755）と同定した。

【００１１】本菌株は、平成６年１２月１２日に財団法
人発酵研究所（ＩＦＯ）に寄託番号ＩＦＯ−３２６７０
として、また平成７年１月１１日に通商産業省工業技術
院生命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ）に、受託番号Ｆ
ＥＲＭ ＢＰ−４９６７としてそれぞれ寄託されてい
る。

【００１２】本発明の化合物ＴＡＮ−２１７７、具体的
にはＴＡＮ−２１７７Ａおよび／またはＢ、またはそれ
らの塩は、これらの菌株に限らず、遺伝子操作技術を含
め、自体公知の方法（例、Ｘ線、ガンマー線、紫外線等
の放射線の照射、薬剤処理、薬剤含有培地上での培養な
ど）により、これらの菌株から誘導される本化合物の生
産能を有する変異株をはじめ、当該生産能を有する微生
物を培地中で培養し、本化合物を培地中に生成蓄積せし
め、それを採取することにより製造できる。

【００１３】本発明の化合物の生産菌の培養に用いる培
地は、該菌が利用し得る栄養源を含むものなら液状でも
固体状でもよいが、大量に処理するときに液体培地を用
いるのが適当である。培地には、該化合物生産菌が同化
し得る炭素源、窒素源、無機物質、微量栄養源を適宜配
合する。炭素源としては、例えばグルコース、乳糖、シ
ョ糖、麦芽糖、デキストリン、澱粉、グリセリン、マン
ニトール、ソルビトール、油脂類（例、綿実油、大豆
油、ラード油、チキン油など）、n-パラフィンなどが用
いられる。窒素源としては、例えば、肉エキス、酵母エ
キス、乾燥酵母、大豆粉、コーン・スティープ・リカ
ー、ペプトン、生大豆粉、綿実粉、トマトペースト、ピ
ーナッツミール、廃糖蜜、尿素、アンモニア塩類（例、
硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、酢酸アンモニウムなど）などが用いられる。さら
に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
などを含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、ニッ
ケルなどの金属塩類、リン酸、ホウ酸などの塩類、酢
酸、プロピオン酸などの有機酸の塩類を適宜用いてもよ
い。その他、アミノ酸（例、グリシン、ロイシン、アル
ギニン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸な
ど）、ペプチド（例、ジペプチド、トリペプチドな
ど）、ビタミン類（例、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ニ
コチン酸、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣなど）、核酸類
（例、プリン、ピリミジン、その誘導体など）などを含
有させてもよい。培地中のｐＨを調整する目的で、無機
または有機の酸またはアルカリ類、緩衝剤などを加え、
あるいは消泡の目的で油脂類、界面活性剤などの適量を
添加しても差し支えない。液体培養に際しては、培地の
ｐＨは中性付近、ｐＨ６〜８が好ましい。培養温度は約
１４〜３０℃、培養時間は約１〜１４日が好ましい。培
養の手段は静置培養、振とう培養あるいは通気撹拌培養
法等の自体公知の方法に従えばよい。大量の処理には、
通気撹拌培養法が好ましい。通常、５〜１０日の培養で
ＴＡＮ−２１７７Ａおよび／またはＢの生産量は最高に
達する。

【００１４】培養物から目的とする化合物ＴＡＮ−２１
７７Ａおよび／またはＢを採取する方法を以下に述べ
る。微生物の生産する代謝物をその微生物培養物から採
取するのに通常使用される分離手段が適宜利用される。
例えばＴＡＮ−２１７７ＡおよびＢは、培養濾液および
菌体中に含まれるので、まず培養物にアセトンまたはメ
タノールなどを加えて活性物質を抽出し、得られた抽出
液を濃縮後、吸着性樹脂、例えばダイヤイオンＨＰ−２
０またはＳＰ−２０７（三菱化成社製）、アンバーライ
トＸＡＤ−ＩまたはII（ローム・アンド・ハース社製，
米国）などを用いたクロマトグラフィ−に付す方法が有
利に用いられる。カラムから目的とする活性物質を溶出
するためには、水と混和し得る有機溶媒（例、メタノー
ル、エタノール、アセトン、アセトニトリル等）と水溶
液〔例えば、水、アルカリ（例、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等）含有水溶液、酸
（例、塩酸、酢酸、ギ酸、リン酸等）含有水溶液、塩類
含有水溶液（例、食塩水、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液
等）など〕との適宜の割合の混合溶媒が用いられる。ま
た、ＴＡＮ−２１７７ＡおよびＢは水と混和しない有機
溶媒（例、イソブタノ−ル、メチルイソブチルケトン
等）で抽出することもできる。かくして得られる溶出液
あるいは抽出液を、減圧下濃縮すると、ＴＡＮ−２１７
７Ａおよび／またはＢを含有する粗物質が得られる。

【００１５】粗物質をさらに精製し、純粋なＴＡＮ−２
１７７ＡまたはＢを得るには周知の種々のクロマトグラ
フィー法が有利に用いられる。担体としては活性炭、シ
リカゲル、微結晶セルロース、吸着性樹脂など化合物の
吸着性の差を利用するもの、またはイオン交換樹脂、イ
オン交換セルロース、イオン交換セファデックスなど化
合物の官能基の差を利用するもの、あるいは分子ふるい
性樹脂など化合物の分子量の差を利用するもの等が有利
に用いられる。これら担体から目的とする化合物を溶出
するためには担体の種類、性質によって組み合わせが異
なるが、適当な有機溶媒（例、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン等の芳香族
炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン等の
ケトン類、メタノ−ル、エタノール、イソブタノール等
のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類な
ど）、有機酸（例、酢酸、ギ酸等）、水溶液〔例えば、
水、アルカリ（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等）含有水溶液、酸（例、塩
酸、酢酸、ギ酸、リン酸等）含有水溶液、塩類含有水溶
液（例、食塩水、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液等）など〕
の単独あるいは適宜の割合の混合溶媒が用いられる。

【００１６】更に詳しくは、担体としてクロマト用活性
炭（武田薬品工業社製）、キーゼルゲル６０（メルク社
製、ドイツ）、微結晶セルロース〔例、アビセル（旭化
成社製）、フナセル（フナコシ株式会社製）等〕、吸着
性樹脂〔例、ダイヤイオンＨＰ−２０またはＳＰ−２０
７（三菱化成社製），アンバーライトＸＡＤ−Ｉまたは
II（ローム・アンド・ハース社製、米国）等〕、陽イオ
ン交換樹脂〔例、アンバ−ライトＩＲ−１２０、ＩＲＣ
−５０またはＣＧ−５０（ローム・アンド・ハース社
製、米国）、ダウエックス５０Ｗ（ダウ・ケミカル社
製，米国），ダイヤイオンＳＫ１Ａ（三菱化成社製）
等〕、陰イオン交換樹脂〔例、アンバーライトＩＲＡ−
４０２またはＩＲＡ−６８（ローム・アンド・ハース社
製，米国）、ダウエックス１（ダウ・ケミカル社製，米
国）、ダイヤイオンＳＡ１０Ｂ，ＰＡ−４０４またはＷ
Ａ−３０（三菱化成社製）等〕、イオン交換セファデッ
クス〔例、ＱＡＥまたはＣＭ−セファデックス（ファル
マシア社製，スウェーデン）等〕、分子ふるい性樹脂
〔例、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製，
スウェーデン）等〕などが有利に用いられる。

【００１７】さらに、化合物を精製する場合に、分取用
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法も有利に用
いられる。この方法を適用する場合、担体としてはオク
タデシルシラン（ＯＤＳ）系、ポリマー系およびシリカ
ゲル系のものが有利に用いられる。例えばＯＤＳの場
合、ＹＭＣゲル（山村化学研究所製）あるいはＴＳＫゲ
ル（東洋曹達工業社製）などが、ポリマー系の場合、ポ
リマーにオクタデシル基を導入したＯＤＰ（旭化成社
製）あるいはポリマーにポリアミンを導入したＮＨ２Ｐ
（旭化成社製）などが用いられ、移動相としてはメタノ
ールあるいはアセトニトリルと水あるいは塩類含有水溶
液の混合溶液が有利に用いられる。

【００１８】ＴＡＮ−２１７７ＡおよびＢは塩基性物質
なので、自体公知の方法により酸付加塩、とりわけ薬理
学的に許容される酸付加塩としても得ることができ、例
えば、無機酸（例、塩酸、硫酸、リン酸）あるいは有機
酸（例、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リン
ゴ酸、蓚酸、メタンスルホン酸、オクタンスルホン酸）
などの塩が挙げられる。

【００１９】本発明の化合物ＴＡＮ−２１７７Ａおよび
Ｂ、またはそれらの塩は低毒性であり安全に用いること
ができる。化合物ＴＡＮ−２１７７ＡおよびＢ、または
それらの塩はスクアレン合成酵素阻害作用を有し、コレ
ステロール合成を抑制する効果を示す。化合物ＴＡＮ−
２１７７ＡおよびＢ、またはそれらの塩はスクアレン合
成酵素阻害剤として、ヒトや哺乳動物（例、サル、ウ
マ、ウシ、ブタ、ネコ、イヌ、ウサギ等）の高脂血症の
予防または治療剤として用いられる。更に具体的には、
高脂血症に起因する虚血性心疾患（例、狭心症、心筋梗
塞など）、脳血管障害（例、一過性脳虚血、脳梗塞、脳
血栓など）、腎疾患（例、腎硬化症、腎不全、腎性高血
圧など）、腹部大動脈瘤、間けつ性跛行などを伴う末梢
動脈硬化症などの予防または治療剤として用いられる。
化合物ＴＡＮ−２１７７ＡおよびＢ、またはそれらの塩
は、酵母、例えばカンジダ・アルビカンス（Candida al
bicans）、及び糸状菌、例えばアスペルギルス・ニガー
（Aspergillus niger）等の菌に優れた抗菌活性を示す
ので、例えば人および哺乳動物のこれら微生物による感
染症の治療に用いることができる。該化合物は薬理学的
に許容される担体と混合することにより、医薬として適
切な剤型の非経口剤または経口剤として提供される。非
経口剤として、例えば注射剤、点滴剤、外用剤（例、経
鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣
坐剤など）などが、経口剤として、例えばカプセル剤、
錠剤、シロップ剤、散剤および顆粒剤等が挙げられる。

【００２０】これらの製剤は、製剤工程において通常一
般に用いられる方法により製造することができる。例え
ば、化合物ＴＡＮ−２１７７ＡまたはＢ、またはその塩
は、分散剤（例、ツィーン (Tween) 80 (アトラスパウ
ダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリ
エチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベ
ン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトー
ル、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいは
オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油
などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁
あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とするこ
とができる。

【００２１】経口投与製剤にするには、自体公知の方法
に従い、化合物ＴＡＮ−２１７７ＡまたはＢ、またはそ
の塩を、例えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンな
ど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、
結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000
など）などを添加して圧縮成形する。錠剤、顆粒剤、細
粒剤に関しては、味のマスキング、腸溶性、持続性の目
的で自体公知の方法でコーティングしてもよい。そのコ
ーティング剤としては、例えば一般のフィルム形成コー
ティング剤〔例、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ＴＣ−５（信越化学工業（株））、エチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリオキシエチレングリコール等〕、水性
コーティング剤〔例、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルースアセテートサクシメ
ート等〕、メチルメタクリレート・メタクリル酸共重合
体、オイラギッド−Ｌ，Ｓ（ローム社、ドイツ）、メチ
ルアクリレート・メタクリル酸共重合体、色素（例、タ
ルク、酸化チタン、ベンガラ等〕等が用いられる。腸溶
性コーティングを行う場合、活性成分を含む中心核と腸
溶皮膜との間に、自体公知の方法に従い、上記フィルム
形成コーティング剤で一層又は２層以上の中間層を設け
ることも有効である。

【００２２】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、化合物ＴＡＮ−２１７７ＡまたはＢ、またはその塩
を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることがで
きる。例えば、上記固状のものとしては、化合物ＴＡＮ
−２１７７ＡまたはＢ、またはその塩をそのまま、ある
いは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプ
ン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ゴム
類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを
添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものと
しては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは
水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性の
ゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらは
いずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、
塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキ
シ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザ
ルコニウムなど）などを加えても良い。

【００２３】坐剤とするには、自体公知の方法に従い、
化合物ＴＡＮ−２１７７ＡまたはＢ、またはその塩を油
性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とする
ことができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、
例えば高級脂肪酸のグリセリド 〔例、カカオ脂、ウイ
テプゾル類（ダイナマイトノーベル社製）など〕、ある
いは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが
挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチ
レングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基
剤としては、例えば天然ゴム類、セルロース誘導体、ビ
ニル重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。

【００２４】化合物ＴＡＮ−２１７７をヒトに用いる場
合の投与量は対象疾病の種類、程度、患者の年齢などで
変動し得るが、通常、化合物ＴＡＮ−２１７７Ａまたは
Ｂ、またはその塩の含量として、１日成人（体重５０ｋ
ｇ）１人当たり約１ｍｇから約５００ｍｇ、とりわけ好
ましくは約２ｍｇから１００ｍｇが疾患の予防、治療に
用いられる。これらの製剤は、１日１回または２から４
回に分けて投与することができる。化合物ＴＡＮ−２１
７７ＡまたはＢ、またはその塩を、注射剤として非経口
的に皮下、静脈内または筋肉内に投与する場合、その投
与量は約０．５〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約１〜
約５０ｍｇ／日である。

【００２５】

【実施例】以下に実施例、試験例をあげて本発明を更に
詳しく説明するが、これによって本発明が限定されるも
のではない。なお、実施例、試験例におけるパーセント
（％）は、特に断りの無い限り、重量／容量パーセント
を示す。また、溶媒の混合比率は、特に断りの無い限
り、容量比を示す。¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ブルカ
ーＡＣ−３００型スペクトルメーター（ブルカー社製、
ドイツ）を用いて測定した、内部標準としてテトラメチ
ルシランを用い、全δ値をｐｐｍで示した。また、本明
細書中の記号は次のような意味を有する。Ｑ：４級炭素

【００２６】

【実施例１】バクト・ポテト・デキストロース寒天培地
（米国ディフコ社製）からなる斜面培地上で生育させた
タラロミセス・フラバス（Talaromyces flavus）FL-557
55株の胞子懸濁液（１０％グリセロール中）を、グルコ
ース２．０％、マルトース３．０％、生大豆粉１．５
％、コーン・スチープ・リカー１．０％、ポリペプトン
０．５％、酵母エキス０．３％、食塩０．３％、ｐＨ
６．０からなる種培養培地５００ｍｌを分注滅菌した２
リットル容坂口フラスコに接種して、２８℃で２日間振
とう培養した。この培養液の１リットルを、グルコース
１．０％、マンニトール４．０％、生大豆粉０．５％、
トマトペースト０．５％、ピーナッツミール０．５％、
ポリペプトン０．５％、グリシン０．１％、酵母エキス
０．１％、綿実油０．５％、リン酸水素二カリウム０．
０５％、硫酸鉄７水和物０．０５％、硫酸マグネシウム
７水和物０．０５％、硫酸マンガン４水和物０．０５
％、炭酸カルシウム０．５％、アクトコール０．０５
％、シリコン０．０２％、ｐＨ７．０からなる主培養培
地１２０リットルを蒸気滅菌した２００リットル容醗酵
槽に移植した。この主醗酵は２８℃、通気１２０リット
ル／分、撹拌１５０ｒｐｍ、内圧１．０ｋｇ／ｃｍ²に
て１６２時間培養し、ＴＡＮ−２１７７ＡおよびＢを生
成蓄積させた。

【００２７】

【実施例２】実施例１で得られた培養液（１１０リット
ル）にメタノール（１１０リットル）を加え、３０分間
撹拌後、濾過補助剤（ラジオライト ６００、昭和化学
工業社製）を用いて濾過した。濾液に水（６０リット
ル）を加え、アンバ−ライトＸＡＤ−II（１０リット
ル）のカラムクロマトグラフィーに付し、５０％(v/v)
メタノ−ル水（３０リットル）で洗浄後、８０％(v/v)
メタノ−ル水（５０リットル）で溶出した。溶出液を濃
縮してメタノ−ルを除去後、水を加えて１５リットルと
した。水溶液のｐＨを３．０に調整後、イソブタノ−ル
（５リットル）で２回抽出し、水（３リットル）で洗浄
した。有機層を濃縮乾固後、残渣をヘキサンで処理して
粗粉末Ｉ（１７．８ｇ）を得た。実施例１と同様にして
得られた培養液（２２５リットル）を上記と同様に処理
して粗粉末II（２４．２ｇ）を得た。得られた粗粉末Ｉ
およびIIを合わせ、シリカゲル（キ−ゼルゲル６０、５
００ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−ギ酸混液にメタノールを順次増量添加した溶出
液で溶出し、クロロホルム／メタノール／ギ酸（１２：
８：１）溶出画分から粉末（１．６３ｇ）を得た。この
粉末を２回に分けてセファデックスＬＨ−２０（１リッ
トル）のカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
で溶出分画した。活性画分を集めて濃縮乾固し、粉末
（９２６ｍｇ）を得た。

【００２８】得られた粉末を４回に分けて分取ＨＰＬＣ
〔カラム；アサヒパック（Asahipak）ODP-90, 直径 21.
5 mm × 長さ 300 mm（旭化成社製）、移動相；２５％
(v/v)アセトニトリル／０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
２．５）、流速；１０ｍｌ／分〕に付し、分析用ＨＰＬ
ＣでＴＡＮ−２１７７ＡまたはＢの単一ピークを与える
２画分に分けた。ＴＡＮ−２１７７Ａを含有する画分の
ｐＨを７．０に調整後、減圧下アセトニトリルを留去
し、アンバーライトＩＲＡ−４０２（Ｃｌ型，４００ｍ
ｌ）を充填したカラムを通過させ、水（４００ｍｌ）で
洗浄した。通過液と水洗液を合わせｐＨ６．５に調整
後、アンバ−ライトＸＡＤ−II（５０ｍｌ）のカラムク
ロマトグラフィーに付した。水（１５０ｍｌ）で洗浄
後、８０％(v/v)メタノール水（１００ｍｌ）で溶出
し、溶出液を濃縮後、凍結乾燥してＴＡＮ−２１７７Ａ
・一塩酸塩（２５６ｍｇ）が白色粉末として得られた。
ＴＡＮ−２１７７Ｂを含有する画分も同様の操作を行
い、ＴＡＮ−２１７７Ｂ・一塩酸塩（５４ｍｇ）が白色
粉末として得られた。

【００２９】得られたＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸塩お
よびＴＡＮ−２１７７Ｂ・一塩酸塩の物理化学的性状を
以下に示す。 ＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸塩 （１）外観：白色粉末 （２）比旋光度：-32゜(c 0.50, H₂O, 22℃） （３）分子量：ＳＩ−マススペクトル；ｍ／ｚ ８７７
（Ｍ ＋ H)⁺ 高分解能ＦＡＢ−マススペクトル；m/z 実測値；877.5281 計算値；877.5259 （４）元素分析値：（％）(水分４モルとして計算） 実測値；C, 48.69; H, 7.82; N, 17.36; Cl, 4.05 計算値；C, 48.75; H, 7.87; N, 17.05; Cl, 3.60 （５）分子式：C₄₀H₆₈N₁₂O₁₀・HCl （６）ＵＶスペクトル：メタノ−ル中 末端吸収 （７）ＩＲスペクトル：KBr 錠剤中，主な吸収を示す
（波数，cm^-1）。（図１） 3340, 2960, 1660, 1550, 1460, 1390, 1250, 1100, 10
30, 610 （８）¹³C NMR スペクトル：75 Mz, 重メタノール中，
δppm （図２） （ＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸塩は重メタノール中、２
種のコンフォーマーの混合物として存在するので、主コ
ンフォーマーのシグナルを示す） 180.1 (Q), 175.0 (Q), 174.1 (Q), 173.9 (Q), 172.5
(Q), 172.2 (Q), 171.8(Q), 171.0 (Q), 161.2 (Q), 15
8.7 (Q), 134.6 (Q), 121.8 (CH), 76.2 (CH),64.5 (C
H), 55.5 (CH₂), 54.9 (CH), 54.3 (CH), 52.1 (CH), 5
0.5 (CH), 49.4(CH₂), 44.4 (CH₂), 43.9 (CH₂), 43.7
(CH₂), 42.3 (CH₂), 42.1 (CH₂), 39.1(CH₂), 38.4 (CH
₂), 37.4 (CH₂), 35.7 (CH), 34.8 (CH), 29.2 (CH₂),
26.3 (CH₂), 25.6 (CH), 23.9 (CH₃), 22.0 (CH₃), 21.
3 (CH₃), 17.3 (CH₃), 15.5 (CH₃), 15.2 (CH₃), 13.6
(CH₃) （９）アミノ酸分析：６Ｎ塩酸中、１１０℃で１５時間
反応後、分析。グリシン（２モル）、ロイシン（１モ
ル）、アルギニン（１モル） （１０）呈色反応：陽性；坂口，リンモリブデン酸反応 陰性；ドラ−ゲンドルフ，エールリッヒ反応 （１１）高速液体クロマトグラフィー： カラム；アサヒパック（Asahipak）ODP-50, 直径 6.0 m
m × 長さ 150mm（旭化成社製） 移動相；２８％(v/v)アセトニトリル／０.０５Ｍリン酸
緩衝液（pＨ２．５) 流 速；１.０ｍｌ／分 検出法；２１４ｎｍ 保持時間；９．８分 （１２）薄層クロマトグラフィー： 担体；シリカゲル６０Ｆ₂₅₄（メルク社製，ドイツ） 展開溶媒；クロロホルム：メタノ−ル：水：ギ酸（６：
４：１：０．１） Ｒｆ値；０．４９

【００３０】ＴＡＮ−２１７７Ｂ・一塩酸塩 １）外観：白色粉末 ２）比旋光度：-31゜(c 0.51, H₂O, 22℃) ３）分子量：ＳＩ−マススペクトル；m/z 863 (M ＋ H)
⁺ 高分解能ＦＡＢ−マススペクトル；m/z 実測値；863.5110 計算値；863.5103 ４）分子式：C₃₉H₆₆N₁₂O₁₀・HCl ５）ＵＶスペクトル：メタノ−ル中 末端吸収 ６）ＩＲスペクトル：KBr 錠剤中，主な吸収を示す（波
数，cm^-1）。（図３） 3350, 2960, 1660, 1550, 1450, 1390, 1250, 1100, 10
30, 610 ７）¹³C NMR スペクトル：75 Mz, 重メタノール中，δp
pm （図４） （ＴＡＮ−２１７７Ｂ・一塩酸塩は重メタノール中、２
種のコンフォーマーの混合物として存在するので、主コ
ンフォーマーのシグナルを示す） 179.9 (Q), 175.0 (Q), 174.1 (Q), 173.9 (Q), 173.3
(Q), 172.5 (Q), 172.1(Q), 171.0 (Q), 161.1 (Q), 15
8.6 (Q), 134.5 (Q), 121.7 (CH), 76.1 (CH),63.7 (C
H), 54.8 (CH), 54.3 (CH), 52.0 (CH), 50.5 (CH), 4
9.1 (CH₂), 48.5(CH₂), 44.5 (CH₂), 43.8 (CH₂), 43.6
(CH₂), 42.5 (CH₂), 42.0 (CH₂), 38.4(CH₂), 37.0 (C
H₂), 35.7 (CH), 31.0 (CH₂), 29.0 (CH₂), 26.2 (C
H₂), 25.7 (CH₂), 25.6 (CH), 23.9 (CH₃), 22.0 (C
H₃), 21.3 (CH₃), 15.5 (CH₃), 15.2 (CH₃), 13.6 (C
H₃) ８）アミノ酸分析：６Ｎ塩酸中、１１０℃で１５時間反
応後、分析。グリシン（２モル）、ロイシン（１モ
ル）、アルギニン（１モル）、プロリン（１モル） ９）呈色反応：陽性；坂口，リンモリブデン酸反応 陰性；ドラ−ゲンドルフ，エールリッヒ反応 １０）高速液体クロマトグラフィー： カラム；アサヒパック（Asahipak）ODP-50, 直径 6.0 m
m × 長さ 150 mm（旭化成社製） 移動相；２８％(v/v)アセトニトリル／０.０５Ｍリン酸
緩衝液（pＨ２．５) 流 速；１.０ｍｌ／分 検出法；２１４ｎｍ 保持時間；６．９分 １１）薄層クロマトグラフィー： 担体；シリカゲル６０Ｆ254（メルク社製，ドイツ） 展開溶媒；クロロホルム：メタノ−ル：水：ギ酸（６：
４：１：０．１） Ｒｆ値；０．４６

【００３１】上述した物理化学的データおよびＮＭＲス
ペクトルの詳細な検討によりＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩
酸塩およびＢ・一塩酸塩は下記の構造を有するものと決
定した。

【化５】

【００３２】

【試験例１】スクアレン合成酵素阻害試験 〔方法〕 １. ヒト細胞由来酵素の調製 １０％（v/v）牛胎児血清（ギブコ社製、米国）を含む
ダルベッコ改変イーグル培地（ギブコ社製、米国）で培
養して得られたヒト肝癌細胞 HepG2（約 1×10⁹ cell
s）を氷冷緩衝液〔100mM リン酸カリウム緩衝液(pH7.
4)、30mM ニコチンアミド、2.5mM MgCl₂〕１０ｍｌに懸
濁後、超音波処理（30秒間、2回）によって細胞を破砕
した。得られたソニケートを４℃、１０，０００×ｇで
２０分間遠心分離し、得られた上清を更に４℃、１０
５，０００×ｇで９０分間遠心分離した。得られた沈渣
を氷冷１０ｍＭ リン酸カリウム緩衝液（pH7.4）に懸濁
後、再度４℃、１０５，０００×ｇで９０分間遠心分離
した。このようにして得られた沈渣（ミクロソーム画
分）を氷冷１００ ｍＭリン酸カリウム緩衝液（pH7.4）
に懸濁（蛋白濃度 4mg/ml）し酵素液とした。

【００３３】２.スクアレン合成酵素阻害活性の測定 ５μＭ [1-³H] ファルネシルピロリン酸（25μCi/μmol
e、ニューイングランド・ニュークリアー社製、米国)
、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、６ｍＭ グ
ルタチオン、１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝液(pH7.
4)、及びＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸塩を含む溶液に、
ヒト細胞由来酵素液（蛋白量0.8μg）を添加し全量５０
μlとした後に、３７℃にて４５分間反応させた。反応
液にクロロホルム・メタノール混液(1:2)１５０μlを添
加し反応を停止させた後、クロロホルム５０μlおよび
３Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０μlを添加し反応生成物
をクロロホルム層（下層）に抽出した。スクアレン合成
酵素阻害活性は、クロロホルム層に取り込まれた放射活
性を被検化合物の代わりに水を加えた対照と比較するこ
とで算出した。被検化合物のスクアレン合成酵素５０％
阻害濃度を〔表１〕に示す。 〔結果〕

【表１】スクアレン合成酵素阻害活性化合物 IC ₅₀ (nM)TAN-2177A・一塩 酸塩 ３７

【００３４】

【試験例２】ラット肝細胞におけるコレステロール生合
成阻害試験 〔方法〕セグレン（Seglen P.O.）の方法（メソッド・
イン・セル・バイオロジー、13巻、29頁、1976年）に従
ってコラゲナーゼ還流法により６週令雄性ＳＤラットか
ら肝細胞を分離し、２４穴マルチプレートに播種（10⁵
細胞／穴）した後、５％（v/v）牛胎児血清および１ｎ
Ｍ インスリン、１ｎＭ デキサメサゾン、１００ｕｎｉ
ｔ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ ストレプトマ
イシンを含むウイリアムスＥ培地（大日本製薬）で一夜
培養した。このようにして得られた初代肝細胞に、ＴＡ
Ｎ−２１７７Ａ・一塩酸塩を含む１０％（v/v）リポ蛋
白欠乏ヒト血清（シグマ社製、米国）添加ダルベッコ改
変イーグル培地（ギブコ社製、米国） ２５０μｌを添
加し、１時間インキュベートした後、２５ｍＭ［¹⁴C］
酢酸（2.8μCi/μmole）１０μｌを添加し、更に４時間
インキュベートした。ダルベッコ・リン酸緩衝食塩水で
２度洗浄後、１５％水酸化カリウム １００μｌを加え
３７℃にて細胞を溶解した。１５％水酸化カリウム／８
０％（v/v）エタノール４００μｌを加え７５℃にて１
時間ケン化した後、蒸留水 ３００μｌ及びヘキサン ８
００μｌを加え不ケン化脂質を抽出した。ヘキサン層
４００μｌを減圧乾固後、０．１％コレステロール溶液
（アセトン：エタノール=1：1中）２００μｌに溶解
し、０．５％ジギトニン溶液（50%（v/v）エタノール
中）４００μｌを加え、一夜室温にて放置した。得られ
た沈澱をガラスフィルター（アドバンテック東洋、GC-5
0）上に集め５０％（v/v）アセトンで洗浄した。コレス
テロール生合成阻害活性は、ジギトニン沈澱に取り込ま
れた放射活性を被検化合物の代わりに水を加えた対照と
比較することで算出した。被検化合物のコレステロール
生合成５０％阻害濃度を〔表２〕に示す。 〔結果〕

【表２】ラット肝細胞におけるコレステロール生合成阻
害活性化合物 IC ₅₀ (nM)TAN-2177A・一塩酸塩 １４０

【００３５】

【試験例３】マウス毒性試験 ＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸塩をマウス２匹に２００ｍ
ｇ／ｋｇ腹腔内投与しても死亡例を認めなかった。

【００３６】以上の試験例に示すように、本発明の化合
物またはその塩は、毒性が低く、非常に低濃度でヒト細
胞由来のスクアレン合成酵素の活性を阻害し、またラッ
ト肝細胞におけるコレステロール生合成を強力に阻害し
た。

【００３７】

【製剤例１】化合物ＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸塩を用
いて、下記に示す処方の全成分を混和し、ゼラチンカプ
セルに充填し、カプセル１個当たり、３０ｍｇの化合物
ＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸塩を含有するカプセル剤を
製造した。 化合物ＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸塩 ３０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 合 計 １８０ｍｇ

【００３８】

【製剤例２】化合物ＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸塩、乳
糖、コーンスターチ（下記に示す量の半分）及びヒドロ
キシプロピルセルロースを混合し、これに水を加えて練
合・造粒した。次いで真空乾燥後、これとステアリン酸
マグネシウム及びコーンスターチ（下記に示す量の半
分）の混合物とを混合した。得られた混合物を圧縮成型
し、下記に示す処方の錠剤を製造した。 化合物ＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸塩 ６０ ｍｇ 乳糖 ６８．４ｍｇ コーンスターチ ６５ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ 合 計 ２００．０ｍｇ

【００３９】

【製剤例３】化合物ＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸塩を３
０％（w/v）ポリエチレングリコール４００を含む生理
食塩水に溶解して、化合物ＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸
塩の０.０５％（w/v）溶液を調製し、滅菌瀘過して、バ
イアルに３０ｍｌずつ分注した。バイアル１個当たり、
１５ｍｇの化合物ＴＡＮ−２１７７Ａ・一塩酸塩を含有
する静注剤を製造した。

【００４０】

【製剤例４】化合物ＴＡＮ−２１７７Ｂ・一塩酸塩を用
いて、下記に示す処方の全成分を混和し、ゼラチンカプ
セルに充填し、カプセル１個当たり、３０ｍｇの化合物
ＴＡＮ−２１７７Ｂ・一塩酸塩を含有するカプセル剤を
製造した。 化合物ＴＡＮ−２１７７Ｂ・一塩酸塩 ３０ｍｇ 乳糖 １１０ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 合 計 １８０ｍｇ

【００４１】

【製剤例５】化合物ＴＡＮ−２１７７Ｂ・一塩酸塩、乳
糖、コーンスターチ（下記に示す量の半分）及びヒドロ
キシプロピルセルロースを混合し、これに水を加えて練
合・造粒した。次いで真空乾燥後、これとステアリン酸
マグネシウム及びコーンスターチ（下記に示す量の半
分）の混合物とを混合した。得られた混合物を圧縮成型
し、下記に示す処方の錠剤を製造した。 化合物ＴＡＮ−２１７７Ｂ・一塩酸塩 ６０ ｍｇ 乳糖 ６８．４ｍｇ コーンスターチ ６５ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ 合 計 ２００．０ｍｇ

【００４２】

【製剤例６】化合物ＴＡＮ−２１７７Ｂ・一塩酸塩を３
０％（w/v）ポリエチレングリコール４００を含む生理
食塩水に溶解して、化合物ＴＡＮ−２１７７Ｂ・一塩酸
塩の０.０５％（w/v）溶液を調製し、滅菌瀘過して、バ
イアルに３０ｍｌずつ分注した。バイアル１個当たり、
１５ｍｇの化合物ＴＡＮ−２１７７Ｂ・一塩酸塩を含有
する静注剤を製造した。

【００４３】

【発明の効果】化合物ＴＡＮ−２１７７ＡおよびＢまた
はそれらの塩は低毒性で、優れたスクアレン合成酵素阻
害活性を有しており、高脂血症の予防および治療剤とし
て有用である。また、該化合物は、酵母、例えばカンジ
ダ・アルビカンス（Candida albicans）、及び糸状菌、
例えばアスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）
等の菌に優れた抗菌活性を示す。

【００４４】

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物ＴＡＮ−２１７７Ａの赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ錠剤中）

【図２】化合物ＴＡＮ−２１７７Ａの¹³Ｃ核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトル（重メタノール中、内部標準とし
てテトラメチルシランを添加）

【図３】化合物ＴＡＮ−２１７７Ｂの赤外線吸収スペク
トル（ＫＢｒ錠剤中）

【図４】化合物ＴＡＮ−２１７７Ｂの¹³Ｃ核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトル（重メタノール中、内部標準とし
てテトラメチルシランを添加）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 21/00 Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 砂原 英次 茨城県つくば市梅園２丁目５番地３ 梅園 スクエアＢ棟307号

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒはメチル基または水素原子を示す〕で表され
   る化合物ＴＡＮ−２１７７またはその塩。
2. 【請求項２】タラロミセス属に属し、請求項１記載の化
   合物ＴＡＮ−２１７７を生産する能力を有する微生物を
   培地に培養し、培養物中に該化合物を生成蓄積せしめ、
   生成物を採取することを特徴とする請求項１記載ＴＡＮ
   −２１７７の化合物またはその塩の製造法。
3. 【請求項３】請求項１記載ＴＡＮ−２１７７の化合物を
   生産する能力を有する微生物タラロミセス・フラバス。
4. 【請求項４】請求項１記載の化合物ＴＡＮ−２１７７を
   生産する能力を有する微生物タラロミセス・フラバス
   ＦＬ−５５７５５株。
5. 【請求項５】請求項１記載の化合物ＴＡＮ−２１７７ま
   たはその塩を含有してなる医薬。
6. 【請求項６】請求項１記載の化合物ＴＡＮ−２１７７ま
   たはその塩を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤。
7. 【請求項７】請求項１記載の化合物ＴＡＮ−２１７７ま
   たはその塩を含有してなる抗高脂血症剤。