JPH0819159B2 - 殺菌された抗プラスミン溶液の製造方法 - Google Patents
殺菌された抗プラスミン溶液の製造方法Info
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- JPH0819159B2 JPH0819159B2 JP62017425A JP1742587A JPH0819159B2 JP H0819159 B2 JPH0819159 B2 JP H0819159B2 JP 62017425 A JP62017425 A JP 62017425A JP 1742587 A JP1742587 A JP 1742587A JP H0819159 B2 JPH0819159 B2 JP H0819159B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は殺菌された抗プラスミン溶液の製造方法に関
する。かかる製剤は治療目的に使用されうる。
する。かかる製剤は治療目的に使用されうる。
α２−抗プラスミンは以下抗プラスミンと表示する。
抗プラスミンは繊維素溶解系の阻害剤であつて特にプ
ラスミン阻害剤として作用する。このものは分子量約65
000ダルトンを有する糖蛋白質でありそして約70mg/lの
濃度で血液中に含有される。その性質ゆえに先天性なら
びに後天性疾病状態特に過繊維素溶解の治療にとつて強
力で重要な治療剤となつている。血漿中の濃度が低いこ
とおよび分子の性質ゆえに今まで工業的に大規模に単離
できなかつた。
ラスミン阻害剤として作用する。このものは分子量約65
000ダルトンを有する糖蛋白質でありそして約70mg/lの
濃度で血液中に含有される。その性質ゆえに先天性なら
びに後天性疾病状態特に過繊維素溶解の治療にとつて強
力で重要な治療剤となつている。血漿中の濃度が低いこ
とおよび分子の性質ゆえに今まで工業的に大規模に単離
できなかつた。
しかしながら血漿からのこの阻害剤の単離法はすでに
記載されている（「Biochem.J.」159（1976）543〜55
3、「Eur.J.Biochem.」78（1977）19〜26、「J.B.C.」2
51、No.19（1976）5956〜5965参照）。これらの方法は
コンカナバリンＡ−セフアロース（Sepharose ）また
はゲル過の使用のような工業的に大規模に用いること
のできない工程を必要とする。
記載されている（「Biochem.J.」159（1976）543〜55
3、「Eur.J.Biochem.」78（1977）19〜26、「J.B.C.」2
51、No.19（1976）5956〜5965参照）。これらの方法は
コンカナバリンＡ−セフアロース（Sepharose ）また
はゲル過の使用のような工業的に大規模に用いること
のできない工程を必要とする。
体液、組織または細胞培養物からの蛋白質を治療上使
用することはウイルス疾患感染の危険を伴なつている。
血漿蛋白質を60℃で10時間加熱処理することはウイルス
不活化に適当であることが判明している。かかる不活化
はその蛋白質が安定であるかまたは安定化されうる場合
にのみ実行可能である。しかし蛋白質そして特に酵素阻
害剤は熱に不安定でありうることが知られている。
用することはウイルス疾患感染の危険を伴なつている。
血漿蛋白質を60℃で10時間加熱処理することはウイルス
不活化に適当であることが判明している。かかる不活化
はその蛋白質が安定であるかまたは安定化されうる場合
にのみ実行可能である。しかし蛋白質そして特に酵素阻
害剤は熱に不安定でありうることが知られている。
それゆえ本発明の目的は場合により低温殺菌された抗
プラスミン濃縮物を工業的に大規模に製造する方法を開
発することであつた。
プラスミン濃縮物を工業的に大規模に製造する方法を開
発することであつた。
驚くべきことに、知られた精製工程を修正して透析工
程を沈澱させることにより夾雑した蛋白質を除去しそし
て安定剤を添加して加熱処理することにより実質的に抗
プラスミンの活性損失を伴うことなくこの目的が達成さ
れうることが見出された。
程を沈澱させることにより夾雑した蛋白質を除去しそし
て安定剤を添加して加熱処理することにより実質的に抗
プラスミンの活性損失を伴うことなくこの目的が達成さ
れうることが見出された。
本発明は抗プラスミン溶液の精製法および場合により
単離および場合により低温殺菌する方法に関する。
単離および場合により低温殺菌する方法に関する。
精製するにはイオン強度の低い水溶液で透析しそして
生成した沈降物を除去する。
生成した沈降物を除去する。
pH6〜９好ましくは6.5〜8.5、および導電率５または
それ以下好ましくは１〜2mSi（20℃）を有する低濃度塩
溶液を用い、透析された溶液において対応する導電率に
達するまで透析を行うことが好ましい。
それ以下好ましくは１〜2mSi（20℃）を有する低濃度塩
溶液を用い、透析された溶液において対応する導電率に
達するまで透析を行うことが好ましい。
沈澱した不純物は過または遠心分離により除去され
うる。
うる。
この透析により、労力がかかりそして収量損失がある
ゆえに不都合なことが伴つていた他のいくつかの精製法
のみを用いた場合に得られうるような純度が改良され
る。
ゆえに不都合なことが伴つていた他のいくつかの精製法
のみを用いた場合に得られうるような純度が改良され
る。
透析された溶液から抗プラスミンは中性塩、例えば0.
1〜0.77kg/l好ましくは0.18〜0.56kg/lの硫酸アンモニ
ウムを用いて沈澱されうる。
1〜0.77kg/l好ましくは0.18〜0.56kg/lの硫酸アンモニ
ウムを用いて沈澱されうる。
しかしまた透析された溶液はアニオン交換体と接触さ
せそして抗プラスミンを段階的グラジエント溶離により
随伴蛋白質から分離しそして単離することもできる。
せそして抗プラスミンを段階的グラジエント溶離により
随伴蛋白質から分離しそして単離することもできる。
この目的には、抗プラスミン溶液をアニオン交換体、
例えばDEAE−セフアデツクス（Sephadex ）と接触さ
せ、抗プラスミンを負荷されたアニオン交換性を例えば
0.02モル/lの燐酸塩および0.05モル/lのNaClを含有しそ
してpH6〜９好ましくは６〜８を有する緩衝液で洗いそ
して抗プラスミンを例えば0.02モル/lの燐酸塩および0.
1〜１モル/lのNaCl好ましくは0.2〜１モル/lのNaClを含
有するpH6〜９の緩衝液を用いて溶離することができ
る。
例えばDEAE−セフアデツクス（Sephadex ）と接触さ
せ、抗プラスミンを負荷されたアニオン交換性を例えば
0.02モル/lの燐酸塩および0.05モル/lのNaClを含有しそ
してpH6〜９好ましくは６〜８を有する緩衝液で洗いそ
して抗プラスミンを例えば0.02モル/lの燐酸塩および0.
1〜１モル/lのNaCl好ましくは0.2〜１モル/lのNaClを含
有するpH6〜９の緩衝液を用いて溶離することができ
る。
特に純粋な抗プラスミンを単離するにはプラスミノゲ
ンに結合するというその知られた性質を利用できる。こ
の目的には、プラスミノゲン含量が低くあるべき抗プラ
スミン含有溶液、好ましくはプラスミノゲン含量の低い
血漿を固相に結合したプラスミノゲンと接触させ、抗プ
ラスミンを負荷された固相を洗い、抗プラスミンを溶離
しそして場合により抗プラスミンを中性塩を用いて溶液
から沈澱させることができる。この後者措置は前記した
透析の前または後に行われうる。
ンに結合するというその知られた性質を利用できる。こ
の目的には、プラスミノゲン含量が低くあるべき抗プラ
スミン含有溶液、好ましくはプラスミノゲン含量の低い
血漿を固相に結合したプラスミノゲンと接触させ、抗プ
ラスミンを負荷された固相を洗い、抗プラスミンを溶離
しそして場合により抗プラスミンを中性塩を用いて溶液
から沈澱させることができる。この後者措置は前記した
透析の前または後に行われうる。
抗プラスミンを含有する溶液例えば血漿または血漿フ
ラクシヨンから存在するプラスミノゲンの60〜80％を除
去するには、プラスミノゲンをリジン樹脂例えばリジン
−セフアロースに吸着させることができる。次に抗プラ
スミンを含有する溶液を担体に結合したプラスミノゲン
好ましくはプラスミノゲン−セフアロースと４℃〜30℃
で10分〜24時間接触させ、負荷された親和物質を緩衝液
例えばpH6〜９の0.05モル/l燐酸塩溶液で洗浄すること
により不純物を除去し、抗プラスミンを緩衝液、例えば
pH6〜９好ましくは７〜８および導電率20〜60mSi（20
℃）を有するNaCl含有燐酸塩緩衝液を用いて溶離するこ
とができる。
ラクシヨンから存在するプラスミノゲンの60〜80％を除
去するには、プラスミノゲンをリジン樹脂例えばリジン
−セフアロースに吸着させることができる。次に抗プラ
スミンを含有する溶液を担体に結合したプラスミノゲン
好ましくはプラスミノゲン−セフアロースと４℃〜30℃
で10分〜24時間接触させ、負荷された親和物質を緩衝液
例えばpH6〜９の0.05モル/l燐酸塩溶液で洗浄すること
により不純物を除去し、抗プラスミンを緩衝液、例えば
pH6〜９好ましくは７〜８および導電率20〜60mSi（20
℃）を有するNaCl含有燐酸塩緩衝液を用いて溶離するこ
とができる。
本発明はさらに、抗プラスミン溶液をpH6〜9.5好まし
くは７〜8.5に調整し、そして単糖類または二糖類、糖
アルコールまたは有機ジカルボン酸またはトリカルボン
酸、および場合によりアミノ酸の存在下に少くとも１時
間好ましくは８〜20時間40〜90℃好ましくは50〜70℃に
加熱することからなる抗プラスミン溶液中におけるウイ
ルス不活化法にも関する。
くは７〜8.5に調整し、そして単糖類または二糖類、糖
アルコールまたは有機ジカルボン酸またはトリカルボン
酸、および場合によりアミノ酸の存在下に少くとも１時
間好ましくは８〜20時間40〜90℃好ましくは50〜70℃に
加熱することからなる抗プラスミン溶液中におけるウイ
ルス不活化法にも関する。
0.5〜2kg/lのスクロースまたは0.5〜2kg/lのソルビト
ールまたは0.1〜４モル/lのクエン酸カリウムおよび0.2
〜1.5kg/lのスクロース、および場合により水溶性アミ
ノ酸好ましくは１〜114g/lのグリシンを加えそして60℃
に10時間加熱するのが好ましい。前記した添加剤の混合
物も使用されうる。
ールまたは0.1〜４モル/lのクエン酸カリウムおよび0.2
〜1.5kg/lのスクロース、および場合により水溶性アミ
ノ酸好ましくは１〜114g/lのグリシンを加えそして60℃
に10時間加熱するのが好ましい。前記した添加剤の混合
物も使用されうる。
精製しそして場合により低温殺菌した抗プラスミン溶
液は次に場合により濃縮し、滅菌しそして凍結乾燥する
ことができる。凍結乾燥に先立ち安定剤例えばグリシ
ン、アルブミン、糖またはゼラチンを添加することがで
きる。
液は次に場合により濃縮し、滅菌しそして凍結乾燥する
ことができる。凍結乾燥に先立ち安定剤例えばグリシ
ン、アルブミン、糖またはゼラチンを添加することがで
きる。
ここに記載した方法により製造された生成物は従来法
により製造された生成物より収量が２〜５倍高い。さら
に、かかる生成物は非常に安定でありそして高い活性を
有する。
により製造された生成物より収量が２〜５倍高い。さら
に、かかる生成物は非常に安定でありそして高い活性を
有する。
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
参考例１ コーン（Cohn）フラクシヨンＩ上澄み液10lを透析物
の導電体が0.5mSi（20℃）に達するまで４℃で15時間水
で透析した。生成した沈澱を遠心分離により除去した。
の導電体が0.5mSi（20℃）に達するまで４℃で15時間水
で透析した。生成した沈澱を遠心分離により除去した。
この透析により比活性が３倍となりそして収量損失は
２％であつた。
２％であつた。
参考例２ コーンフラクシヨンＩ上澄み液10lにリジン−セフア
ロース（スウエーデン、Pharmaoia社製）1kgを加えそし
て室温で80分間攪拌した。このプラスミノゲン含量の低
い上澄み液にプラスミノゲン−セフアロース0.4kgを加
えそして４℃で２時間攪拌した。次にこの親和物質をpH
7の0.05モル/l燐酸塩で洗いそして0.05モル/lの燐酸塩
および0.5モル/lのNaClを含有するpH7の溶液を用いて抗
プラスミンを溶離した。溶出物に0.5kg/lの硫酸アンモ
ニウムを加えそして生成した沈澱をpH7を有する0.05モ
ル/lの燐酸塩中にとりそしてpH7の0.02モル/lの燐酸塩
および0.05モル/lのNaClを含有する溶液を用い４℃で15
時間透析した。この溶液に0.035kgのDEAE−セフアデツ
クスを混合した。アニオン交換体を分離し、0.02モル/l
の燐酸塩および0.05モル/lのNaClを含有するpH7の溶液
で洗いそして抗プラスミンを0.02モル/lの燐酸塩および
0.2モル/lのNaClを含有するpH7の緩衝液を用いて溶離し
た。
ロース（スウエーデン、Pharmaoia社製）1kgを加えそし
て室温で80分間攪拌した。このプラスミノゲン含量の低
い上澄み液にプラスミノゲン−セフアロース0.4kgを加
えそして４℃で２時間攪拌した。次にこの親和物質をpH
7の0.05モル/l燐酸塩で洗いそして0.05モル/lの燐酸塩
および0.5モル/lのNaClを含有するpH7の溶液を用いて抗
プラスミンを溶離した。溶出物に0.5kg/lの硫酸アンモ
ニウムを加えそして生成した沈澱をpH7を有する0.05モ
ル/lの燐酸塩中にとりそしてpH7の0.02モル/lの燐酸塩
および0.05モル/lのNaClを含有する溶液を用い４℃で15
時間透析した。この溶液に0.035kgのDEAE−セフアデツ
クスを混合した。アニオン交換体を分離し、0.02モル/l
の燐酸塩および0.05モル/lのNaClを含有するpH7の溶液
で洗いそして抗プラスミンを0.02モル/lの燐酸塩および
0.2モル/lのNaClを含有するpH7の緩衝液を用いて溶離し
た。
溶出液を濃縮し、滅菌過しそして凍結乾燥した。
実施例１ 参考例１または２により得られた燐酸塩緩衝された
（0.02モル/l）抗プラスミン溶液に1kg/lのスクロース
および37g/lのグリシンを加え、pH8に調整しそして60℃
に10時間加熱した。当初活性の83％が残存していた。
（0.02モル/l）抗プラスミン溶液に1kg/lのスクロース
および37g/lのグリシンを加え、pH8に調整しそして60℃
に10時間加熱した。当初活性の83％が残存していた。
実施例２ 抗プラスミン溶液を0.02モル/lの燐酸塩および0.15モ
ル/lのNaClを用いpH7.5に調整し、0.5モル/lのグリシン
および1.5kg/lのスクロースを加え、そしてこの混合物
を60℃に10時間加熱した。加熱後も当初の活性が残存し
ていた。スクロースの代りに同じ濃度のソルビトールを
用いるかまたはグリシンおよび1.5kg/lのスクロースの
代りに４モル/lのクエン酸カリウムおよび0.5kg/lのス
クロースを使用した場合にも、同様に活性が残存してい
た。
ル/lのNaClを用いpH7.5に調整し、0.5モル/lのグリシン
および1.5kg/lのスクロースを加え、そしてこの混合物
を60℃に10時間加熱した。加熱後も当初の活性が残存し
ていた。スクロースの代りに同じ濃度のソルビトールを
用いるかまたはグリシンおよび1.5kg/lのスクロースの
代りに４モル/lのクエン酸カリウムおよび0.5kg/lのス
クロースを使用した場合にも、同様に活性が残存してい
た。
実施例３ 緩衝された抗プラスミン溶液に1kg/lのスクロースお
よび37g/lのグリシンを加えそしてpH6.5、７、7.5、
８、8.5、９または9.5に調整しそして60℃に10時間加熱
した。
よび37g/lのグリシンを加えそしてpH6.5、７、7.5、
８、8.5、９または9.5に調整しそして60℃に10時間加熱
した。
加熱後に下記の結果が見出された。
加熱前活性 ： 100 ％ 加熱後の活性 :pH6.5 46.8％ pH7.0 51.1％ pH7.5 71.1％ pH8.0 83.3％ pH8.5 63.8％ pH9.0 56.4％ pH9.5 56.9％ 実施例４ α２−抗プラスミン溶液を0.02モル/lの燐酸塩および
0.15モル/lのNaClを含有する緩衝液を用いてpH7.5に調
整し、0.5モル/lのグリシン、種々の量のスクロース、
ソルビトールまたはクエン酸カリウムを加えそしてこの
混合物を60℃で10時間加熱した。
0.15モル/lのNaClを含有する緩衝液を用いてpH7.5に調
整し、0.5モル/lのグリシン、種々の量のスクロース、
ソルビトールまたはクエン酸カリウムを加えそしてこの
混合物を60℃で10時間加熱した。
下記の結果が得られた。
Claims (3)
- 【請求項１】抗プラスミン溶液をpH6〜9.5に調整し、1.
5〜2kg/lの単糖類もしくは二糖類または糖アルコールの
存在下、あるいは0.2〜1.5kg/lのスクロースおよび0.1
〜４モル/lのクエン酸塩の存在下で該溶液を少なくとも
１時間、40〜90℃で加熱することを特徴とする殺菌され
た抗プラスミン溶液の製造方法。 - 【請求項２】抗プラスミン溶液をpH6〜9.5に調整し、1.
5〜2kg/lの単糖類もしくは二糖類または糖アルコールの
存在下および有機ジカルボン酸もしくは有機トリカルボ
ン酸および／またはアミノ酸の存在下で該溶液を少なく
とも１時間、40〜90℃で加熱することを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】加熱の際にさらに水溶性アミノ酸を添加す
る特許請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3602688.3 | 1986-01-30 | ||
| DE19863602688 DE3602688A1 (de) | 1986-01-30 | 1986-01-30 | Verfahren zur gewinnung und herstellung eines pasteurisierten praeparates von (alpha)(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)-antiplasmin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62209099A JPS62209099A (ja) | 1987-09-14 |
| JPH0819159B2 true JPH0819159B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=6292902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62017425A Expired - Fee Related JPH0819159B2 (ja) | 1986-01-30 | 1987-01-29 | 殺菌された抗プラスミン溶液の製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0230956B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0819159B2 (ja) |
| AT (1) | ATE109354T1 (ja) |
| AU (1) | AU6810087A (ja) |
| CA (1) | CA1307373C (ja) |
| DE (2) | DE3602688A1 (ja) |
| ES (1) | ES2058066T3 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10022092A1 (de) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Aventis Behring Gmbh | Stabilisiertes Protein-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE651649A (ja) * | 1963-08-09 | |||
| DE2726886A1 (de) * | 1977-06-15 | 1979-01-18 | Behringwerke Ag | Neues glykoprotein und verfahren zu dessen herstellung |
| DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0035204B2 (en) * | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| DE3330770A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von humanplasma |
| DE3336631A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von plasma oder von konzentraten der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x |
-
1986
- 1986-01-30 DE DE19863602688 patent/DE3602688A1/de not_active Ceased
-
1987
- 1987-01-20 DE DE3750298T patent/DE3750298D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-20 ES ES87100685T patent/ES2058066T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-20 EP EP87100685A patent/EP0230956B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-20 AT AT87100685T patent/ATE109354T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 CA CA000528511A patent/CA1307373C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 JP JP62017425A patent/JPH0819159B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-29 AU AU68100/87A patent/AU6810087A/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 日本化学会編「新実験化学講座１基本操作▲Ｉ▼」（昭５０−９−２０）丸善Ｐ．４９８−５００ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3750298D1 (de) | 1994-09-08 |
| EP0230956A2 (de) | 1987-08-05 |
| ATE109354T1 (de) | 1994-08-15 |
| CA1307373C (en) | 1992-09-08 |
| EP0230956B1 (de) | 1994-08-03 |
| ES2058066T3 (es) | 1994-11-01 |
| EP0230956A3 (en) | 1989-03-22 |
| DE3602688A1 (de) | 1987-08-06 |
| JPS62209099A (ja) | 1987-09-14 |
| AU6810087A (en) | 1987-08-06 |
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