KR100712734B1

KR100712734B1 - 이트라코나졸을 함유하는 피부외용제

Info

Publication number: KR100712734B1
Application number: KR1020050046412A
Authority: KR
Inventors: 지웅길; 박진규
Original assignee: 에이엔에이치 케어연구소(주)
Priority date: 2005-05-31
Filing date: 2005-05-31
Publication date: 2007-05-04
Anticipated expiration: 2025-05-31
Also published as: KR20060124468A

Abstract

본 발명은 활성성분인 이트라코나졸과, 상기 이트라코나졸을 내부에 봉입하는 니오좀을 포함하는 이트라코나졸 외용제 조성물을 제공한다. 상기 본 발명에 의하면 피부투과량과 피부침적의 효과가 우수하여 진균감염의 치료에 탁월한 효과를 가지는 이트라코나졸을 함유하는 피부외용제를 제공한다.

이트라코나졸, 니오좀

Description

이트라코나졸을 함유하는 피부외용제{Composition for external application to the skin containing the active ingredients of Itraconazole}

도 1은 본 발명의 바람직한 실시예로서 피부외용제의 제조공정도의 일례

도 2는 본 발명에 사용된 니오좀의 성상을 보여주는 전자현미경사진[a) ×2,000, b) ×10,000]

도 3은 본 발명에 따른 피부외용제의 레오그램 결과도

a) 크림 -▲-: A, -△-: B, -■-: C, -□-: D, -●-: E,

b) 겔 -▲-: G-1, -△-: G-2, -■-: G-3, -□-: G-4, -●-: G-5, -○-: G-6

도 4는 본 발명에 따른 피부외용제를 적용한 후의 피부투과량 측정결과도

-▲-: A, -△-: B, -■-: C, -□-: D, -●-: E

도 5는 본 발명에 따른 피부외용제의 pH에 따른 피부투과량의 측정결과도

-▲-: G-1, -△-: G-2, -■-: G-3, -□-: G-4, -●-: G-5

도 6은 본 발명에 따른 피부외용제 조성물을 대상으로 하여 글리세린과 글리세롤 모노스테아레이트의 농도를 달리하여 피부내 약물 침적량을 측정한 결과도

-▲-: A, -△-: B, -■-: C, -□-: D, -●-: E

도 7은 본 발명에 따른 피부외용제 조성물을 대상으로 하여 pH 변화에 따른 피부내 약물 침적량을 측정한 결과도

-▲-: G-1, -△-: G-2, -■-: G-3, -□-: G-4, -●-: G-5, -○-: G-6

본 발명은 이트라코나졸을 활성성분으로 함유하는 피부외용제의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 피부투과량과 피부침적의 효과가 우수하여 진균감염의 치료에 탁월한 효과를 가지는 이트라코나졸을 함유하는 피부외용제에 관한 것이다.

이트라코나졸(Itraconazole)은 트리아졸 항진균제로서 대부분의 진균 감염증에 사용되며 세포막의 필수요소인 에르코스테롤의 합성을 방해하는 것으로 작용한다. 이트라코나졸은 수용성 매질(pH 1∼12.7)에서 용해도가 낮은(1 ㎍/ml 이하) 약염기(pK_a= 3.7)이며 pH 6에서 옥탄올/물 분배계수는 5이상이다.

이트로코나졸의 피부수송에서의 중요한 문제점 중의 하나는 피부를 통한 물질의 투과가 어렵다는 점이다. 현재까지 개발된 이트라코나졸 제제는 용매법에 의해 제조되어졌으며, 피부투과와 침적량의 정도에 있어서 만족할 만한 수준의 효과를 발휘하지 못하는 한계가 있다.

본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술이 가지는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로,

본 발명의 목적은 종래 용매법에 의한 제제와 비교하여 피부투과량과 피부침적의 효과가 우수하여 진균감염의 치료에 탁월한 효과를 가지는 이트라코나졸을 함유하는 피부외용제를 제공한다.

상기한 목적을 달성하기 위해서 본 발명은 활성성분인 이트라코나졸과, 상기 이트라코나졸을 내부에 봉입하는 니오좀을 포함하는 이트라코나졸 외용제 조성물을 제공한다.

본 발명에 의하면 바람직하게는 상기 외용제는 크림형 또는 겔형 제제인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 외용제 조성물을 제공한다.

본 발명은 상기 본 발명에 따른 이트라코나졸 외용제 조성물에 세라마이드 성분을 더 포함함을 특징으로 하는 이트라코나졸 외용제 조성물을 제공한다.

본 발명에 의하면 바람직하게는 상기 조성물의 pH는 6.5∼8.5인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 외용제 조성물을 제공한다.

본 발명에 의하면 바람직하게는 상기 조성물의 점도는 전단속도 76.8sec^-1에서 400∼1,000인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 외용제 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 피부외용제는 활성성분으로 진균감염의 치료에 사용되는 이트라코나졸을 함유한다. 상기 본 발명에 의한 이트라코나졸 피부외용제는 니오좀에 봉입된 상태의 제형으로 제공된다. 니오좀은 비이온성 계면활성제로 구성된 이중막 수송체로 극성 및 비극성 물질을 봉입할 수 있고, 삼투압적으로 활성이 있으며, 인지질 등에 의한 지질미립자의 운반체인 리포좀에 비하여 안정하고또한 제조시 사용되는 계면활성제가 보관 및 취급 시에 특별한 조건이 필요하지 않다는 장점을 가진다.따라서 피부에 적용하는 약물의 투과를 향상시키는 인핸서로 경피흡수되어 전신적인 효과를 나타내는 제제의 속도를 조절하기 위한 인자로서 사용될 수 있다.

본 발명에 사용가능한 니오좀은 비이온성 계면활성제와 콜레스테롤의 혼합물로서, 예를 들어, 비이온성 계면활성제, 콜레스테롤 및 경우에 따라 바람직하게는 토코페롤을 함유하여 Baillie 등 (A.J. Baille, A.T. Florence. L.R. Hume, G.T. Murihead and A. Rogerson, The Preperation and Properties of niosome: non-ionic surfactant vesicles, J. Pharm. Pharmacol., 37, 863∼868 (1985))의 방법을 변형하여 분산성이 좋고 층분리가 일어나지 않는 형태로 제조된 것을 이용할 수 있다.

본 발명에 사용가능한 비이온성 계면활성제로서는 Span 20, Span 40, Span 60, Span80, Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80 등이 있으며, 이들 계면활성제는 특별한 한정을 요하지는 않으나, 바람직하게는 약물과 계면활성제의 비를 1:1 ∼1:5, 보다 바람직하게는 1:3의 범위로 조정하는 것이 좋다.

본 발명의 이트라코나졸을 함유하는 니오좀은 다음과 같은 과정에 의해 제조되어질 수 있다. 먼저 이트로코나졸, 계면활성제, 콜레스테롤 및 토코페롤을 적당한 용매, 예를 들어 메탄올과 클로로포름의 혼합액에 용해시킨 후, 40∼45℃ 정도의 수욕상에서 감압, 증발 및 농축시켜 플라스크 내부에 얇은 막을 형성시키고, 건조시켜 용매를 완전히 제거한다. 여기에 적당한 농도의 분산매로 폴록사머 수용액을 가하고, 초음파 처리한 후 균질화 처리하면 니오좀 현탁액을 얻게 된다.

이트로코나졸은 특별히 한정되는 것은 아니나, 전체 니오좀의 중량 대비 25∼30％로 조성되어진다. 이트로코나졸의 함량은 같은 계열의 약물인 케토코나졸, 미코나졸 크림에서의 함량이 2%로서 (Drug Information 2005, p3371) 이에 기초하여 결정되어질 수 있다.

상기 과정을 통해 얻어지는 이트라코나졸을 함유하는 니오좀은 피부외용제 조성물로서 크림제 또는 겔제 형태로 제조되어질 수 있다. 피부외용제로서 처방되는 경우 상기 이트로코나졸을 함유하는 니오좀은 특별한 한정을 요하는 것은 아니나, 전체 처방된 조성물의 중량을 기준으로 보다 바람직하게는 크림제와 겔제의 모두 12∼15％로 조성되어질 수 있다.

또한, 크림제 또는 겔제 등의 형태로 제형화하는 경우 종래 이러한 제형에 관용적으로 첨가되는 각종 첨가제, 보조제 등과 함께, 이트로코나졸의 피부투과량과 피부침적량을 향상시키기 위한 어떠한 성분도 함유되어질 수 있다. 예를 들어, 글리세린은 점도가 낮은 처방에서는 피부침적량을 높이는데 도움을 줄 수 있다. 점 도는 피부투과율과 관련되어 일반적으로 점도가 낮을수록 피부투과량은 증가하는 것으로 나타난다. 본 발명에 의하면 피부외용제로서 바람직하게는 조성물의 점도는 25℃에서의 전단속도 76.8sec^-1에서 400∼1,000cps 정도이다.

또한, 세라마이드를 첨가하는 경우에는 피부투과량과 피부침적량 모두에서 개선된 효과를 기대할 수 있다. 세라마이드는 스핑고신과의 혼합물의 형태로 제공되어져도 좋으며, 예를 들어 현재 시판중인 상품명 Cerix가 이에 해당한다. Cerix는 특별히 한정되는 것은 아니며, 조성물 중 중량 대비 0.1∼1.0 중량%의 범위에서 첨가되어질 수 있다.

또한 제형의 pH도 피부투과량과 침적량에 영향을 미치는 것으로 나타났다. pH의 증가는 이트라코나졸의 비해리형 분율을 증가시키는 기능을 수행하므로, 피부투과량과 피부침적량은 pH가 증가하는 경우 높아진다. 본 발명에 의하면 pH 6.5 정도에서 이보다 낮은 경우 처방에 따라 차이를 보이고 있으나, 이 이상에서는 처방간의 차이없이 피부투과량과 피부침적량이 높아지는 것으로 나타났다. 본 발명에 의한 상기 조성물의 pH는 6.5∼8.5로 하는 것이 실제 처방에 적절한 것으로 판단되었다.

본 발명에 따른 피부외용제 조성물 중 크림의 제조예가 도 1에 제시되어 있다. 이를 참조하면, 수상으로 산탄검, 글리세린 등을 60∼80℃ 정도에서 혼합하고, 여기에 본 발명에 따른 니오좀의 현탁액을 혼합하고, 1200∼1700rpm으로 2∼10분간 균질화하여 수상의 니오좀 현탁액(N/W 현탁액)을 얻는다. 한편, 글리세릴 모노스테 아레이트, 바셀린, 스쿠알렌 등을 60∼80℃ 정도에서 혼합하여 얻은 유상을 상기 니오좀 현탁액에 첨가한 후 3000∼50rpm으로 약 5∼15분간 균질화시키고, 교반하면서 실온으로 냉각한 후 소정 시간 충분히 흔들어 주어 크림형의 피부외용제를 제조할 수 있다.

도 1은 크림제의 제조과정인 것으로, 겔제의 제조과정도 도 1의 경우와 동일하게 제조된다.

이하 본 발명의 내용을 실시예를 통해 상세히 설명하기로 한다. 다만 하기 실시예는 본 발명의 내용을 설명하기 위한 것으로서 본 발명의 권리범위가 이에 한정되지는 아니한다.

[실시예]

본 실시예에서 사용된 시약 및 기기, 실험동물은 아래와 같으며, 이하의 구체적인 본 실시예에서는 이트라코나졸을 함유하는 니오좀 제제를 제조하고, 이로부터 크림 및 겔제의 피부외용제를 제조한 후 동물실험을 수행한 결과에 대해 언급되어질 것이다.

시약 및 기기

시약으로는 이트라코나졸(한미약품(주), 한국), 글리세릴 모노스테아레이트, 스쿠알렌, 비즈왁스(Bees wax), 글리세린, 산탄 검, 바셀린, 디메티콘(Dimethicone), Cerix-5(세라마이드, 스핑고신 50:50, 두산, 한국) 폴록사머 407 (BASF, 프랑스), 세틸알콜, Brij 99, PEG 4000, 벤질알코올, 콜레스테롤, 메탄올, 클로로포름 및 Span 60 등을 사용하였으며 그 외의 시약은 특급 또는 1급을 사용하였다.

기기로는 점도계(Cone and Plate viscometer)(DV-Ⅲ, Bookfield Engineering Labs Inc., 미국), 진탕배양기(Changsin Sci., 한국), Franz형 확산셀(Bull Co. Ltd., 한국), HPLC(Waters 2690 alliance, Waters 996 Photodide Array Detector, Waters, 미국), High shear homogenizer(IKA-Werke, Junke & Kunkel GmbH & CoKG, 독일), 초음파기(Ultrasonicator)(Branson Co., 미국), SEM 6360V (Jeol Ltd, 일본) 등을 사용하였다.

실험동물

8-10주령의 웅성 무모 마우스를 온도 20∼23℃, 상대습도 55±5％, 명암 교대 시간 12시간의 동물사육조건에서 일주일간 적응시킨 후 사용하였다.

[실시예 1]

이트라코나졸 함유 니오좀의 제조

니오좀의 제조: 니오좀은 Baillie 등(A.J. Baille, A.T. Florence. L.R. Hume, G.T. Murihead and A. Rogerson, The Preperation and Properties of niosome: non-ionic surfactant vesicles, J. Pharm. Pharmacol., 37, 863∼868 (1985))의 방법을 변형하여 표 1과 같은 조성과 비율에 따라 분산이 잘되고 층분리가 일어나지 않도록 제조하였다.

[표 1]

성분	중량(g)
이트라코나졸	2
Span 60	6
콜레스테롤	2
토코페롤	1
메틸알콜:클로로포름(1:1 v/v%)	30

즉 약물, 계면활성제, 콜레스테롤 및 토코페롤을 메탄올과 클로로포름 혼합액(1:1) 30 ml에 용해시킨 후, 40∼45℃의 수욕 상에서 감압 증발 농축시켜 플라스크 내부에 얇은 막을 형성시키고 1시간 더 건조시켜 용매를 완전히 제거하였다. 이 때 약물과 계면활성제의 비는 1:3이었다.

여기에 10％ 폴록사머 수용액을 처방에 따라 가하여 50℃에서 4시간 초음파 처리하고 호모게나이저(homogenizer)로 10,000 rpm에서 10분간 처리하여 균일한 니오좀 현탁액을 얻었다. 이때 니오좀 현탁액은 겔제조시에는 40 g, 크림제조시에는 50 g이 되도록 하였다.

니오좀 형성의 확인: 제조된 니오좀 현탁액을 희석하여 SEM으로 니오좀의 성상을 확인하였다 (도 2).

[실시예 2]

니오좀 시스템을 이용한 외용제의 제조 (크림제)

실시예 1에서 얻은 니오좀을 이용한 크림제는 표 2의 처방에 따라 도 Ⅰ의 방법으로 제조하였다.

[표 2]

성분	처방(％)
성분	A	B	C	D	E
니오좀 현탁액	50	50	50	50	-
^a약물 용액	-	-	-	-	45
글리세린	7	10	10	10	7
Brij 99	1	1	1	3	1
PEG 4000	-	-	-	2	-
EDTA-2NA	0.05	0.05	0.05	-	0.05
산탄 검	0.1	0.1	0.1	-	0.1
글리세릴 모노스테아레이트	0.1	0.1	0.5	2	0.1
비즈왁스	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
바셀린	0.8	0.8	1	2	0.8
세틸알콜	3	3	3	0.5	3
^b세릭스	-	-	-	0.5	-
스쿠알렌	5	5	5	2.5	5
다이메티콘	0.5	0.5	0.5	-	0.5
물	q.s. to 100

^a 벤질알콜에 용해

^b세라마이드 : 스핑고신 = 1:1

이 때 1％ 산탄 검을 수상으로, 글리세린을 보습제로, 스쿠알렌과 바셀린을 지질로 사용하였고 각각 글리세린의 농도를 7％(처방 A)과 10％(처방 B)로 글리세릴 모노스테아레이트의 농도를 0.1％(처방 B)과 0.5％(처방 C)로 변화시켜 제조하여 피부 투과량 및 침적량의 상관성을 비교하였다. 또한 피부의 라멜라 구조를 회복시키고 피부의 수분유지기능을 원활히 하기 위해 Cerix(세라마이드:스핑고신 = 1:1)등의 지질을 첨가하여 제조하였다(처방 D).

[실시예 3]

니오좀 시스템을 이용한 외용제의 제조 (겔제)

폴록사머 407 단독으로 만든 겔은 성상은 좋으나 피부에 점착력이 너무 높았 고, 1％(w/v) 카보폴 수용액의 pH는 2.5∼3.0으로 산성을 띠기 때문에 약염기인 이트라코나졸의 해리형의 비율을 높게 하므로 본 약물의 기제로서 적당하지 않았다. 산탄 검은 경구나 피부적용제제에 현탁화제와 안정화제로 널리 쓰이는 부형제로서 다른 화합물과 배합성이 좋고 넓은 pH와 온도 범위에서 안정하다. 따라서 겔 기제로 폴록사머 407과 산탄 검을 표 3의 비율대로 혼합하여 제조하였다.

[표 3]

성분	처방(％)
성분	^bG-1 ~ 5	^cG-6
니오좀	50	-
^a약물 용액	-	15
폴록사머 407	6	50
산탄 검	0.5	0.5
물	q.s. to 100

^a 벤질알콜에 용해

^b G-1 ; pH 3.5, G-2 ; pH 5.0, G-3 ; pH 6.5, G-4 ; pH 7.5, G-5 ; pH 8.5.

^c 용매법에 의한 처방

이 때 니오좀 제조시에 분산용매로 10％ 폴록사머 수용액 40g을 사용하였으므로 실시예 1에서 얻은 니오좀 현탁액에 32％ 폴록사머 수용액을 더 첨가하여 최종 폴록사머의 농도를 10％로 하였으며 2％ 산탄 검 수용액 25g과 물을 첨가한 뒤, 호모게나아제를 이용하여 10,000 rpm으로 10분간 처리하고 상온으로 냉각시켰다. 또한 트리에탄올아민과 인산으로 pH를 3.5, 5.0, 6.5, 7.5 및 8.5로 조절하여 pH에 따른 피부 투과량의 변화를 알아보았다 (처방 G-1, G-2, G-3, G-4 및 G-5). 이때 약물의 함량은 제제 중량의 2％로 설계하였다.

[바교예]

용매법에 의한 외용제의 제제설계 (크림 및 겔 제제의 제조)

벤질알코올 7g에 이트라코나졸 2g을 넣어 50∼60℃로 가온시켜 완전히 용해시킨 다음 Span 60을 가하여 용융혼합하여 본 발명에 의한 니오좀 제제와 비교하기 위하여 니오좀 시스템의 처방 A와 G-5와 각각 동일한 처방으로 제조하였다 (처방 E, G-6).

[실험예 1]

이트라코나졸 함유 외용제의 유동학적 성질

점도측정은 콘/플레이트(cone and plate)형 브룩필드 점도계를 사용하여 측정하였으며 이 때 셀은 cp-51 형, 시료의 양은 1.0 g, 측정온도는 25±0.5℃를 유지하고 측정전에 0점 조절을 하였다. 시료를 셀에 가하고 전단속도를 0∼173 sec^-1로변화를 주어 겉보기 점도를 측정하여 제제의 레오그램을 작성하였다.

일반적으로 점도는 피부 흡수에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으므로유동학적 성질을 검토한 결과를 도 3과 표 4에 나타내었다.

[표 4]

다양한 이트로코나졸 처방의 평균 점도(일정한 전단속도 76.8 sec^-1 하에서 측정, 25 ℃, 평균±표준편차, n=3)

처방	점도(cps)
A	425
B	829
C	1024
D	1471
E	2506
G-1	405
G-2	551
G-3	551
G-4	869
G-5	826
G-6	1970

모든 제제에서 비뉴튼계 중에서 원점을 통과하는 유사소성흐름을 나타내었고 이력 고리를 형성하여 요변성이 있음이 확인되었으므로 제제의 물리적 안정성이 좋을 것이라는 예측을 할 수 있었다. 특히 글리세린 함유 제제 중 B보다 A가 더 낮은 점도를 나타내었으며 겔의 경우에는 상대적으로 벤질 알코올을 사용한 처방(G-6)에서 가장 높았다. 따라서 점도가 높은 처방들은 피부투과에서 영향을 미칠 것으로 사료된다.

[실험예 2]

시험관내 피부 투과 실험

8주령 웅성 무모 마우스의 피부를 적출하여 프란쯔(Franz)형 확산 셀을 사용하여 37±0.5℃에서 600 rpm으로 교반하면서 측정하였다. 이 때 각 처방의 외용제(처방 A, B, C, D, E, G-1, G-2, G-3, G-4, G-5 및 G-6)를 투여한 피부의 면적은 2.303 cm², 수용체 상(receptor phase)는 pH 7.4 등장 인산염 완충액으로 채워 부피는 11.8 ml로 채웠다. 이트라코나졸 외용제 1 g을 피부 표면에 도포하고 6, 12 및 24시간마다 0.2 ml의 수용체 상을 채취하여 HPLC에 직접 주입하여 분석하였다. 채취된 양은 즉시 같은 37±0.5℃로 유지시킨 동량의 pH 7.4 등장 인산염 완충액으로 보충하였다. 이 때 컬럼은 X-Terra^TM(RP₁₈, 5 ㎛, 4.6×250 mm), 이동상은 아세토니트릴 : 용액 A(물 200 ml에 디에칠아민 300 ㎕를 첨가하고 인산으로 pH를 7.8로 조정) = 8 : 2, 유속은 1.0 ml/min, 주입량은 20 ㎕, 검출기는 UV 262 nm이었다.

크림제: 각 처방의 크림제를 투여한 후 피부 투과량을 측정하여 도 4에 나타내었다. 처방 A, B 및 C의 6, 12 및 24시간 후의 투과량은 6시간에서 19.40, 18.33 및 12.71 12시간에서는 14.96, 15.71 및 14.75 그리고 24시간에서는 13.14, 15.39 및 13.10 ㎍/cm²로서 12시간 이후에 줄어들었는데 이는 12시간까지는 투과 속도가 대사 속도보다 빨라 투과량이 증가하다가 그 이후에는 대사 속도가 투과속도보다 빨라져 떨어지는 것으로 사료된다. 또한 처방 A보다 글리세린의 함량이 높아 점도가 큰 처방 B 그리고 벤질알코올을 사용한 용매법에 의한 처방 E에서도 점도가 높아 더 낮은 투과율을 나타내었다. 이는 점도가 낮은 제제가 피부를 통과하여 수용체 상으로 이행되는데 더 유리하기 때문인 것으로 사료되며 점도가 피부투과에 영향을 미치는 것을 확인할 수 있었다. 일반적으로 세라마이드는 피부의 라멜라 구조를 회복시켜 피부 정상화를 유지하게 하고 피부의 수분 유지 기능을 하면서 피부 투과율에 영향을 미치는 것으로 알려져 있는데 본 실험에서도 세라마이드와 스핑고신이 1:1로 혼합된 세릭스(Cerix)를 첨가한 D 제제에서 12시간 후에 20.53㎍/cm²로서 투과율이 높아 이트라코나졸의 투과 속도에 영향을 미쳐 12시간 이후까지 지속적인 효과가 있는 것으로 나타났다.

겔제: 약산성 또는 약염기성 약물의 경피 흡수는 기제의 pH 변화에 따라 비해리형의 분율이 차이가 있으므로 흡수에 영향이 있으므로 여러 pH의 겔을 제조하여 pH와 피부 투과량과의 관계를 측정한 결과를 도 5에 나타내었다. 즉 pH가 낮은 처방 G-1과 G-2에서는 6과 12시간에는 투과가 거의 이루어지지 않다가 24시간에 0.89와 1.54 ㎍/cm²로 약간 투과되는 양상을 보였으나 처방 G-3, G-4 및 G-5에서는 6, 12 및 24시간 후의 투과량은 각각 4.55, 3.67 및 3.10, 3.31, 3.67 및 3.12 그리고 3.48, 2.81 및 3.03 ㎍/cm²로서 처방간에 큰 차이 없이 pH가 증가함에 따라 증가하였다. 약염기성 약물인 이트라코나졸은 높은 pH에서 비해리형의 분율이 높아지는데 낮은 pH 영역(3.5와 5.0)에서는 이온화율이 61.313와 4.773％로서 비교적 많은 약물이 해리형으로 존재하여 투과량에 영향을 주었지만 pH 6.5, 7.5 및 8.5에서는 이온화율이 각각 0.158, 0.016 및 0.0016％로 거의 대부분이 비해리형으로 존재하여 피부 투과량의 차이가 거의 없는 것으로 사료된다.

또한 상대적으로 용매법으로 제조된 처방 G-6는 거의 투과되지 않아 니오좀 시스템을 이용한 겔 제제가 투과율이 좋은 것으로 나타났다.

[실험예 3]

피부 내 약물 침적 실험

피부투과실험이 끝난 후, 피부 표면에 남은 약물을 메탄올로 완전히 닦은 다음 2.303 cm²의 원을 그려 피부를 적출하였다. 피부를 잘게 잘라 메탄올 5 ml를 가하고 5분간 보텍스한 다음 하룻밤 방치하고 30분간 소니케이션(sonication)을 실시한 다음 조직연마기로 10분간 분쇄하고 1,000 rpm으로 10분간 원심 분리한 후, 상징액을 취하여 여과한 여액을 HPLC로 정량하여 피부 내 침적된 약물량을 측정하였다. 피부조직에 남아있는 약물이 있는지를 확인하기 위하여 원심분리하고 남은 조직을 다시 메탄올을 가하여 위와 동일하게 조작을 반복하여 HPLC로 측정하여 확인하였다.

크림제: 글리세린과 글리세릴 모노스테아레이트의 농도를 달리한 제제의 처방 A, B 및 C에서 글리세린으로 인해 증가한 점도가 피부투과와 침적을 저하시켰지만 글리세릴 모노스테아레이트 함유 처방인 B와 C에서 6, 12 및 24시간 후의 약물 투과량은 처방 B에서 약간 높았지만 침적량은 각각 122.02, 117.54 및 205.24 그리고 221.80, 142.53 및 171.10 ㎍/g로서 처방 C에서 높았으나 농도에 따른 영향은 없는 것으로 나타났다 (도 6).

일반적으로 피부는 친수성보다는 친유성 물질에 친화력이 있어 글리세린에 비해 상대적으로 친유성 글리세릴 모노스테아레이트에 영향을 받아 처방 C에서 더 많은 양이 피부에 침적되었으나 상대적으로 농도에 따른 점도의 차이가 크지 않아 큰 차이가 없는 것으로 사료된다.

또한 세릭스가 함유된 처방 D는 처방 A, B 및 C에 비하여 12시간 후에 245.49 ㎍/g으로서 침적된 량이 월등히 높으면서 지속적인 효과를 나타내므로 세라마이드의 함량이 침적에도 영향을 주어 지속적인 작용을 하는 것을 확인할 수 있었다.

또한 용매법으로 제조된 제제인 처방 E는 6시간과 12시간에 동일한 처방 D와 비교시 각각 256.62와 202.06 및 245.49 및 181.99 ㎍/g으로 침적량이 낮게 나타났지만 24시간에는 비슷하게 나타났다.

겔 제제: 도 7에 나타난 바와 같이 6, 12, 및 24시간 후의 처방 G-1과 G-2의 침적량은 각각 34.62, 71.24 및 18.78과 50.09, 119.03 및 39.28 ㎍/g로서 처방 G-2가 약간 높았으나 낮은 pH를 가지는 두 처방 모두 침적량이 전반적으로 낮게 관찰되었다. 그러나 pH가 높은 세 가지 처방 G-3, G-4 및 G-5에서는 pH가 낮은 그룹보다 증가되어 6, 12 및 24시간 후의 침적량은 각각 349.86, 239.86 및 145.47, 457.72, 213.42 및 130.16 그리고 364.27, 240.07 및 164.50 ㎍/g이었다. 이것은 피부 투과의 실험결과와 동일한 것으로 낮은 pH에서는 약물의 해리형의 비율이 높아져서 피부각질층을 통과하는 약물의 량이 작아 침적량이 떨어졌으며 높은 pH에서는 비해리형의 분율이 높아져 침적량이 높은 것으로서 피부투과 실험과 동일한 결과이다.

또한 용매법에 의한 제제인 처방 G-6은 G-5에 비해 상대적으로 낮아 6, 12 및 24시간 후의 침적량은 각각 49.62, 73.52 및 61.87 ㎍/g이었다.

상기한 바와 같이 본 발명은 난용성 약물인 이트라코나졸의 피부수송을 증가시킬 수 있는 외용제를 제공한다. 즉, 종래 용매법에 의한 제제와 비교하여 피부투과량과 피부침적의 효과가 우수하여 진균감염의 치료에 탁월한 효과를 가지는 이트라코나졸을 함유하는 피부외용제를 제공한다.

Claims

활성성분인 이트라코나졸과, 상기 이트라코나졸을 내부에 봉입하는 니오좀을 포함하는 이트라코나졸 외용제 조성물
제 1항에 있어서, 외용제는 크림형 또는 겔형 제제인 것을 특징으로 하는 조성물
삭제
제 1항에 있어서, pH는 6.5∼8.5인 것을 특징으로 하는 조성물
제 1항에 있어서, 점도는 전단속도 76.8sec^-1에서 400∼1,000인 것을 특징으로 하는 조성물