JPH07500607A

JPH07500607A - リン脂質抗菌性組成物

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Publication number: JPH07500607A
Application number: JP5508535A
Authority: JP
Inventors: フォスト，デニス・エル; ペレラ，ジェームズ・イー; コモー，ジョセフ・エイ
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Priority date: 1991-10-28
Filing date: 1992-10-28
Publication date: 1995-01-19
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Also published as: CA2122246A1; EP0612216A4; WO1993008807A1; CA2122246C; DE69231487T2; EP0612216B1; EP0612216A1; DE69231487D1; JP3352091B2; AU2933492A; AU662367B2; ES2153365T3; ATE196592T1; MX9206219A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】丈乞狙亘杭Ｍ性組成物扶歪万對本発明は、新規な抗菌性組成物、より詳しくは、広いスペクトルの殺バクテリヤ及び殺真菌作用並びに殺精子及び殺ウイルス作用を示す特有のリン酸エステルに結合した特有の４級アミン化合物を有するクラスの化合物ｃ以下、“抗菌性リン脂質”という）に関する。本発明のリン脂質組成物はヒト組織により許容されるので、高い抗菌性、抗真菌性及び抗ウイルス性を示す身体ケア（ｐｅｒｓｏｎａｌ　ｃａｒｅ）製品、家庭掃除用（ｈｏｕｓｅｈｏｌｄ　ｃｌｅａｎｉｎｇ）殺菌消毒剤及び洗剤及びそれに類した製品の製造における、及び避妊藁として及びヒトや動物の精子を不動化及び／又は殺すのに有用な治療剤、身体ケア製品、及びそれに類した製品の製造における防腐剤及び殺菌剤成分として用いるのに適している。

２叫９背量リン酸エステル及び４級アミン化合物は周知であり、界面活性を必要とするものを含む種々の応用に長年幅広く使われてきた。既知のリン酸エステルは、一般に如何なる抗菌性も示さず、４級アミン化合物一般に抗菌作用を示すことが知られているか、かかる化合物は極端に刺激的であるので、身体ケア製品及び化粧品に用いるには限界があった。より最近になって、分子内に４級アルキルアミン基と少なくとも１つのリン含有アニオンを有する種々のベタイン型誘導体（以下“合成リン脂質“という）が、例えば、リンデマン（Ｌｉｎｄｅｓａｎｎ）らへの米国特許第４、２１５．０６４号、４，２３３．１９２号及び４，３８０．６３７号、メイヒュ−（Ｍｅｙｂｅｗ）らへの米国特許第４．２０９．４４９号、４．３３６．３８５号及び４．５０３．００２号、及びオレニソク（０°Ｌｅｎｉｃｋ）らへの米国特許第４．２４３．６０２号、４，２８３、　５　４　２号及び４．３３６．３８６号に開示及び示唆されている。これら合成リン脂質は、界面活性の優れたコンビネーションを示し、並びにヒト組織により充分に許容される、即ち、それらは並外れて低い眼に対する刺激性と経口毒性を示すに過ぎないものとして示唆されている。これら既知のリン脂質は、種々の身体ケア製品、家庭掃除用品及びそれに類した製品における界面活性剤として有用であることか見出されているが、かかる製品は、微生物による腐敗を防ぐため及び保存寿命を伸ばすために抗菌性防腐剤を添加することも必要と（、ており、これら化合物のいずれかか殺精子及び／又は殺ウイルス作用を示すことは示唆されていない。

微生物の成育を阻害することか必要である幅広い種々の応用、例えば、シャンプー、クリーム、ローション、化粧品、液体石鹸の如き身体ケア製品、及び繊維洗剤及び柔軟剤、硬質表面洗剤の如き家事用品及びそれらに類した製品において効果的な防腐剤が必要とされていることは周知である。これら配合物の保存寿命は、微生物による腐敗に対するそれらの抵抗性に依存している。更に、抗菌剤は、塗料、木材、織物、接着剤及びノーラント、皮革、プラスチック、オイル、ゴム及び金属１作用流体等における如き多くの工業的応用及び工業製品において、相当な開業的重要性かあるものである。

一定の化合物が長い間防腐剤として知られまた商業的に用いられもしてきた。

例えば、１、３−ジメチロール−５、５−ジメチルヒダントイン（ＤＭＤＭＩ（）は身体ケア製品、化粧品及び家事用品の防腐剤用ホルムアルデヒド供与体として有用であり、カルバミン酸ハロプロピニルはそれらに殺真菌作用かあることで知られている。他の商業的に既知の防腐剤には、クォータニウム−１５　（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１５）（ダウ・ケミカル社からのＤＯｆｌＣＩＬ　２００）　；イミダゾリジニル尿素（サラトン（Ｓｕｔｔｏｎ）・ラボラトリーズからのＧＥＲｌ［＾ＬＬ１１５）：ホルマリンとしてフリーの状態にあるホルムアルデヒド：アルキルバラヘン（例えば、メチル、エチル及びプロピル）等か含まれる。かかる物質は、多くの身体ケア製品及び家事製品用に商業的に受け入れられてきたか、それらは一般にかかる用途に種々の制限をもたらしており、その制限には、甚だしく高価であること．限定された抗菌又は抗真菌作用又は限定された水溶性しか示さないこと；茜だしいｐＨ依存性、有害な毒物学上の特性及び皮膚感作性又は起こり得る発癌性を示すこと：又は普通に用いられる物質により不活性化され得るといったことが含まれる。

例えば、米国特許第３．６９９，２３１号、３，９２９．５６１号、４．４５４．１４６号、４．６５５．８１５号に開示されているものの如き一定の適用において防腐剤として用いるための種々の共働的な成分の組み合わせも示唆されているが、これら組成物は一般に好ましくない毒性、特に皮膚及び眼に対する刺激を示し、身体ケア製品及び家事用品に適さないので、広いスペクトルの作用を有する効果的で廉価で多機能な物質の開発が長い間求められてきた。

兄朋■要盲本発明により、種々の身体ケア製品、家庭掃除配合物等に防腐剤及び／又は殺菌剤として用いるのに適する、並外れて広いスペクトルの抗バクテリヤ及び抗真菌両方の作用を驚くほど示す新規な抗菌性物質が開示されている。これら物質は、強い殺精子及び殺ウイルス作用も有し、避妊薬として、及びヒトや動物の精子及び種々の感染性ウィルスを長期間にわたって不動化及び／又は殺すのに特に有用であることが分かった。本発明の新規な抗菌性物質は、下記一般式により表すことのできる独特な合成リン脂質化合物を含む。

ｘ＝ｉ〜３又はそれらが混ざった数。

Ｂ＝Ｏ−又はＯＭ。

Ａ＝アニオン。

Ｍはカチオンであり。

Ｒ％Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、１６炭素原子までのアルキル、置換アルキル、アルキルアリール又はアルケニル基である。但し、Ｒ＋Ｒ，＋Ｒ２の総炭素原子数は１０〜２４である。）本発明の独特な合成抗菌性リン脂質は、驚いたことにまた意外にも、身体ケア製品及び家事用品における防腐剤及び／又は殺菌剤として用いるのに適する広いスペクトルの抗バクテリヤ及び抗真菌作用を示すのみならず、かがるリン脂質は、驚いたことに、強い殺精子及び殺ウイルス作用も示し、例えば、避妊薬として、及びヒトや動物の精子を殺し及び／又は不動化するための局所用及び治療用組成物において、及び病院での殺菌剤等として有用である。本発明のリン脂質組成物は、少量でも効果的な抗菌、殺精子及び殺ウイルス作用を示し、そして本発明の抗菌性リン脂質化合物はヒト組織によりきわめて充分に許容される、即ち、それらは並外れて低い眼及び皮膚に対する刺激性と経口毒性を示すに過ぎない。更に、かかる物質はヒト及び動物の組織並びに避妊薬等として用いられてるような多くの既知の基質物質に対し洗い落とされ難＜　（ｓｕｂｓｔａｎｔｉｖｅ）、要求される抗菌、殺精子及び殺ウイルス作用を有意に阻害又は減することなく、非イオン性、アニオン性、両性及び／又はカチオン性成分を含冑する製品配合物に用いることができる。本発明の抗菌性物質は、その抗菌及び抗ウイルス効力を高めるために、個々の適用のために望まれる場合には、他の既知の抗菌性物質と組み合わせて用いてもよい。

本発明の他の側面においては、抗菌有効量の下記一般式の抗菌性リン脂質化合物を身体ケア配合物又は家庭掃除用配合物に添加することを含む、身体ケア製品、家庭掃除用品及びそれらに類した製品における微生物の成育を阻害する方法が提供される。

ｘ＝１〜３又はそれらが混ざった数：Ｘ＋Ｙす３；Ｚ−Ｘ；ａ＝Ｑ〜２；Ｂ＝Ｏ−又はＯＭ。

Ａ＝アニオン。

Ｍはカチオンであり。

Ｒ，Ｒ，及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、１６炭素原子までのアルキル、置換アルキル、アルキルアリール又はアルケニル基である。但し、Ｒ＋Ｒ，＋Ｒ２の総炭素原子数は１０〜２４である。）本発明の更なる側面においては、界面活性剤及び抗菌有効量の下記一般式の抗菌性リン脂質化合物成分を含む、身体ケア用組成物又は家庭掃除用組成物が提供される。

ｘ＝１〜３又はそれらが混ざった数：Ｂ＝Ｏ−又は０Ｍ１Ａ＝アニオン。

Ｍはカチオンであり。

Ｒ，Ｒ，及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、１６炭素原子までのアルキル、置換アルキル、アルキルアリール又はアルケニル基である。但し、Ｒ＋Ｒ，＋Ｒ２の総炭素原子数は１０〜２４である。）本発明のなお更なる側面においては、身体ケア製品及び家事用品において抗菌性物質として用いるのに適する、下記一般式。

（式中ｘ＝１〜３又はそれらか混ざった数：Ｍはカチオンであり。

Ｒ，Ｒ，及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、１６炭素原子までのアルキル、Ｗ１ｔ！ｊ！！アルキル、アルキルアリール又はアルケニル基である。但し、Ｒ十Ｒ１＋Ｒ２の総炭素原子数は１０〜２４である。、）により表すことのできる広いスペクトルの抗バクテリヤ及び抗真菌作用を示す抗菌性化合物の製造方法であって、下記一般式。

ｘ＝１〜３又はそれらが混ざった数。

）（＋ｙ＝３　；Ｂ＝Ｏ−又はＯＭ。

Ｈａｌ＝ハロゲンウ）であるリン酸エステル反応体と下記一般式。

Ｒ，Ｒ，、及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、１６炭素原子までのアルキル、置換アルキル、アルキルアリール又はアルケニル基である。但し、Ｒ→− Ｒ，＋Ｒ２の総炭素原子数は１０〜２４である。）である３級アミンとを、１　ｊ〜３１、好ましくは約２．０１〜２．５：１のアミン　リン酸エステルのモル比で、３級アミンが完全に反応するまで反応させることを含む方法か堤供される。

本明細書で用いる場合、“抗菌性”及び“微生物の成育を阻害する”という語句は、バクテリヤ（グラム陽性及びグラム陰性）、真菌、酵母及びカビを殺すこと、並びにそれらの成育の阻害又は制御も意味する。

本明細書で用いる場合、“殺精子”という語句は、ヒト及び動物の精子の精子不動化並びにそれらを殺すことも意味する。

本明細書で用いる場合、”殺ウィルス”という語句は、伝染性ウィルス生物を殺すこと並びにそれらの不動化も意味する。

λ盟９洋種ｆ説朋本発明は、驚いたことにまた意外にも、並外れて広いスペクトルの殺バクテリヤ及び殺真菌作用及び有効性を示し、種々のバクテリヤ、酵母及びカビの成育を明害し、並びにヒト及び動物の精子及び種々の伝染性ウィルスに対する強い殺精子及び殺ウイルス作用及び／又は不動化作用も育する新規な抗菌性物質に関するものである。更に、かかる活性物質は、それらの抗菌、殺精子及び殺ウイルス効力を阻害することなく、アニオン性、非イオン性、両性及び／又はカチオン性界面活性剤と組み合わせて又はその存在下で用いることかでき、殆ど皮膚及び目に対して非刺激性であるので、かかる抗菌性物質は多様な配合物及び応用に用いることができる。

本発明の新規な抗菌性物質は、下記一般式で表すことのできるクラスの合成“抗菌性リン脂質”化合物を含む。

ｘ＝１〜３又はそれらが混ざった数；ｘ＋ｙ＝３　；Ｂ＝Ｏ−又はＯＭ。

Ａ＝アニオン。

Ｍはカチオンであり；Ｒ，Ｒ，及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、１６炭素原子までのアルキル、置換アルキル、アルキルアリール又はアルケニル基である。但し、Ｒ＋Ｒ１＋Ｒ，２の総炭素原子数は１０〜２４である。）あとに示すように広いスペクトルの抗菌作用を発揮すると共にヒトに対して実質的に非刺激性である記載した抗菌性リン脂質化合物は、上式のアミン及びリン酸エステル部分に対応する３級アミンとリン酸エステルの反応により調製することができる。かかる化合物は、対応する３級アミンとリン酸エステル反応体とを、１１〜３１、好ましくは約２．０１〜２．５１のアミン　リン酸エステルのモル比で、アミンが完全に反応するのに必要な時間反応させることにより調製することができる。

本発明の実施に用いるのに適する３級アミンは、下記一般式により表すことができる。

Ｒ，、Ｒ，及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、１６炭素原子までのアルキル、置換アルキル、アルキルアリール又はアルケニル基である。但し、Ｒ＋Ｒ，＋Ｒ，の総炭素原子数は１０〜２４である。）例として没立つ３級アミンには、トリブチルアミン、（ン（ヒドロギンエチル）ヘキシル）アミン、ヒス（２− ヒドロキシエチル）ココアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルトデンルアミン、Ｎ、Ｎ−ノメチルテトラデンルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルヘキサデンルアミン、Ｎ、Ｎ−ツメチルココアミン、Ｎ、Ｎ−ツメチルセチルアミン、ツメチル（Ｃ９〜Ｃ１６）アルキルアミンが含まれる。

本発明の実施に用いるのに適するリン酸エステル反応体は、下記一般式により表すことができる。

ｘ＝１〜３又はそれらか混ざった数、ｘ＋ｙ＝３・Ｂ＝Ｏ−又はＯＭ。

ｒ−１ａｌ−ハロゲン。）該リン酸エステル中間体は、リン酸及び種々のリン酸塩、好ましくはリン酸二水素ナトリウムを水性溶媒中でエピクロルヒドリン払一般には約１３のモル比で反応か完結するまで反応させる既知の操作により調製することができる。

上で述へたように、本発明は、化粧品、トイレ用品、身体ケア製品、家事用品及び関連する製品及びその原料の如き多様な配合物及び応用において、バクテリヤ、酵母及びカビの成育を制御するのに上記の本発明の抗菌性リン脂質化合物が有効であるという発見に基づいている。本発明の抗菌性物質は、多様な身体ケア製品及び家事用配合物の分解及び劣化を起こす真菌及びバクテリヤの破壊又は制御に効果的な抗菌剤であるのみならず、種々の表面上に留まって蓄積し得る生物に対するそれらの作用により、消毒、殺菌及び静菌に適用するのに有用性を提供することかできる。

上記の化合物の抗菌作用は、最小阻止濃度（ＭＩＣ）法を含む標準的な実験室法を用いて確認することができた。それらは、例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ）、大腸菌（Ｅ、　ｃｏｌｉ）　、緑膿菌（Ｐ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及びブタコレラ菌（Ｓ、　ｃｈｏｌｅｒａｅｓｉｕｓ）を含むバクテリヤの阻害において有効であることが見出された。それらは、Ｃ，アルビカンス及びＡ、ニが−を含む酵母及びカビに対しても有効であることが見出された。これら試験において、アニオン性、非イオン性、両性及び／又はカチオン性物質の存在も、また身体ケア製品及び家事用品に応用した場合に普通に遭遇する種々の不活性化物質も、該抗菌効力を阻害しないことが確認された。典型的な化粧用配合物における本発明の抗菌性リン脂質の広いスペクトルの防腐特性も確立されかつ確認された。

具体的には、阻害され得るカビ及び酵母には、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）に加えて、ペニシリウム属（Ｐｅｎｊｃｉ　１１ｉｕｍ）、トリコルフイトン属（Ｔｒｉｃｂｏｌｐｈｙｔｏｎ）、アルキルアリール（＾１ｔｅｒｎａｒｉａ）、グリオクランラム属（Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ）、ベーシロマイセス属（Ｐａｅｃｉ　ｌｏｍｙｃｅｓ）、ムコール属（Ｍｕｃｏｒ）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｓ）、ゲオトリクム属（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）、タラトスボリウム属（Ｃ１ａｄｏｓｐｏｒｉ＋ｕ＋）及びトリコデルマ属（Ｔｒｉｃｂｏｄｅｒｗａ）の多様な種が含まれる。バクテリヤの例には、ブタコレラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｃｂｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ）、セラチア−フルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、肺炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテＯ／＜フタ−・アエロバクタ（Ｅｎｔｅｒ。

ｂａｃｔｅｒ）、アエロバクタ−・アエロバクタ（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、プロテウス。

ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ストレプトコッカス・フエカーリス（Ｓｔｒｅｐｔ。

ｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）、緑膿菌、大腸菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブトつ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、Ｍ、ルテアス（Ｍ、　Ｉｕｔｅｏｕｓ）、Ｐ、ミラビリス（Ｐ、　ｍ１ｒａｂｉ１ｉｓ）、Ｐ、セバンア（Ｐ、　ｃｃｐａｃｉａ）、Ｐ、スタッツエリ（Ｐ、　５ｔｕｔｚｅｒｉ）及びＡ、ヒトロフィリ°７（＾、　ｂｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）が含まれる。

本発明の他の側面は、該抗菌性リン脂質化合物が、驚いたことにまた意外にも、有意な殺精子及び抗ウィルス作用を示すという発見であり、これが本発明の化合物の多様な応用へのｑ用件を更に高めている。

上記のリン脂質化合物の殺精子作用は、２１ＣＦＲ，Ｐａｒｔ　３５］、　Ｖｏｌｕｍｅ　４５．　Ｎｏ、２４１に記載された国際計画出産連合会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｌａｎｎｅｄ　Ｐａｒｅｎｔｈｏｏｄ　Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　（ＴＰＰＦ））殺精子性測定法に基づく試験法を用いて確認した。該リン脂質化合物の水溶液で処理したヒトの皮膚並びに既知のラテックス及び繊維基質物質に対する、“反復洗浄微生物試験手順（ｒｅｐｅａｔ　ｗａｓｈｉｎｇ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｔｅｓｔ　ｐｒｏｔＯＣＯＩ）”に従ったサブスタンティヒティ　（ｓｕｂｓｔａｎｔｉｖｉｔｙ）は、かかる化合物が残留抗菌作用を長期間有することを示した。

上記のリン脂質化合物の殺ウイルス作用は、乾燥無生物環境表面上で用いるよう意図された殺菌剤の殺ウイルス効力を測定するための米国環境保護庁（Ｕ、Ｓ、　Ｅｎｖｊｒｏｎｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　Ａｇｅｎｃｙ）ガイドライン（Ｕ、Ｓ、　Ｅ、Ｐ、Ａ、　Ｐｅ５ｔｉｃｉｄｅ　Ａｓｓ■ ｓｓｗｉｅｎｔ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、　５ｕｂｄｉｖｉｓｉｏｎ　Ｇ、　Ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｐｅｒｆａｒｖｒａｎｃｅ、１９８．５ｅｃｔ奄盾氏@９ｌ−３０ｐｐ　７２−７６）に従う試験法を用いて確認しまた。

具体的には、ヒトインフルエンザＡ型ウィルス、単純ヘルペス２型ウイルス。

及びヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対して殺ウイルス効力が見出された。

上記の抗菌性リン脂質化合物は、適当な製産しヘルて用いたときに、バクテリヤ、酵母及びカビ並びにヒト及び動物の精子及び種々の伝染性ウィルス生物に対して作用を有するので、これら生物の成育をドロ害するか又はそれらを効果的に破壊するのに用いることかできる。要求される有効濃度又は量が、個々の適用における個々の生物で及び幾つかの他の要因でも変動することは明白である。しかしなから、一般に、有効な抗菌反応は、活性物質を５〜１０．　ＯＯＯｐ　ｐｍ　（ｐａｒｔ　ｐｅｒ震１１１ｉｏｎ）　、好ましくは約５０〜１．ｏｏｏｐｐｍの範囲の濃度で用いるときに得られる。一般に、殺バクテリア作用に要求される該物質の濃度は、殺真菌作用に要求される濃度よりも低く、殺精子及び殺ウイルス作用に要求される該物質のａ麿は、一般に殺真菌作用に要求される濃度と同しがそれより高いであろう。

他の適用については、バクテリヤ、酵母及びカビの成育を阻止するために並びにヒト及び動物の精子及び伝染性ウィルス生物を殺すために、０．０４〜約５重量％又はそれより高く、好ましくは０．０７〜３．０重量％の量の本発明の活性物質を組成物中に添加するか又は処理されるべき基質上に噴霧するか又は他の方法で適用する。また、本発明の抗菌性物質を他の抗菌性、殺精子性及び／又は殺ウイルス性物質と組み合わせて用いることができることも理解できるであろう。

本発明の抗菌性リン脂質化合物のヒト組織、即ち、皮膚及び目の組織との適合性も試験した。これら試験において、４８時間ヒトパンチ皮膚評価（５％水溶液）、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの眼に対する評価（３％水溶液）及び反復傷つけパッチテスト（３％水溶液）により、該化合物かヒトに実質的に非刺激性であること、それらが安全であるので目の領域に適用する製品に用いるのに適していること及びヒトに対（７て皮膚感作物質ではないことか確認された。

上に記載したリン脂質化合物は、広いスペクトルの抗菌並びに強い殺精子及び殺ウイルス作用を示すと共に、驚いたことに他の一定のリン脂質化合物も強い殺精子及び殺ウイルス作用ををすることが分かった。かかる化合物も、それらの殺精子及び殺ウイルス効力を阻害することなく、アニオン性、非イオン性、両性及び／又はカチオノ性物質と適合性であり、ヒト組織に対して低い感作性しか示さない。

本発明の抗菌性リン脂質化合物を多様な身体ケア製品及び家事用品配合物に、例えば、防腐剤に、従って及び／又は殺菌剤として添加してもよく、かがる製品への本発明の化合物の添加は、標準的な慣用手段に従って行うことができる。記載した活性成分を、殺精子剤又は殺ウイルス剤として局所又は治療用に用いるために、溶媒、分散剤、湿潤剤、キャリヤー等で、リキッド、スプレー、ゼリー、クリーム、錠剤、坐剤、フオーム等の如きあらゆる望ましい適用配合物に希釈又は混合することができる。殺精子又は殺ウイルス成果に適する適用様式に関連して、該り／脂質物質を１又は２以上の薬学的に許容できる固体不活性キャリヤーと混合してもよい。

以下、一定の具体例に言及することによって本発明を更に説明するが、それらは説明のために本明細書に記載したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したちのてなない。

ｇ旌豊↓ ９２５．６ｇの軟水を反応容器に充填して５０’Ｃに加熱する。５５４．４ｇのジメチルココアミン（Ｃ１２−６６％：　Ｃ１＋−２６％；　Ｃｕｅ　８％）を良好な攪拌下で該反応容器に充填して９０°Ｃに加熱する。４０％活性２−プロパツール、１−クロロホスフェート（３：　１）９３８．８ｇの水溶液を、温度を９０〜９５°Ｃに維持しながら良好な攪拌下で４等分して１５時間かけて該反応容器に充填する。ｐＨ（１０％）か６．５又はそれ未満になりかつフリーの３級アミンのパーセントが最大０５％になるまで、９０〜９５℃で約６〜９時間加熱し続ける。次いで、反応混合物を８０℃に冷却し、５５．２ｇの５０％ＮａＯＨを該反応容器に充填して該反応混合物を９０℃に加熱し直す。ＮａＣｌのパーセントが６９±０．２％になるまで約１時間加熱し続ける。次いで、該反応混合物を５０℃に冷却して、クエン酸（約９７ｇ）でｐＨ（１，０％）を７．０±０．５に調節する。良好に攪拌しながら、該反応容器に２２．１Ｈの８２０２（３５％）を充填して９０℃に加熱し１時間維持する。次いて、該反応混合物を５０ ℃に冷却して取り出す。生成物は、５０．５％フリーアミン、７０±０５のｐＨ（１，０％）及び２５℃で１．０５の比重を有する透明な液体である。

Ｘ鼻珂１６８２．４ｇのプロピレングリコール及び４５３．０ｇの水を反応容器に充填して５０℃に加熱する。６５５．２ｇのジメチルセチルアミンを良好な攪拌下で該反応容器に充填して９０℃に加熱する。４０％活性２−プロパツール、１−クロロホスフェ−）−（３：　１）９３８．８ｇの水溶液を４等分して、温度を９０〜９５℃に維持しなから１５時間かけて該反応容器に充填する。ｐＨ（１，０％）が６５又はそれ未満になりかつフリーの３級アミンが５０．５％になるまで、９０〜９５℃で約６〜９時間加熱す続ける。次いで、反応混合物を８０’Ｃに冷却し、良好に攪拌しなから４７．３ｇ（７）５０％ＮａＯＨを充填する。９０’ Ｃ１，ｍ加熱し、Ｎａｃｌのパーセントか６．１±０．２％になるまで約１時間維持する。次いで、該反応混合物を５０℃に冷却して、クエン酸を約４．７　ｇ加えてｐＨ（１０％）を７．　Ｏ１，５に調節する。該反応容器に２５ｇの３５％Ｈ２０２を充填して９０’Ｃに加熱し１時間維持する。次いで、該反応混合物を５０℃に冷却して取り出す。

生成物は、２５℃で１０５の比重、７．０４−０．　！Ｍ）ｐＨ（１０％）及び５０５％フリーアミンを有する透明な液体である。

実施例１少し変更した最小阻止濃度（ＭＩＣ）試験手順を用い、抗菌作用について実施例Ｊ及び実施例２の生成物をスクリーニングする。最初のスクリーニングは、次の試験生物を用いて行う。

黄色ブドウ球菌　ＡＴＣＣ３６５３８Ｃ，フルヒ’ｈンス　ＡＴＣＣ＃１０２５９Ａ、ニガー　ＡＴＣＣ＃６２７５ペニシリウム・バリアプル（ｖａｒｉａｂｌｅ）　Ａ　Ｔ　ＣＣ＃　Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｘ用いた成育培地は、バクテリヤについてはプレインハートインフュージョン培地であり、酵母及びカビについてはサブロー培地である。

試験物質の連続１０段階希釈液を、試験される各生物に適した成育促進培地で２重に作る。培地と試験物質を含有する各調製希釈液に基華数の微生物を接種する。接種した試験管を適当な温度で７２時間インキュベートする。

２４．４８及び７２時間後に目で読み取りを行う。７２時間インキュベートした試験管内容物を寒天培地上で二次培養して成育の阻害を確がめる。評価を受ける試験物質の各希釈液における成育について、陽性又は陰性としてデータを記録する。最低致死濃度を、二次培養で成育不能を示すが又は接種物の初期濃溶が９９９％減少する抗菌性物質の最小濃度として定義する。

この最初のスクリーニング試験の比較ＭＩＣデータを表１に示す。

試験生物ニー　１１　実施聾ス丈２１四黄色ブドウ球菌　２０ｐｐｍ　６０ｐｐｍＣアルビカノス　２０ｐｐｍ、　８０ｐｐｍＡ、ニが−　１０　ｐ　ｐｍ　３０　ｐ　ｐｍＰ、バリアプル　１．Ｑｐｐｍ　８０ｐｐｍ実施例１及び実施例２の生成物を評価するために追加の試験を行う。この追加試験は、緑膿菌＄ｔＡＴＣＣ１５４４２、大腸菌＃ＡＴＣＣ８７３９及びブタコレラ菌＃ＡＴＣＣＬＯ７０８で行う。この追加試験を行うのに上記のＭＩＣ試験手順を用いる。

この追加スクリーニング試験の比較Ｍ［Ｃデータを表ＩＩに示す。

緑膿菌　８０　ｐ　ｐｍ　８０　ｐ　ｐｍ大腸菌　２０ｐｐｍ　１６０ｐｐｍブタコレラ菌　２０　ｒ）　ｐｍ　８０　ｐ　ｐｍ明らかなように、実施例１及び実施例２の両方の生成物は有意な抗菌性を示す。

実施％１４− 次の成分割合を用い、標準的な慣用手段により一連の典型的な身体ケア製品をＰｌ製する。

製品へ　４二乞ブニラウリル硫酸ナトリウム　１５．０重量％水　８５．０重量％抗菌性リン脂質（実施例１）　変動値次の割合の実施例１の生成物で組成物を調製する。

試験サンプル　火獲珂１注成物Ａ−１０，ＯＯ重量％Ａ　−２０，２５重量％Ａ−３０，５０重量％Ａ−４１，Ｑ重量％腎晃旦　ム（先ムム２７フイ云二乙１？・ａ）スチアレス（Ｓｔｅａｒｅｔｂ）　−２０１、５重量％顔料　１５．０重量％０．５％ケルサン（Ｋｅｌｚａｎ）ΔＲ／１％ＮａＣ１７６，０重量％１））スチアレス−２２，５重量％こリスチン酸イソプロピル　２．０重量％ラウリン酸ヘキシル　２．０１１％ダウ・フルイド２００／１ｏＯｃｓ　１．０重量％抗菌性リン脂質　変動値顔料　白色　１３．５重量％赤色　０．１５重量％茶色　１．２０重量％黄色　０．１５重量％次の割合の実施例１の生成物で組成物を調製する。

試験す／プル　火癒例上注ＯＢ　−１，０，ＯＯ重量％Ｂ−２０，２５重量％Ｂ　−３０，５０重量％Ｂ−４１，、Ｑ重量％製品Ｓ、ローションａ）スチアレス−２０２，０重量％水　８７．５重量％実施例１の生成物　変動値ｂ）スチアレス−２３，０重量％ミリスチン酸イソプロピル　５．０重量％セテアリールアルコール　２．５重量％次の割合の実施例１の生成物で組成物を調製する。

復力Ｚズ少　Ｘ樵阿上坐成惣Ｃ−１０，０重量％Ｃ−２０，１重量％Ｃ−３０，５重量％火施例１実施例４の身体ケア製品を次のように保存性誘発試験（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ　Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ　Ｔｅ５ｔｓ）に付する。

各試験試料のアリコートにバクテリヤと真菌それぞれの代表的混合培養物を接種する。生存数を測定するためのプレート計数は、インキュベーション０時間及び３．７．１４．２１及び２８日後に行う。１４日目で１０未鳩の回復しか示さないバクテリヤサンプルを２１日目に再接種する。結果は、試験した製品ｇ当たりの各時点に存在する生存生物数として示す。

製品へ隈櫃物ａ）混合バクテリヤ　緑膿菌（ＡＴＣＣ１５４４２）；大腸菌（Ａ、、ＴＣＣ８７３９又は１１２２９）；黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ６５３６）。

ｂ）混合真菌、Ａ、−ガー（ＡＴＣＣ９６４２）；Ｐ、ルテウム（１ｕｔｅｕｓ＋）　（ＡＴＣＣ９６４４）；Ｃアルヒカンス（ＡＴＣＣ１０２３１）。

四サンプル　計数　バクテリヤ　−ＩＪｔ−コントロールＡ−１０２，１００，Ｏｏｏ　７４０．０００　＜１０３　１７．５００　４．７５０　＜１０７　２．１００．Ｏｏｏ　７４０．０００　＜１０１４　２．１．００．０００　７４０，０００　＜１０２１　、　２．１００．０００　？４０．０００　＜１０２８　２．１００．ＯＯｏ　７４０．０００　＜１０Ａ−２０２，１００，０００７４０，０００＜１０３　２４．２００　１．９００　＜１０？　＜１０　＜１０　＜１０１、４　＜　１０　＜　１．０　＜　１０２１、　＜１０　＜１０　＜１．０２８　＜１０　＜１０　＜１０Ａ−３０２，１００，ＯＯｏ　７４０．０００　＜１．０３　１６、９００　９．７　ｏ　Ｏ＜　１．０７　＜１０　＜１０　＜１０１４　＜１０　＜ｔｏ　＜ｉ。

２１　、　＜１０　＜１０　＜１０２８　＜　１０　＜　１．０　＜　１０Ａ−４，０２，１００，ＯＯＯ７４０，０００＜１０３　２３．７００　１．６２０　＜１０７　＜１０　＜１．０　＜１０１４　＜１０　＜１０　＜１０２１１　＜１０　＜１０　＜１０２８　＜１０　＜１０　＜１０＊　２１日目に再接種注　コントロールはバックグランド計数のための未接種サンプルである。バクテリヤ及び真菌の計数値はサンプルｇ当たりの回復生物数である。日数は試験サンプルの接種後の日数である。

明らかなように、実施例１の抗菌性生成物は、バクテリヤ及び真菌両方の攻撃に対して、０．２５％の濃度で非常に在勤である。更に、実施例１の抗菌性生成物は、ラウリル硫酸ナトリウムの如きアニオン性界面活性剤により害されることはない。

製品１援橿璽ａ）混合バクテリヤ　緑膿菌（ＡＴＣＣ１５４４２）；大腸菌（ＡＴＣＣ８７３９又は１１２２９）；黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ６５３６）。

ｂ）混合真菌、Ａ、ニガー（ＡＴＣＣ９６，１２）：Ｐ、ルテウム（ＡＴＣＣ９６４４）；Ｃ，アルビカンス（ＡＴＣＣ１０２３１）。

［ψ　邸　ヨ旦−肋！−１１−シ化七±Ｂ−１０２，１，ＯＯ，ＯＯＯ７４０，０００＜１０３　２．１００．０００　７４Ｑ、ＯＯＯ＜１０７　２．１００．ＯＯｏ　７４０．ＱＯＯ＜１０１４　２、ｔｏ（＋、ｏｏｏ　７４０．０００　＜１０２１　、２．１００．Ｏｏｏ　７４０．ＯＯｏ　＜ｔ。

２８　２．１００．Ｏｏｏ　７４０．０００　＜１０Ｂ−２０１，９８０，０００７５０，０００＜１０３　５７．０００　４．２００　＜１０７　＜１０　１２０　＜１０１４　＜１０　１．４２０　＜１０２１、、　＜１０　５．３００　＜１０２８　＜１０　７．４００　＜１０Ｂ−３０２，１００，０００７４０，ＯｏＯ＜１０３　１２、０００　３．４００　＜　１０７　＜１０　＜１０　＜１０１４　＜１０　＜１０　＜１０２１、、　＜１０　＜１０　＜１０２８　＜１０　＜１０　＜１０Ｂ−４０２，１００，０００７００，０００＜１０３　３．０００　＜１０　＜１０７　＜１０　＜１０　＜１０１．４　＜、１．０　＜１０　＜１．０２１、、　＜１０　＜１０　＜１０２８　＜１０　＜１０　＜１０＊　２１日０に再接種注　コントロールはバックグランド計数のための未接種サンプルである。バクテリヤ及び真菌の計数値はサンプルｇ当たりの回復生物数である。日数は試験サンプルの接種後の日数である。

明らかなように、実施例１の抗菌性生成物は、バクテリヤ及び真菌両方の攻撃に対して、０．５０％のａ麿で非常に有効である。０．２５％では、実施例１の生成物はバクテリヤ接種物に対して有効であるが、真菌については最初に減少を示した後完全に撲滅することかできない。

ａ）混合バクテリヤ、緑膿菌（ＡＴＣＣ１５４４２）：大腸菌（ＡＴＣＣ８７３９又は１１２２９）；黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ６５３６）。

ｂ）混合真菌、Ａ、ニガー（ＡＴＣＣ９６４２）；　Ｐ　ルテウム（ＡＴＣＣ９６４４）；Ｃ，アルビカンス（ＡＴＣＣ１０２３１）。

Ｃ−１０２，１００，ＯＯｏ　３１０．０００　６１０３　２．７００．ＯＯＯ３５０，０００１，，２２０７ＴＮＴＣ，ＴＮＴＣＴＮＴＣ１４ＴＮＴＣＴＮＴＣＴＮＴＣ２１、ＴＮＴＣＴＮＴＣＴＮＴＣ２８ＴＮＴＣ’　ＴＮＴＣＴＮＴＣ＊　ＴＮＴＣ−多過ぎて数えられないＣ，２０２，４００，ＯＯＯ２５０，０００＜１０２８　＜１０　２．９７０　＜１０Ｃ−３０１，９００，ＯＯｏ　２９０．０００　＜１０＊　２１日０に再接種注　フントロールはハンググランド計数のための未［１１サノプルである。バクテリヤ及び真菌の計数値はサンプルｇ当たりの回復生物数である。日数は試験サンプルの接種後の日数である。

明らかなように、試験サンプルＣ−３（実施例１の生成物０．５％）は、接種７日以内のバクテリヤ及び真菌両方の攻撃を効果的に排除する。０．５０％での実施テ１１の生成物は、」−の試験パラメーターにより測定して、防腐剤として効果的に機能できる。

この抗菌性試験結果は、これら系の保存におけるこれら生成物の有効性を明確に示している。実施例１の生成物がラウリル硫酸ナトリウムの如きアニオン性界面活性剤により害されないという事実は、注目すべきである。

害施泗互２１ＣＦＲ，Ｐａｒｔ　３５１．　Ｖｏｌｕｍｅ　４５．　Ｎｏ、２１５４１．　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　１２．　１９８０に記載された国際計画出産連合会（ＩＰＰＰ）承認全殺精子力試験（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｌａｎｎｅｄ　Ｐａｒｅｎｔｈｏｏｄ　Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　（ＩＰＰＰ）　Ａｇｒｅｅｄ　Ｔｅ５ｔ　ｆｏｒ　Ｔｏｔａｌ　５ｐｅｒａｉｃｉｄａｌ　Ｐｏ翌■秩jに基づ＜　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験法を用いて、ヒ（・精子に対する殺精子作用の証拠を避妊効力について評価ｒる。

実施例１の生成物を、殺精子作用についてその１．０％、３．０％及び５．０％溶液の評価によりスクリーニングする。実施例１の生成物の３，０％及び５．０％溶液は、接触時間１０秒後のヒト精子の不活性化による該Ｉ　ＰＰＰ承認試験の要件に適合する。

害、１１１実施例１の生成物の皮膚サブスタンティビティを複数回洗浄試験手順により評価する。

選ばれたパネリストのそれぞれの指を２回洗浄し乾燥して試験物質に触れる。

触れたら、表皮ブドウ球菌を播種した寒天プレート上に指を押し当て、そのあとそれぞれの指を再度洗浄して乾燥する。最初に触れて押し当てた回を含めて、洗浄及び押し当てを４回連続して行う。（表皮ブドウ球菌を播種した）寒天プレート上の押し当てた部分の周囲の透明度の＋＋ｎ害により、残留活性の程度又は皮膚サブスタンティヒティを決定する。データを記録するために次のように等縁付けをする。

０　活性なし、１４　僅かな活性５２゛　穏和な活性。

皮膚サブスタンティヒティデータを表ＩＩＩに示す。

未処理　ＮＴ　０　０　０　０　０．０１１８Ｉｌ：争２　３’　１’　１・　２・　１・　１．６洗浄３　１．５’ｏ０１°　ＯＯ，５未処理　ＮＴ　０　０　０　０　０．０匠隻護盪叉溶魔べ礼ワ」　よ　ｌ　ユ　す　互　平均処理時　ＮＴ　４°　４’　４”　４”　４．０洗浄Ｉ　ＮＴ　３’　４’　３ ◆　３◆　３．１洗浄２　ＮＴ　３°　３”　１”　２”　２．３Ｕ浄３　ＮＴ　１”　２°　ＯＬ”　１．０未処理　ＮＴ　ＯＯ０００，０ＮＴ−試験せず実施夕Ｗ− 試験物質に浸してから乾燥して過剰の水分を取ることにより繊維物質の２ｃｒｔｌ平方の小片を試験物質に曝す、実施例８に記載したタイプの複数回洗浄試験手順により、繊維物質に対する実施例１の生成物のサブスタンティビティを評価する。

該曝したサンプルを播種した寒天プレート上に置いてから、実施例８に記載した種々の工程に付する。実施例７に記載した等級付けを用いてデータを記録する。

繊維物質サブスタンティビティデータを表Ｖｌに示す。

表−五り乱蔑溶戒小−片　１　２　３　４　平均処理時　４”　４”　４“　４”　４．０洗浄１　２°　３’　２”　４’　２．８洗浄２　０．５’　１°　０　１”　１．０洗浄３　０　０　０　０　０．０未処理　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ、。

ｕ７．８Ｌ亘駈濱戒小−片　１　７　ユ　ま　平均処理時　４″　４７　４°　４”　４．０洗浄１　３”　２’　４°　３”　３．０洗ｆｐ２　１”　０　１”　１”　０．８洗浄３　０．５”　０　０　０　０．１未処理　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ、。

評点　７９Ｌ止蔑溶鹿土−片　１　７　３４　平均処理時　４′″　４″″　４４　４′″　４．０洗浄１　３１　４°　４１　４ ′″　３．８洗浄２　１″　０．５ゝ　０，５′″　２”　１．０洗浄３　１“ 　ＯＯ００，３未処理　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ、。

ｕ９．１采施月１１実施例１０の製品Ａ及び製品Ｂの皮膚サブスタンティビティを実施例７に記載した複数回洗浄試験手順により評価する。表皮ブドウ球菌を播種した寒天プレート上の押し当てた部分の周囲の透明変の阻害により、残留活性の程度又は皮膚サブスタンティビティを決定する。実施例７に記載した等級付けを用いてデータをｊ８録する。

製品Ａについての皮膚サブスタンティビティデータを表Ｖｌｌに示し、製品Ｂについてのデータを表Ｖｌｌｌに示す。

表−ヱ■ 製品ＡＬ用層溶液パネリスト　１　７　和処理時　３”　３”　３．０洗浄１　２”　２”　２．０洗浄２　２ｈ　２０　２．０洗浄３　０ｈ　Ｏｏ　０．０未処理　１／２”　１／２”　０．５評点　７．５Ｌ立駈濱櫃パネリスト　１　２　９処理時　３３　３０　３．０洗ｆ１１１　３”　３０　３．０洗浄２　２’　２”　２．０洗浄３　１”　Ｏ”　０．５未処理　１／２°　１／２３評慮　８．５ト立履壇魔パネリスト　よ　ス　平均処理時　４”　４”　４．０洗浄１　３”　３”　３．０洗浄２　３’　２’　２．５洗浄３　１”　１／２”　、７５未処理　１／２°　１／２′″ 評点　１０．２５表−Ｖｌｌｌ製品１Ｌ旦履壇ｇパネリスト　１　又　平均処理時　３°　４°　３，５洗浄１　３°　３”　３．０洗浄２　２”　２”　２．０洗浄３　１／２”　１”　、７５未処哩　１／２”　１／２’ 評点　９．２５匠立与溶康パネリスト　１　７　平均処理時　４　”　４　”　４．０洗浄１　３＋　３°　３．０洗浄２　２”　３’　２・５洗浄３　１”　１”″　１・０未処理　１／２’　１／２° ％　１０．５フロントページの続き（３１）優先権主張番号　９０１゜２０５（３２）優先臼　１９９２年６月１９日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　ＦＩ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎ（７２）発明者　フォスト、デニス・エルアメリカ合衆国ニュ・−シャーシー州０７４５０゜リッジウッド、ノース・ヴアン・ディージ・アベニュー　２０８（７２）発明者　ペレラ、ジェームズ・イーアメリカ合衆国ニューシャーシー州０７４５８゜アッパー・サドル・リバー、ロカスト・レイン４７（７２）発明者　コモ−、ジョセフ・エイアメリカ合衆国ニューシャーシー州０７４４６゜ラムジー、コロニアル・ハイツ・ドライブ

Claims

【特許請求の範囲】１．広いスペクトルの抗バクテリヤ、抗真菌、殺精子及び殺ウィルス作用を示す下式の抗菌性物質。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中：ｘ＝１〜３又はそれらが混ざった数；ｘ＋ｙ＝３；ｚ＝ｘ；ａ＝０〜２；Ｂ＝Ｏ−又はＯＭ；Ａ＝アニオン；Ｍはカチオンであり；Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、１６炭素原子までのアルキル、置換アルキル、アルキルアリール又はアルケニル基である。但し、Ｒ＋Ｒ１＋Ｒ２の総炭素原子数は１０〜２４である。）２．ｘが１〜３が混ざった数である、請求項１記載の抗菌性物質。３．Ｒ１及びＲ２が同一でも異なっていてもよい１〜３炭素原子のアルキル基である、請求項１又は２記載の抗菌性物質。４．Ｒが、１０〜２０炭素原子のアルキル、置換アルキル又はアルケニル基である、請求項３記載の抗菌性物質。５．微生物による攻撃を受け易い基質を抗菌有効量の下式の抗菌性化合物と接触させることを含む微生物の成育を阻害する方法。ｘ＝１〜３又はそれらが混ざった数；ｘ＋ｙ＝３；Ｂ＝Ｏ−又はＯＭ；Ｈａｌ＝ハロゲン。）のリン酸エステル反応体と下記一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中：Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、１６炭素原子までのアルキル、置換アルキル、アルキルアリール又はアルケニル基である。但し、Ｒ＋Ｒ１＋Ｒ２の総炭素原子数は１０〜２４である。）の３級アミンとを、１：１〜３：１のアミン：リン酸エステルのモル比で、３級アミンが完全に反応するまで反応させることを含む方法。９．前記３級アミンと前記リン酸エステルとを、約２．０：１〜約２．５：１のアミン：リン酸エステルのモル比で反応させる、請求項８記載の方法。１０．前記３級アミンがアルキルジメチルアミンであって、アルキル部分が１０〜２０炭素原子を有する、請求項８記載の方法。