JPH07504187A - 毒性治療へのムラミルペプチドの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ’ｍ！Ｊｌ　へのムーミルペプ′　゛の本発明は、アルコール、麻酔薬、および 麻薬等の種々の毒性物質による毒性の治療、予防および管理に関する。

ヒトおよびその他の動物の体は、毒性物質の解毒について多くの方法を発展させ ている。遭遇するであろう毒性物質の範囲は、特にヒトの場合そうであるが動物 についても、極めて広く、有機化学者により既につくられこれからもつくられる 新規化合物のすべてについて特効的に対処できる酵素を蓄積することは生体にと って実際的ではない。すでに入手できるこのような酵素はできるかぎり効果的に 用いられなければならない。

何らかの意味でいかなる解毒の研究も、毒性物質を構成するものを正確に決定す ることの困難さのために妨げられている。多くの化合物は服用量が充分多ければ 毒性を表し、他では非常に毒性がある物質について充分耐性を示す種もある。ま た、毒性物質に曝される時間も、体内への侵入ルートと同様に重要である。しか しながら、遭遇する化合物の性質、単独の化合物が示す効果の違いは両方とも多 様であるが、化合物が毒性であるか体内で解毒の必要があるかどうかを決めるこ とには事実上はとんど困難は無い。おそらくこれに関連して、ヒト又は動物の体 が多くの毒性物質について対処する反応のタイプは驚くほど少ない。もっとも普 通なものは、ヒドロキシル化、酸化、還元、および共役（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏ ｎ）である。これらの反応の多くは肝臓内で行なわれる。

多くの種類の化合物は、シトクロムＰ−４５０系を介してヒドロキシル化により 解毒されることが多い。シトクロムＰ−４５０系は、還元剤としてＮＡＤＰＨ＋ Ｈ”を用いている。分子状酸素も必要であり、物質はこのプロセスでヒドロキシ ル化される。このシステムは多くの異なるタイプの化合物と作用するようであり 、化合物のタイプとしては脂肪族、芳香族、不飽和化合物および硫黄および窒素 を含む化合物がある。ヒドロキシル化薬剤の普通のものとしては、（ａ）フェノ バルビタール（鎮静剤）のようなバルビッール酸系催眠薬、（ｂ）アンチピリン （鎮痛薬および上熱剤）、（Ｃ）アンフェタミン（興奮剤）、（ｄ）ヘロイン（ 麻薬）、（ｅ）メプロプロメート（トランキライザー）、およびアセトアニリド が挙げられる。多くの毒性物質はそれ自体、生体内でヒドロキシル化システムの 活性を刺激する。ヒドロキシル化の結果、脂質に可溶な分子がより極性の物質に 転化して不要な異物を取り除（ことが容易になる。

還元は、解毒のもう一つの方法であり、例えば芳香族ニトロ基を解毒するのに用 いられる反応である。ニトロベンゼンは還元（およびヒト泊キシル化）されてｐ −アミノフェノールとなる。

共役は、解毒の最も多様な方法の一つである。グリシンが共役物質であることが 多い。グリシンは有機酸のカルボキシル基と反応して置換アミドを生成する。例 えば、安息香酸とグリシンとの共役物として馬尿酸が生成する。事実この共役は ベンゾイル−ＣｏＡ中間体を経て進行し、このことは共役による解毒における補 酵素Ａの役割のもう一つの例である。共役はその他に、硫酸エステル（フェノー ルおよび不要ステロイドホルモンの代謝におけるような）およびアシル化誘導体 又はメチル化誘導体の生成に関与する。グルクロン酸も共役の生成に関与する。

酸化は、不要物質の代謝のもう一つの方法である。生成物は有機酸であることが 多い。例えばベンジルアミンは、おそらくアミンオキシダーゼおよびアルデヒド デヒドロゲナーゼにより、アミン基が酸化されて安息香酸に転化される。アルコ ール（エチルアコール（エタノール）のような）の毒性効果はその酸化代謝物ア セトアルデヒドを介するものである（ＣｅｄａｒｂａｕｍおよびＲｕｂｉｎ。

Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　３４２０４５　（１９７５）　）　。エタ ノールは、酵素アルコールデヒドロゲナーゼ（Ｅ　Ｃ１，１，１，１）により酸 化されてアセトアルデヒドになる。また、エタノールはシトクロムＰ−４５０系 を誘導する効果を有する。アセトアルデヒドの代謝の誘導（例えば、アルデヒド デヒドロゲナーゼによる酸化により酢酸となり酢酸はアセチルチオキナーゼの作 用により共役してアセチル−ＣＯＡを生成する）が無ければ、アセトアルデヒド のレベルは有害な効果に上昇する（ＴａｋｅｕｃｈｉおよびＴａｋｅｄａ、　Ａ ｌｃｏｈｏｌ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ＨｅｐａｔｉｃＥｆｆｅｃｔｓ、　ｉｎ　”Ａ ｌｃｏｈｏｌ　Ｌｉｖｅｒ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ”、　Ｋｈａｎｎａ　ｅｔ　ａ ｔ、、　Ｅｄｓ、、　Ａｄｄ奄モ狽奄盾■ Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　０ｎｔａｒｉｏ、　Ｔｏｒｏ ｎｔｏ、　１９７５　）　。アセトアルデヒドは悪心嘔吐および低血圧症を生ぜ しめコラーゲン合成を刺激する。この効果を妨げる薬剤は生体内でアルコール肝 硬変に対して有益な効果がある（Ｌｉｅｂｅｒ　Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏ ｆ　Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓｅａ、ｑｅｉｎ　”Ｉｎｔｅｒｎ ａｔ、　Ｓｙｍｐ、　ｏｎ　ＤｒｕｇＳａｎｄ山ｅ　Ｌｉｖｅｒ”、　Ｆｕｎｄ ａｚｉｏｎｅ　ＧｉｏｖａｎｎｉＬｏｒｅｎｚｉｎｉ、　Ｍｉｌａｎ、　１９９ １．　ｐ６４　）。

上述のことから、普通の代謝解毒反応の間にかなりの程度の重複があることが分 かる。これが、成る種の化合物の投与により多数の毒性物質の解毒を助は促進す ることが可能のように見える理由であろう。本発明が着目するのはこのことであ る。一群の化合物が毒性を予防し、治療し、又は管理するのに有用であることが 発見されたのである。これらの化合物の成るものは、免疫強化、抗腫瘍、および 成る抗菌活性があることが既に開示されているものである。

本発明によると、毒性の治療、予防および管理に対する医薬の製造にムラミルペ プチド化合物の使用が提供される。

免疫系の非特異刺激が、細菌又は細菌細胞から抽出された成分に曝すことにより もたらされることが長い間知られている。この活性をもたらす特定の成分は、細 胞壁の糖含有ペプチドであると同定されており、さらにペプチドの生化学的分析 により細胞壁のペプチドグリカン成分であることが同定されている。最小の有効 な合成分子は、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｍ ｅｒｓｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　 Ｃｏｍｍ、　６６１３１６（１６７５）　）であることが分かっている。この化 合物（現在では「プロトタイプムラミルジペプチド」又は「プロトタイプＭＤＰ Ｊと呼ばれることが多い）がマウスを細菌の感染（）Ｇｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅ ｕｍｏｎｉａ）から守る能力が発表されている（Ｃｈｅｄｉｄ　ｅｔ　ａｌ、　 Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　７４２０８９　（４９７７）） 。

引き続いて、多くのプロトタイプムラミルペプチド又は類似体が合成され、この うちのいくつかは、治療法として免疫機能の回復又は免疫系の非特異的刺激のた めに提案されている。これらの同族体およびプロトタイプＭＤＰ自体がムラミル ペプチド化合物である。

「ムラミルペプチド化合物」と言う表現は当業者には明確な意味を持つ。特にこ れは、一つ以上の糖残基を有し、少な（とも糖残基の一つ（多くの場合ムラミン 酸である）は少なくとも一つ以上の（普通は二つ以上の）アミノ酸残基で置換さ れている化合物を指す。ムラミルペプチド化合物は、咄乳類で細胞抗原性反応を 高めることができ、プロトタイプＭＤＰ又はその同族体又は誘導体であるペプチ ドグリカンでよい。本明細書で用いる用語のムラミルペプチド化合物の多（は一 般式Ｉで表される。

■ 上式において、 Ｒ１は、水素原子又はＣ，−Ｃ２２アシル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はＣ， −Ｃ２２アシル基を表し、Ｒ３は、水素原子又はＣ，−Ｃ６アルキル基を表し、 Ｒ４は、Ｃ＋−Ｃ２１アルキル基又はＣ６若しくはＣ１゜アリール基を表し、 Ｒ５は水素原子を表し、 Ｒは、アミノ酸残基又は２乃至６個のアミノ酸残基よりなる線状ペプチドを表し 、残基のうちの少なくとも−っは親油基で置換されてもよい。

Ｒ１およびＲ２として好ましいアシル基は、アセチル基のようなＣ，−Ｃ，アシ ル基である。なお、アシル基の炭素数の中にはカルボニル基は含まれない。Ｒ３ として好ましいアルキル基は、メチルおよびエチル基のようなＣ，−Ｃ４アルキ ル基である。Ｒ４およびＣ，−Ｃ６アルキル基として好ましいアルキル基は、特 にメチルおよびエチル基のようなＣ，−Ｃ４アルキル基であり、フェニル基は好 ましいアリール基である。

Ｒは、モノ−、ジー、又はトリーペプチドを表すものであることが好ましい。基 部のペプチド残基は（ペプチド残基が−っしかなければその唯一のペプチド残基 は）Ｌ−アミノ酸のものであることが好ましい。例としは次のものが挙げられる 。Ｌ−アラニル、Ｌ−トリプトファニル、Ｌ−バリル、Ｌ−リシル、Ｌ−ロイシ ル、Ｌ−オルニチル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−アルギニル、Ｌ−α−アミノブチ リル、Ｌ−ヒスチジル、Ｌ−セリル、Ｌ−グルタミル、Ｌ−）レオニル、Ｌ−グ ルタミニル、Ｌ−メチオニル、Ｌ−アスパチル、Ｌ−システイニル、Ｌ−アスパ ラギニル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｌ−プロリル、Ｌ−チロシル、Ｌ−ヒドロキ シプロリル。

Ｌ−アラニルおよびＬ−トレオニルが好ましい。

ペプチドの基部端の次のアミノ酸はＤ−立体配置のものが好ましい。酸性のもの が好ましく、Ｄ−グルタミン酸又はＤ−アスパラギン酸又はそのモノ−、ジー、 若しくは混合ＣＩ　Ｃ２２（好ましくはＣ，−Ｃ６）アルキルエステル、アミド 又はＣ，−Ｃ，アルキルアミドとすることができる。（「混合」と言う表現は、 一つのカルボキシル基がアミド化されその他はエステル化されたものを言う）　 Ｄ−イソグルタミンおよびＤ−グルタメートが好ましい。

鎖の基部端から３番目のアミノ酸残基は（有れば）、上述のように基部アミノ酸 残基との関係でＬ−立体配置のものが好ましい。Ｌ−アラニルおよびＬ−リシル が好ましい。

アミノ酸残基又は線状ペプチドは所望により少な（とも一つの親油基で置換され る。親油基は、Ｃ１ｏ−Ｃ２２アシル基でよい。例えば、ステアロイル基、又は ジー（Ｃ＋ｏ　Ｃｎアシル）　−５ｎ−グリセロ−３°　−ヒドロキシーフォス フェリルオキシー基（ここでＣＩＯｃｚｚアシル基は例えばバルミトイル基）で よい。親油基は代わりに（一つより多くの置換基が存在するときには又はこれに 加えて＞　ｃ”−ｃ’エステル基のようなｃ　Ｉ　ｃ　１０エステル基でよく、 例えばブチリルエステルでよい。

一般式Ｉの範囲のムラミルジペプチドの例としては次のものが挙げられる。プロ トタイプムラミルジペプチド（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−ｄ−イソ グルタミン）、ムロフタシン（他にＭＤＰ−Ｌｙｓ　（Ｌｉ２）として知られて いるもの、（Ｎ２−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ ンル）−Ｎ６−スチアロイルーＬ−リジン）、ＭＴＰ−ＰＥ　（Ｎ−アセチル− ムラミル＝Ｌ−アラニルーＤ−イソグルタミニルーＬ−アラニル−２−（１’、 ２°　−ジパルミトイル−５ｎ−グリセロ−３゛　−ヒドロキシーフォスフォリ ルオキシ）エチルアミド、モノナトリウム）、ムラブチド（Ｎ−アセチルムラミ ル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン−α−Ｎ−ブチルエステル）、およびｔ−Ｍ ＤＰ（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン）。

ムラミルジペプチドの調製はＤＨ−Ａ−２４５０３５５およびＵＳ−Ａ−４２３ ５７７１に開示されている。ムロフタシンの調製はＢＰ−Ａ−００２１３６７お よびＵＳ−Ａ−４３１７７７１に開示されている。ＭＴＰ−ＰＥの調製はＢＰ− Ａ−（Ｘ）２５４９５に開示されている。ムラブチドの調製は、Ｌｅｆｒａｎｃ ｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２５８７　（１９８ ２）に発表されている。ｔ−ＭＤＰは当業に知られている方法により調製できる 。

ムラミルペプチド化合物の調製一般の詳細を与える特許文献としては、ＢＥ−Ａ −０８３４７５３、ＢＥ−Ａ−０８３４７５４、ＢＥ−Ａ−０８４７１０３、Ｂ Ｅ−Ａ−０８４９２１４、ＤＢ−Ａ−２７１０４５５、ＤＥ−Ａ−２９２２５３ ３、ＤＢ−Ａ−２７４７３７９、ＤＥ−Ａ−２９１２８６５、ＦＲ−Ａ−２３５ ５５０５、ＦＲ−Ａ−２３５８１５９、ＦＲ−Ａ−２３７５２４９、ＢＰ−Ａ− ０００４５１２、ＥＰ−Ａ−０００２６７７、ＪＰ−Ａ−５４０６３０１６、Ｊ Ｐ−Ａ−５４０７３７２９、ＪＰ−Ａ−５５０１９２３６、ＵＳ−Ａ−４０８２ ７３５、およびＵＳ−Ａ−４０８２７３６が挙げられる。ここに挙げた文献はす べて引用により本明細書中に援用する。

本発明で有用なムラミルジペプチドのすべてが一般式Ｉの範囲内にある訳ではな い。多くのものが一般式ＩＩの範囲内にあり、一般式ＩＩは本発明の使用に対し て非常に多（の好ましい化合物群を表す。

Ｉ 」二式において、 Ｒは、アミノ酸残基又は２乃至６個のアミノ酸残基よりなる線状ペプチドを表し 、残基のうちの少なくともいずれか一つは親油基で置換されてもよく、ｎは１又 は２である。

Ｒについての好ましい値は一般式Ｉに関して前述した通りである。ペプチドＲは 、プロトタイプＭＤＰ　（Ｌ−Ａ　］　ａ　−Ｄ　−ｉ　ｓｏＧ　ｌ　ｎ）のペ プチドに対応するものであることが好ましい。又はその他の好ましい具体例にお いて、ＲはＬ−Ａ　１　ａ　−Ｄ−Ｇ　１ｎを表すものでもよい。

ｎの好ましい値は１である。

一般式ＩＩの化合物はＵＳ−Ａ−４３９５３９９に開示されており、そこに示さ れている好ましいものは同様に本発明においても好ましい。さらに、本発明にお いては、Ｒ基は前述のように親油基で置換されていてもよい。

本発明における使用で最も好ましい化合物の一つは一般式ＩＩの範囲内にあるＮ −アセチル−グルニスアミニル−Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ− イソグルタミン（ＧＭＤＰ）であり、その構造は次の通りである。

ＭＤ　Ｐ この化合物（ＵＳ−Ａ−４３９５３９９での化合物ＩＩ）はグリコピンとしても 知られており、ソ連での臨床使用にライセンスするために必要な前臨床毒性試験 および薬物動力学調査を経ている。マウスでの急性毒性はＬＤ５０試験で７　ｇ ／ｋ　ｇである。この数字は、この化合物はマウスでのＬＤ５ｏが６２５ｍｇ／ ｋｇであるムロフタシンよりも毒性の程度が低いことを示している。

ＧＭＤＰはまた、ＵＳ−Ａ−４３９５３９９のその他のグルコスアミニルームラ ミルペプチドと共に、水溶性であるという特別の長所を有している。これは非経 口投与では実際的な利点である。そのムラミルジペプチドを選択することは、多 くの点で当業のトレンドに反する。ムロフタシンもＭＴＰ−ＰＥも両者とも親油 基を導入するために特に合成されたものであり、多くの非親油基置換ムラミルペ ジプチドが、意図的にムラミルジペプチドの活性を高めるためにリポソームのよ うな親油性製剤に処方されている（ＵＳ−Ａ−４５２２８１１およびＵＳ−Ａ− ４６８４６２５のように）。本発明では、水溶性が好ましい。

ＧＭＤＰには、少なくとも一般式ＩＩの範囲内のその他のムラミルジペプチドと 同様に、さらに長所があり、経口投与用に容易に処方できる。これは薬学的に活 性な化合物を投与する経路としては常に好ましい経路であり、したがってＭＤＰ 類の投与経路として選択されている。成る状況下では鼻腔内投与が好ましいこと もあり、皮下、筋肉内、又は静脈経路のような非経口投与が除外されるのではな い。

発熱原性は、成るムラミルジペプチドの開発を困難にした問題である。発熱原性 は、適当な処方によって（例えば、ＵＳ−Ａ−４５２２８１１およびＵＳ−Ａ− ４６８４６２５のリポソームによる処方を参照）弱めることができるが、一般に 、本発明の使用においては固有の発熱原性が低いムラミルジペプチドを選択する ことが望ましい。ＧＭＤＰの発熱原性は十分低く臨床的評価を妨げないが、実質 的に非発熱原性の類似体を使用することが好ましい状況のこともある。このよう な類似体は入手可能であり、Ｎ−アセチル−グルゴスアミニル−Ｎ−アセチル− ムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（ＧＭＤＰ−Ａ）である。これはＵ Ｓ−Ａ−４３９５３９９の化合物ＩＩＩであり、その構造は次り通りである。

ＧＭＤＰ−Ａ グルコスアミニルームラミルジペプチドは一般式ＩＩの範囲内であり、ＵＳ−Ａ −４３す５３９９に開示されたプロセスにより比較的安価に合理的に大量に調製 できる。開示された製法は、細菌Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　４からの二糖類成分 を抽出精製し、引き続いて例えば慣用のペプチド化学により合成されたジペプチ ドに化学結合させることに基づいている。

一般式ＩＩの化合物は、英国特許出願９１２４５００．１号（１９９１年１１月 １９日出願）に敗血症ショックの治療および予防に使用することが提案されてい る。

上述のように、本発明の方法によりムラミルジペプチドは毒性の治療、予防又は 管理に有用である。毒性物質は生体内に摂取され又は生体内で生成する。特に本 発明は、アルコールの解毒、麻酔からの回復、催眠薬、麻薬、鎮静剤、又はその 他の薬物（特に濫用した場合）からの回復又は禁断に応用できる。知覚脱失がら の回復および禁断の治療（普通の禁断症状の一つ以上を軽減し又は避けるように ）は、本発明が特に応用できる分野である。本発明で有用な化合物がその好まし い効果を示す正確なメカニズムは確かには分かっていない。おそらく、ＧＭＤＰ が少なくとも、網内皮細胞系でのスーパーオキシドアニオン（０’２）の合成を 刺激するという以前なされた観測（Ｂａｌｉｔｓｋｙ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｔ 、　Ｊ。

Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１１（５）　４２９−４３４　（１９８９ ））と関連があるのであろう。これがアルデヒドデヒドロゲナーゼおよび／又は その他の酵素を活性化するのであろう。しかしながら現在のところ、観察される 効能の理１１１＋よさらに検討さるべき問題である。

本発明は、以下の化合物又は化合物群（および、適当な場合にはこれらの塩、水 和物、および誘導体）の一つ以上によって直接又は間接的に引き起こされる毒性 の治療、予防又は管理に応用できる。

（ａ）エタノールおよびその代謝産物（主としてアセトアルデヒド）、 （ｂ）以下の催眠薬および鎮静剤−〜ベンゾジアゼピン系薬（例えば、アルブラ シラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム 、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラセ パム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラムお よびＲｏ１５−１７８８）、バルビッール酸系催眠薬（例えば、アモバルビター ル、アブロバルビタール、ブタルビタール、ブタルビタール、メタルビタール、 メタルビタール、メトヘキシタール、ベンドパルビタール、ヘキソバルビタール 、フエノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、およ びチオベンタール）、クロラール誘導体（例えば、クロラール、クロラールのへ ミアセタール、およびトリクロホス）、エチクロルビノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒ ｖｙｎｏｌ）、グルテチミド、メチプリロン、メプロバメート、メタクアロン、 パラアルデヒド、エチナメート、エトミデート、およびクロメチアゾール、（ｃ ）以下の麻酔薬−一吸入麻酔薬（例えば、メトキシフルラン、ハロタン、エンフ ルラン、イソフルラン、および−酸化二窒素）、静脈麻酔（例えば、バルビッー ル酸系催眠薬（前述を参照））、ベンゾジアゼピン系薬（前述を参照）、エトミ デート、オピオイド鎮痛薬および抗精神病薬−オピオイド組合せ）、および局所 麻酔薬（例えば、コカイン、プロカイン、クロロプロカイン、リドカイン、テト ラカイン、メピバカイン、ブピバカイン、およびエチドカイン、 および、 （ｄ）以下のオピオイドー−モルヒネおよび関連オピオイド（例えば、モルヒネ 自体、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レポルファノール、レバル ロルファン、コディン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナロルフィン、ナロキソ ン、ナルトレキラン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、およびナルブフィ ン）、メペリジンおよび同族類（例えば、メペリジン自体、アルファプロジン、 ジフェノキシレート、およびフエンタニル）、およびメタトンおよび同族体（例 えばメタトン自体およびプロボキシフエン）、および、 （ｅ）濫用される以下のその他の薬剤−−ＣＮＳ交感神経興奮興奮側えば、アン フェタミン類［特にアンフェタミン、２，５−ジメトキシ−４−メチルアンフェ タミン、ジメトキシアンフェタミン、３．４−メチレンジオキシアンフェタミン 、５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシアンフェタミン、およびｐ−メトキ シアンフェタミン〕、コカインおよび関連薬剤）、ニコチンおよびタバコ、カン ナピノイド類（例えば、１−△９−テトラヒドロカンナビノール、および１−△ ８−テトラヒドロカンナビノール）、およびサイケデリック薬（幻覚剤および／ 又は精神異常発現薬であることが多く例えば、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳ Ｄ）、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）　、プシロシン、メスカリン、およびフ ェンシフリジンを含むアリールシクロへギサミン類）。

ＭＤＰ類、特にＧＭＤＰは、シトクロムＰ−４５０系を高める能力があることが 確認されており、これらの物質のすべてを酸化させることができる。

化合物の毒性がそれ自体どのように発現するかの正確なことは、もちろん化合物 の性質による。知覚脱失（ｎａｒｃｏｓｉｓ）は毒性の発現の一つである。多（ の毒性化合物は脳を損傷することができ究極的には死に至らしめる。毒性の間接 的な効果は新薬のときに見られる。したがって本発明は新薬過程を助けるのにも 有用である。

本発明は、内因的に生成する物質の処理に応用できる。エタノールの主たる代謝 物であるアセトアルデヒドはポイントとなる一つのケースである。

さらに本発明は、例えば疾病の結果のように、他の代謝プロセスで生体内に発生 する毒性物質に応用できる。黄瘍はポイントとなる一つのケースである。肝因性 黄痘では胆汁酸又はその代謝物が毒性であることがあり、溶血性黄痘では毒性物 質が赤血球のブレークダウン生成物からできる。

本発明で使用できるムラミルペプチドは、肝臓の種々の代謝プロセスの活性を高 めることにより作用しているようであり、したがって本発明の第二の局面は、毒 素の肝臓代謝を高める医薬の製造にムラミルペプチド化合物を使用することを提 供するものである。

上述のように毒素は、アセトアルデヒド、胆汁酸およびその代謝物、および赤血 球のブレークダウン生成物（特にビリルビン）のような内因的に生成する物質で あることがある。また毒素は、アルコール又は麻薬（例えば上述のものの一つ） のような外因性なもののこともある。

例えば老年患者又は癌患者（特に肝臓転移が進んでいる患者）のように、肝臓機 能が弱った患者すべての治療にムラミルペプチドは有用である。このような患者 では、毒素は体内に蓄積しやすく多くの問題が生じる。問題を生せしめる内因性 毒素の一つはビリルビンである。ビリルビンのレベルが高いと黄痘になることが 知られており、とくに乳児および肝臓機能が弱った患者ではそうである。さらに 、癌患者では、患者の治療に使用されている鎮痛薬および化学治療薬のような薬 剤のレベルが高いため体内に蓄積しやすく激しい副作用を示すことがある。

しかしながら、本発明者らは患者がムラミルペプチドで治療を受けると患者の血 液中のビリルビンのような代謝物のレベルが著しく減少することを示すことがで きた。

ムラミルペプチドによる解毒は、酸化により解毒される物質に特に効果的なよう であり、これはムラミルペプチドがシトクロムＰ−４５０系を刺激できることに よるもののようである。

したがって本発明の第三の局面は、シトクロムＰ−４５０系の活性を高める医薬 を製造するのにムラミルペプチド化合物を使用することを提供することにある。

ムラミルペプチドのこの活性は、上に論じたようにムラミルペプチドが非特異性 免疫刺激物であるので、特に驚くべきことである。Ｐ−４，５０系と免疫系との 間に相互関係があることは長い間知られて（Ｎｅｂｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ、　Ａｄ ｖ、　ｉｎ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、　２１１−５２　（１９８２））いる。また、 非特異性免疫刺激物の投与はＰ−４５０介在モノオキシダーゼ活性を抑制し、逆 に成るモノオキシダーゼ誘発物は免疫抑制を生せしめることが分かっている。こ のように作用することが分かっている非特異性免疫刺激物の例としては、Ｑ■匹 （９）在蜘工匹巴皿の熱処理安定懸濁液、ＢＣＧワクチン、インクフエロンー刺 激剤、およびその他の抗腫瘍細菌処方（Ｍａｎｎｅｒｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ。

（１９８０）　）が挙げられる。

驚くべきことに、ＭＤＰ類、特にＧＭＤＰは、生体内の化学的毒素の肝臓による 代謝を妨げないだけでなく実際にシトクロムＰ−４５０系を高めることができる ので、免疫系のその他の非特異性刺激物とは異なることが発見された。これは、 患者の解毒機構が高められることを意味する。

免疫系刺激と肝臓解毒機構強化とのこの組合せにより、ＧＭＤＰのようなムラミ ルペプチドおよびその類似体は、アルコールおよび麻薬のような他の毒性物質に よる中毒および肝機能不全によるその他の不調に一般に伴う種々の身体への影響 と闘う非常に貴重な薬剤としての可能性がある。

治療にムラミルペプチドが特に有用な症状の例として以下のもが挙げられる。

ｉ）アルコール関連ｌｉｔ炎および肝硬変ｉｉ）ウィルス肝炎　−シトクロムＰ −４５０系の刺激と免疫系との組合せが、このような場合特に有用であるｉ　ｉ 　ｉ）原因如何によらず肝臓の障害ｉｖ）肝性脳症 ムラミルペプチドの解毒作用の理由は上述の他にあるかもしれない。

上のことから、本発明はまた効果的な量のムラミルジペプチドを患者に投与する ことから成る毒性の治療、予防又は管理方法に関する。本発明のこの局面につい ての好ましい面は上に述べた。

さらに本発明は、毒素の肝臓代謝を強化する方法およびシトクロムＰ−４５０系 の活性を強化する方法に関し、どちらの方法も効果的な量のムラミルジペプチド を患者に投与することから成る。本発明のこれらの局面両方についての好ましい 面はやはり上に述べた。

前に簡単にのべたようにムラミルジペプチドは非経口で又は非経口ではなく（普 通はまた好ましくは経口で）投与できる。非経１」投与の処方は普通は滅菌した ものである。生理食塩水のような適当なキャリアが一種類以上存在する。ムラミ ルジペプチドは、注射用に生理食塩水又は水で処方する前にグリシンのような保 護化合物で凍結乾燥することができる。

経口処方が好ましく、特に錠剤の形のものが好ましい。一種類以上の適当なキャ リアが存在してもよい。代表的なキャリアの例としは、ラクトース、しょ糖、バ レイショデンプン、ステアリン酸カルシウムおよびメチルセルロースが挙げられ る。

投与の正確な用量は、常に臨床家又は医師によって適当とみなされる量である。

その前提の上にたって、−日あたり（又は錠剤又は他の単位用量あたり）０．１ 乃至１００ｍｇが許容でき、−日あたり（又は錠剤又は他の単位経ｌコ用量あた り）０．５乃至５ｍｇ又は１０ｍｇが好ましい。−日あたり１．Ｏｍｇの用量が 最適と考えられる。

非経口（例えば、静脈、筋肉内、又は皮下注射）投与についての用量は一般によ り少なく、−Ｂあたり（又は単位用量あたり）０．０１乃至１ｍｇが適当である 。−日あたり（又は単位用量あたり）０．０５乃至０．５ｍｇの範囲が好ましく 、−日あたり約０．１ｍｇの用量が最適である。

用量のタイミングも臨床家又は医師によって決められるのが最善である。

つぎに本発明を、以下の非限定的な実施例により説明する。実施例では添付図面 を参照する。

図１は、非近文系のホワイトマウスでのエタノール知覚脱失の持続に対するＧＭ ＤＰの影響を示す。

図２は、非近文系のマウスでのアセトアルデヒド知覚脱失の持続に対するＧＭＤ Ｐの影響を示す。

図３は、ホワイトマウスでのエタノール知覚脱失に対するＧＭＤＰＡおよび類似 体の影響を示す。

図４は、近交系Ｃ５７Ｂ　Ｌ　／　６マウスでのアセトアルデヒド知覚脱失に対 するＧＭＤＰＡの影響を示す。

図５は、ヒトを対象とした血液ビリルビンレベルへのＧＭＤＰの影響を示す。

実施皿よ 非近文系のホワイトマウスに１日間隔で３回ＧＭＤＰの腹腔内注射を行い最後の ＧＭＤＰ注射後にエタノール（４，５ｇ／ｋｇ腹腔内注射）の免疫性のテストを 行なった。知覚脱失は臥位（「立てない程酔っ払っている」）にある時間と定義 した。図１は、比較基準グループおよび１．０．０１、および０．００１ｍｇ／ ｋｇの用量てＧＭＤＰを与えられたマウスのグループ知覚脱失（単位−分）の持 続時間を示す。各グループは１０乃至１２匹のマウスより成った。これから、比 較基準グループでは知覚脱失が５０乃至６０分間の間であって、少なくともＯ， ０１ｍｇ／ｋｇのＧＭＤＰを投与されたグループでは知覚脱失の継続がずっと実 施ガ２ 実施例１をアセトアルデヒド知覚脱失の持続に変更して行なった。最後のＧＭＤ Ｐ用量の後にエタノールの代わりにアセ］・アルデヒド４．５０ｍｇ／ｋｇ腹腔 内注射を投与した。結果を図２に示す。これから、ＧＭＤＰがアセトアルデヒド による知覚脱失の持続を著しく短縮したことが分かる。

火施桝主 この実施例では、エタノール知覚脱失に対してのＧＭＤＰＡおよび種々のＧＭＤ Ｐ又はＧＭＤＰＡ類似体の影響を調べた。ＧＭＤＰの代わりに以下の化合物を毎 日腹腔内注射１　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇを３日間投与したことを除いて実施例１に 従った。

ＧＭＤ　Ｐ　Ａ （ＧＭＤＰＡ）　２ ステアロイル−ＧＭＤ　Ｐ　および ステアロイル−ＧＭＤ　Ｐ　Ａ 結果を図３に示す。これから、比較基準にくらべてすべての化合物が知覚脱失の 継続を著しく短縮することが分かる。

実施桝土 この実施例では、近交系Ｃ５７ＢＬ／６マウスでのアセトアルデヒド知覚脱失に 対するＧＭＤＰＡの影響を検討する。一般的には以下の点を除き実施例１の手順 に従った。ＧＭＤＰＡを３日間毎日腹腔内注射し、アセトアルデヒドを１．４． ８、又は１２日後与えた。知覚脱失の抑制は１．４および８日では生じたが１２ 日では生じなかった。図４は、４日に投与されたアセトアルデヒドの結果を示す 。

実施例１乃至４の結果は、エタノールおよびアセトアルデヒドの不活性化はＧＭ ＤＰの存在下で加速されることを示している。

したがって、ＧＭＤＰおよびその類似体は肝臓病（肝炎、肝硬変）、心臓病、お よびアルコールを濫用する人のその他の病状の進展を妨げ解毒する手段として有 用である。免疫刺激とＧＭＤ　Ｐおよびその類似体の解毒効果との組合せはアル コール症に伴う病気の治療の基本的に新しいタイプの治療法をつくりだすユニー クな可能性がある。

急性アルコール中毒の場合にはＧＭＤＰは救急処置の手段とはなり得ないことは 強調されねばならない。ＧＭＤＰは麻薬の濫用に対して闘うものではなくアルコ ールによる主として高活性代謝物のアセトアルデヒドによる合併症の治療の手段 である。エタノールおよびアセトアルデヒドの麻酔効果に対するＧＭＤＰの影響 の研究を目的とした実験は、実際の中毒を除去する試みと考えらるべきではない 。この試験は、生体内（主として肝臓内での）におけるエタノールおよびアセト アルデヒドの代謝速度の薬理学的試験として用いるものである。シトクロムＰ− ４５０系が他の良く知られた酵素と共にエタノールの代謝（酸化）に重要な役割 を果たしていることが注目されねばならない。

アルコール症および臨床的なアルコールの濫用に苦しむ人々は代謝シトクロムＰ −４５０依存肝機能が減少していることは共通の知識である。

実施外ｉ この実施例では、ヘキソバルビクールによる知覚脱失の持続に対するＧＭＤＰの 効果を研究する。

ヘキソバルビクール（ｌ（ＥＸＥＮＡＬＴＭ）を５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射す る１５分前にＧＭＤＰをマウスに経口投与した。知覚脱失の持続（部位の継続） を記録した。結果を次の表１に示す。

表１：マウスにおけるＨＥＸＥＮＡＬ知覚脱失の持続に対するＧＭＤＰのｆ− ＧＭＤ　Ｐ　知覚脱失の持続　効果　％■量色箪ｂ１　ＪとΩ匙はのｍ−ユＭ裏 ｉｎ−６０，４８±７．１２　０±１１．７７０．０１　１５．４８　±　４． ９３申　−７４，０１±　８．１５申０．１　８．１２±２．９８”　−８５， ５９±４．９２−１．６　１ｇ。４７　±　４．８２＊　−６９，４７±　７． ９６傘ＧＭＤＰは、調べたすべての用量でヘキソバルビタールによる知覚脱失の 持続を実質的に（平均４倍）短縮したことが分かる。

次の実施例では、ＧＭＤＰはシトクロムＰ−４５０系への効果により種々の化学 物質の生体内変換を強化することができることを示す。

第一に、肝臓のミクロソーム画分内でシトクロムＰ−４５０分子とＧＭＤＰが直 接相互作用することが発見された。

シトクロムＰ−４５０系は、それにより肝臓内で毒素が代謝される系である。広 範な種類の物質が、酸化された肝臓ミクロソームシトクロムＰ−４５０と結合し て吸収性が変化する。種々の薬剤、基質、および抑制剤がミクロソームシトクロ ムＰ−４５０と反応してスペクトル変化の三つの特徴的なタイプを与えることが 示された。引き続いて、これらのスペクトルデータから見かけの結合定数を評価 する方法を提案した。

このスペクトル変化の三つのタイプは次の通りである。

ｉ）エチルモルヒネ又はヘキソバルビクールのような物質については、スペクト ルの最小差はおよそ４２０　ｎｍで生じ最大はおよそ３８５−３９０ｎｍで生じ る。これらの物質をタイプＩ化合物と名付ける。

ｉｉ）アニリン又はニコチンアミドのような化合物については、スペクトルの最 小差はおよそ３９０−４１０ｎｍで生じ最大はおよそ４３０ｎｍで生じる。これ らの物質をタイプＩＩ化合物と名付ける。

１ｉｉ）成る種の化合物は一見タイブＩＩ化合物であるが、実際にはミクロソー ムに加えられると内因性のタイプ■基質に置換して作用する。これらの化合物を 逆タイプ■基質と名付ける。

多くの基質について、スペクトル変化から計算した見かけの結合定数が活性部位 でのタイプ■基質の実際の結合と関係づけられることが分かった。基質結合差化 学データ、シトクロムＰ−４５０の還元の高速相（ｆａｓｔ　ｐｈａｓｅ）の初 期速度、およびミクロソーム調製によるヒドロキシル化との間の相関が示された 。

我々は肝臓ミクロソームシトクロムＰ−４５０とＧＭＤＰとの相互作用があるこ とを示した。

シトクロムＰ−４５０を含有するミクロソームの微粒子懸濁液にペプチドを加え ると特徴的なソーレースベクトル遷移が生じることが示された。ＧＭＤＰは、フ ェノバービタル誘導ラット肝臓の酸化されたミクロソームからタイプ■光学差ス ペクトル（λｍａｘ＝３９０ｎｍ、λ而ロ＝４２１ｎｍ）を引き出すことが分か った。Ｋｓ（スペクトル会合係数：　５ｐｅｃｔｒａｌ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ ｎ　ｃｏｎｓｔａｎｔ　）は０．１ｍＭであった。これは良く知られているシト クロムＰ−４５０ＨＥＸＥＮＡＬ”のに、である。

モノマーを再構成した系でのシトクロムＰ−４５０から分離されたＬＭ２にＧＭ ＤＰを加えると基質−酵素相互作用の同様な明示があった。

これらの研究は、ＧＭＤＰおよびその類似体の作用のメカニズムを解毒酸化プロ セスの開始剤としてのみならずその免疫学的効果を理解するのにも非常に重要で ある。

ＧＭＤＰは動物に注射されると肝臓ミクロソームにシトクロムＰ−４５０系を誘 導し、これにより種々の物質の生体内変換（酸化）を強化する。これらの物質は 必ずしもその化学構造が類似しているわけではなく、例えば、シトクロムＰ−４ ５０に対するタイプＩおよびタイプＩＩ基質のそれぞれ代表的なものであるベン ゾ（す）ピレンおよびアニリンは両者ともＧＭＤＰの存在下でより迅速に代謝さ れる。

実施皿且 この実験は質量１−２０ｇの雄性のホワイトマウスについて行なった。ＧＭＤＰ を塩化ナトリウムの等張液に溶解し、−田こ一度３日間２０ｍｇ／ｋｇの用量で 腹腔内注射した。対応する容量の溶媒を比較基準動物に投与した。各グループ（ 試験用および比較基準用）は８乃至１０匹のマウスより成った。試験物質（試験 用）および溶媒（比較基準用）を最後に投与した２４時間後に、動物を殺し肝臓 を除去し重量を測った。次に、分画遠心分離によりミクロソーム画分を分離した 。その中のタンパク質の品質をＬｏｗｒｙ　ｅｔ　ａｌ　（Ｌｏｗｅｒｙ　ｅｔ 　ａｔ、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　１９３．２６５−２７５　（１９５ １）　）の方法により測定した。補正プロットの作成にウシ血清アルブミンを用 いた。肝臓ミクロソーム画分中のシトクロムＰ−４５０およびＢ、の含量は分光 測光法によりｒＨｉｔａｃｈｉ−５５６Ｊ分光光度計を用いて測定した。ＮＡＤ ＰＨの存在下でのミクロソーム中でのアニリンの酸化（ｐ−ヒドロキシル化）速 度を、既に生成したｐ−アミノフェノールを基準にして分光測光法により測定し た。肝臓ミクロソーム中のベンゾ（ザ）ピレン（Ｂ　Ｐ）の酸化速度は、生成す る３−オキシベンゾ（ザ）ピレンｒＢａｉｒｄＮｏｖａＪフルオリメーター（ｆ ｌｕｏｒｊｍｅｆｅｒ　）の蛍光強度により測定した。ミクロソーム中でのアニ リンおよびＢＰのヒドロキシル化速度は、１分あたりの代謝物のｎｍｏ　１をシ トクロムＰ−４５０のｎｍｏ　１に対して、又は１分あたりの代謝物のｎｍｏｌ をミクロソームタンパク質のｍｇに対して表した。得られたデータの統計学的処 理はスチューデントのｔ−テストを用いて行なった。

■ ３日間ＧＭＤＰを投与後２４時間で、シトクロムＰ−４５０酵素活性が著しく誘 導されたことを結果は示している（表２）。アニリンおよびＢＰの酸化（ヒドロ キシル化）は著しく増加（はとんど２倍）している。これらの活性の誘導は、ｎ ｍｏｌ／ｍｇ−ミクロソームタンパク質／分で計算した場合も、ｎｍｏｌ／ｍ０ Ｉ−シトクロムＰ−４５０／分で計算した場合も、両方とも信頼できる。この場 合、肝臓ミクロソーム画分中のシトクロムＰ−４５０の全含量は小量増加した。

（以下余白） 重量（ｍｇ／ｇ） ニシトクロムＰ−４５００，６５＋０．０７　０．８７＋０．０６　１３４（ｎ ｍｏｌ／ｍｇ） アニリン−ヒト　ｏ、５９±０．０３　１．０５±０．１　１７８（ｎｍｏｌ／ ｎｍｏｌ　） ＢＰ−ヒドロキ　０．３５±０．０１　０．６　±０．０４　１７１（ｎｍｏｌ ／ｍｇ） ＢＰ−ｔ：ドロキ　０．４０　＋　０．０７　０．８７±０．０９　２１８１分 あたり （ｎｍｏｌ／ｎｍｏｌ） 実施皿ヱ シ　ロムＰ−４５０・モ　シ　−ゼー゛呑　のマこｌ　ＨＥＸＥＮＡＬＴＭ　、 −、”　”、”’・・基質としてのシトクロムＰ−４５０分子と直接相互作用（ 生体外で）するＧＭＤＰの能力を示す実験および肝臓ミクロソーム内でシトクロ ムＰ−４５０を誘導（生体内のＧＭＤＰ効果）するＧＭＤＰの能力を示す実験に 加えて、マウスにおけるＨＥＸＥＮＡＬＴＭ知覚脱失持続によるシトクロムＰ− ４５０系の試験を行なった。ＨＥＸＥＮＡＬＴＭがシトクロムＰ−４５０の基質 であり、その知覚脱失効果の持続が肝臓のシトクロムＰ−４５０系の酸化速度と 明らかに相関関係があることが良く知られている。実施例６の方法を繰り返した 。ただし、アニリンおよびベンゾ（ａ）ピレンの代わりにミクロソームがＨＥＸ ＥＮＡＬＴＭを代謝する能力を試験した。行なった実験によると、ＧＭＤＰは少 しの用量でＨＥＸＥＮＡＬＴｈＩのシトクロムＰ−４５０依存酸化を誘導するこ とができることを示した（表３および表４）。

（以下余白） ０．９５％ＮａＣｌ 【】、９％　ＮａＣ１ ４ＧＭＤＰ　２５．７　±４．９　８５注射と同時に ５　ＧＭＤＰ　Ｉ８．４±１．５　６１注射前３０分 ６　ＧＭＤＰ　３０．９＋５．７　１００注射前６０分 ０．９％ＮａＣ１ ８ＧＭＤＰ　４１．２±３．３　９５ 注射後１０分 表４　Ｃ５７ＢＬ／６７ウス（２２−２４ｇ　）へ（７）ＧＭＤ　Ｐ　（０，０ １対する％） １　比較基準　４８．７±３．２　１００（０，９％Ｎａ（１） ２　ＧＭＤＰ　２１．７±５．２　４５（ｐ　＜　０．００１） 実施雌ｌ 結腸の手術の結果に対するＧＭＤＰの効果を調べるためにプラシーボ（偽薬）あ りの試験に２００人を超える患者を登録した。

これらの患者の多くは、癌の治療のために以前に化学療法を相当時間受けて肝臓 障害が有った。

このことは、肝臓が解毒器官としての能力が減少した結果血液中のビリルビンが 高いことにより証拠づけられる。対象者はＧＭＤＰ（−日あたり１．２、又は３ ｍｇ）を投与されるグループと不活性なプラシーポを投与されるグループとに分 けられた。ＧＭＤＰ又はプラシーポが１０日間投与された。その血液中のビリル ビンのレベルを処置の前後に測定した。１８２人の対象者からビリルビンのデー タを得た。結果を図５に示す。ＧＭＤＰで処置されたグループで血液中のビリル ビンのレベルが減少したことは明らかであり、二つの星印はこの減少は統計的に きわめて有意（ｐ＝０．００２）であった。また、ＧＭＤＰ処置後のビリルビン の血液レベルはプラシーボ処置後のビリルビンレベルとは明らかな差があった。

試験前のビリルビンの血液レベルは、二つのグループで差は無かった。

この結果は、ＧＭＤＰ処置が肝臓が血液中の代謝物を除去する能力を増加させた ことを明瞭に示している。

（以下余白） Ｆｉｇｕｒｅ　Ｉ ＧＭＤＰ　（ｍｇ／ｋｇ） Ｆｉｇｕｒｅ　２ 比較基準　１　０．１　０．０１　０．００１ＧＭＤＰ用量（ｍｇ／ｋｇ） Ｆｉｇｕｒｅ　３ Ｆｉｇｕｒｅ　４ ｃＬＩＬｌで　１　０．０３　０．００１０．００００３ＧＭＤＰＡ用量（ｍｇ ／ｋｇ） Ｆｉｇｕｒｅ　５ ＧＭＤＰ（７）ヒト血液ビリルビンレベルに対する影響ＧＭＤＰ　ＧＭＤＰ　ブ ラシーポプラ′−ポ投与前　投与後　投与前　投与後 −ＰＣＴ／ＧＢ　９３１００４０８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．毒性の治療、予防又は管理のための医薬の製造におけるムラミルペプチド化 合物の使用。 ２．毒素の肝臓代謝を強化するための医薬の製造におけるムラミルペプチド化合 物の使用。 ３．シトクロムＰ−４５０系の活性を強化するための医薬の製造におけるムラミ ルペプチド化合物の使用。 ４．請求項１乃至３の何れか１項に記載の使用において、ムラミルペプチド化合 物が一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）で表され、上式において、 Ｒ１は、水素原子又はＣ１−Ｃ２２アシル基を表し、Ｒ２は、水素原子又はＣ１ −Ｃ２２アシル基を表し、Ｒ３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、 Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ２１アルキル基又はＣ６若しくはＣ１０アリール基を表し、 Ｒ５は水素原子を表し、 Ｒは、アミノ酸残基又は２乃至６個のアミノ酸残基よりなる線状ペプチドを表し 、残基のうちの少なくとも一つは親油基で置換されてもよい、 である使用。 ５．請求項４の使用において、一般式Ｉの化合物が、Ｒ１およびＲ２は各々独立 にアセチル基のようなＣ１−Ｃ５アシル基を表すものであること、 Ｒ３がメチル基およびエチル基のようなＣ１−Ｃ４アルキル基を表すものである こと、 Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチル基およびエチル基のようなＣ１−Ｃ４ アルキル基、又はフェニル基を表すものであること、 Ｒがモノ−、ジ−、又はトリ−ペプチドを表すものであること、 のいずれか又はすべてであるか任意の共存可能な組合せである使用。 ６．請求項１乃至３の何れか１項に記載の使用において、ムラミルペプチド化合 物が一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で表され、上式において、 Ｒは、アミノ酸残基又は２乃至６個のアミノ酸残基よりなる線状ペプチドを表し 、残基のうちの少なくとも一つは親油基で置換されてもよく、 ｎは１又は２ である使用。 ７．請求項６の使用において、ｎが１である使用。 ８．請求項４乃至７の何れか１項に記載の使用において、基部のアミノ酸残基（ アミノ酸残基が一つしかなければその唯一のアミノ酸残基）がＬ−アミノ酸残基 である使用。 ９．請求項８の使用において、基部のアミノ酸残基（アミノ酸残基が一つしかな ければその唯一のアミノ酸残基）がＬ−アラニンの残基である使用。 １０．請求項４乃至９の何れか１項に記載の使用において、ペプチドの基部端か ら二番目のアミノ酸残基がＤ−立体配置のものである使用。 １１．請求項１０の使用において、上記二番目のアミノ酸残基がＤ−グルタミン 酸又はＤ−アスパラギン酸の残基、又はそのモノ−、ジ−、若しくは混合Ｃ１− Ｃ２２（好ましくはＣ１−Ｃ６）アルキルエステル、アミド又はＣ１−Ｃ４アル キルアミドである使用。 １２．請求項９乃至１１の何れか１項に記載の使用において、上記二番目のアミ ノ酸残基がＤ−イソグルタミニル又はＤ−グルタミルである使用。 １３．請求項４乃至１２の何れか１項に記載の使用において、ペプチドの基部端 から三番目のアミノ酸残基がＬ−立体配置である使用。 １４．請求項１３の使用において、上記三番目のアミノ酸残基がＬ−アラニル又 はＬ−リシルであることを特徴とするムラミルペプチド化合物の使用。 １５．請求項４乃至１４の何れか１項に記載の使用において、アミノ酸残基又は 線状ペプチドが少なくとも一つの親油基で置換されていてもよい使用。 １６．請求項１乃至５の何れか１項に記載の使用において、ムラミルペプチド化 合物が、 プロトタイプムラミルジペプチド（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−ｄ− イソグルタミン）、 ムロクタシン［ＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｌ１８）（Ｎ２−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ −アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ６−ステアロイル−Ｌ−リシン）とし ても知られているもの］、ＭＴＰ−ＰＥ（Ｎ−アセチルームラミル−Ｌ−アラニ ル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニル−２−（１′，２′−ジパルミトイル −ｓｎ−グリセロ−３′−ヒドロキシ−フォスフォリルオキシ）エチルアミド， モノナトリウム）、ムラブチド（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グ ルタミン−α−Ｎ−ブチルエステル）、又はｔ−ＭＤＰ（Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン）である使用。 １７．請求項１乃至３の何れか１項又は請求項６の使用において、ムラミルペプ チド化合物がＮ−アセチル−グルコスアミニル−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ− アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＧＭＤＰ）である使用。 １８．請求項１乃至３の何れか１項又は請求項６の使用において、ムラミルペプ チド化合物がＮ−アセチル−グルコスアミニル−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ− アラニル−Ｄ−グルタミン酸（ＧＭＤＰ−Ａ）である使用。 １９．請求項１乃至１８の何れか１項の使用において、毒性がエタノール又はそ の代謝物によるものである使用。 ２０．請求項１乃至１８の何れか１項の使用において、毒性が催眠剤および／又 は鎮静剤によるものである使用。 ２１．請求項１乃至１８の何れか１項の使用において、毒性が麻酔薬によるもの である使用。 ２２．請求項１乃至１８の何れか１項の使用において、毒性がオピオイドによる ものである使用。 ２３．請求項１乃至１８の何れか１項の使用において、毒性が薬物濫用によるも のである使用。 ２４．請求項１乃至１８の何れか１項の使用において、毒性が生体内代謝による ものである使用。 ２５．患者にムラミルペプチド化合物の有効量を投与することを含むことを特徴 とする毒性の治療、予防又は管理の方法。２６．患者にムラミルペプチド化合物 の有効量を投与することを含むことを特徴とする毒素の肝臓代謝を強化する方法 。 ２７．患者にムラミルペプチド化合物の有効量を投与することを含むことを特徴 とするシトクロムＰ−４５０系の作用を強化する方法。 ２８．請求項２５乃至２７の何れか１項の方法において、上記ムラミルペプチド 化合物が請求項４乃至１８のいずれか１項に定義されているものであることを特 徴とする方法。 ２９．請求項２５乃至２８の何れか１項の方法において、投与が経口投与である ことを特徴とする方法。 ３０．請求項２９の方法において、毎日の用量が一日あたり０．１乃至１００ｍ ｇの範囲であることを特徴とする方法。 ３１．請求項２５乃至２８の何れか１項の方法において、投与が非経口投与であ ることを特徴とする方法。 ３２．請求項３１の方法において、毎日の用量が一日あたり０．０１乃至１ｍｇ の範囲であることを特徴とする方法。