JPH0586090A - １７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエンの合成における新規な中間体 - Google Patents
１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエンの合成における新規な中間体Info
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- JPH0586090A JPH0586090A JP3252727A JP25272791A JPH0586090A JP H0586090 A JPH0586090 A JP H0586090A JP 3252727 A JP3252727 A JP 3252727A JP 25272791 A JP25272791 A JP 25272791A JP H0586090 A JPH0586090 A JP H0586090A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式：
【化６】
（式中、Ｒ2 は２−チオピリジルであり、Ｒ3 はＣ2-4
アルコキシカルボニル，Ｃ1-4 アルコキシ又はトリフル
オロメチルスルホニルオキシである。）の化合物。 【効果】 上記化合物は、ざ瘡、脂漏、女性の多毛症及
び良性前立腺肥大の治療に有用なテストステロン５α−
リダクターゼ抑制物質の製造において有用な中間体であ
る。
アルコキシカルボニル，Ｃ1-4 アルコキシ又はトリフル
オロメチルスルホニルオキシである。）の化合物。 【効果】 上記化合物は、ざ瘡、脂漏、女性の多毛症及
び良性前立腺肥大の治療に有用なテストステロン５α−
リダクターゼ抑制物質の製造において有用な中間体であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な１７β置換又は
非置換アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５
−ジエン化合物及びテストステロン５α−リダクターゼ
抑制物質としてのそれらの化合物の使用に関する。
非置換アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５
−ジエン化合物及びテストステロン５α−リダクターゼ
抑制物質としてのそれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】この分野においては、ざ瘡、脂漏、女性
の多毛症、及び男性型脱毛症等のある種の望ましくない
生理的兆候、さらに良性前立腺肥大が、代謝系における
テストステロン又はそれに類似の男性ホルモンの過剰な
蓄積が原因の高アンドロゲン刺激の結果だということが
広く知られている。早くから、高アンドロゲン症の望ま
しくない結果に拮抗する化学療法剤の提供が試みられ、
その結果、ステロイド自身にとって望ましくないホルモ
ン活性を有するいくつかのステロイド性抗アンドロゲン
物質が発見された。たとえばエストロゲンは、アンドロ
ゲンの作用に拮抗するだけでなく、女性化する作用があ
る。ステロイド以外の抗アンドロゲン物質も開発されて
おり、たとえば、４′−ニトロ−３′−トリフルオロメ
チルイソブチルアニリドがある（Neriら、Endo.,vol.9
1、No.2(1972)参照）。しかし、こうして得られた物質
はホルモン作用は持たないが、末梢的には作用を持ち、
受容体部位に関して天然のアンドロゲンと競合するため
に、男性ホスト又は女性ホスト中の男性胎児を女性化す
る傾向がある。さらに最近この分野においては、ある標
的器官におけるアンドロゲン活性の主要な媒介物質が５
α−ジヒドロテストステロンであること、及びそれが標
的器官中でテストステロン−５α−リダクターゼの働き
で局所的に形成されることが知られてきた。すなわち、
テストステロン−５α−リダクターゼの抑制物質が高ア
ンドロゲン刺激の症状の予防または軽減に役立つことが
示され確かめられた。Nayfe ら(Steroids.14、269(196
9))）は、メチル４−アンドロステン−３−オン−１７
β−カルボン酸塩がテストステロン−５α−リダクター
ゼ抑制物質であることを、インビトロで示した。その
後、Voigt とHsia(Endocrinology、92、1216（1973）、
カナダ特許第９７０，６９２号）は、前記エステル及び
その親（おや）遊離酸である４−アンドロステン−３−
オン−１７β−カルボン酸のどちらもテストステロン−
５α−リダクターゼの活性化した抑制物質であること
を、インビトロで示した。さらに彼らは、テストステロ
ン又は５α−ジヒドロテストステロンのいずれかの局所
投与がメスのハムスターの側腹部の器管である、アンド
ロゲン依存皮脂組織の脂大をひきおこすことを証明し
た。しかし、４−アンドロステン−３−オン−１７β−
カルボン酸又はそのメチルエステルを同時に投与する
と、テストステロンのひきおこす反応は抑制されるが、
５α−ジヒドロテストステロンによる反応は抑制されな
かった。この結果から、これらの化合物はテストステロ
ン−５α−リダクターゼを抑制する作用を持つために抗
アンドロゲン物質であることを示していると考えられ
た。
の多毛症、及び男性型脱毛症等のある種の望ましくない
生理的兆候、さらに良性前立腺肥大が、代謝系における
テストステロン又はそれに類似の男性ホルモンの過剰な
蓄積が原因の高アンドロゲン刺激の結果だということが
広く知られている。早くから、高アンドロゲン症の望ま
しくない結果に拮抗する化学療法剤の提供が試みられ、
その結果、ステロイド自身にとって望ましくないホルモ
ン活性を有するいくつかのステロイド性抗アンドロゲン
物質が発見された。たとえばエストロゲンは、アンドロ
ゲンの作用に拮抗するだけでなく、女性化する作用があ
る。ステロイド以外の抗アンドロゲン物質も開発されて
おり、たとえば、４′−ニトロ−３′−トリフルオロメ
チルイソブチルアニリドがある（Neriら、Endo.,vol.9
1、No.2(1972)参照）。しかし、こうして得られた物質
はホルモン作用は持たないが、末梢的には作用を持ち、
受容体部位に関して天然のアンドロゲンと競合するため
に、男性ホスト又は女性ホスト中の男性胎児を女性化す
る傾向がある。さらに最近この分野においては、ある標
的器官におけるアンドロゲン活性の主要な媒介物質が５
α−ジヒドロテストステロンであること、及びそれが標
的器官中でテストステロン−５α−リダクターゼの働き
で局所的に形成されることが知られてきた。すなわち、
テストステロン−５α−リダクターゼの抑制物質が高ア
ンドロゲン刺激の症状の予防または軽減に役立つことが
示され確かめられた。Nayfe ら(Steroids.14、269(196
9))）は、メチル４−アンドロステン−３−オン−１７
β−カルボン酸塩がテストステロン−５α−リダクター
ゼ抑制物質であることを、インビトロで示した。その
後、Voigt とHsia(Endocrinology、92、1216（1973）、
カナダ特許第９７０，６９２号）は、前記エステル及び
その親（おや）遊離酸である４−アンドロステン−３−
オン−１７β−カルボン酸のどちらもテストステロン−
５α−リダクターゼの活性化した抑制物質であること
を、インビトロで示した。さらに彼らは、テストステロ
ン又は５α−ジヒドロテストステロンのいずれかの局所
投与がメスのハムスターの側腹部の器管である、アンド
ロゲン依存皮脂組織の脂大をひきおこすことを証明し
た。しかし、４−アンドロステン−３−オン−１７β−
カルボン酸又はそのメチルエステルを同時に投与する
と、テストステロンのひきおこす反応は抑制されるが、
５α−ジヒドロテストステロンによる反応は抑制されな
かった。この結果から、これらの化合物はテストステロ
ン−５α−リダクターゼを抑制する作用を持つために抗
アンドロゲン物質であることを示していると考えられ
た。
【０００３】多くのアンドロステン５α−リダクターゼ
抑制物質が従来知られている。例えば、下記のような文
献が挙げられる。 （１）Bioinorganic Chemistry,17,pp.372-376(1986)，
B.W.Metcalf らは３−アンドロステン−３−カルボン酸
によるヒトのステロイド５α−リダクターゼの抑制につ
いて記述している。 （２）Biochemistry(1990) Vol.29,pp.2815-2824, M.A.
Levyらは３−アンドロステン−３−カルボン酸によるラ
ットの肝臓のステロイド５α−リダクターゼの抑制にお
ける酵素−抑制物質相互作用のメカニズムについて記述
している。 （３）J.Med.Chem.(1990) Vol.33,PP.943-950(1990),D.
A.Holtらは不飽和３−カルボキシステロイドによるステ
ロイド５α−リダクターゼの抑制について記述してい
る。 （４）J.Steroid Biochem.,Vol.34,Nos.1-6,pp.571-575
(1989),M.A.Levy らはラットの前立腺ステロイド５α−
リダクターゼと３−カルボキシ−１７−β置換ステロイ
ドの間の相互作用メカニズムについて記述している。 （５）J.Med.Chem.(1990) Vol.33,PP.937-942,D.A.Holt
らはＡ環アリールカルボン酸の新しいステロイド類につ
いて記述している。 （６）ＴＩＰＳ（1989年12月）Vol.10,pp.491-495,D.W.
Metcalf らは良性前立腺肥大，男性型脱毛症及びざ瘡に
おけるステロイド５α−リダクターゼ抑制物質の効果に
ついて記述している。 （７）ヨーロッパ公開特許出願第０，２８９，３２７号
D.A.Holt ら(Smith Kline Beckman) は５α−リダクタ
ーゼ抑制物質として有用なステロイド性３−カルボン酸
誘導体について記述している。
抑制物質が従来知られている。例えば、下記のような文
献が挙げられる。 （１）Bioinorganic Chemistry,17,pp.372-376(1986)，
B.W.Metcalf らは３−アンドロステン−３−カルボン酸
によるヒトのステロイド５α−リダクターゼの抑制につ
いて記述している。 （２）Biochemistry(1990) Vol.29,pp.2815-2824, M.A.
Levyらは３−アンドロステン−３−カルボン酸によるラ
ットの肝臓のステロイド５α−リダクターゼの抑制にお
ける酵素−抑制物質相互作用のメカニズムについて記述
している。 （３）J.Med.Chem.(1990) Vol.33,PP.943-950(1990),D.
A.Holtらは不飽和３−カルボキシステロイドによるステ
ロイド５α−リダクターゼの抑制について記述してい
る。 （４）J.Steroid Biochem.,Vol.34,Nos.1-6,pp.571-575
(1989),M.A.Levy らはラットの前立腺ステロイド５α−
リダクターゼと３−カルボキシ−１７−β置換ステロイ
ドの間の相互作用メカニズムについて記述している。 （５）J.Med.Chem.(1990) Vol.33,PP.937-942,D.A.Holt
らはＡ環アリールカルボン酸の新しいステロイド類につ
いて記述している。 （６）ＴＩＰＳ（1989年12月）Vol.10,pp.491-495,D.W.
Metcalf らは良性前立腺肥大，男性型脱毛症及びざ瘡に
おけるステロイド５α−リダクターゼ抑制物質の効果に
ついて記述している。 （７）ヨーロッパ公開特許出願第０，２８９，３２７号
D.A.Holt ら(Smith Kline Beckman) は５α−リダクタ
ーゼ抑制物質として有用なステロイド性３−カルボン酸
誘導体について記述している。
【０００４】しかし、いずれの上記文献にも、ここに開
示された新規な２−チオピリジル中間体が、有効なテス
トステロン５α−リダクターゼ抑制物質として有用であ
る３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１
７−β−アシル化合物の製造に有用であることは示唆し
ていない。
示された新規な２−チオピリジル中間体が、有効なテス
トステロン５α−リダクターゼ抑制物質として有用であ
る３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１
７−β−アシル化合物の製造に有用であることは示唆し
ていない。
【０００５】本発明は１７β−アシル−３−カルボキシ
−アンドロスタ−３，５−ジエン化合物製造のための新
規な中間体に関する。
−アンドロスタ−３，５−ジエン化合物製造のための新
規な中間体に関する。
【０００６】本発明によれば下記式：
【化２】 （式中、Ｒ2 は２−チオピリジルであり、Ｒ3 はＣ2 −
Ｃ4 アルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ4、又はトリフル
オロメチルスルホニルオキシである。）の化合物が提供
される。
Ｃ4 アルコキシカルボニル、Ｃ1 −Ｃ4、又はトリフル
オロメチルスルホニルオキシである。）の化合物が提供
される。
【０００７】これらは下記式：
【化３】 （式中、ＲはＣ1 −Ｃ6 直鎖／分枝鎖アルキル；Ｃ1−
Ｃ4 アルコキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルで置換されても
よいＣ3 −Ｃ8 シクロアルキル；Ｃ1−Ｃ6 直鎖又は分
枝鎖アルキル；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ又はＣ1 −Ｃ4 直
鎖／分枝鎖アルキルで置換されてもよいＣ3 −Ｃ8 シク
ロアルキル；１以上の−ＯＨ，−ＯＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル，Ｃ1 −Ｃ4 アルキル，−（ＣＨ2 ）m ＯＨ，−（Ｃ
Ｈ2 ）n ＣＯＯＨ，保護された−ＯＨ（ｍは１−４であ
り、ｎは１−３である。）で置換されてもよいＣ6 −Ｃ
12アリールである。）の１７β−アシルステロイド及び
それらの薬学的に許容しうる塩又はエステルの製造に有
用な中間体である。
Ｃ4 アルコキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルで置換されても
よいＣ3 −Ｃ8 シクロアルキル；Ｃ1−Ｃ6 直鎖又は分
枝鎖アルキル；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ又はＣ1 −Ｃ4 直
鎖／分枝鎖アルキルで置換されてもよいＣ3 −Ｃ8 シク
ロアルキル；１以上の−ＯＨ，−ＯＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル，Ｃ1 −Ｃ4 アルキル，−（ＣＨ2 ）m ＯＨ，−（Ｃ
Ｈ2 ）n ＣＯＯＨ，保護された−ＯＨ（ｍは１−４であ
り、ｎは１−３である。）で置換されてもよいＣ6 −Ｃ
12アリールである。）の１７β−アシルステロイド及び
それらの薬学的に許容しうる塩又はエステルの製造に有
用な中間体である。
【０００８】代表的な本発明の化合物は以下のものを含
む。 １７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−アンドロス
タ−３，５−ジエン−カルボン酸メチルエステル； １７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−３−メトキ
シアンドロスタ−３，５−ジエン；及び １７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−３−トルフ
ルオロメチル−スルホニルオキシアンドロスタ−３，５
−ジエン。
む。 １７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−アンドロス
タ−３，５−ジエン−カルボン酸メチルエステル； １７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−３−メトキ
シアンドロスタ−３，５−ジエン；及び １７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−３−トルフ
ルオロメチル−スルホニルオキシアンドロスタ−３，５
−ジエン。
【０００９】本発明の式Ｉの新規な化合物は、式：
【化４】 の既知のステロイド酸（II）から出発する以下のフロー
チャートに概略した方法により製造することができる。
チャートに概略した方法により製造することができる。
【化５】
【００１０】上記フローチャートには本発明の新規な化
合物Ｉを製造するための３つの方法が記載されている
が、さらに新しい１７−アシルアンドロステンステロイ
ドの製造における有用性も記載されている。
合物Ｉを製造するための３つの方法が記載されている
が、さらに新しい１７−アシルアンドロステンステロイ
ドの製造における有用性も記載されている。
【００１１】３つの方法の新規な分割された特徴を以下
に述べる。 （１）これらの方法は、２−チオピリジルのような活性
化されたエステルを含むグリニャール反応の如きアルキ
ル化の方法により、１７−アシル置換基を製造すること
を含む。 （２）これらの方法は、１７−カルボニル含有ステロイ
ドの３−カルボニル化を含む。便宜上、３つの手順にお
いて採用されている個々の工程、例えばアルキル化は、
フローチャートにおいて活字、即ち工程Ｃで示してあ
る。
に述べる。 （１）これらの方法は、２−チオピリジルのような活性
化されたエステルを含むグリニャール反応の如きアルキ
ル化の方法により、１７−アシル置換基を製造すること
を含む。 （２）これらの方法は、１７−カルボニル含有ステロイ
ドの３−カルボニル化を含む。便宜上、３つの手順にお
いて採用されている個々の工程、例えばアルキル化は、
フローチャートにおいて活字、即ち工程Ｃで示してあ
る。
【００１２】アルキル化のプロセス（工程Ｃ）におい
て、ピリジルチオエステルは、テトラヒドロフラン中Ｒ
−Ｌｉ又はＲＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ）グリニャール試
薬、例えばｐ−メトキシフェニル−マグネシウムクロリ
ドと反応して所望の生成物、例えば１７β−（ｐ−メト
キシフェニルカルボニル）−３−カルボキシ−アンドロ
スタ−３，５−ジエン（VIII）を形成する。これを例え
ばシリカゲルクロマトグラフィーで単離する。
て、ピリジルチオエステルは、テトラヒドロフラン中Ｒ
−Ｌｉ又はＲＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ）グリニャール試
薬、例えばｐ−メトキシフェニル−マグネシウムクロリ
ドと反応して所望の生成物、例えば１７β−（ｐ−メト
キシフェニルカルボニル）−３−カルボキシ−アンドロ
スタ−３，５−ジエン（VIII）を形成する。これを例え
ばシリカゲルクロマトグラフィーで単離する。
【００１３】本発明の範囲に含まれる全ての種類のグリ
ニャール試薬ＲＭｇＸは市販されているが、また当業者
であれば容易に製造することができる。
ニャール試薬ＲＭｇＸは市販されているが、また当業者
であれば容易に製造することができる。
【００１４】例えばＲがヒドロキシフェニルの場合、ト
リオガノシリル即ち、ｔ−ブチルジメチルシリルのよう
な通常のブロック基でフェノール性−ＯＨを保護した、
例えばｐ−ブロモフェノールのような適当なブロモフェ
ノールから出発して、グリニャール反応を行なった後、
例えば還流水性テトラブチルアンモニウムフッ化物を使
用してシリル基を脱ブロックする。
リオガノシリル即ち、ｔ−ブチルジメチルシリルのよう
な通常のブロック基でフェノール性−ＯＨを保護した、
例えばｐ−ブロモフェノールのような適当なブロモフェ
ノールから出発して、グリニャール反応を行なった後、
例えば還流水性テトラブチルアンモニウムフッ化物を使
用してシリル基を脱ブロックする。
【００１５】Ｒがヒドロキシエチルフェニルの場合、ｐ
−ヒドロキシメチルブロモベンゼン又はｐ−ヒドロキシ
エチルブロモベンゼンのような適当なヒドロキシアルキ
ルブロモフェノールから出発して、同じブロック手順を
同様に行なうことができる。
−ヒドロキシメチルブロモベンゼン又はｐ−ヒドロキシ
エチルブロモベンゼンのような適当なヒドロキシアルキ
ルブロモフェノールから出発して、同じブロック手順を
同様に行なうことができる。
【００１６】Ｒがカルボキシフェニルの場合には、上述
のように形成した適当なヒドロキシメチルベンゼン、例
えばｐ−ブロモヒドロキシメチルベンゼンのクロム酸酸
化により得られる。
のように形成した適当なヒドロキシメチルベンゼン、例
えばｐ−ブロモヒドロキシメチルベンゼンのクロム酸酸
化により得られる。
【００１７】Ｒが−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルの場合、例
えばｐ−メトキシブロモベンゼンのような適当なブロモ
−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルベンゼンをグリニャール反応
用として用いる。
えばｐ−メトキシブロモベンゼンのような適当なブロモ
−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルベンゼンをグリニャール反応
用として用いる。
【００１８】本発明において有用である適当なグリニャ
ール試薬を調製するための他のハロ置換ベンゼンについ
ては、本願の開示により当業者であれば自明であろう。
ール試薬を調製するための他のハロ置換ベンゼンについ
ては、本願の開示により当業者であれば自明であろう。
【００１９】ここで用いられている用語「保護されたヒ
ドロキシ」は、アルコールの又はカルボキシル基を有す
る−ＯＨ基を意味するが、これは“Protective Groups
In Organic Synthesis”Theodora W. Greene, Wiley-In
terscience,1981,New Yorkに記載されているような従来
のブロック基により保護することができる。例えばｔ−
ブチルジメチルシリル，フェニルジメチルシリル及びジ
フェニルメチルシリル等のトリオルガノシリル基が好ま
しい。
ドロキシ」は、アルコールの又はカルボキシル基を有す
る−ＯＨ基を意味するが、これは“Protective Groups
In Organic Synthesis”Theodora W. Greene, Wiley-In
terscience,1981,New Yorkに記載されているような従来
のブロック基により保護することができる。例えばｔ−
ブチルジメチルシリル，フェニルジメチルシリル及びジ
フェニルメチルシリル等のトリオルガノシリル基が好ま
しい。
【００２０】ここで用いられる用語「Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル」は直鎖又は分枝鎖アルキルを意味し、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチ
ル，ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。
ル」は直鎖又は分枝鎖アルキルを意味し、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチ
ル，ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。
【００２１】ここで用いる“Ｃ6 −Ｃ12アリール”は、
フェニル、ナフチルまたはビフェニルイルを意味する。
フェニル、ナフチルまたはビフェニルイルを意味する。
【００２２】経路１を参照すると、３−アシル酸IIは、
IIをトリフルオロメチルスルホニル無水物及び三級アミ
ン、例えばルチジンとメチレンクロリド中、乾燥及び無
水の条件下室温（ＲＴ）で１から４時間処理することに
より３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ誘導体に
変換される（工程Ａ）。この生成物の単離及び精製は慣
習的なものである。活性エステルIVはIIIを２，２−ジ
チオピリジル（アルドリチオール）及びトリフェニルフ
ォスフィンと、例えばＴＨＦ、トルエン中無水の条件下
室温で８から２４時間処理することにより生成される
（工程Ｂ）。１７−アシル誘導体はIVを上述したグリニ
ャール試薬とＴＨＦまたはジエチルエーテル溶媒中−５
０〜−７０℃の温度で１から１６時間処理することによ
り生成される（工程Ｃ）。単離／精製は従来のクロマト
グラフィーにより行われる。
IIをトリフルオロメチルスルホニル無水物及び三級アミ
ン、例えばルチジンとメチレンクロリド中、乾燥及び無
水の条件下室温（ＲＴ）で１から４時間処理することに
より３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ誘導体に
変換される（工程Ａ）。この生成物の単離及び精製は慣
習的なものである。活性エステルIVはIIIを２，２−ジ
チオピリジル（アルドリチオール）及びトリフェニルフ
ォスフィンと、例えばＴＨＦ、トルエン中無水の条件下
室温で８から２４時間処理することにより生成される
（工程Ｂ）。１７−アシル誘導体はIVを上述したグリニ
ャール試薬とＴＨＦまたはジエチルエーテル溶媒中−５
０〜−７０℃の温度で１から１６時間処理することによ
り生成される（工程Ｃ）。単離／精製は従来のクロマト
グラフィーにより行われる。
【００２３】３−アルキルエステルVIは酢酸パラジウム
触媒、トリフェニルフォスフィン及び三級有機アミン、
例えばトリエチルアミンを含むVIのメタノール溶液中へ
無水の条件／Ｎ2 下室温で１から１６時間一酸化炭素を
バブリングすることによるカルボニル化条件下で処理
し、引き続く従来の処理により生成する（工程Ｄ）。最
終生成物ＩはVIをＮａＯＨまたはＫＯＨとアルコール性
溶媒、例えばメタノール中空気なしの条件下室温で１か
ら４時間処理することにより合成される（工程Ｅ）。処
理は従来法である。Ｒがアロインである時は、例えばジ
メチル−ｔ−ブチル−シリルでヒドロキシ基を保護する
ことも含むことに注意すべきである、これは工程Ｅを行
う前に、小量の酢酸を添加したテトラヒドロフラン中テ
トラブチルアンモニウムフルオリドを用いて０℃から１
から４時間還流させる処理により除去することができ
（工程Ｇ）。
触媒、トリフェニルフォスフィン及び三級有機アミン、
例えばトリエチルアミンを含むVIのメタノール溶液中へ
無水の条件／Ｎ2 下室温で１から１６時間一酸化炭素を
バブリングすることによるカルボニル化条件下で処理
し、引き続く従来の処理により生成する（工程Ｄ）。最
終生成物ＩはVIをＮａＯＨまたはＫＯＨとアルコール性
溶媒、例えばメタノール中空気なしの条件下室温で１か
ら４時間処理することにより合成される（工程Ｅ）。処
理は従来法である。Ｒがアロインである時は、例えばジ
メチル−ｔ−ブチル−シリルでヒドロキシ基を保護する
ことも含むことに注意すべきである、これは工程Ｅを行
う前に、小量の酢酸を添加したテトラヒドロフラン中テ
トラブチルアンモニウムフルオリドを用いて０℃から１
から４時間還流させる処理により除去することができ
（工程Ｇ）。
【００２４】経路２は出発物質ステロイド酸IIの上述し
た工程Ａによる３−トリフルオロメチルスルホニルエス
テル IIIへの変換；工程ＤによりIII のVIIIへのカルボ
ニル化；工程Ｂによる活性２−ピリジルチオエステルVI
IIの形成；工程Ｃによる１７−アシル化合物VIの形成；
そして工程Ｅによるその３−エステル体の３−酸最終生
成物Ｉへの加水分解を含む。
た工程Ａによる３−トリフルオロメチルスルホニルエス
テル IIIへの変換；工程ＤによりIII のVIIIへのカルボ
ニル化；工程Ｂによる活性２−ピリジルチオエステルVI
IIの形成；工程Ｃによる１７−アシル化合物VIの形成；
そして工程Ｅによるその３−エステル体の３−酸最終生
成物Ｉへの加水分解を含む。
【００２５】経路３は出発物質ステロイド酸IIを、例え
ばアルキルオルト−ホーメート、例えばトリメチルオル
トホーメート及び強スルホン酸、例えば２，４−ジニト
ロベンゼンスルホン酸とメタノール中（またはトリエチ
ルオルトホーメートを用いる場合は、エタノール）、例
えば室温で０．２５から２時間処理することによりその
ステロイド酸IIの３−アルコキシ誘導体IX（工程Ｆ）へ
の最初の変換を含む。単離／精製は水を添加する塩基と
の加水分解により達成される。３−アルコキシ−１７−
活性エステルＸは工程ＢによりIXから形成され；１７−
アシル誘導体XIは工程Ｃ、続くその最初に得られた生成
物を水性の酸、例えばＨＣｌでメタノール中処理しそし
て室温で一昼夜撹拌させる処理における酸加水分解によ
りＸから形成される；３−トリフルオロメチルスルホニ
ルエステルＶは工程ＡによりXIから形成される；３−ア
ルコキシカルボニルエステルVIは工程Ｄのカルボニル化
の条件下Ｖから形成される；そして生成物Ｉは工程Ｅに
よりVIから形成される。
ばアルキルオルト−ホーメート、例えばトリメチルオル
トホーメート及び強スルホン酸、例えば２，４−ジニト
ロベンゼンスルホン酸とメタノール中（またはトリエチ
ルオルトホーメートを用いる場合は、エタノール）、例
えば室温で０．２５から２時間処理することによりその
ステロイド酸IIの３−アルコキシ誘導体IX（工程Ｆ）へ
の最初の変換を含む。単離／精製は水を添加する塩基と
の加水分解により達成される。３−アルコキシ−１７−
活性エステルＸは工程ＢによりIXから形成され；１７−
アシル誘導体XIは工程Ｃ、続くその最初に得られた生成
物を水性の酸、例えばＨＣｌでメタノール中処理しそし
て室温で一昼夜撹拌させる処理における酸加水分解によ
りＸから形成される；３−トリフルオロメチルスルホニ
ルエステルＶは工程ＡによりXIから形成される；３−ア
ルコキシカルボニルエステルVIは工程Ｄのカルボニル化
の条件下Ｖから形成される；そして生成物Ｉは工程Ｅに
よりVIから形成される。
【００２６】上記の方法に従って製造した本発明の中間
体化合物は、テストステロン５α−リダクターゼを特異
的に阻害する作用をもつ有効な１７−アシル抗アンドロ
ゲンを製造することができる。
体化合物は、テストステロン５α−リダクターゼを特異
的に阻害する作用をもつ有効な１７−アシル抗アンドロ
ゲンを製造することができる。
【００２７】従って本発明はとくに、本発明の新規な化
合物の局所投与によるざ瘡、脂漏、女性の多毛症の治療
法、及び化合物の経口又は非経口投与による上記のすべ
ての症状と、また同様に良性前立腺肥大の治療に有用な
１７−アシルアンドロステロンの製法に関する。
合物の局所投与によるざ瘡、脂漏、女性の多毛症の治療
法、及び化合物の経口又は非経口投与による上記のすべ
ての症状と、また同様に良性前立腺肥大の治療に有用な
１７−アシルアンドロステロンの製法に関する。
【００２８】従って又、本発明は、本発明の新規な治療
法で用いるための適当な局所、経口及び非経口の薬剤処
方を提供することに関わる。
法で用いるための適当な局所、経口及び非経口の薬剤処
方を提供することに関わる。
【００２９】本発明の化合物を活性成分として含んだ、
良性前立腺肥大の治療に用いるための混合物は、たとえ
ば、錠剤、カプセル剤、溶剤又は懸濁剤の形態で経口投
与によって、又は静脈内注射によって、計画的投与をす
るために従来の賦形剤に入れた様々な治療用の服用形態
で与えることができる。本生成物の一日の服用量は、５
０ないし２０００ｍｇの広い範囲にわたって変わり得
る。好ましくは本組成物は、治療すべき患者への服用量
を症候によって調整するために、活性成分を５、１０、
２５、５０、１００、１５０、２５０及び５００ミリグ
ラムの段階的に含んだ錠剤の形態で提供される。薬物の
効果的量は、通常一日に体重１ｋｇあたり約１ｍｇない
し約５０ｍｇの服用量レベルで与えられる。好ましく
は、服用量は１日に体重１ｋｇあたり約１ｍｇないし７
ｍｇの範囲である。これらの服用量は、この生成物の中
毒量より十分に低い。本発明の生成物を含むカプセル剤
は、本発明の活性化合物をラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、デンプン、タル
ク又は他の担体と混合して、その混合物をゼラチンカプ
セルにつめることによって処方できる。錠剤は、活性成
分をリン酸カルシウム、ラクトース、トウモロコシデン
プン、又はステアリン酸マグネシウム等の通常の錠剤用
成分と混合することにより処方できる。合成又は天然ゴ
ム、たとえばトラガント、アカシアゴム、メチルセルロ
ース等の適当に着香した懸濁剤又は分散剤中に液剤を形
成する。用いることのできる他の分散剤には、グリセリ
ン等がある。非経口投与には、滅菌した懸濁液及び溶液
が望ましい。静脈内投与が望ましい場合には、通常適当
な保存剤を含んだ等張の処方が用いられる。
良性前立腺肥大の治療に用いるための混合物は、たとえ
ば、錠剤、カプセル剤、溶剤又は懸濁剤の形態で経口投
与によって、又は静脈内注射によって、計画的投与をす
るために従来の賦形剤に入れた様々な治療用の服用形態
で与えることができる。本生成物の一日の服用量は、５
０ないし２０００ｍｇの広い範囲にわたって変わり得
る。好ましくは本組成物は、治療すべき患者への服用量
を症候によって調整するために、活性成分を５、１０、
２５、５０、１００、１５０、２５０及び５００ミリグ
ラムの段階的に含んだ錠剤の形態で提供される。薬物の
効果的量は、通常一日に体重１ｋｇあたり約１ｍｇない
し約５０ｍｇの服用量レベルで与えられる。好ましく
は、服用量は１日に体重１ｋｇあたり約１ｍｇないし７
ｍｇの範囲である。これらの服用量は、この生成物の中
毒量より十分に低い。本発明の生成物を含むカプセル剤
は、本発明の活性化合物をラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、デンプン、タル
ク又は他の担体と混合して、その混合物をゼラチンカプ
セルにつめることによって処方できる。錠剤は、活性成
分をリン酸カルシウム、ラクトース、トウモロコシデン
プン、又はステアリン酸マグネシウム等の通常の錠剤用
成分と混合することにより処方できる。合成又は天然ゴ
ム、たとえばトラガント、アカシアゴム、メチルセルロ
ース等の適当に着香した懸濁剤又は分散剤中に液剤を形
成する。用いることのできる他の分散剤には、グリセリ
ン等がある。非経口投与には、滅菌した懸濁液及び溶液
が望ましい。静脈内投与が望ましい場合には、通常適当
な保存剤を含んだ等張の処方が用いられる。
【００３０】ざ瘡、脂漏、女性の多毛症の治療のために
は、本発明の化合物は、局所投与のための薬剤用担体と
組み合わせた活性化合物から成る薬剤混合物の形態で投
与する。これらの局所用薬剤混合物は、皮フに適用する
ためのクリーム、軟膏、ゲル又はエアゾールの処方であ
ってもよい。本発明の化合物を含むこれらの局所用薬剤
混合物は、通常約９５％の賦形剤との混合物として、約
０．１ないし１５％、好ましくは約５％の活性化合物を
含む。
は、本発明の化合物は、局所投与のための薬剤用担体と
組み合わせた活性化合物から成る薬剤混合物の形態で投
与する。これらの局所用薬剤混合物は、皮フに適用する
ためのクリーム、軟膏、ゲル又はエアゾールの処方であ
ってもよい。本発明の化合物を含むこれらの局所用薬剤
混合物は、通常約９５％の賦形剤との混合物として、約
０．１ないし１５％、好ましくは約５％の活性化合物を
含む。
【００３１】すでに一般的に上述した本発明の新規な１
７β−アロイル化合物の製造方法を、さらに以下の実施
例によって説明する。
７β−アロイル化合物の製造方法を、さらに以下の実施
例によって説明する。
【００３２】実施例１ ３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３，５
−アンドロスタジエン−１７β−カルボン酸
工程Ａ（経
路１） ３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸
（４．０ｇ，１２．５ｍｍｏｌｅ）、２，６−ジ−ｔ−
ブチル−４−メチルピリジン（８．３０４ｇ，３１ｍｍ
ｏｌｅ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（９．２８ｇ，３３ｍｍｏｌｅ）を４０ｍｌの塩化メチ
レンに溶解し、２２℃で２時間撹拌し、ついで５℃で１
６時間保った。有機溶媒を蒸発させ、１．０ｍｌの水と
４．５ｇの４−ジメチルアミノピリジンを含む２００ｍ
ｌのテトラヒドロフランに残渣を溶解した。この混液を
２２℃で２０時間撹拌し、２Ｎ塩酸で酸性にする。有機
溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、４００ｇ
のシリカゲルを用いたクロマトグラフィを行なった。Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ：エチルエーテル ９：１（８８％のギ酸を
０．５％含む）で溶出して、純品の生成物６．２ｇを得
た。一部をアセトニトリルと摩砕して分析用のサンプル
を得た。ｍ．ｐ．１４０−１５０℃（分解）。 計算値： Ｃ，５６．２４； Ｈ，６．０７． 分析値： Ｃ，５６．７１； Ｈ，６．２０．
−アンドロスタジエン−１７β−カルボン酸
工程Ａ（経
路１） ３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸
（４．０ｇ，１２．５ｍｍｏｌｅ）、２，６−ジ−ｔ−
ブチル−４−メチルピリジン（８．３０４ｇ，３１ｍｍ
ｏｌｅ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（９．２８ｇ，３３ｍｍｏｌｅ）を４０ｍｌの塩化メチ
レンに溶解し、２２℃で２時間撹拌し、ついで５℃で１
６時間保った。有機溶媒を蒸発させ、１．０ｍｌの水と
４．５ｇの４−ジメチルアミノピリジンを含む２００ｍ
ｌのテトラヒドロフランに残渣を溶解した。この混液を
２２℃で２０時間撹拌し、２Ｎ塩酸で酸性にする。有機
溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、４００ｇ
のシリカゲルを用いたクロマトグラフィを行なった。Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ：エチルエーテル ９：１（８８％のギ酸を
０．５％含む）で溶出して、純品の生成物６．２ｇを得
た。一部をアセトニトリルと摩砕して分析用のサンプル
を得た。ｍ．ｐ．１４０−１５０℃（分解）。 計算値： Ｃ，５６．２４； Ｈ，６．０７． 分析値： Ｃ，５６．７１； Ｈ，６．２０．
【００３３】実施例２ Ｓ−（２−ピリジル）−３−（トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−１７β
−チオカルボキシレート 工程Ｂ（経
路１） ステロイドの酸（６．２ｇ，１４．９ｍｍｏｌｅ）とト
リフェニルホスフィン（９．９２ｇ，３８ｍｍｏｌｅ）
および２，２′−ジピリジルジスルフィド（８．６８
ｇ，３９．５ｍｍｏｌｅ）を４０ｍｌのトルエンに溶解
し、窒素下、２４℃で１６時間撹拌した。反応混液は６
００ｇのシリカゲルに直接のせて３：１のシクロヘキサ
ン：酢酸エチルを用いて溶出した。所望の生成物の含ま
れた画分を合し、濃縮して５．６２ｇのチオピリジルエ
ステルを硝子状物質として得た。この物質は構造を確認
するＮＭＲおよびマススペクトルを有し、以下の実施例
に直接用いた。
ホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−１７β
−チオカルボキシレート 工程Ｂ（経
路１） ステロイドの酸（６．２ｇ，１４．９ｍｍｏｌｅ）とト
リフェニルホスフィン（９．９２ｇ，３８ｍｍｏｌｅ）
および２，２′−ジピリジルジスルフィド（８．６８
ｇ，３９．５ｍｍｏｌｅ）を４０ｍｌのトルエンに溶解
し、窒素下、２４℃で１６時間撹拌した。反応混液は６
００ｇのシリカゲルに直接のせて３：１のシクロヘキサ
ン：酢酸エチルを用いて溶出した。所望の生成物の含ま
れた画分を合し、濃縮して５．６２ｇのチオピリジルエ
ステルを硝子状物質として得た。この物質は構造を確認
するＮＭＲおよびマススペクトルを有し、以下の実施例
に直接用いた。
【００３４】実施例３ １７β−〔４′−（ｔ−ブチルジメチルシルオキシ）ベ
ンゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−イルト
リフルオロメタンスルホネート 工程Ｃ（経
路１） 実施例２のチオピリジルエステル（３．０ｇ，５．５ｍ
ｍｏｌｅ）を３０ｍｌのテトラヒドロフランに−５０℃
で溶解し、ここにグリニャール試薬６０ｍｌ（１６０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中で４−（ｔ−ブチルジメチル
シルオキシ）−フェニルブロミド（１１．２ｇ，３９ｍ
ｍｏｌｅ）とマグネシウム（２．４４ｇ）とを反応させ
て調製）をゆっくりと加えた。１時間−５０℃で撹拌し
た後、混液を２０℃まで加温し、１：１塩化メチレン−
飽和塩化アンモニウムの混合液で希釈した。液層は良く
混合したのち分離させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し
たのち、乾燥し、溶媒を留去して６ｇの残渣が得られ
た。この残渣を３８０ｇのシリカゲルから２０：１のヘ
キサン／ジエチルエーテルで溶出した。初めの方の分画
が、ビス付加物である１７β−（α，４，４′−トリヒ
ドロキシベンズヒドリル）−３，５−アンドロスタジエ
ン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート１．２１
ｇ（マススペクトルとＮＭＲで同定）を含んでいた。さ
らに溶出を続けて、標題化合物１．６ｇを得、その構造
はＮＭＲとマススペクトルデータにより確認された。
ンゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−イルト
リフルオロメタンスルホネート 工程Ｃ（経
路１） 実施例２のチオピリジルエステル（３．０ｇ，５．５ｍ
ｍｏｌｅ）を３０ｍｌのテトラヒドロフランに−５０℃
で溶解し、ここにグリニャール試薬６０ｍｌ（１６０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中で４−（ｔ−ブチルジメチル
シルオキシ）−フェニルブロミド（１１．２ｇ，３９ｍ
ｍｏｌｅ）とマグネシウム（２．４４ｇ）とを反応させ
て調製）をゆっくりと加えた。１時間−５０℃で撹拌し
た後、混液を２０℃まで加温し、１：１塩化メチレン−
飽和塩化アンモニウムの混合液で希釈した。液層は良く
混合したのち分離させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し
たのち、乾燥し、溶媒を留去して６ｇの残渣が得られ
た。この残渣を３８０ｇのシリカゲルから２０：１のヘ
キサン／ジエチルエーテルで溶出した。初めの方の分画
が、ビス付加物である１７β−（α，４，４′−トリヒ
ドロキシベンズヒドリル）−３，５−アンドロスタジエ
ン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート１．２１
ｇ（マススペクトルとＮＭＲで同定）を含んでいた。さ
らに溶出を続けて、標題化合物１．６ｇを得、その構造
はＮＭＲとマススペクトルデータにより確認された。
【００３５】実施例４ メチル１７β−〔４′−（ｔ−ブチルジメチルシルオキ
シ）ベンゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−
カルボキシレート 工程Ｄ（経
路１） １．６ｇ（２．５ｍｍｏｌｅ）の実施例３の標品、トリ
フェニルホスフィン（８４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ
ｅ）、パラジウムジアセテート（３２ｍｇ，０．１４ｍ
ｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（０．９６ｍｌ，０．７
ｇ，７ｍｍｏｌｅ）、２４ｍｌのメタノールおよび２４
ｍｌのジメチルホルムアミドから調製した溶液を激しく
撹拌しながら２４℃で１酸化炭素ガスを通気した。つぎ
に溶液を一酸化炭素雰囲気下で１６時間撹拌した。溶液
を酢酸エチルで希釈し、濾過して濾液を水でよく洗浄し
た。乾燥後有機相を留去して得られた非結晶性残渣のシ
リカゲルクロマトグラフィを行ない、２０：１のヘキサ
ン／ジエチルエーテルで溶出させた。標題化合物（１．
５８ｇ）が非結晶性物質として単離され、ＮＭＲおよび
マススペクトルから所定の構造を有することを確認し
た。
シ）ベンゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３−
カルボキシレート 工程Ｄ（経
路１） １．６ｇ（２．５ｍｍｏｌｅ）の実施例３の標品、トリ
フェニルホスフィン（８４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ
ｅ）、パラジウムジアセテート（３２ｍｇ，０．１４ｍ
ｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（０．９６ｍｌ，０．７
ｇ，７ｍｍｏｌｅ）、２４ｍｌのメタノールおよび２４
ｍｌのジメチルホルムアミドから調製した溶液を激しく
撹拌しながら２４℃で１酸化炭素ガスを通気した。つぎ
に溶液を一酸化炭素雰囲気下で１６時間撹拌した。溶液
を酢酸エチルで希釈し、濾過して濾液を水でよく洗浄し
た。乾燥後有機相を留去して得られた非結晶性残渣のシ
リカゲルクロマトグラフィを行ない、２０：１のヘキサ
ン／ジエチルエーテルで溶出させた。標題化合物（１．
５８ｇ）が非結晶性物質として単離され、ＮＭＲおよび
マススペクトルから所定の構造を有することを確認し
た。
【００３６】実施例５ メチル１７β−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３，５
−アンドロスタジエン−３−イルカルボキシレート
保護基除去操作Ｇ（経路１） テトラヒドロフラン３２ｍｌに実施例４の生成物（１．
５８ｇ，２．９ｍｍｏｌｅ）を溶解し、０℃に冷却した
後、０．５３ｍｌ氷酢酸とテトラヒドロフラン中１．０
Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液３．１７ｍ
を加えた。窒素下で０℃１時間撹拌した後、この溶液を
各１００ｍｌの酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液
で処理した。分離した水層は酢酸エチルで抽出した。有
機層で合し、水と飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ2 ＳＯ
4 で乾燥し、溶媒を留去した。残渣（１．３５ｇ）は非
結晶性の固体で、適切なＮＭＲとマススペクトルを示し
た。アセトニトリルから結晶化した標品はｍ．ｐ．が２
０８−２１０℃であった。 計算値 Ｃ，７７．３９； Ｈ，７．８９． 実測値 Ｃ，７７．１９； Ｈ，７．７３．
−アンドロスタジエン−３−イルカルボキシレート
保護基除去操作Ｇ（経路１） テトラヒドロフラン３２ｍｌに実施例４の生成物（１．
５８ｇ，２．９ｍｍｏｌｅ）を溶解し、０℃に冷却した
後、０．５３ｍｌ氷酢酸とテトラヒドロフラン中１．０
Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液３．１７ｍ
を加えた。窒素下で０℃１時間撹拌した後、この溶液を
各１００ｍｌの酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液
で処理した。分離した水層は酢酸エチルで抽出した。有
機層で合し、水と飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ2 ＳＯ
4 で乾燥し、溶媒を留去した。残渣（１．３５ｇ）は非
結晶性の固体で、適切なＮＭＲとマススペクトルを示し
た。アセトニトリルから結晶化した標品はｍ．ｐ．が２
０８−２１０℃であった。 計算値 Ｃ，７７．３９； Ｈ，７．８９． 実測値 Ｃ，７７．１９； Ｈ，７．７３．
【００３７】実施例６ １７β−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３，５−アン
ドロスタジエン−３−イルカルボン酸
工程Ｅ（経路１） １０ｍｌの１０％水酸化カリウム水溶液と１６０ｍｌの
メタノールを混合した液に、１．４２ｇ（３．２７ｍｍ
ｏｌｅ）の実施例５の生成物を溶解し、窒素下で１５分
還流させた。反応後を１５℃まで冷却した後、２００ｍ
ｌの酢酸エチルで希釈し、２００ｍｌの水と十分量の塩
酸で処理して、酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を合し、水、続いて飽和食塩水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。濃縮して得られた残渣
（１．０ｇ）は白色固体で、メタノールから再結晶させ
ると６００ｍｇの標題化合物が得られ、ｍ．ｐ．（分
解）２９５℃であり、γmax が２６８ｎｍ（Ｅ＝２９，
５００）であった。元素分析 Ｃ27Ｈ32Ｏ4 ３／４Ｈ
2 Ｏに対する 計算値 Ｃ，７４．７１； Ｈ，７．７７． 実測値 Ｃ，７４．５５； Ｈ，７．４６．
ドロスタジエン−３−イルカルボン酸
工程Ｅ（経路１） １０ｍｌの１０％水酸化カリウム水溶液と１６０ｍｌの
メタノールを混合した液に、１．４２ｇ（３．２７ｍｍ
ｏｌｅ）の実施例５の生成物を溶解し、窒素下で１５分
還流させた。反応後を１５℃まで冷却した後、２００ｍ
ｌの酢酸エチルで希釈し、２００ｍｌの水と十分量の塩
酸で処理して、酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を合し、水、続いて飽和食塩水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。濃縮して得られた残渣
（１．０ｇ）は白色固体で、メタノールから再結晶させ
ると６００ｍｇの標題化合物が得られ、ｍ．ｐ．（分
解）２９５℃であり、γmax が２６８ｎｍ（Ｅ＝２９，
５００）であった。元素分析 Ｃ27Ｈ32Ｏ4 ３／４Ｈ
2 Ｏに対する 計算値 Ｃ，７４．７１； Ｈ，７．７７． 実測値 Ｃ，７４．５５； Ｈ，７．４６．
【００３８】実施例７ ３−メトキシ−３，５−アンドロスタジエン−１７β−
カルボン酸 工程Ｆ（経路３） ９８ｍｌのメタノールと２０．３ｍｌのトリメチルオル
ソホルメートの混液に７．０ｇ（２２ｍｍｏｌｅ）の３
−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸を
懸濁し、２４℃で５６０ｍｇの２，４−ジニトロベンゼ
ンスルホン酸２水和物で処理した。反応混液は一時的に
透明となりついで沈殿が生じた。１５分撹拌した後、反
応液はピリジン（約１．７ｍｌ）で中和した。水を加え
て析出物を濾過して取り出し、水で良く洗浄してから乾
燥して７ｇの白色固体（ｍ．ｐ．２０３−２０８℃）が
得られた。酢酸エチルから再結晶させると得られた標品
４．６５ｇは、薄層クロマトグラフィとスペクトルデー
タ（ＮＭＲおよびマススペクトル）による分析では純粋
な標題化合物であった。
カルボン酸 工程Ｆ（経路３） ９８ｍｌのメタノールと２０．３ｍｌのトリメチルオル
ソホルメートの混液に７．０ｇ（２２ｍｍｏｌｅ）の３
−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸を
懸濁し、２４℃で５６０ｍｇの２，４−ジニトロベンゼ
ンスルホン酸２水和物で処理した。反応混液は一時的に
透明となりついで沈殿が生じた。１５分撹拌した後、反
応液はピリジン（約１．７ｍｌ）で中和した。水を加え
て析出物を濾過して取り出し、水で良く洗浄してから乾
燥して７ｇの白色固体（ｍ．ｐ．２０３−２０８℃）が
得られた。酢酸エチルから再結晶させると得られた標品
４．６５ｇは、薄層クロマトグラフィとスペクトルデー
タ（ＮＭＲおよびマススペクトル）による分析では純粋
な標題化合物であった。
【００３９】実施例８ Ｓ−（２−ピリジル）３−メトキシ−３，５−アンドロ
スタジエン−１７β−チオカルボキシレート
工程Ｂ（経路３） ３０ｍｌのトルエンに、実施例７の化合物４．１ｇ（１
２．４ｍｍｏｌｅ）と２，２′−ジピリジルジスルフィ
ド５．６ｇ（２５．５ｍｍｏｌｅ）およびトリフェニル
ホスフィン６．７２ｇ（２５．６ｍｍｏｌｅ）を溶解
し、窒素下２４℃で１６時間撹拌した。反応液をどろっ
としたガムにまで濃縮し、これを３００ｇのシリカゲル
にのせ、９：１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶出し
た。所望のチオピリジルエステルは明るい黄色の物質の
後に溶出し、ＮＭＲスペクトルと薄層クロマトグラフィ
（４：１シクロヘキサン／酢酸エチル、シリカゲル）に
よる分析から、純品と判定された標品が３．２ｇ得られ
た。
スタジエン−１７β−チオカルボキシレート
工程Ｂ（経路３） ３０ｍｌのトルエンに、実施例７の化合物４．１ｇ（１
２．４ｍｍｏｌｅ）と２，２′−ジピリジルジスルフィ
ド５．６ｇ（２５．５ｍｍｏｌｅ）およびトリフェニル
ホスフィン６．７２ｇ（２５．６ｍｍｏｌｅ）を溶解
し、窒素下２４℃で１６時間撹拌した。反応液をどろっ
としたガムにまで濃縮し、これを３００ｇのシリカゲル
にのせ、９：１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶出し
た。所望のチオピリジルエステルは明るい黄色の物質の
後に溶出し、ＮＭＲスペクトルと薄層クロマトグラフィ
（４：１シクロヘキサン／酢酸エチル、シリカゲル）に
よる分析から、純品と判定された標品が３．２ｇ得られ
た。
【００４０】実施例９ １７β−ベンゾイル−４−アンドロステン−３−オン
工程Ｃ（経路３） ２．９５ｇ（７．０ｍｍｏｌｅ）の実施例８のチオピリ
ジルエステルを４５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解
し、−７８℃窒素下で塩化フェニルマグネシウムの２．
０Ｍテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。−７８
℃で１時間おいたのち、反応液を−３０℃まで戻し、２
０分保った。反応液を塩化メチレンと１０ｍｌの１Ｎ塩
酸の混液で希釈し、撹拌しながら室温まで戻した。液層
を分離させ、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、飽和
食塩水の順で洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣を、
１５ｍｌの２Ｎ塩酸を含む１０％水性メタノール中に溶
解した。２４℃で６時間撹拌した後、溶液を濃縮して残
渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を水で洗浄し、
乾燥して溶媒を留去した。残渣は塩化メチレン／酢酸エ
チルから結晶化させ、標題化合物を２回に分けて得た。
トータルで１．４５ｇ，ｍ．ｐ．１７１−１７３℃。 分析計算値：Ｃ，８２．９３； Ｈ，８．５６． 実測値：Ｃ，８３．１０； Ｈ，８．７６．
工程Ｃ（経路３） ２．９５ｇ（７．０ｍｍｏｌｅ）の実施例８のチオピリ
ジルエステルを４５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解
し、−７８℃窒素下で塩化フェニルマグネシウムの２．
０Ｍテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。−７８
℃で１時間おいたのち、反応液を−３０℃まで戻し、２
０分保った。反応液を塩化メチレンと１０ｍｌの１Ｎ塩
酸の混液で希釈し、撹拌しながら室温まで戻した。液層
を分離させ、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、飽和
食塩水の順で洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣を、
１５ｍｌの２Ｎ塩酸を含む１０％水性メタノール中に溶
解した。２４℃で６時間撹拌した後、溶液を濃縮して残
渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を水で洗浄し、
乾燥して溶媒を留去した。残渣は塩化メチレン／酢酸エ
チルから結晶化させ、標題化合物を２回に分けて得た。
トータルで１．４５ｇ，ｍ．ｐ．１７１−１７３℃。 分析計算値：Ｃ，８２．９３； Ｈ，８．５６． 実測値：Ｃ，８３．１０； Ｈ，８．７６．
【００４１】実施例１０ １７β−ベンゾイル−３−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−３，５−アンドロスタジエン
工程Ａ（経路３） １．３ｇ（３．４６ｍｍｏｌｅ）の実施例９のジケトス
テロイドおよび９．９２ｍｇ（４．８３ｍｍｏｌｅ）の
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンを１５ｍ
ｌの塩化メチレンに溶解し、１．４６ｇのトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物を０℃で加えた。２４℃におい
て反応混液は着色して色が濃くなり、析出物が生成し
た。３０分後反応液を塩化メチレンで希釈し濾過した。
濾液を直ちに、５Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶
液、飽和食塩水の順で洗浄し、溶媒を留去した得られた
残渣を１００ｇのシリカゲルと９：１のシクロヘキサン
／酢酸エチルを用いたクロマトグラフィにかけ、速く移
動する不純物を除いた。さらに溶出を続けると、標題化
合物１．２１ｇが得られ、マスおよびＮＭＲスペクトル
から確認された。本物質を直接次の実施例において使用
した。
ルオキシ−３，５−アンドロスタジエン
工程Ａ（経路３） １．３ｇ（３．４６ｍｍｏｌｅ）の実施例９のジケトス
テロイドおよび９．９２ｍｇ（４．８３ｍｍｏｌｅ）の
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンを１５ｍ
ｌの塩化メチレンに溶解し、１．４６ｇのトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物を０℃で加えた。２４℃におい
て反応混液は着色して色が濃くなり、析出物が生成し
た。３０分後反応液を塩化メチレンで希釈し濾過した。
濾液を直ちに、５Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶
液、飽和食塩水の順で洗浄し、溶媒を留去した得られた
残渣を１００ｇのシリカゲルと９：１のシクロヘキサン
／酢酸エチルを用いたクロマトグラフィにかけ、速く移
動する不純物を除いた。さらに溶出を続けると、標題化
合物１．２１ｇが得られ、マスおよびＮＭＲスペクトル
から確認された。本物質を直接次の実施例において使用
した。
【００４２】実施例１１ １７β−ベンゾイル−３，５−アンドロスタジエン−３
−カルボン酸メチル 工程Ｄ（経路３） 実施例４に記載した操作と同様の操作により実施例１０
の生成物から標記化合物を７５％の収率で製造した。標
記化合物はｍ．ｐ．１２１−１２３℃で、目的の構造に
合致したＮＭＲ及びマススペクトルを有していた。
−カルボン酸メチル 工程Ｄ（経路３） 実施例４に記載した操作と同様の操作により実施例１０
の生成物から標記化合物を７５％の収率で製造した。標
記化合物はｍ．ｐ．１２１−１２３℃で、目的の構造に
合致したＮＭＲ及びマススペクトルを有していた。
【００４３】実施例１２ １７β−ベンゾイル−３，５−アンドロスタジエン−３
−カルボン酸 工程Ｅ（経路３） 実施例１１の生成物を鹸化し、アセトニトリルから再結
晶させて標記化合物を得た。ｍ．ｐ．２２２−２２５
℃、γmax ：２６５ｎｍ（ε＝３１，０００），２４６
ｎｍ（ショルダー ε＝２８，３００） 分析 計算値：Ｃ，８０．１６；Ｈ，７．９７ 実測値：Ｃ，８０．１０；Ｈ，７．９９
−カルボン酸 工程Ｅ（経路３） 実施例１１の生成物を鹸化し、アセトニトリルから再結
晶させて標記化合物を得た。ｍ．ｐ．２２２−２２５
℃、γmax ：２６５ｎｍ（ε＝３１，０００），２４６
ｎｍ（ショルダー ε＝２８，３００） 分析 計算値：Ｃ，８０．１６；Ｈ，７．９７ 実測値：Ｃ，８０．１０；Ｈ，７．９９
【００４４】実施例１３ １７β−シクロヘキシルカルボニル−４−アンドロステ
ン−３−オン 工程Ｃ（経路３） シクロヘキシルマグネシウムクロライドをチオピリジル
エステルと反応させ（実施例９と同様に操作し、実施例
９に記載したと同様に仕上げる）て標記化合物を得た。 ｍ．ｐ．１５９−１６１℃ 分析 計算値：Ｃ，８１．６３；Ｈ，１０．０１ 実測値：Ｃ，８１．３６；Ｈ， ９．７７
ン−３−オン 工程Ｃ（経路３） シクロヘキシルマグネシウムクロライドをチオピリジル
エステルと反応させ（実施例９と同様に操作し、実施例
９に記載したと同様に仕上げる）て標記化合物を得た。 ｍ．ｐ．１５９−１６１℃ 分析 計算値：Ｃ，８１．６３；Ｈ，１０．０１ 実測値：Ｃ，８１．３６；Ｈ， ９．７７
【００４５】実施例１４ １７β−シクロヘキシルカルボニル−３−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−３，５−アンドロスタジエン
工程Ａ（経路３） 実施例１０の記載した操作と同様の操作により実施例１
３の生成物を処理して標記化合物を得、そのＮＭＲ及び
マススペクトルにより同定した。
メタンスルホニルオキシ−３，５−アンドロスタジエン
工程Ａ（経路３） 実施例１０の記載した操作と同様の操作により実施例１
３の生成物を処理して標記化合物を得、そのＮＭＲ及び
マススペクトルにより同定した。
【００４６】実施例１５ １７β−シクロヘキシルカルボニル−３，５−アンドロ
スタジエン−３−カルボン酸メチル
工程Ｄ（経路３） 実施例４に記載した操作と同様の操作により実施例１３
の生成物から標記化合物を製造した。粗生成物をそのマ
ス及びＮＭＲスペクトルにより同定し、下記の実施例に
おいて直接使用した。
スタジエン−３−カルボン酸メチル
工程Ｄ（経路３） 実施例４に記載した操作と同様の操作により実施例１３
の生成物から標記化合物を製造した。粗生成物をそのマ
ス及びＮＭＲスペクトルにより同定し、下記の実施例に
おいて直接使用した。
【００４７】実施例１６ １７β−シクロヘキシルカルボニル−３，５−アンドロ
スタジエン−３−カルボン酸
工程Ｅ（経路３） 実施例１５の生成物を鹸化（実施例１２と同様の操作）
し、アセトニトリルから再結晶させて標記化合物を得
た。ｍ．ｐ．２１７−２２０℃、γmax ：２６６ｎｍ
（ε＝２７，１００）
スタジエン−３−カルボン酸
工程Ｅ（経路３） 実施例１５の生成物を鹸化（実施例１２と同様の操作）
し、アセトニトリルから再結晶させて標記化合物を得
た。ｍ．ｐ．２１７−２２０℃、γmax ：２６６ｎｍ
（ε＝２７，１００）
【００４８】実施例１７ ２３−メチル−２１−ノル−４−コレン−３，２０−ジ
オン 工程Ｃ（経路３） イソブチルマグネシウムクロライドをチオピリジルエス
テル（実施例９と同様）と反応させ、実施例９に記載し
たと同様に仕上げて標記化合物を得た。ｍ．ｐ．１２１
−１２３℃ 分析 計算値：Ｃ，８０．８５；Ｈ，１０．１８ 実測値：Ｃ，８０．７８；Ｈ，１０．３８
オン 工程Ｃ（経路３） イソブチルマグネシウムクロライドをチオピリジルエス
テル（実施例９と同様）と反応させ、実施例９に記載し
たと同様に仕上げて標記化合物を得た。ｍ．ｐ．１２１
−１２３℃ 分析 計算値：Ｃ，８０．８５；Ｈ，１０．１８ 実測値：Ｃ，８０．７８；Ｈ，１０．３８
【００４９】実施例１８ ２３−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−２１−ノル−３，５−コラジエン−２０−オン
工程Ａ（経路３） 実施例１７の生成物を実施例１０に記載と同様の操作に
より処理して標記化合物を得、薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル、４：１シクロヘキサン／酢酸エチル）に
より精製し、そのＮＭＲ及びマススペクトルにより同定
した。
シ−２１−ノル−３，５−コラジエン−２０−オン
工程Ａ（経路３） 実施例１７の生成物を実施例１０に記載と同様の操作に
より処理して標記化合物を得、薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル、４：１シクロヘキサン／酢酸エチル）に
より精製し、そのＮＭＲ及びマススペクトルにより同定
した。
【００５０】実施例１９ ３−カルボメトキシ−２３−メチル−２１−ノル−３，
５−コラジエン−２０オン
工程Ｄ（経路３） 実施例４に記載した操作と同様の操作により実施例１８
の生成物から標記化合物を製造した。生成物を調製用薄
層クロマトグラフィーにより単離し、そのＮＭＲ及びマ
ススペクトルにより同定し、下記の実施例において直接
使用した。
５−コラジエン−２０オン
工程Ｄ（経路３） 実施例４に記載した操作と同様の操作により実施例１８
の生成物から標記化合物を製造した。生成物を調製用薄
層クロマトグラフィーにより単離し、そのＮＭＲ及びマ
ススペクトルにより同定し、下記の実施例において直接
使用した。
【００５１】実施例２０ ３−カルボキシ−２３−メチル−２１−ノル−３，５−
コラジエン−２０−オン
工程Ｅ（経路３） 実施例１９の生成物を鹸化し、酸性化した後、アセトニ
トリルから再結晶させて標記化合物を得た。ｍ．ｐ．２
２１−２２３℃、γmax ：２６３ｎｍ（ε＝１４，２０
０） 分析 計算値：Ｃ25Ｈ36Ｏ3 ０．２Ｈ2Ｏとして Ｃ，７７．３５；Ｈ，９．４５ 実測値：Ｃ，７７．４７；Ｈ，９．４６
コラジエン−２０−オン
工程Ｅ（経路３） 実施例１９の生成物を鹸化し、酸性化した後、アセトニ
トリルから再結晶させて標記化合物を得た。ｍ．ｐ．２
２１−２２３℃、γmax ：２６３ｎｍ（ε＝１４，２０
０） 分析 計算値：Ｃ25Ｈ36Ｏ3 ０．２Ｈ2Ｏとして Ｃ，７７．３５；Ｈ，９．４５ 実測値：Ｃ，７７．４７；Ｈ，９．４６
【００５２】実施例２１ ３−カルボメトキシ−３，５−アンドロスタジエン−１
７β−カルボン酸工程Ｄ（経路２） 実施例１の生成物（３．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の１：
１メタノール／ＤＭＦ１００ｍｌ中溶液を、トリエチル
アミン１．３５ｇ，トリフェニルホスフィン１５６ｍｇ
及び酢酸パラジウム６０ｍｇの存在下において一酸化炭
素と反応させた。反応は実施例４に記載の操作と同様に
クロロホルムを仕上げ溶媒として行った。シリカゲル上
クロマトグラフィーで０．５％蟻酸を含有する２：１ヘ
キサン／エチルエーテルで溶離して標記化合物を７００
ｍｇを得、そのＮＭＲ及びマススペクトルにより同定し
た。対応する二酸及びジエステルも単離した。
７β−カルボン酸工程Ｄ（経路２） 実施例１の生成物（３．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の１：
１メタノール／ＤＭＦ１００ｍｌ中溶液を、トリエチル
アミン１．３５ｇ，トリフェニルホスフィン１５６ｍｇ
及び酢酸パラジウム６０ｍｇの存在下において一酸化炭
素と反応させた。反応は実施例４に記載の操作と同様に
クロロホルムを仕上げ溶媒として行った。シリカゲル上
クロマトグラフィーで０．５％蟻酸を含有する２：１ヘ
キサン／エチルエーテルで溶離して標記化合物を７００
ｍｇを得、そのＮＭＲ及びマススペクトルにより同定し
た。対応する二酸及びジエステルも単離した。
【００５３】実施例２２ Ｓ−（２−ピリジル）３−カルボメトキシ−３，５−ア
ンドロスタジエン−１７β−チオカルボキシレート
工程Ｂ（経路２） 実施例２と同様の操作を用いて実施例２１の生成物を標
記化合物に変換し、そのＮＭＲ及びマススペクトルによ
り同定した。
ンドロスタジエン−１７β−チオカルボキシレート
工程Ｂ（経路２） 実施例２と同様の操作を用いて実施例２１の生成物を標
記化合物に変換し、そのＮＭＲ及びマススペクトルによ
り同定した。
【００５４】実施例２３ １７β−〔４′−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ベンゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３
−カルボン酸メチル 工程Ｃ（経路２） 前実施例の生成物を実施例３に記載の操作に従い４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシ
ウムブロミドと反応させ、クロマトグラフィーで仕上げ
て標記化合物を非結晶質固体として得た。この物質は実
施例４の生成物と同一のＮＭＲスペクトルを有してい
た。
キシ）ベンゾイル〕−３，５−アンドロスタジエン−３
−カルボン酸メチル 工程Ｃ（経路２） 前実施例の生成物を実施例３に記載の操作に従い４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシ
ウムブロミドと反応させ、クロマトグラフィーで仕上げ
て標記化合物を非結晶質固体として得た。この物質は実
施例４の生成物と同一のＮＭＲスペクトルを有してい
た。
【００５５】実施例２４ Ｎ−（２−アダマンチル）３−オキソ−４−アンドロス
テン−１７β−カルボキサミド
工程Ｃ（経路３） メタノール中２−アダマンチン塩酸塩１．４９ｇ（８ｍ
ｍｏｌ）の溶液をメタノール中２．１７Ｍナトリウムメ
トキシド３．６８ｍｌで中和した。溶媒は減圧除去し、
残渣を無水テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解した。こ
の溶液に実施例８からのチオピリジルステロイド（４２
３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得
られた溶液を２４℃において１６時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解した後、稀塩酸、
水、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水で連続して洗
浄した。蒸発して得られた残渣を２Ｎ塩酸１．０ｍｌを
含むメタノール２０ｍｌ中に溶解した。１６時間放置
後、溶液を濃縮した。塩化メチレン中の残渣を炭酸水素
ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。乾燥、濃縮して非
晶質固体５００ｍｇを得た。アセトニトリルから再結晶
させて標記化合物３３０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．２４４−
２４６℃。 分析 計算値：Ｃ，８０．１３；Ｈ，９．６４；Ｎ，
３．１２ 実測値：Ｃ，７９．８３；Ｈ，９．６２；Ｎ，３．２２
テン−１７β−カルボキサミド
工程Ｃ（経路３） メタノール中２−アダマンチン塩酸塩１．４９ｇ（８ｍ
ｍｏｌ）の溶液をメタノール中２．１７Ｍナトリウムメ
トキシド３．６８ｍｌで中和した。溶媒は減圧除去し、
残渣を無水テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解した。こ
の溶液に実施例８からのチオピリジルステロイド（４２
３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得
られた溶液を２４℃において１６時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解した後、稀塩酸、
水、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水で連続して洗
浄した。蒸発して得られた残渣を２Ｎ塩酸１．０ｍｌを
含むメタノール２０ｍｌ中に溶解した。１６時間放置
後、溶液を濃縮した。塩化メチレン中の残渣を炭酸水素
ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。乾燥、濃縮して非
晶質固体５００ｍｇを得た。アセトニトリルから再結晶
させて標記化合物３３０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．２４４−
２４６℃。 分析 計算値：Ｃ，８０．１３；Ｈ，９．６４；Ｎ，
３．１２ 実測値：Ｃ，７９．８３；Ｈ，９．６２；Ｎ，３．２２
【００５６】実施例２５ Ｎ−（２−アダマンチル）３−（トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−１７
β−カルボキサミド 工程Ａ（経路３） 塩化メチレン５ｍｌ中の実施例２４からのアダマンチル
アミド（３５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、２，６−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２１１ｍ
ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロメタンス
ルホン酸（４１６ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を０
℃において調製した。混合液を室温に加温し、２４℃に
おいて２．５時間保持した。塩化メチレンをさらに加
え、溶液を稀塩酸、炭酸水素ナトリウム稀水溶液及び水
で連続して洗浄した。濃縮して得られた残渣を３−２０
００μシリカゲルプレート上で塩化メチレン中５％アセ
トンで溶離した。出発物質及び標記化合物を単離した。
後者は３７６ｍｇであり、ＮＭＲ及びマススペクトルに
より同定した。
ルホニルオキシ）−３，５−アンドロスタジエン−１７
β−カルボキサミド 工程Ａ（経路３） 塩化メチレン５ｍｌ中の実施例２４からのアダマンチル
アミド（３５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、２，６−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２１１ｍ
ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロメタンス
ルホン酸（４１６ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を０
℃において調製した。混合液を室温に加温し、２４℃に
おいて２．５時間保持した。塩化メチレンをさらに加
え、溶液を稀塩酸、炭酸水素ナトリウム稀水溶液及び水
で連続して洗浄した。濃縮して得られた残渣を３−２０
００μシリカゲルプレート上で塩化メチレン中５％アセ
トンで溶離した。出発物質及び標記化合物を単離した。
後者は３７６ｍｇであり、ＮＭＲ及びマススペクトルに
より同定した。
【００５７】実施例２６ Ｎ−（２−アダマンチル）３−カルボメトキシ−３，５
−アンドロスタジエン−１７β−カルボキサミド
工程Ｄ（経路３） メタノール及びジメチルホルムアミドの１：１混合液
中、前実施例の生成物３５０ｍｇ（０．６２３ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン１３．５ｍｇ（０．０２
４ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム５．４ｍｇ（０．０４
８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１２６ｍｇから調製
した溶液に２４℃において一酸化炭素をバブリングし
た。溶液を一酸化炭素雰囲気下に２．５日保持した。溶
液に酢酸エチルを加え、さらに水を加えた。各層を混合
し、次いで分離した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残
渣を４−１０００μシリカプレート上で塩化メチレン中
２％アセトンで溶離した。主生成物は２３０ｍｇであ
り、ＮＭＲ及びマススペクトルにより標記化合物と同定
した。
−アンドロスタジエン−１７β−カルボキサミド
工程Ｄ（経路３） メタノール及びジメチルホルムアミドの１：１混合液
中、前実施例の生成物３５０ｍｇ（０．６２３ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン１３．５ｍｇ（０．０２
４ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム５．４ｍｇ（０．０４
８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１２６ｍｇから調製
した溶液に２４℃において一酸化炭素をバブリングし
た。溶液を一酸化炭素雰囲気下に２．５日保持した。溶
液に酢酸エチルを加え、さらに水を加えた。各層を混合
し、次いで分離した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残
渣を４−１０００μシリカプレート上で塩化メチレン中
２％アセトンで溶離した。主生成物は２３０ｍｇであ
り、ＮＭＲ及びマススペクトルにより標記化合物と同定
した。
【００５８】実施例２７ Ｎ−（２−アダマンチル）３−カルボキシ−３，５−ア
ンドロスタジエン−１７β−カルボキサミド
工程Ｅ（経路３） メタノール中水酸化カリウム１０％溶液２５ｍｌ中の前
実施例の生成物１２０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の溶液
を１．０時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を稀
塩酸で酸性化した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾
燥、蒸発させた。残渣をアセトニトリルから再結晶させ
て標記化合物６０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．２１４−２１６
℃、γmax ：２６８ｎｍ（ε＝３１，８００）。 分析 計算値：Ｃ31Ｈ43ＮＯ3 ０．５Ｈ2 Ｏとして Ｃ，７６．５０；Ｈ，９．１１；Ｎ，２．８８ 実測値：Ｃ，７６．５８；Ｈ，９．３５；Ｎ，２．９６
ンドロスタジエン−１７β−カルボキサミド
工程Ｅ（経路３） メタノール中水酸化カリウム１０％溶液２５ｍｌ中の前
実施例の生成物１２０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の溶液
を１．０時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を稀
塩酸で酸性化した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾
燥、蒸発させた。残渣をアセトニトリルから再結晶させ
て標記化合物６０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．２１４−２１６
℃、γmax ：２６８ｎｍ（ε＝３１，８００）。 分析 計算値：Ｃ31Ｈ43ＮＯ3 ０．５Ｈ2 Ｏとして Ｃ，７６．５０；Ｈ，９．１１；Ｎ，２．８８ 実測値：Ｃ，７６．５８；Ｈ，９．３５；Ｎ，２．９６
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード エル．トルマン アメリカ合衆国，07060 ニユージヤーシ イ，ウオーレン，アツパー ウオーレン ウエイ 29 (72)発明者 グール エフ．パテル アメリカ合衆国，07946 ニユージヤーシ イ，ミリングトン，ノツテインガム ウエ イ 60
Claims (1)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、 Ｒ2 はチオピリジルであり、 Ｒ3 はＣ1-4 アルコキシカルボニル，Ｃ1-4 アルコキシ 又はトリフルオロメチルスルホニルオキシである。）の
化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54526290A | 1990-06-28 | 1990-06-28 | |
| US545262 | 1990-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0586090A true JPH0586090A (ja) | 1993-04-06 |
Family
ID=24175523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3252727A Pending JPH0586090A (ja) | 1990-06-28 | 1991-06-28 | １７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエンの合成における新規な中間体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0465123A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0586090A (ja) |
| CA (1) | CA2045865A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5196411A (en) * | 1991-08-16 | 1993-03-23 | Merck & Co., Inc. | 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| CA2134231A1 (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-11 | Dennis Alan Holt | 17.alpha. and 17.alpha.-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-carboxylic acid |
| AP9300589A0 (en) * | 1992-11-18 | 1994-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel 17a and 17b substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidal compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods for using these compounds to inhibit steroid 5-a-reductase. |
| US5641765A (en) * | 1992-11-18 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase |
| US5683995A (en) * | 1992-11-18 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors |
| GB2282324A (en) * | 1993-10-01 | 1995-04-05 | Merck & Co Inc | 17ß-Acyl-3-Carboxy-Androsta-3,5-dienes as anti-androgenic alopecia agents |
| US5430157A (en) * | 1993-12-13 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Reduced phenanthrenes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1205537B (de) * | 1961-08-19 | 1965-11-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung neuer Steroidester |
| US4910226A (en) * | 1987-04-29 | 1990-03-20 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
-
1991
- 1991-06-27 EP EP19910305818 patent/EP0465123A3/en not_active Withdrawn
- 1991-06-27 CA CA002045865A patent/CA2045865A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-28 JP JP3252727A patent/JPH0586090A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2045865A1 (en) | 1991-12-29 |
| EP0465123A2 (en) | 1992-01-08 |
| EP0465123A3 (en) | 1992-05-06 |
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