JPH07503953A

JPH07503953A - リポソームイトラコナゾール組成物

Info

Publication number: JPH07503953A
Application number: JP5513756A
Authority: JP
Inventors: ルケツテイ，ジヨバンニ; アソグナ，ジユゼツペ; バグナト，ピエトロ
Original assignee: ジヤンセン・シラグ・ソチエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1992-02-12
Filing date: 1993-02-04
Publication date: 1995-04-27
Also published as: ATE138561T1; CN1076614A; DE69302897D1; WO1993015719A1; IL104689A0; DK0625899T3; AU3453593A; ZA93955B; IL104689A; AU661754B2; CA2129828A1; TW267103B; GR3020695T3; DE69302897T2; MY131524A; KR940703651A; EP0625899B1; EP0625899A1; ES2091019T3; MX9300708A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】リポソームイトラコナゾール組成物本発明はイトラコナゾール、リン脂質、イトラコナゾールおよび該リン脂質用の溶媒系、水ならびに従来の配合助剤を含んで成る局所リポソーム組成物、ならびに該組成物の調製方法に関する。

国際特許出願公開第８９０３−７６９号は、防カビ剤を含んで成る古典的なリポソーム組成物を開示する；同様に日本国特許出願公開筒２２０４−４１３号公報は、有効成分として防カビ剤のような殺菌剤を含んで成る古典的なリポソーム組成物を開示する。欧州特許第０．２５３．６１９号は、カプセル化した防カビ剤のような有効成分を含む二分子単層リポソームの都合のよい調製法を開示する。

イトラコナゾールは、水性および／またはアルコール性媒質に溶解性の乏しい抗真菌剤である。この性質により従来は、効能のある局所イトラコナゾール組成物の開発が効果的に除外されて来た。この問題は今、特別に設計された有機溶媒系を使用することにより解決することができた。

本発明のリポソームイトラコナゾール組成物は、上皮組繊に迅速かつ深く浸透し、そこで有効成分の優れた保持を表す。局所的な真菌の感染を処置するための本組成物の効力は優れている。本発明の組成物は安定であり、ならびに特に溶解性が限られているイトラコナゾールの結晶化という欠点な黙さない。

本発明はイトウコナゾール、リン脂質、イトラコナゾールおよび該リン脂質用の溶媒系、水ならびに従来の配合助剤を含んで成る局所リボン−ム組載物を提供し、該組成物は溶媒系としてジメチルイソソルビドおよびテトラグリコールを含んで成ることを特徴とする。イトラコナゾールのリポソーム組成物、および局所的なリポソーム組成物におけるこのような溶媒系の使用の両方が新規である。

本組成物は、好ましくは二分子単層リポソームの形態であり、特にそのリポソームは１００−１１０００ｎの範囲の大きさを有し、より具体的には１００５００ｎ１１の範囲の大きさを有する。一般的にリポソーム組成物の安定性は、二分子単層リポソームの大きさが減少するほど高くなる。二分子単層はユニラメラ小胞とも言い、水性相をカプセル化し、かつ水性相により互いに分けられたリン脂質のような適当な画集性分子の二分子単層から成る。

今後、本発明の組成物中の各成分型を、組成物の全重量に基づいた重量による百分率で表す。同様に比率は重量一対一重量比で定めることにする。

本発明の組成物の使用に際し適当なリン脂質は、例えばホスファチジルコリン類、エタノールアミン類およびセリン類、スフィンゴミエリン類、カルシオリピン類、ブラスマローゲン類、ホスファチジン酸類、ならびにセレグロンド類であり、特に非毒性の医薬的に受容しつる有機溶媒中でイトラコナゾールと共に溶解しうるちのである。好ましいリン脂質は、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリセロール等、ならびにそれらの混合物特にレシチン、例妃ケ大豆レシチンである。本組成物で使用するリン脂質の量は約１０から約３０％、好ましくは約１５から約２５％の範囲であることができ、および特に約２０％である。

リポソームの特性を選択的に変更するために、有利に親油性添加剤を使用することができる。そのような添加剤の例としては、例えばステアリルアミン、ホスファチジン酸、トコフェロール、コレステロール、コレステロールヘミサクシネート、およびラノリン抽出物：コレステロールは選択的な親油性添加剤である。使用する親油性添加剤の量は、０．５から８％の範囲、好ましくは１．５から４％の範囲であることができ、ならびに特に約２％である。一般的に、リン脂質の量に対する親油性添加剤の量は、約１：８から約１：１２の範囲、および特に約１ −１０である。

上記リン脂質、親油性添加剤および有効成分イトラコナゾールを、該成分を溶解できる、非毒性の医薬的に受容しうる有機溶媒系とともに使用する。本組成物に使用される有機溶媒系は、きわめて重要である。該溶媒系は有効成分イトラコナゾールを完全に溶解しなければならないだけでなく、安定な二分子単層リポソームを形成しなければならない。該溶媒系はジメチルイソソルビドおよびテトラグリコール（グリコフロール、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）を約８から約３０％、特に約１２から約２０％の量で、および好ましくは約１５％の量で含んで成る。該溶媒系中で、テトラグリコールの量に対するジメチルイソソルビドの量比は、約２：１から約１＝３、特に約１＝１から約１：２．５の範囲であることができ、および好ましくは約ｌ：２である。

最終組成物中のテトラグリコールの量はこのように５から２０％、特に５から１５％で変化でき、証よび好ましくは約１０％である。最終組成物中のジメチルイソソルビドの−はこのように３から１０％、特に３から７％で変化でき、および好ましくは約５％である。

今後使用する”有機成分”という用語は、該リン脂質、親油性添加剤および有機溶媒を含んで成る混合物を言う。

有効成分イトラコナゾールを有機成分中に溶解する。有効成分を溶解しやす（するために微細化した形状で使用することが有利であるかもしれない。最終組成物中の有効成分の量はＯｌから０，６％、特に０．４から０．５％の範囲、および好ましくは約０．５％である。さらに酸化防止剤のような池の成分を有機成分に加えることもできる。そのようなものの例には、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸バルミチン酸エステル、アスコルビン酸オレイン酸エステル等がある。

本組成物の水性成分は主に水を含んで成り、ならびに電解質類、緩衝液系、防腐剤類等のような種々の添加物を含有できる。適当な電解質には金属塩があり、例えば塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、好ましくは塩化ナトリウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属である。電解質類の濃度は広い範囲で変化でき、ならびに最終組成物中の各成分の性質および濃度に依存し、かつリポソーム膜を安定化するために十分であるべきである。本組成物においては、塩化ナトリウムの量は０．０５から０２％の範囲であることができ、特に約０．１％である。

緩衝液系は、リン酸、コノ１り酸または好ましくはクエン酸のような任意の酸、および特に水酸化ナトリウムのような任意の塩基との適当量の混合物を含んで成る。このような緩衝液系は組成物のｐＨを５から７の間の範囲内、好ましくは５から６５の範囲内、特に５，５から６の範囲内に維持すべきである。微生物による本組成物の分解を防ぐために使用できる防腐剤は、安息香酸、メチルパラベンおよびプロピルパラベンである。好ましくはメチルパラベンとプロピルパラベンをそれぞれ０．２％と０．０２％の量で使用する。最終組成物中のリン脂質の金属イオンによる酸化的分解を防ぐために、エデト酸ナトリウムまたはエデト酸二ナトリウムのようなキレート剤を水性成分に添加することが有利である。例えばエデト酸二ナトリウムの有効量は０．０５％から０，２５％の範囲であり、特に約０．１５％である。

好ましい組成物は組成物の全重量に基づき：（ａ）０．１から０．６％のイトラコナゾール；（ｂ）　１０から３０％のリン脂質。

（ｃ）０．５から８％のコレステロール；（ｄ）３から１０％のジメチルイソソルビド；（ｅ）５から２０％のテトラグリコール；（ｆ）組成物のｐＨを５から７の範囲内に維持するための緩衝液；（ｇ）リポソーム膜を安定化するために十分な電解質；（ｈ）組成物の分解を防止するために、皮膚科的に受容しつる十分な防腐剤：（ｉ）　０．５から１．５％の増粘剤、および（ｊ）水を含んで成る。

特に好ましい組成物は：イトラコナゾールの量が０．４から０．５％ニリン脂質のＩ殉５から２５％；コレステロール重量が１．５％から４％：ジメチルイソソルビドの量が３から７％；テトラグリコールの量が５から１５％：および増粘剤の量が１％のようなものである。

最も好ましい組成物は組成物の全重量に基づき約二（ａ）　０．５％のイトラコナゾール：（ｂ）　２０％のリン脂質；（ｃ）２％のコレステロール；（ｄ）５％のジメチルイソソルビド：（ｅ）　１０％のテトラグリコール：（ｆ）　０．０６％水酸化ナトリウムおよび０．１％クエン酸；（ｇ）０．１％の塩化ナトリウム。

（ｈ）０．２％のメチルパラベン、００２％のプロビルノ（ラベン、０．０１％のブチル化ヒドロキシトルエン、および０．１５％エデト酸二す１−リウム；（ｉ）１％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならび１こ（ｊ）水を含んで成る。

本発明のリポソームイトラコナゾール組成物は好ましくは、（ａ）１ル脂質および有機溶媒系を第一容器中にて約６０力１ら８０℃（こ、女子ましくは７０から７５℃に加熱し、有効成分をその中に溶解し、そこ（こ配合助剤を加えて、混合物を完全に溶解するまで撹拌し。

（ｂ）　一部の水を第二容器中で９０−９５°Ｃに加熱し、そこに防腐剤を溶解し、混合物を冷却し−Ａに残りの配合助剤および残りの水を加えて、混合物を完全に溶解する：田で撹拌し、このようにして水性成分を調製し；（ｃ）　第一容器中の内容物を吸引の手段により直接水性成分中１こ移し、この間このようにして得られた混合物を、特に高−剪断ミキサーのような高性能装置により均一化し続け、ならびに（ｄ）　さらに均一化しながら、生成した混合物に増粘剤を吸引により加える、ことにより調製することができる。

好ましくは、ホモジナイザーを備えることができる適当な容器中に水性成分を入れて、均一化は有機成分を注入することにより作られる大きな乱流により行う。

混合物に対して高い剪断力を与える任意の混合手段、またはホモジナイザーを使用することができる。一般的に、ミキサーは約１．５００から２０．０００回転（ｒｐｍ）、特に約３．０００から約６．０００回転のスピードを出すことができるものを使用できる。工程（ｄ）に使用する適当な増粘剤は、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物であり、セルロース誘導体が好ましい。増粘剤の量は池の成分の性質および濃度に依存するが、一般的に約０．５から１．５％の範囲であり、特に約１％である。

リポソーム組成物の調製中に使用する材料の分解を防止するために、すべての溶液をチッソまたはアルゴンのような不活性ガスで洗浄し、ならびにすべての工程を不活性な環境で行うことが有利である。

上記記載の方法で調製されたリポソームは、通常、脂質二重層に結合した最も多（の有効成分を含有し、未カプセル化材料からリポソームを分離する必要がない。二分子単層リポソームは都合よく直接的に使用でき、または局所１与のための他の適当な医薬的に受容しうるキャリアーと一緒に使用することもできる。

上記リポソーム組成物は局所的な真菌感染にかかっている個体の局所的処置に特に有用であり、特にそのような問題の急性症状を処置するｔこめに有用である。

イトラコナゾール含有組成物は、定期的（必要１こ応じて一般的に一口に一度、三度、または重度）に処置されるべき部位１こ局所的に投与される。治療期間は処置すべき症状の性質、範囲および重症度に依存すると同時に、組成物の投与頻度にも依存する。　以下の実施例はすべての観点における本発明の詳細な説明し、それらを制限するものではないことを意図する。

大豆レシチン　２００．０コレステロール　２０．０テトラグリコール　１．ＯＯ，０ジメチルイソソルビド　５０．０ブチル化ヒドロキシトルエン　０１エデト酸二ナトリウム　１．５塩化すＩ・リウム　１，０ヒドロキノプロピルメチルセルロース　１０．０水酸仇ナトリウム　０．６精製水、ｌｌ５Ｐ　６０８．６手順１、大豆レシチン、テトラグリコールおよびジメチルイソソルビドを約７０−７５℃に加熱。イトラコナゾール、コレステロールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを加熱した混合物に溶解。完全に溶解するまで撹拌。

２３分の１の水を別個の容器中で８０−９５℃に加熱し、撹拌しながら防腐剤メチルパラベンおよびプロピルパラベンを加熱水に溶解。この溶液を約２５℃に冷却し、次にエデト酸二ナトリウム、塩化すトリウム、水酸化ナトリウムおよびクエン酸を加える。残りの水を加え、完全に溶解した溶液が得られるまで撹拌。

３　工程１で生成した混合物を、工程２で生成した混合物に吸引により移し、この間、均一な生成物が得られるまで、高剪断ミキサーで混合物を均一化。

４、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを工程３で生成した混合物に吸引により加え、この間、ミキサーで均一化する。

ホモジナイザーはシルバーソン高剪断ミキサー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ　ｈｉｇｈ −ｓｈｅａｒ　ｍ１ｘｅｒ）を約３．０００回転で操作した。移行工程の流速は約０．５１／ｕ＋１であった。二分子単層リポソームが見い出された。第４工程で生成した白色のリポゲル（Ｉｉｐｏｇｅｌ）クリームを例えばＰｖＣ−被覆アルミニウムチューブのような適当なチューブに都合よく充填した。

国際調査報告　。ｒＴｔｃｏ。、７、。つ、。

ＰＣＴ／ＥＰ　９３１００２７３フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ、　ＦＩ。

ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、　ＵＳ（７２）発明者　バグナト、ビニトロイタリア国アイー０４１００ラテイナ・ビアテアノ３３

Claims

【特許請求の範囲】

１．イトラコナゾール、リン脂質、イトラコナゾールおよび該リン脂質用の溶媒系、水ならびに従来の配合助剤を含んで成る局所リポソーム組成物であって、該組成物はジメチルイソソルビトおよびテトラグリコールを溶媒系として含んで成ることを特徴とする上記組成物。
２．リポソームが二分子単層リポソームである請求の範囲第１項記載の組成物。
３．リン脂質がレシチンてある請求の範囲第２項記載の組成物。
４．組成物の全重量に基づいて、ジメチルイソソルビトおよびテトラグリコールの量が重量で８から３０％の範囲である請求の範囲第３項記載の組成物。
５．テトラグリコールの量に対するジメチルイソソルビトの量比が２：１から１：３の範囲である、請求の範囲第４項記載の組成物。
６．組成物の全重量に基づき重量で：（ａ）０．１から０．６％のイトラコナゾール；（ｂ）１０から３０％のリン脂質；（ｃ）０．５から８％のコレステロール；（ｄ）３から１０％のジメチルイソソルビド；（ｅ）５から２０％のテトラグリコール；（ｆ）組成物のｐＨを５から７の範囲に維持するための緩衝液；（ｇ）リポソーム膜を安定化するために十分な電解質；（ｈ）組成物の分解を防止するために、皮膚科的に受容しうる十分な防腐剤；（ｉ）０．５から１．５％の増粘剤、および（ｊ）水を含んで成る請求の範囲第１項記載の組成物。
７．イトラコナゾールの量が０．４から０．５％；リン脂質の量が１５から２５％；コレステロールの量が１．５％から４％；ジメチルイソソルビドの量が３から７％：テトラグリコールの量が５から１５％；および増粘剤の量が１％、である請求の範囲第６項記載の組成物。
８．約；（ａ）０．５％のイトラコナゾール；（ｂ）２０％のリン脂質；（ｃ）２％のコレステロール；（ｄ）５％のジメチルイソソルビド；（ｅ）１０％のテトラグリコール；（ｆ）０．０６％水酸化ナトリウムおよび０．１％クエン酸；（ｇ）０．１％の塩化ナトリウム；（ｈ）０．２％のメチルパラベン、０．０２％のプロピルパラベン、０．０１％のブチル化ヒドロキシトルエン、および０．１５％エデト酸二ナトリウム；（ｉ）１％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに（ｊ）水を含んで成る請求の範囲第７項記載の組成物。
９．工程：（ａ）リン脂質および有機溶媒系を第一容器中で加熱し、有効成分をその中に溶解し、そこに配合助剤を加えて、完全に溶解するまで混合物を撹拌し；（ｂ）一部の水を第二容器中で加熱し、そこに防腐剤を溶解し、混合物を冷却し、次に残りの配合助剤および残りの水を加えて、完全に溶解するまで混合物を撹拌し；このようにして水性成分を調製し；（ｃ）第一容器中の内容物を吸引の手段により直接水性成分中に移して、この間高性能ミキサーにより均一化し続け；ならびに（ｄ）さらに均一化しながら、増粘剤を生成した混合物に吸引により加える、を含んで成ることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第８項のいずれか一項記載の組成物の調製方法。