JPH08245687A - テストステロン５α−還元酵素阻害剤としての３−カルボキシ−アンドロスト−３，５−ジエンのＮ−モノ置換アダマンチル／ノルボルナニル１７β−カルバミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 テストステロン５α−還元酵素阻害剤として
使用される、ざ瘡、脂漏、女性の多毛症、及び男性型脱
毛症の治療に局所的に有用であり、また良性前立腺肥大
の治療に全身的に有用である化合物を提供する。 【構成】 本発明の化合物は、式 【化１０】 （式中、Ｒは置換または非置換の１−または２−アダ
マンチルまたは１−、２−または７−ノルボルナニルか
ら選択された炭化水素基である）の化合物および薬学的
に許容されるそれらの塩またはエステルである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な１７β−Ｎ−モノ置換ア
ダマンチルまたはノルボルナニル３−カルボキシ−アン
ドロスト−３，５−ジエン化合物、さらにテストステロ
ン５α−還元酵素阻害剤としてのそれらの化合物の使用
に関わる。

【０００２】この分野においては、ざ瘡、脂漏、女性の
多毛症、及び男性型脱毛症等のある種の望ましくない生
理的兆候、さらに良性前立腺肥大が、代謝系におけるテ
ストステロン又はそれに類似の男性ホルモンの過剰な蓄
積が原因の高アンドロゲン刺激の結果だということが広
く知られている。早くから、高アンドロゲン症の望まし
くない結果に拮抗する化学療法剤の提供が試みられ、そ
の結果、ステロイド自身にとって望ましくないホルモン
活性を有するいくつかのステロイド性抗アンドロゲン物
質が発見された。たとえばエストロゲンは、アンドロゲ
ンの作用に拮抗するだけでなく、女性化する作用があ
る。ステロイド以外の抗アンドロゲン物質も開発されて
おり、たとえば、４′−ニトロ−３′−トリフルオロメ
チルイソブチルアニリドがある（Neriら、Endo. , vol.
91 、No.2(1972)参照）。しかし、こうして得られた物
質はホルモン作用は持たないが、末梢的には作用を持
ち、受容体部位に関して天然のアンドロゲンと競合する
ために、男性ホスト又は女性ホスト中の男性胎児を女性
化する傾向がある。

【０００３】さらに最近この分野においては、ある標的
器官におけるアンドロゲン活性の主要な媒介物質が５α
−ジヒドロテストステロンであること、及びそれが標的
器官中でテストステロン５α−還元酵素の働きで局所的
に形成されることが知られてきた。すなわち、テストス
テロン５α−還元酵素阻害剤が高アンドロゲン刺激の症
状の予防または軽減に役立つことが示され確かめられ
た。Nayfehら（Steroids. 14、269(1969) ）は、メチル
４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸塩
がテストステロン５α−還元酵素阻害剤であることを、
インビトロで示した。その後、Voigt とHsia(Endocrino
logy、92、1216(1973)、カナダ特許第970,692 号) は、
前記エステル及びその親（おや）遊離酸である４−アン
ドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸のどちらも
テストステロン５α−還元酵素の活性化した阻害剤であ
ることを、インビトロで示した。さらに彼らは、テスト
ステロン又は５α−ジヒドロテストステロンのいずれか
の局所投与がメスのハムスターの側腹部の器官である、
アンドロゲン依存皮脂組織の脂大をひきおこすことを証
明した。しかし、４−アンドロステン−３−オン−１７
β−カルボン酸又はそのメチルエステルを同時に投与す
ると、テストステロンのひきおこす反応は抑制される
が、５α−ジヒドロテストステロンによる反応は抑制さ
れなかった。この結果から、これらの化合物はテストス
テロン５α−還元酵素を阻害する作用を持つために抗ア
ンドロゲン物質であることを示していると考えられた。

【０００４】多くのアンドロステン５α−還元酵素阻害
剤は当業界で知られている。例えば：（１）バイオイン
オーガニック ケミストリー、第１７巻、第３７２−３
７６頁（１９８６年）、Ｂ．Ｗ．メトカフら（Bioinorg
anic Chemistry , 17 , pp.372-376(1986) , B.W.Metca
f , et al) 、には３−アンドロステン−３−カルボン
酸によるヒトステロイド５α−還元酵素の阻害が記載さ
れている； （２）バイオケミストリー（１９９０年）第２９巻、第
２８１５−２８２４項、Ｍ．Ａ．レビーら（Biochemist
ry(1990) Vol. 29 , pp. 2815-2824 , M.A.Levy, et a
l)、には３−アンドロステン−３−カルボン酸によるラ
ット肝臓ステロイド５α−還元酵素の阻害における酵素
阻害剤相互作用のメカニズムが記載されている； （３）ジェー、エム、シー（１９９０）第３３巻、第９
４３−９５０頁、Ｄ．Ａ．ホルツら（J.Med.Chem.(199
0) Vol. 33 , pp. 943-950(1990), D.A.Holt , etal)、
には不飽和３−カルボキシステロイド類によるステロイ
ド５α−還元酵素の阻害が記載されている； （４）ジェー、ステロイド バイオケム、第３４巻、第
１−６号、第５７１−５７５項（１９８９年）、Ｍ．
Ａ．レビーら（J.Steroid Biochem. , Vol. 34 , Nos.
1-6 , pp. 571-575(1989) M.A.Levy , et al) 、にはラ
ット前立腺ステロイド５α−還元酵素と３−カルボキシ
−１７−β置換ステロイドの間の相互作用のメカニズム
が記載されている； （５）ジェー、エム、シー（１９９０）第３３巻、第９
３７−９４２項、Ｄ．Ａ．ホルツら（J.Med.Chem.(199
0) Vol. 33, pp. 937-942 , D.A.Holt , et al)にはＡ
環アリールカルボン酸の新規なステロイド型が記載され
ている； （６）ティップス（１９８９年１２月）、第１０巻、第
４９１−４９５項、Ｄ．Ｗ．メトカフら（TIPS (Decemb
er 1989) Vol. 10 , pp. 491-495 , D.W.Metcalf, et a
l) 、には良性の前立腺肥大、男性型脱毛症及び座瘡に
おけるステロイド５α−還元酵素の阻害剤の効果が記載
されている；及び （７）欧州特許公報第0289327 号、Ｄ．Ａ．ホルツら
（EPO Publn. No. 0289327, D.A.Holt , et al)(SmithK
line Beckmann) 、には有用な５α−還元酵素阻害剤と
してのステロイド性３−カルボン酸誘導体が記載されて
いる。

【０００５】しかしながら、上記の文献は本願発明の新
規な３−カルボキシ−アンドロスト−３，５−ジエン−
１７−β−アシル化合物のいずれもが強力なテストステ
ロン５α−還元酵素阻害剤として有用であることは具体
的に示唆していない。

【０００６】本発明は、新規な３−カルボキシ−アンド
ロステン−３，５−ジエン化合物のＮ−（モノ置換）ア
ダマンチル及びノルボルナニル１７β−カルバミド、そ
れらの製造工程、これらの新規な化合物を活性成分とし
て含む薬製剤、並びにテストステロン５α−還元酵素を
阻害する方法、およびこれらの新規な化合物とそれらの
薬製剤を用いた高アンドロゲン状態を治療する方法に関
わる。

【０００７】本発明によって、構造式：

【化４】

【０００８】Ｒは、置換された、又は置換されない１−
又は２−アダマンチル、あるいは１−又は２−ノルボル
ナニルから選ばれた炭化水素基である。）の化合物及び
薬学的に許容されるそれらの塩又はエステルが提供され
る。

【０００９】本発明の代表的化合物には以下が含まれ
る：すなわち１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモ
イル）−３−カルボキシ−アンドロスト−３，５−ジエ
ン；１７β−（Ｎ−２−アダマンチル−カルバモイル）
−３−カルボキシ−アンドロスト−３，５−ジエン；１
７β−（Ｎ−１−ノルボルナニルカルバモイル）−３−
カルボキシ−アンドロスト−３，５−ジエン；１７β−
（Ｎ−２−ノルボルナニルカルバモイル）−３−カルボ
キシ−アンドロスト−３，５−ジエン；及び薬学的に許
容されるそれらの塩またはエステルである。

【００１０】１−、２−アダマンチル、または１−、２
−もしくは７−ノルボルナニル部分は、以下の１つ又は
それ以上の次の置換基で置換できる：すなわち、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチルを含めたC₁−C₄
の線状又は分岐状アルキル；ニトロ；オキソ；ベンジル
を含むC₇−C₉のアルアルキル；ｎが０〜２でありＲがＨ
又はメチルおよびエチルを含めたC₁−C₄の線状／分岐状
アルキルである（CH₂)_nCOOR；-CH₂OH；-OH ；Ｒがメチ
ルおよびエチルを含めたC₁−C₄の線状／分岐状アルキル
である-OR ；フッ素、臭素およびヨウ素を含むハロゲ
ン；-COOH ；Ｒが線状／分岐状のC₁−C₄アルキルである
-COOR ；-CONH₂；-CH₂NH₂ ；Ｒがメチルおよびエチルを
含むC₁−C₄の線状／分岐状アルキルである-CH₂NHCOR ；
フェニル；ｐ−ニトロ、ｐ−アミノ及びｐ−スルホを含
むｏ、ｍ、ｐ−置換のフェニル基；もしくはシアノであ
る。

【００１１】又本発明の範囲には、薬学的に許容できる
の塩又はエステルが含まれるが、塩基性又は酸性の基
は、アダマンチル又はノルボルナニル部分上に存在す
る。酸性置換基、すなわち−COOHが存在する場合には、
アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩等
を、投与形態として用いるために、形成することができ
る。

【００１２】塩基性置換基、すなわちアミノが存在する
場合には、投与形態としては、塩酸塩、臭化水素塩、酢
酸塩、パモ酸塩等の酸性塩を用いることができる。

【００１３】又、−COOH基または−OH基が存在する場合
には、たとえばアセテート、マレアート、ピバロイルオ
キシメチル等の薬学的に許容できるのエステルを用いる
ことができ、又、継続的放出やプロドラッグ処方として
用いる目的で溶解度及び加水分解特性を変化させるため
にこの分野で知られているエステルを用いることができ
る。

【００１４】R₂の代表的例には以下のものが含まれる
（ここでＡＤはアダマンチルである）。すなわち：３，
５，７−トリニトロ−１−ＡＤ；４−オキソ−１−Ａ
Ｄ；１−ベンジル−１−ＡＤ；４，４−ジメチル−１−
ＡＤ；３，７−ジメチル−５−カルボキシメチル−１−
ＡＤ；３−カルボキシメチル−１−ＡＤ；３−クロロ−
１−ＡＤ；１，３−ジヒドロキシ−６，６−ジメチル−
２−ＡＤ；３−クロロ−１−ＡＤ；４−カルベトキシ−
２−ＡＤ；４−カルボキシ−２−ＡＤ；３−イソプロピ
ル−１−ＡＤ；３−ｎ−ブチル−１−ＡＤ；３−プロピ
ル−１−ＡＤ；３，５−ジエチル−１−ＡＤ；３−ヒド
ロキシメチル−１−ＡＤ；２−カルボキシ−１−ＡＤ；
３−メチル−１−ＡＤ；５−ヒドロキシ−２−ＡＤ；２
−ヒドロキシ−１−ＡＤ；１−アミノメチル−１−ヒド
ロキシ−２−ＡＤ；２−オキソ−１−ＡＤ；２−フェニ
ル−２−ＡＤ；１−アミノ−メチル−２−ＡＤ；１−カ
ルボキシ−２−ＡＤ；１−アミノカルボニル−２−Ａ
Ｄ；３−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−１−ＡＤ；４
−フルオロ−１−ＡＤ；３−フロオロ−１−ＡＤ；４−
ヒドロキシ−２−ＡＤ；３−フェニル−１−ＡＤ；３−
（ｐ−アミノフェニル）−１−ＡＤ；３−（ｐ−ニトロ
フェニル）−１−ＡＤ；３−メチル−５−ヒドロキシメ
チル−１−ＡＤ；３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−
１−ＡＤ；２−ヒドロキシメチル−２−ＡＤ；３−（ｐ
−スルホフェニル）−１−ＡＤ；３−メチル−５−エチ
ル−１−ＡＤ；２−カルボキシ−２−ＡＤ；３，５，７
−トリメチル−１−ＡＤ；４−ヨード−２−ＡＤ；４−
ブロモ−２−ＡＤ；４−クロロ−２−ＡＤ；１−アセチ
ルアミノメチル−２−ＡＤ；１−カルボキシメチル−２
−ＡＤ；１−メチル−２−ＡＤ；１−アミノカルボキシ
メチル−２−ＡＤ；１−アミノカルボキシル−１−Ａ
Ｄ；２−シアノ−２−ＡＤ；３，５−ジメチル−７−エ
チル−１−ＡＤ；４−ヒドロキシ−１−ＡＤ；１−ヒド
ロキシ−２−ＡＤ；５−カルボキシ−３−メチル−１−
ＡＤ；３，５−ジメチル−７−カルボキシ−１−ＡＤ；
３−カルボキシ−１−ＡＤ；３−ヒドロキシ−１−ＡＤ
およびその他。

【００１５】置換ノルボルナニル部分としてのR₂の代表
例には以下のものが含まれる（ここでＮＢはノルボルナ
ニルである）。すなわち：２−ＮＢ；１，７，７−トリ
メチル−４−フェニル−２−ＮＢ；３−カルボキシ−２
−ＮＢ；３−フェニル−２−カルボキシ−２−ＮＢ；２
−シアノ−３−フェニル−２−ＮＢ；３−ヒドロキシ−
４，７，７−トリメチル−２−ＮＢ；６−ヒドロキシメ
チル−２−ＮＢ；５−シアノ−２−ＮＢ；３−アリル−
２−ＮＢ；１−ＮＢ；７，７−ジメチル−１−ヒドロキ
シメチル−２−ＮＢ；３−メトキシ−４，７，７−トリ
メチル−２−ＮＢ；３−アミノカルボニル−２−ＮＢ；
３−エトキシカルボニル−２−ＮＢ；３，３−ジメチル
−２−ＮＢ；７−オキソ−１−ＮＢ；３−フェニル−２
−ＮＢ；１−カルボキシメチル−７，７−ジメチル−２
−ＮＢ；１−エチル−２−ＮＢ；１−メチル−２−Ｎ
Ｂ；２，２，３，３，５，５，６，６，７，７−デカフ
ルオロ−１−ＮＢ；３−ヒドロキシ−２−ＮＢ；３−ク
ロロ−２−ＮＢ；３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−
ＮＢ；２，２−ジメチル−３−メチレン−７−ＮＢ；３
−オキソ−２−ＮＢ；１−メトキシ−２−ＮＢ；７−Ｎ
Ｂ；３−イソプロピル−２−ＮＢ；２−ブロモ−１−Ｎ
Ｂ；３−クロロ−１−ＮＢおよびその他。

【００１６】前記のものを含めた、本発明の範囲に含ま
れるアダマンチル及びノルボルナニルのアミンの製造工
程は、この分野でよく知られている。

【００１７】本発明の構造式Ｉを有する新規な化合物
は、構造式：

【化５】

【化６】

【化７】 の既知のステロイド酸（II) から出発する方法で製造で
きる。

【００１８】上記フローシート参照しながら、本発明の
新規な化合物Ｉを製造する３つのルートを記載する。該
方法の共通の特徴は、従来技術とは異なって、（１）活
性化エステル例えば２−チオピリジルを包含する置換反
応により１７−カルバモイル置換基を生成すること包含
すること、および（２）１７−カルボニル含有ステロイ
ドの３−カルボニル化を包含することである。３つの方
法に共通の工程、例えばアミン−エステル縮合を使用す
るが、これは以下のフローチャートにおいて容易にする
ために文字例えば工程Ｃで表わされている。

【００１９】ルート１を参照すると、３−アシル酸IIを
トリフルオロメチルスルホニル無水物及び三級アミン、
例えばルチジンと例えばメチレンクロリド中、乾燥及び
無水の条件下室温（ＲＴ）で１から４時間処理すること
により３−アシル酸IIは３−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ誘導体III に変換される（工程Ａ）。この生
成物の単離及び精製は慣習的なものである。活性エステ
ルIVはIII を２，２−ジチオピリジル（アルドリチオー
ル）及びトリフェニルフォスフィンと、例えばＴＨＦ、
トルエン中無水の条件下室温で８から２４時間処理する
ことにより生成される（工程Ｂ）。１７−カルバモイル
誘導体はＶを上述したアダマンチルアミンまたはノルボ
ルナニルアミンとＴＨＦまたはCH₂Cl₂溶媒中室温で１か
ら１６時間処理することにより生成される（工程Ｃ）。
単離／精製は従来のクロマトグラフィーにより行われ
る。

【００２０】３−アルキルエステルVIは酢酸パラジウム
触媒、トリフェニルフォスフィン及び三級有機アミン例
えばトリエチルアミンを含むメタノール中Ｖの溶液中へ
無水の条件／N₂下室温で１から１６時間一酸化炭素をバ
ブリングすることによるカルボニル化条件下でＶを処理
し、引き続く従来の処理により生成する（工程Ｄ）。最
終生成物ＩはVIをNaOHまたはKOH とアルコール性溶媒、
例えばメタノール中空気なしの条件下室温で１から４時
間還流処理することにより合成される（工程Ｅ）。処理
は従来法である。Ｒが保護ヒドロキシ基、例えばジメチ
ル−ｔ−ブチル−シリルで保護される場合、これは工程
Ｅを行う前に、例えば少量の酢酸を添加したテトラヒド
ロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリドを用い
て０℃から還流で１から４時間処理することにより除去
することができる（工程Ｇ）。

【００２１】ルート２は上述した工程Ａによる出発物質
ステロイド酸IIの３−トリフルオロメチルスルホニルエ
ステルIII への変換；工程ＤによるIIのVII へのカルボ
ニル化；工程Ｂによる活性２−ピリジルチオエステルVI
IIの形成；工程Ｃによる１７−カルバモイル化合物VIの
形成；そして工程Ｅによるその３−エステル体の３位が
酸である最終生成物への加水分解を含む。

【００２２】ルート３は出発物質ステロイド酸IIを、例
えばアルキルオルト−ホーメート例えばトリメチルオル
トホーメート及び強スルホン酸例えば２，４−ジニトロ
ベンゼンスルホン酸と、メタノール（またはトリエチル
オルトホーメートを用いる場合は、エタノール）中、例
えば室温で０．２５から２時間処理することによりその
ステロイド酸IIの３−アルコキシ誘導体IX（工程Ｆ）へ
の最初の変換を含む。単離／精製は水を添加する塩基と
の加水分解により達成される。３−アルコキシ−１７−
活性エステルＸは工程ＢによりIXから形成され；１７−
カルバモイル誘導体XIは工程Ｃ、続くその最初に得られ
た生成物を酸例えばHCl でメタノール中処理しそして室
温で一夜中撹拌する処理における酸加水分解によりＸか
ら形成され；３−トリフルオロメチルスルホニルエステ
ルＶは工程ＡによりXIから形成される；３−アルコキシ
カルボニルエステルVIは工程Ｄのカルボニル化の条件下
Ｖから形成され；そして生成物Ｉは工程ＥによりVIから
形成される。

【００２３】上述した方法に従って製造される本願発明
の化合物は、すでに述べたように、テストステロン５α
還元酵素を特異的に阻害することによる強力な抗アンド
ロゲンである。

【００２４】また、本発明に、式

【化８】 の化合物（式中、Ｒは、置換または非置換の１−、２−
または７−アンダマンチル、１−または２−ノルボルナ
ニルから選択された炭化水素基であり、R₂は、C₁−C₄線
状／枝分れ状アルキルまたはトリフルオロメチルスルホ
ニルオキシである）および薬学的に許容されるそれらの
塩またはエステルが含まれる。これらの化合物は本発明
の表記化合物の製造において有用な中間体である。さら
に本発明に、式

【化９】 の化合物（式中、Ｒは、置換または非置換の１−または
２−アダマンチルまたは１−、２−または７−ノルボル
ナニルから選択された炭化水素基である）および薬学的
に許容されるそれらの塩またはエステルが含まれる。ま
た、これらの化合物は本発明の表記化合物の製造におい
て有用な中間体である。

【００２５】従って本発明はとくに、本発明の新規な化
合物の局所投与によるざ瘡、脂漏、女性の多毛症の高ア
ンドロゲン条件を治療する方法、及び化合物の経口又は
非経口投与による上記のすべての症状と、また同様に良
性前立腺肥大の治療する方法を提供することに関わる。

【００２６】このように、本発明は、本発明の新規な治
療方法で用いるための適当な局所、経口及び非経口の薬
処方剤を提供することにも関わる。

【００２７】本発明の化合物を活性成分として含む、良
性前立腺肥大の治療に用いるための組成物は、たとえ
ば、錠剤、カプセル剤、溶剤又は懸濁剤の形態で経口投
与によって、又は静脈内注射によって、全身的投与をす
るために従来の賦形剤に入れた様々な治療用の服用形態
で与えることができる。生成物の一日の服用量は、５０
ないし２０００mgの広い範囲にわたって変わり得る。好
ましくは組成物は、治療すべき患者への服用量を症候に
よって調整するために、活性成分を５、１０、２５、５
０、１００、１５０、２５０及び５００ミリグラムの段
階的に含んだ錠剤の形態で提供される。薬物の有効量
は、通常一日に体重１kgあたり約１mgないし約５０mgの
服用量レベルで与えられる。好ましくは、その範囲は１
日に体重１kgあたり約１mgないし７mgである。これらの
服用量は、この生成物の毒性量より十分に低い。本発明
の生成物を含むカプセル剤は、本発明の活性化合物をラ
クトース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、デンプン、タルク又は他の担体と混合して、
その混合物をゼラチンカプセルにつめることによって処
方できる。錠剤は、活性成分をリン酸カルシウム、ラク
トース、トウモロコシデンプン、又はステアリン酸マグ
ネシウム等の通常の錠剤用成分と混合することにより処
方できる。液剤は合成又は天然ガム、たとえばトラガン
ト、アカシアガム、メチルセルロース等の適当に着香し
た懸濁剤又は分散剤で形成する。用いることのできる他
の分散剤には、グリセリン等がある。非経口投与には、
滅菌した懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ま
しい場合には、通常適当な保存剤を含んだ等張の処方剤
が用いられる。

【００２８】ざ瘡、脂漏、女性の多毛症の治療のために
は、本発明の化合物は、局所投与に適した薬学的に許容
できる担体と組み合わせた活性化合物から成る医薬組成
物の形態で投与される。これらの局所用医薬組成物は、
皮フに適用するためのクリーム、軟膏、ゲル又はエアゾ
ールの処方であってもよい。本発明の化合物を含むこれ
らの局所用医薬組成物は、通常約９５％の賦形剤との混
合物として、約０．１ないし１５％、好ましくは約５％
の活性化合物を含む。

【００２９】すでに一般的に上述した、本発明の新規な
１７β−Ｎ−モノ置換アダマンチル−カルバモイル化合
物の製造方法は、さらに以下の実施例によって説明され
る。

【００３０】実施例１ ３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）３，５−
アンドロスタジエン−１７β−カルボン酸 工程Ａ（ルート１） ３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸
（４．０ｇ、１２．５m moles)、２，６−ジ−tertブチ
ル−４−メチルピリジン（８．３０４ｇ、３１m moles)
およびトリフルオロメタン硫酸無水物（９．２８ｇ、３
３m moles)の塩化メチレンの４０ml中の溶液を２２℃に
おいて２時間撹拌し、そして５℃に１６時間保持した。
有機溶媒を蒸発し、残渣を水１．０mlと４−ジメチルア
ミノピリジンの４．５ｇとを含有するテトラヒドロフラ
ンの２００ml中に溶解した。この混合物を２２℃におい
て２０時間撹拌し、次に２Ｎの塩酸で酸性にした。有機
溶剤を除き、残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル
の４００ｇのカラムクロマトにかけた。ギ酸（８８％）
０．４％を含有するCH₂Cl₂：エチルエーテル（９：１）
混合物で溶離して純品６．２ｇを得た。アセトニトリル
を用いて摩砕して分析用サンプルをつくった。分解を伴
なって１４０〜１５０℃の融点を示す。 計算値：Ｃ、５６．２４； Ｈ、６．０７ 実測値：Ｃ、５６、７１； Ｈ、６．２０

【００３１】実施例２ Ｓ−（２−ピリジル）−３−（トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−１７β
−チオカルボキシレート 工程Ｂ（ルート１） ステロイド酸（６．２ｇ、１４．９m moles)、トリフェ
ニルホスフィン（９．９２ｇ、３８m moles)および２，
２′−ジピリジルジスルフィド（８．６８ｇ、３９．５
m moles)のトルエン４０ml中の溶液を窒素雰囲気下で２
４℃において１６時間撹拌した。反応混合物を、シリカ
ゲル６００ｇを介して的にシクロヘキサン：酢酸エチル
（３：１）で直接溶離した。所望の生成物を含有する画
分を集め、濃縮して、ガラス状物としてチオピリジルエ
ステルの５．６２ｇを得た。この物質は、ＮＭＲおよび
質量スペクトルによって構造を確認した。そして以下の
実施例に直接使用した。

【００３２】実施例３ １７β−〔４′−（tert−ブチルジメチルシロキシ）ベ
ンゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−イルト
リフルオロメタンスルホネート 工程Ｃ（ルート１） 実施例２のチオピリジルエステル（３．０ｇ、５．５m
moles)のテトラヒドフランの３０ml中の溶液に、−５０
℃において、４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−
フェニルブロマイド（１１．２ｇ、３９m moles)とマグ
ネシウム２．４４ｇとのテトラヒドロフラン１６０ml中
での反応によって作ったグリニヤ試薬６０mlをゆっくり
と添加した。−５０℃において１時間撹拌した後に、こ
の混合物を２０℃に温め、塩化メチレンと塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液との１：１混合物の２００mlで希釈し
た。層をよく混合してから分離した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、蒸発して残渣約６ｇを得た。この
残渣を、シリカゲル３８０ｇを介してヘキサン／ジエチ
ルエーテル２０：１で溶離した。最初の分画はビス付加
物、１７β−（ａ，４，４′−トリヒドロキシベンズヒ
ドリル）−３，５−アンドロスタジエン−３−イル−ト
リフルオロメタンスルホネートの１．２１ｇを含んでい
た。これは質量スペクトルおよびＮＭＲによって同定し
た。これに続く分画は、標題の化合物の１．６ｇを与え
た。その構造は、ＮＭＲおよび質量スペクトルのデータ
によって確認した。

【００３３】実施例４ メチル１７β−〔４′−tert−ブチルジメチルシロキ
シ）ベンゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−
カルボキシレート 工程Ｄ（ルート１） 実施例３の生成物１．６ｇ（２．５m moles)、トリフェ
ニルホスフィン（８４mg、０．３２m moles)、パラジュ
ウジアセテート（３２mg、０．１４m moles)、トリエチ
ルアミン（０．９６ml、０．７ｇ、７m moles)、メタノ
ール２４mlおよびジメチルホルムアミドの２４mlの溶液
中に、激しく撹拌しながら２４℃において一酸化炭素を
２時間バブリングした。次に、この溶液を、一酸化炭素
の雰囲気下で１６時間撹拌した。この溶液を酢酸エチル
で希釈し、濾過し、濾液を水でよく洗浄した。乾燥後、
有機層を蒸発して非結晶性の残渣を得た。これをシリカ
ゲル上でヘキサン／ジエチルエーテル（２０：１）で溶
離するクロマトグラフにかけた。非結晶性の物質として
標題の化合物（１．５８ｇ）を単離した。これは所定の
構造のＮＭＲおよび質量スペクトルを有していた。

【００３４】実施例５ メチル１７β−（４−ヒドロキシベンゾイル）３，５−
アンドロスタジエン−３−イル−カルボキシレート 脱ブロック工程Ｇ（ルート１） 前記実施例４の生成物（１．５８ｇ、２．９m moles)の
テトラヒドロフランの３２ml中の溶液を０℃に冷却し、
氷酢酸０．５３mlとテトラヒドロフラン中のテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドの１．０Ｍ溶液の３．１７
mlとで処理した。窒素雰囲気下で１時間０℃において撹
拌した後に、この溶液を酢酸エチル１００mlおよび飽和
重炭酸ナトリウム溶液１００mlで処理した。水層を分離
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、水、飽和食
塩水で洗浄し、次にNa₂SO₄で乾燥し、蒸発した。残渣
（１．３５ｇ）は非結晶性の固体であり、目的物に合致
したＮＭＲおよび質量スペクトルを示した。アセトニト
リルから結晶させたサンプルの融点は、２０８〜２１０
℃であった。 計算値：Ｃ、７７．３９； Ｈ、７．８９ 実測値；Ｃ、７７．１９； Ｈ、７．７３

【００３５】実施例６ １７β−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３，５−アン
ドロスタジエン−３−イル−カルボン酸 工程Ｅ（ルート１） 水酸化カリウムの１０％水溶液１０mlとメタノール１６
０mlとの混合物中の、実施例５の生成物（１．４２ｇ、
３．２７m moles)を、窒素雰囲気下で１５分間還流し
た。この溶液を冷却し、酢酸エチル２００mlで希釈し、
水２００mlと生成物を酸性にするのに充分な量の濃塩酸
とで処理した。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
溶液を集め、水および飽和食塩水で逐次洗浄した。溶液
をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮して白色固体１．０ｇを得た。
メタノールから再結晶して標題の化合物７００mgを得
た。これは分解しながら２９５℃の融点を示した。 ｇmax ；２６８nm（Ｅ＝29,500) 元素分析： 計算値〔C₂₇H₃₂O₄ ³/₄ H₂Oとして〕 Ｃ、７４．７１； Ｈ、７．７７ 実測値；Ｃ、７４．５５； Ｈ、７．４６

【００３６】実施例７３−メトキシ−３，５−アンドロスタジエン−１７β−
カルボン酸 工程Ｆ（ルート３） メタノール９８mlとトリメチルオルトギ酸エステルの２
０．３mlとの混合物中の、３−オキソ−４−アンドロス
テン−１７β−カルボン酸７．０ｇ（２２．mmoles)の
懸濁物を２４℃において２，５−ジニトロベンゼンスル
ホン酸無水物５６０mgで処理した。反応混合物はすぐに
透明になり、そして沈殿を生成した。１５分間撹拌した
後に、反応物をピリジン（約１．７ml）で中和した。水
を加え、沈殿した固体を濾過によって分離し、水でよく
洗い、次に乾燥して白色固体（m.p.２０３〜２０８℃）
７ｇを得た。酢酸エチルから再結晶して、純品の（ＴＬ
Ｃによって分析して）標題の化合物４．６５ｇを得た。
これは目的物のスペクトルデータ（ＮＭＲおよび質量ス
ペクトル）を示した。

【００３７】実施例８ Ｓ−（２−ピリジル）３−メトキシ−３，５−アンドロ
スタジエン−１７β−チオカルボキシレート 工程Ｂ（ルート３） 実施例７の生成物４．１ｇ（１２．４m moles)、２，
２′−ジピリジルジスルフィドの５．６ｇ（２５．５m
moles)およびトリフェニルホスフィンの６．７２ｇ（２
５．６m moles)のトルエン３０ml中の溶液を、２４℃に
おいて窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物を濃縮
して濃いガム状物を得た。これをシクロヘキサン／酢酸
エチル（９：１）を用いてシリカゲル３００ｇを介して
所望のチオピリジルエステルを得た。これは鮮明な黄色
の物質で、３．２ｇであった。ＴＬＣ〔シリカゲル、シ
クロヘキサン／酢酸エチル（４：１）〕による分析およ
びＮＭＲスペクトルから純品であると判断された。

【００３８】実施例９１７β−ベンゾイル−４−アンドロステン−３−オン 工程Ｃ（ルート３） 実施例８からのチオピリジルエステルの２．９５ｇ
（７．０m moles)のテトラヒドフランの４５ml中の溶液
に、−７８℃において窒素雰囲気下で、テトラヒドロフ
ラン中のフェニルマグネシウムクロライドの２．０Ｍ溶
液の５．９mlを滴下した。１時間−７８℃に保持した
後、反応物を−３０℃にあたため、２０分間保持した。
この反応物を、塩化メチレンと２Ｎの塩酸１０mlとの混
合物で希釈し、撹拌しながら室温にあたためた。相を分
離し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水、そして
飽和食塩水で逐次洗浄した。蒸発して得られた残渣を、
２Ｎ塩酸１５mlを含有するメタノールの１０％水溶液中
に溶解した。２４℃において６時間撹拌した後、溶液を
濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を水
洗し、乾燥し、蒸発した。残渣を塩化メチレン／酢酸エ
チルから結晶させて、２群の標題の化合物を得た。合計
１．４５ｇ m.p.１７１〜１７３℃ 元素分析 計算値：Ｃ、８２．９３； Ｈ、８．５６ 実測値：Ｃ、８３．１０； Ｈ、８．７６

【００３９】実施例１０ １７β−ベンゾイル−３−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−３，５−アンドロスタジエン 工程Ａ（ルート３） 実施例９からのジケトストロイドの１．３ｇ（３．４６
m moles)と２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリ
ジン９．９２mg（４．８３m moles)との塩化メチレン１
５ml中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
の１．４６ｇを０℃において加えた。２４℃において反
応物は着色し、暗色となり、沈殿が生成した。３０分後
に、反応物を塩化メチレンで希釈し、濾過した。濾液を
速かに、５Ｎ−塩酸、水、重炭酸ナトリウムの飽和溶
液、飽和食塩水で逐次洗浄した。蒸発して得られた残渣
を、シリカゲルの１００ｇ上でシクロヘキサン／酢酸エ
チル（９：１）を用いてクロマトグラフにかけ、速く移
動する不純物を除いた。溶離を続けて標題の化合物１．
２１ｇを得た。これは質量スペクトルおよびＮＭＲスペ
クトルで同定した。この物質を、次の実施例に直接使用
した。

【００４０】実施例１１ １７β−ベンゾイル−３，５−アンドロスタジエン−３
−カルボン酸メチルエステル 工程Ｄ（ルート３） 実施例４に記載の手順と同様な手順で、実施例１０の生
成物から標題の化合物を７５％の収率で製造した。標題
の化合物のm.p.は１２１〜１２３℃であり、目的の構造
に従うＮＭＲと質量スペクトルとを示した。

【００４１】実施例１２１７β−ベンゾイル−３，５−アンドロスタジエン−３
−カルボン酸 工程Ｅ（ルート３） 実施例１１の生成物を鹸化し、アセトニトリルから再結
晶して標題の化合物を得た。 m.p.２２２〜２２５℃ ｇ max：２６５nm（ｅ＝31,000) 、２４６nm (shoulder ｅ＝28,300) 元素分析 計算値：Ｃ、８０．１６； Ｈ、７．９７ 実測値：Ｃ、８０．１０； Ｈ、７．９９

【００４２】実施例１３１７β−シクロヘキシルカルボニル−４−アンドロステ
ン−３−オン 工程Ｃ（ルート３） シクロヘキシルマグネシウムクロライドとチオピリジル
エステルとの反応（実施例９と同様にして、実施例９に
記載と同様に仕上げ処理をして）を行なって、標題の化
合物（m.p.１５９〜１６１℃）を得た。 元素分析 計算値：Ｃ、８１．６３； Ｈ、１０．０１ 実測値：Ｃ、８１．３６； Ｈ、９．７７

【００４３】実施例１４ １７β−シクロヘキシルカルボニル−３−トリフルオロ
メタン−スルホニルオキシ−３，５−アンドロスタジエ
ン 工程Ａ（ルート３） 実施例１０と同様な手順で、実施例１３の生成物を処理
して、標題の化合物を得た。ＮＭＲおよび質量スペクト
ルによって同定した。

【００４４】実施例１５ １７β−シクロヘキシルカルボニル−３，５−アンドロ
スタジエン−３−カルボン酸メチルエステル 工程Ｄ（ルート３） 実施例４に記したと同様な手順で、実施例１３の生成物
から標題の化合物を製造した。粗生成物を、質量スペク
トルおよびＮＭＲによって同定し、以下の実施例に直接
使用した。

【００４５】実施例１６ １７β−シクロヘキシルカルボニル−３，５−アンドロ
スタジエン−３−カルボン酸 工程Ｅ（ルート３） 実施例１５の生成物を鹸化（実施例１２と同様な手順
で）して、アセトニトリルから再結晶した後に標題の化
合物を得た。 m.p.２１７〜２２０℃ ｇ max：２６６nm（ｅ＝27,100)

【００４６】実施例１７２３−メチル−２１−ノル−４−コレン−３，２０−ジ
オン 工程Ｃ（ルート３） イソ−ブチルマグネシウムブロマイドとチオピリジルエ
ステル（実施例９と同様）との反応およびその仕上げ作
業を実施例９に記載と同様に行なって標題の化合物を得
た。m.p.１２１〜１２３℃ 元素分析─計算値：Ｃ、８０．８５； Ｈ、１０．１８ 実測値：Ｃ、８０．７８； Ｈ、１０．３８

【００４７】実施例１８ ２３−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−２１−ノル−３，５−コロジエン−２０−オン 工程Ａ（ルート３） 実施例１７の生成物を、実施例１０と同様な手順で処理
して標題の化合物を得た。ＴＬＣ〔シリカゲル；シクロ
ヘキサン／酢酸エチル（４：１）〕で純品であり、ＮＭ
Ｒおよび質量スペクトルによって同定した。

【００４８】実施例１９ ３−カルボメトキシ−２３−メチル−２１−ノル−３，
５−コラジエン−２０−オン 工程Ｄ（ルート３） 実施例１８の生成物から、実施例４に記載と同様な手順
で標題の化合物を製造した。生成物を分取用ＴＬＣで単
離し、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって同定し、以
下の実施例に直接使用した。

【００４９】実施例２０３−カルボニル−２３メチル−２１−ノル−３，５−コ
ラジエン−２０−オン 工程Ｅ（ルート３） 実施例１９の生成物を鹸化し、酸性にし、アセトニトリ
ルから再結晶して標題の化合物を得た。 m.p.２２１〜２２３℃ ｇ max：２６３nm（ｅ＝14,200) 元素分析〔C₂₅H₃₆O₃ ０．２ H₂Oとして〕 計算値：Ｃ、７７．３５； Ｈ、９．４５ 実測値：Ｃ、７７．４７； Ｈ、９．４６

【００５０】実施例２１３−カルボメトキシ−３，５−アンドロスタジエン−１
７β−カルボン酸 工程Ｄ（ルート２） 実施例１の生成物（３．０ｇ、６．７m moles)のメタノ
ール／ＤＭＦ（１：１）の１００ml中の溶液を、トリエ
チルアミンの１．３５ｇ、トリフェニルホスフィンの１
５６mgおよび酢酸パラジュウムの６０mgの存在下におい
て、一酸化炭素と反応させた。反応は実施例４と同様な
方法で行ない、クロロホルムを用いて仕上げ作業を行な
った。シリカゲル上で、ギ酸０．５％を含有するヘキサ
ン／エチルエーテル（２：１）で溶離するクロマトグラ
フによって標題の化合物７００mgを得た。これを、ＮＭ
Ｒおよび質量スペクトルによって同定した。対応するジ
酸およびジエステルをも単離した。

【００５１】実施例２２ Ｓ−（２−ピリジル）３−カルボメトキシ−３，５−ア
ンドロスタジエン−１７β−チオカルボキシレート 工程Ｂ（ルート２） 実施例２と同様の手順で、実施例２１の生成物を標題の
化合物に変換し、ＮＭＲおよび質量スペクトルで確認し
た。

【００５２】実施例２３ １７β−〔４′−（tert−ブチルジメチルシロキシ）ベ
ンゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−カルボ
ン酸メチルエステル 工程Ｃ（ルート２） 実施例３に記載と同様な手順で、前実施例２２の生成物
を４−tert−ブチルジメチルシロキシフェニルマグネシ
ウムブロマイドと反応させ、クロマトグラフで仕上げを
した後に、非結晶性固体として標題の化合物を得た。こ
れは、実施例４の生成物と同じＮＭＲスペクトルを有し
ていた。

【００５３】実施例２４ ２−アダマンタミン塩酸塩１．４９ｇ（８m moles)のメ
タノール中の溶液を、メタノール中のナトリウムメトキ
シドの２．１７Ｍの溶液３．６８mlで中和した。減圧下
で溶剤を除き、残渣を無水テトラヒドロフランの１５ml
中に溶解した。この溶液に、実施例８からのチオピリジ
ルステロイド（４２３mg、１．０m mole）を撹拌しなが
ら加えた。得られた溶液を、２４℃において１６時間撹
拌した。溶剤を蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶解し、
稀塩酸、水０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液および水で逐
次洗浄した。蒸発して得られた残渣を、２Ｎ−塩酸１．
０mlを含有するメタノールの２０mlに溶解した。１６時
間放置した後に、この溶液を濃縮した。残渣を塩化メチ
レンに溶解し、その溶液を重炭酸ナトリウムの水溶液お
よび水で洗浄した。乾燥し、濃縮して非結晶性固体５０
０mgを得た。アセトニトリルから結晶させて標題の化合
物３３０mgを得た。 m.p.２４４〜２４６℃ 元素分析： 計算値：Ｃ、８０．１３； Ｈ、９．６４； Ｎ、３．
１２ 実測値：Ｃ、７９．８３； Ｈ、９．６２； Ｎ、３．
２２

【００５４】実施例２５ Ｎ−（２−アダマンチル）３−（トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−１７
β−カルボキシアミド 工程Ａ（ルート３） 実施例２４からのアダマンチルアミド（３５０mg、０．
７３m mole）、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチル
ピリジン（２１１mg、１．０３m mole）およびトリフル
オロメタンスルホン酸無水物（４１６mg、１．４８m mo
le）の塩化メチレンの５ml中の溶液を０℃において調製
した。この混合物を室温にあたため、２４℃に２．５時
間保持した。塩化メチレンをさらに加え、この溶液を希
塩酸、重炭酸ナトリウムの希溶液および水で逐次洗浄し
た。濃縮して得られた残渣を、２０００ｍのシリカゲル
のプレート３枚上で、塩化メチレン中の５％アセトンで
溶離して、出発物質と標題の化合物とで単離した。標題
の化合物は３７６mgであり、ＮＭＲおよび質量スペクト
ルによって同定した。

【００５５】実施例２６ Ｎ−（２−アダマンチル）−３−カルボメトキシ−３，
５−アンドロスタジエン−１７β−カルボキシアミド 工程Ｄ（ルート３） 前記の実施例２５の生成物３５０mg（０．６２３m mol
e）、トリフェニルホスフィンの１３．５mg（０．０２
４m mole）、パラジュウムジアセテートの５．４mg
（０．０４８m moles)およびトリエチルアミンの１２６
mgのメタノールとジメチルホルムアミドとの１：１混合
物中の溶液に、２４℃において一酸化炭素をバッブリン
グした。この溶液を一酸化炭素の雰囲気下に２．５日間
保持した。この溶液に、酢酸エチル、次に水を加えた。
層を混合し、次に分離した。有機層を乾燥し、蒸発し
た。残渣を、シリカゲルプレートの４枚上で、塩化メチ
レン中の２％アセトンで溶離した。主生成物は２３０mg
であり、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって、標題の
化合物として同定した。

【００５６】実施例２７ Ｎ−（２−アダマンチル）３−カルボキシ−３，５−ア
ンドロスタジエン−１７β−カルボキシアミド 工程Ｅ（ルート３） 前記実施例２６の生成物１２０mg（０．２４m mole）
の、メタノール中の水酸化カリウムの１０％溶液の２５
ml中の溶液を、１時間還流下に加熱した。この溶剤を蒸
発し、残渣を希塩酸で酸性にした。酢酸エチル抽出物を
水洗し、乾燥し、蒸発した。残渣をアセトニトリルから
結晶化して、標題の化合物６０mgを得た。 m.p.２１４〜２１６℃ ｇmax ：２６８（ｅ＝31,800) 元素分析 計算値〔C₃₁H₄₃NO₃ ０．５H₂O として〕 Ｃ、７６．５０； Ｈ、９．１１； Ｎ、２．８８ 実測値：Ｃ、７６．５８； Ｈ、９．３５； Ｎ、２．
９６

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年１月１０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４９】実施例２０３−カルボキシ−２３メチル−２１−ノル−３，５−コ
ラジエン−２０−オン工程Ｅ（ル ート３） 実施例１９の生成物を鹸化し、酸性にし、アセトニトリ
ルから再結晶して標題の化合物を得た。 m.p.２２１〜２２３℃ ｇ max：２６３nm（ｅ＝14,200) 元素分析〔C₂₅H₃₆O₃ ０．２ H₂Oとして〕 計算値：Ｃ、７７．３５； Ｈ、９．４５ 実測値：Ｃ、７７．４７； Ｈ、９．４６

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５３】実施例２４Ｎ−（２−アダマンチル）−３−オキソ−４−アンドロ
ステン−１７β−カルボキサミド 工程Ｃ（ルート３） ２−アダマンタミン塩酸塩１．４９ｇ（８m moles)のメ
タノール中の溶液を、メタノール中のナトリウムメトキ
シドの２．１７Ｍの溶液３．６８mlで中和した。減圧下
で溶剤を除き、残渣を無水テトラヒドロフランの１５ml
中に溶解した。この溶液に、実施例８からのチオピリジ
ルステロイド（４２３mg、１．０m mole）を撹拌しなが
ら加えた。得られた溶液を、２４℃において１６時間撹
拌した。溶剤を蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶解し、
稀塩酸、水０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液および水で逐
次洗浄した。蒸発して得られた残渣を、２Ｎ−塩酸１．
０mlを含有するメタノールの２０mlに溶解した。１６時
間放置した後に、この溶液を濃縮した。残渣を塩化メチ
レンに溶解し、その溶液を重炭酸ナトリウムの水溶液お
よび水で洗浄した。乾燥し、濃縮して非結晶性固体５０
０mgを得た。アセトニトリルから結晶させて標題の化合
物３３０mgを得た。 m.p.２４４〜２４６℃ 元素分析： 計算値：Ｃ、８０．１３； Ｈ、９．６４； Ｎ、３．
１２ 実測値：Ｃ、７９．８３； Ｈ、９．６２； Ｎ、３．
２２

フロントページの続き (72)発明者 リチャード エル．トルマン アメリカ合衆国，07060 ニュージャーシ ィ．ウォーレン，アッパー ウォーレン ウェイ 29 (72)発明者 グール エフ．パテル アメリカ合衆国，07946 ニュージャーシ ィ，ミリングトン，ノッティンガム ウェ イ 60

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒは置換または非置換の１−または２−アダマ
   ンチルまたは１−、２−または７−ノルボルナニルから
   選択された炭化水素基である）の化合物および薬学的に
   許容されるそれらの塩またはエステル。
2. 【請求項２】 １−または２−アダマンチルまたは１
   −、２−または７−ノルボルナニル部分は１つまたはそ
   れ以上のC₁−C₄線状または枝分れ状アルキル、ニトロ、
   オキソ、C₇−C₉アルアルキル、（CH₂)_n COOR（ここでｎ
   は０から２でＲはＨまたはC₁−C₄線状／枝分れ状アルキ
   ル）、CH₂OH 、OH、OR（ここでＲはC₁−C₄線状／枝分れ
   状アルキル）、ハロ、CONH₂ 、CH₂NH₂、CH₂NHCOR（ここ
   でＲはC₁−C₄線状／枝分れ状アルキル）、フェニル、ｐ
   −ニトロフェニル、ｐ−アミノフェニル、ｐ−スルホフ
   ェニルまたはシアノで置換される請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 薬学的に許容される担体および請求項１
   の化合物の治療学的な有効量からなる薬理組成物。
4. 【請求項４】 式 【化２】 （式中、Ｒは置換または非置換の１−または２−アダマ
   ンチルまたは１−、２−または７−ノルボルナニルから
   選択された炭化水素基であり、R₂はC₁−C₄線状／枝分れ
   状アルキルまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ
   である）の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩
   またはエステル。
5. 【請求項５】 式 【化３】 （式中、Ｒは置換または非置換の１−または２−アダマ
   ンチルまたは１−、２−または７−ノルボルナニルから
   選択された炭化水素基である）の化合物および薬学的に
   許容されるそれらの塩またはエステル。